DE69617726T2

DE69617726T2 - Ophtalmische zusammensetzungen die cyclodextrinen und quaternären ammoniumverbindungen enthalten

Info

Publication number: DE69617726T2
Application number: DE69617726T
Authority: DE
Inventors: Andrea Fetz; Lajos Kis; Christian Schoch
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1995-09-18
Filing date: 1996-09-05
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2016-09-06
Also published as: PT862414E; ZA967827B; CZ80098A3; HUP9900361A2; DE69617726D1; AR004952A1; HU224353B1; CY2343B1; CN1196676A; PL324921A1; AU704925B2; TW434023B; HK1016510A1; PL185661B1; DK0862414T3; JPH11512445A; AU6987196A; CZ291891B6; JP4699573B2; EP0862414A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine konservierte ophthalmische Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung umfasst.
Es wurden zahlreiche ophthalmische Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik beschrieben. Die Mehrzahl der ophthalmischen Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik behandelt solche Eigenschaften, welche die menschlichen Tränen kennzeichnen und das sind z. B. die Osmolalität, die Viskosität oder der pH-Wert. Andere Veröffentlichungen, die solche Zusammensetzungen betreffen, sind auf konservierte ophthalmische Zusammensetzungen ausgelegt. Die angesprochenen Themen können mit verschiedenen Lösungen angegangen werden. Einige der vorgeschlagenen Lösungen werden nachstehend kurz abgehandelt.
EP 349 487 A beschreibt eine antibakterielle Lösung, die ein quarternäres Ammoniumsalz, der Bezeichnung Bardosol® als mikrobentötendes Mittel und Verfahren zu dessen Verwendung umfasst.
Ophthalmische Lösungen, die Hydroxyethylcellulose enthalten, sind in GB 2 169 598 A beschrieben, wobei diese Lösungen als künstliche Tränen dienend können.
EP 76 136 A beschreibt eine wässrige Desinfektionslösung für Kontaktlinsen, wobei die Lösungen bestimmte quarternäre Ammoniumverbindungen enthalten, wie z. B. Onamer MTM.
DE 28 39 752 A (Toko) legt ein ophthalmisches Gel offen, das aus einem homogenen Gemisch einer wässrigen Lösung eines Carboxyvinylpolymers mit einem Polymergehalt von 0,05 bis 5 Gew.-%, einer wasserlöslichen basischen Verbindung, einer therapeutisch wirksamen Menge eines herkömmlichen ophthalmischen Arzneimittels besteht, die einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 8 und eine Viskosität von 1000 bis 100 000 mPa·s bei 20ºC aufweist und dadurch gekennzeichnet ist, dass sie 0,001 bis 0,5 Gew.-% NaCl umfasst.
GB 2 196 265 (Resdevco) legt Augentropfen offen, die im Wesentlichen aus einer Kombination einer isotonische Lösung eines physiologisch verträglichen organischen Feuchthaltemittels mit erforderlichen Zuschlagstoffen und Hilfsstoffen besteht, die weniger als 1,5 mmol/l anorganisches Salz enthält.
EP 37 043 A (Wellcome) beschreibt eine isotonische flüssige pharmazeutische Formulierung, umfassend Trimethoprim und Polymyxin, einen Träger hierfür, ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel und ein isotonisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das isotonische Mittel eine nicht-ionische Polyhydroxyverbindung umfasst.
Cyclodextrine werden in mehreren Anmeldungen, die sich mit ophthalmischen Zusammensetzungen befassen, vorgeschlagen. WO 94/15582 (Javitt et al.) beschreibt z. B. eine ophthalmische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Carboanhydraseinhibitors und eine Menge eines amorphen β-Cyclodextrins umfasst, welche bei gleichzeitiger äußerer Verabreichung die biologische Wirksamkeit wirksam erhöht.
β- und γ-Cyclodextrine, insbesondere teilverätherte Derivate davon, wurden insbesondere in EP 149 197 A und EP 197 571 A (beide Janssen) für pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die in Wasser wenig löslich oder in Wasser unbeständig sind.
Es ist darüber hinaus bekannt, Augenarzneimittel mit quarternären Ammoniumsalzen zu konservieren (vergl. zum Beispiel EP 306 984 A). Nur ganz wenige quarternäre Ammoniumsalze haben praktische Anwendung zur Konservierung von Augenarzneimitteln gefunden, offensichtlich wegen der vielfältigen Anforderungen, die erfüllt werden müssen, was insbesondere die drei in EP 306 984 A ausdrücklich erwähnten Substanzen Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid betrifft (siehe auch EP 242 328 A). Ein bevorzugtes Konservierungsmittel für Augenarzneimittel ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt typischerweise Benzalkoniumchlorid (vergl. zum Beispiel EP 306 984 A, Seite 2, Zeile 31-33), das folgende Struktur besitzt: N-Benyl-N-C&sub8;-C&sub1;&sub8;- alkyl)-N,N-dimethylammonium-chlorid.
In einer anderen Veröffentlichung werden ophthalmische Lösungen behandelt, die Cyclodextrine und Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid umfassen (vergl. Karl-Heinz Frömming und Josef Szejtli in Cyclodextrins in Pharmacy, 1994, Kluwer Academic Press, Seite 181, Zeile 10-21). Die Verfasser betonen, dass die Cyclodextrine eine positive Wirkung haben können, z. B. in Bezug auf die Arzneimittellöslichkeit oder die Verbesserung der biologischen Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu sagen die Verfasser, dass Cyclodextrine auch eine negative Wirkung ausüben können, nämlich in Bezug auf eine Verringerung der biologischen Wirksamkeit eines Arzneimittels, wenn die Stabilitätskonstante des Arzneimittel/Cyclodextrin-Komplexes sehr groß ist, und insbesondere in Bezug auf den Verlust der Konservierungswirkung bestimmter Konservierungsmittel, wie z. B. Benzalkoniumchlorid.
Das Problem, das es daher zu lösen gilt, besteht darin, eine konservierte wässrige ophthalmische Lösung mit einer guten Augenverträglichkeit bereitzustellen, die darüber hinaus eine pharmazeutisch wirksame Verbindung mit hoher biologischer Wirksamkeit bei der äußeren Anwendung auf dem Auge umfasst. Das Problem, das gelöst werden muss besteht mit anderen Worten darin, (1) die positive Wirkung sowohl eines Cyclodextrins als auch eines ophthalmisch verträglichen quarternären Ammoniumsalzes in einer zur äußerlichen Anwendung bestimmten ophthalmischen Zusammensetzung aufrechtzuerhalten und (2) den negativen Einfluss des Cyclodextrins, insbesondere in Bezug auf das quarternäre, als Konservierungsmittel dienende, Ammoniumsalz auszuschalten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass eine sorgfältig ausgewogene Zusammensetzung in der Tat alle vorstehend erwähnten Kriterien für ophthalmische Zusammensetzungen erfüllt. Folglich ist ein Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung eine konservierte ophthalmische Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung umfasst.
Es wurde, genauer gesagt, gefunden, dass ein Alkylenglykol in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung eine besondere Wirkung ausübt, die sich von seiner bekannten, tonizitätserhöhenden Eigenschaft unterscheidet. Obwohl ein Alkylengylkol als tonizitäts- und /oder löslichkeitserhöhendes Mittel wirkt, wurde gefunden, dass ein Alkylenglykol sowohl die konservierende Wirkung eines quarternären Ammoniumsalzes als auch die biologische Wirksamkeit des Cyclodexrins auf eine pharmazeutisch wirksame Verbindung verstärken (oder zumindest aufrechterhalten) kann. Alle bekannten Wirkungen des Cyclodextrins selbst auf eine pharmazeutisch wirksame Verbindung oder eines quarternären Ammoniumsalzes selbst, werden mit anderen Worten typischerweise auf synergistische Weise verstärkt. Eine nach der vorliegenden Erfindung hergestellte ophthalmische Zusammensetzung wird im Allgemeinen eine viel geringere Konzentration an Konservierungsmittel oder eines ophthalmischen Arzneimittels enthalten als eine Zusammensetzung nach dem Stand der Technik. Folglich wird eine solche ophthalmische Zusammensetzung typischerweise eine ausgezeichnete ophthalmische Verträglichkeit aufweisen. Hinzu kommt, dass eine erfindungsgemäße ophthalmische Zusammensetzung einem verwendeten pharmazeutisch wirksamen Arzneimittel typischerweise eine bessere Stabilität verleihen wird.
Ein anderer Gegenstand ist eine konservierte ophthalmische Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol, eine pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine konservierte Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol, eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, einen Träger und einen oder mehrere Zuschlagstoffe umfasst, die aus Puffern, Lösevermittlern, Komplexbildnern, Stabilisatoren, anderen Konservierungsmitteln als quarternäre Amoniumnsalze, tonizitätserhöhenden Mitteln und Füllstoffen ausgewählt sind.
Ein anderer Gegenstand ist eine konservierte ophthalmische Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol, eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, einen Träger und einen Lösevermittler umfasst.
Ein weiterer Gegenstand ist eine konservierte ophthalmische Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol, eine pharmazeutisch wirksame Verbindung, einen Träger, einen Lösevermittler und einen Komplexbildner umfasst.
Erfindungsgemäß wird eine ophthalmische Zusammensetzung vorteilhafterweise äußerlich auf dem Auge angewendet, insbesondere in Form einer Lösung, einer Suspension, einer Salbe, eines Gels oder eines festen Einlage. Solche Zusammensetzungen umfassen einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil, zum Beispiel in einem Bereich von etwa 0,000001 bis etwa 10,0 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,001 bis etwa 1,0 Gew.-%, oder stärker bevorzugt im Bereich von etwas 0,01 bis etwa 0,5 Gew.-% und am stärksten bevorzugt im Bereich von 0,025 bis 0,1 Gew.-%. Die Dosis des wirksamen Bestandteils kann von verschiedenen Einflussgrößen abhängen, wie von der Art der Anwendung, den Anforderung, dem Alter und/oder der persönlichen Kondition..
Für eine entsprechende ophthalmische Zusammensetzung werden andere, dem Fachmann bekannte, herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Zuschlagstoffe und Additive verwendet, zum Beispiel solche der nachstehend erwähnten Art, insbesondere Träger, Stabilisatoren, Lösevermittler, tonizitätserhöhende Mittel, Puffersubstanzen, andere Konservierungsmittel als quarternäre Ammoniumsalze, Verdicker, Komplexbildner und andere Zuschlagstoffe. Beispiele solcher Additive und Zuschlagstoffe finden sich in den U. S. Patenten Nr. 5 134 124 A und 4 906 613 A. Solche Zusammensetzungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, zum Beispiel durch Mischen eines wirksamen Bestandteils mit den entsprechenden Zuschlagstoffen und/oder Additiven unter Bildung der entsprechenden ophthalmischen Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäß verwendeten Träger sind typischerweise für äußerliche und allgemeine Anwendung geeignet und bestehen zum Beispiel aus Wasser, Gemischen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie die C&sub1;- bis C&sub7;-Alkanole, Pflanzenöle oder Mineralöle und umfassen 0,5 bis 5 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und andere ungiftige wasserlösliche Polymere zur ophthalmischen Verwendung, wie zum Beispiel Cellulosederivate, wie Methylcellulose; Alkalimetallsalze der Carboxymethylcellulose; Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose und Hydroxypropylcellulose; Acrylate oder Methacrylate, wie Salze der Polyacrylsäure oder Ethylacrylat; Polyacrylamid; Naturstoffe, wie Gelatine, Alginate, Pectine, Traganth, Karaya Gummi, Xanthangummi, Carrageenan, Agar und Gummi arabicum; Stärkederivate, wie Stärkeacetat und Hydroxypropylstärke, und auch andere synthetische Produkte, wie Poyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylmethylether, Polyethylenoxid, vorzugsweise vernetzte Polyacrylsäure, wie neutrales Carbopol oder Gemische dieser Polymeren. Bevorzugte Träger sind Wasser, Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Alkalimetallsalze der Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose und Hydroxypropylcellulose, neutrales Carbopol, oder Gemische davon. Die Konzentration der Träger beträgt zum Beispiel das 1- bis 100 000-fache der Konzentration des wirksamen Bestandteils.
Für eine erfindungsgemäße ophthalmische Zusammensetzung verwendete Lösevermittler sind zum Beispiel Tyloxapol, Fettsäure-Glycerin-Polyethylenglykolester, Fettsäure-Polyethylenglykolester, Polyethylenglykole, Glycerinether oder Gemische diese Verbindungen. Ein spezielles Beispiel für einen besonders bevorzugten Lösevermittler ist das Reaktionsprodukt aus Rizinusöl und Ethylenoxid, zum Beispiel die Handelsprodukte Cremophor EL® oder Cremophor RH 40®. Reaktionsprodukte aus Rizinusöl und Ethylenoxid haben sich als besonders gute Lösevermittler erwiesen, die vom Auge ausgeprochen gut vertragen werden. Ein anderer bevorzugter Lösevermittler ist Tyloxapol. Die verwendete Konzentration hängt insbesondere von der Konzentration des wirksamen Bestandteils ab. Die Zugabemenge reicht typischerweise dazu aus, den wirksamen Bestandteil zu lösen. Beispielsweise beträgt die Konzentration des Lösevermittlers das 0,1- bis 5000-fache der Konzentration des wirksamen Bestandteils. In der erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzung können ebenfalls Puffer, tonizitätserhöhende Mittel und andere Konservierungsmittel als quarternäre Ammoniumsalze verwendet werden.
Beispiele für Puffersubstanzen sind Acetat-, Ascorbat-, Borat-, Hydrogencarbonat/Carbonat-, Citrat-, Gluconat-, Lactat-, Phosphat-, Propionat- und TRIS (Tromethamin)-Puffer. Die zugegebene Menge an Puffersubstanzen richtet sich zum Beispiel nach der Menge, die notwendig ist, um einen physiologisch verträglichen pH-Bereich sicherzustellen und aufrechtzuerhalten. Der pH-Wert liegt typischerweise im Bereich von 5 bis 9, vorzugsweise von 6 bis 8,5, und stärker bevorzugt von 6,5 bis 8,2.
Tonizitätserhöhende Mittel sind zum Beispiel ionische Verbindungen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenide, wie zum Beispiel CaCl&sub2;, KBr, KCl, LiCl, NaJ, NaBr oder NaCl, oder Borsäure. Nicht-ionische tonizitätserhöhende Mittel sind zum Beispiel, Harnstoff, Glycerin, Sorbit, Mannit, Propylenglykol oder Dextrose. Beispielsweise wird genügend tonizitätserhöhendes Mittel zugesetzt, um einer gebrauchsfertigen ophthalmischen Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 50 bis 1000 mOsmol, vorzugsweise von 100 bis 400 mOsmol, stärker bevorzugt von 200 bis 400 mOsmol und am stärksten bevorzugt von 250 bis 350 mOsmol zu verleihen.
Beispiele für andere Konservierungsmittel als quarternäre Ammoniumsalze sind Alkyl- Quecksilber-Salze oder Thiosalicylsäure, wie zum Beispiel Thiomersal, Phenylquecksilbernitrat, Phenylquecksilberacetat oder Phenylquecksilberborat; Parabene, wie zum Beispiel Methylparaben oder Propylparaben; Alkohole, wie zum Beispiel Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenylethanol; Guanidinderivate, wie zum Beispiel Chlorhexidin oder Polyhexamethylenbiguanidin; oder Sorbinsäure. Bevorzugte Konservierungsmittel sind Alkylquecksilbersalze und Parabene. Wo es angemessen ist, wird der ophthalmischen Zusammensetzung eine Menge Konservierungsmittel zugesetzt, die ausreicht, um während der Verwendung einen Schutz vor durch Bakterien und Pilze verursachten Sekundärverunreinigungen sicherzustellen.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen können des Weiteren ungiftige Zuschlagstoffe umfassen, wie zum Beispiel Emulgatoren, Netzmittel oder Füllstoffe, wie zum Beispiel die Polyethylenglykole der Bezeichnung 200, 300, 400 und 600, oder Carbowax der Bezeichnung 1000, 1500, 4000, 6000 und 10000. Andere Zuschlagstoffe, die, wenn erwünscht, verwendet werden können, sind nachstehend aufgeführt, sollen aber den Umfang möglicher Zuschlagstoffe in keiner Weise einschränken. Es handelt sich insbesondere um Komplexbildner, wie Dinatrium-EDTA, EDTA; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Acetylcystein, Cystein, Natriumhydrogensulfit, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol oder Alpha-Tocopherolacetat; Stabilisatoren, wie Thioharnstoff, Thiosorbit, Nariumdioctylsullfosuccinat oder Monothioglycerin; oder Zuschlagstoffe, wie zum Beispiel Laurinsäuresorbitester, Triethanolaminoleat oder Palmitinsäureester. Bevorzugte Zuschlagstoffe sind Komplexbildner, wie Dinatrium-EDTA. Die Menge und Art der zugesetzten Zuschlagstoffe richtet sich nach den speziellen Erfordernissen und liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 90 Gew.-%
Eine gemäß der vorliegenden Erfindung nützliche pharmazeutisch wirksame Verbindung kann aus einer breiten Vielfalt von ophthalmisch besonders verträglichen Mitteln ausgewählt werden, einschließlich heilsamer pharmazeutischer Mittel, Diagnosemittel., Vitamine, Eiweißstoffe, Gleitmittel, und ähnlichen. Die pharmazeutisch wirksame Verbindung kann 3H-Thymidin, Acetylcholinchlorid, Acyclovir, Adrenalin, Amethocain, Aminocapronsäure, Antazolinphosphat, Arachidonsäure, Atropin, Benoxinathydrochlorid, Betaxololhydrochlorid, Bupivacain, Carbacho, Carteolol, Chloramphenicol, Chlortetracyclinhydrochlorid, Chymatrypsin, Clonidin, Cocain, Corynanthin, Cromolyn Natrium, Cyclopentolat, Demecariumbromid, Dexamethason, Dibutolin, Dichlorphenamid, Diclofenac, Dipivefrinhydrochlorid, Echodtiophatjodid, Ephedrin, Epinephrinditartrat, Erythromycin, Ethambutol, Etidocain, Eucatropin, Fluormethalon, Fluormetholon, Gentamycinsulfat, Gramicidin, H-Thymidin, Homatropinhydrochlorid, Hyaluronsäure, Hydrocortison, Iodoxuridin, Indomethacin, Inositoltriphospaht, Inositoklphosphate, Isofluorphat, Isosorbit, Lachesin, Levobunolol, Levocabastin, Lidocain, Lignocain, Medryson, Mepivacain, Methacholin, Methazolamid, Naphazolinhydrochlorid, Natamycin, Neomycinsulfat, Neostigmin, Norasdrenalin, Ofloxacin, Oxybuprocain, Oxymetazolin, Oxyphenonium, Pheniramin Maleat, Phenylephrin Hydrochlorid, Phosphatidylinositolphosphate, Physostigmin, Pilocarpinhydrochlorid,, Polymixin B Sulfate, Prednisolon Natriumphosphat, Proparacainhydrochlorid, Proxymethacain, Pyrilaminmaleat, Scopolaminhydrochlorid, Sorbinil, Sulfacetamid, Sulfisoxazol Disolamin, Tamoxifen, Tetracainhydrochlorid, Tetracyclin, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Timololmaleat und -halbhydrat, Trifluridin, Tropicamid, Vidarabin, und Salze und andere ophthalmisch verträgliche Salze und Gemische davon, ohne darauf beschränkt zu sein.
Bevorzugtere pharmazeutisch wirksame Verbindungen werden aus gewählt aus Betaxololhydrochlorid, Chloramphenicol, Diclofenac, Dipivefrinhydrochlolrid, Ephedrin, Epinephrinbitartrat, Erythromycin, Gentamycinsulfat, Indomethacin, Levobunolol, Levocabastin, Ofloxacin, Pilocarpinhydrochlorid, Polymyxin B Sulfasten, Prednisolon Natriumphosphat, Tetracyclin und anderen ophthalmisch verträglichen Salzen davon.
Ein Cyclodextrin, auf das in der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, ist entweder ein α-, β- oder γ-Cyclodextrin als solches, ein Derivat davon, z. B. ein teilveräthertes Derivat, wie z. B. ein Hydroxyalkylether oder ein Gemisch davon. Ein nicht orientiertes Cyclodextrin bildet mit einer anderen, nicht orientierten pharmazeutischen Verbindung nicht zwangsweise einen Einschlusskomplex. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher vor allem auf solche Dextrine, die dem Einschlussbedürfnis einer verwendeten pharmazeutischen Verbindung Rechnung tragen. Dies kann typischerweise dadurch bewerkstelligt werden,, dass entweder ein α-, β- oder γ-Cyclodextrin als solches oder ein in geeigneter Weise substituiertes α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder ein Gemisch der vorstehend erwähnten Cyclodextrine verwendet wird.
In geeigneter Weise substituierte α-, β- oder γ-Cyclodextrine sind z. B. alkylierte, hydroxyalkylierte, carboxyalkylierte oder alkyloxycarbonyl-alkylierte Derivate. Andere typische Beispiele sind Kohlenhydratderivate von Cyclodextrinen, wie Mono- oder Diglycosyl-α-, β- oder γ- Cyclodextrin, Mono- oder Dimaltosyl-α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder Panosylcyclodextrin. Eine andere Einflussgröße, die das Substitutionsverhalten eines Cyclodextrins beschreibt, ist der Substitutionsgrad. Der (d.s.) ist eine andere Einflussgröße bei der Bestimmung der Hohlraumgröße eines Cyclodextrins. Ein Cyclodextrin besteht aus mehreren Glucoseeinheiten, die drei freie Hydroxylgruppen pro Glucoseeinheit besitzen. Dementsprechend kann der d.s. von 0,125 bis hinauf zu 3 schwanken. Im letzteren Fall können alle freien Hydroxylgruppen (γ-Cyclodextrin besitzt 24) substituiert sein, während im ersten Fall nur 1 substituiert sein kann. Ein möglichst niedriger d.s. ist bevorzugt, wenn γ-Cyclodextrin als Lösevermittler für ein pharmazeutisch wirksames Arzneimittel verwendet wird (vergl. EP 197 571 A). Bei technischen Anwendungen ist ein höherer d.s. bevorzugt, z. B. bei Enzymen. Im letzteren Fall führt der höhere d.s. dazu, dass auch solche Hydroxylgruppen funktionalisiert werden, die sich im Hohlraum des γ-Cyclodextrins befinden. Durch geeignete Auswahl des d.s. und geeigneter Substituenten kann die Hohlraumgröße angepasst werden, um ein optimales Platzangebot für ein bestimmtes Molekül zu schaffen., damit es gut in den Hohlraum des Cyclodextrins passt. Der d.s. kann vorzugsweise von 0,125 bis 1,5 schwanken und stärker bevorzugt von 0,125 bis 0,50.
Bevorzugte Cyclodextrine sind α-, β- und γ-Cyclodextrin, Derivate und Gemische davon. Andere bevorzugte Cyclodextrine sind Mono-, Diglycosil-β-cyclodextrin, Mono-, Dimaltosylβ-cyclodextrin.
Stark bevorzugte Cyclodextrine sind Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-γcyclodextrin, Dimethyl-β-cyclodextrin und Dimethyl-y-cyclodextrin.
Die erfindungsgemäß verwendete Cyclodextrinmenge kann von 0,01-20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1-15 Gew.-% und stärker bevorzugt von 1-10 Gew.-%. schwanken.
Die sehr geringe Zahl von quarternären Ammoniumsalzen, die zur Konservierung von Augenarzneimitteln verwendbar sind, steht im Gegensatz zur großen Zahl bekannter quarternärer Ammoniumsalze ("quats"), die zur Konservierung auf anderen Gebieten eingesetzt werden. Diese wird eindeutig durch die Augenverträglichkeit des angewandten Konservierungsmittels beschränkt. Demzufolge sind bei der vorliegenden Erfindung quarternäre Ammoniumsalze mit ausgezeichneter Augenverträglichkeit stark bevorzugt.
Die quarternären Ammoniumsalze, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, können aus einer breiten Vielfalt ophthalmisch besonders verträglicher Salze ausgewählt werden und sind insbesondere aus Sepazoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid (Cetrimid), Cetylpyridiniumchlorid, Benzoxoniumchlorid, Benzethoniumchlorid Domiphenbromid (Bradosol®) und Benzalkoniumchlorid ausgewählt.
Ein in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung bevorzugtes Konservierungsmittel ist Benzalkoniumchlorid, das die folgende Struktur besitzt: N-Benzyl-N-(C&sub8;-C&sub1;&sub8;-alkyl)-N,N- dimethylammoniumchlorid.
Die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendete Menge an quarternärem Ammoniumsalz kann von 0,00001 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,0001 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% und stärker bevorzugt von 0,001 bis 0,05 Gew.-% schwanken.
Das in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendbare Alkylenglykol kann aus einer breiten Vielfalt von Alkylenglykolen ausgewählt werden, in denen die Alkylengruppe bis zu einschließlich 18 C-Atomen aufweist und geradkettig, zyklisch oder verzweigt ist.
Beispiele geradkettiger Alkylengruppen sind Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4- Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 1,7-Heptylen oder 1,11-Undecylen.
Beispiele zyklischer Alkylengruppen sind 1,2-cis- oder trans-Cyclopropylen, 1,2- oder 1,3- cis- oder trans-Cylobutylen, die Regio- und Stereoisomeren von Cyclopentylen, Cylohexylen oder Cyloheptylen.
Verzweigte Alkylengruppen sind zum Beispiel 2-Methyl-1,3-propylen, 2,2-Dimethyl-1,4- butylen, 3-Ethyl-2,4-butylen, 2,3,4-Trimethyl-1,5-pentylen, 3-Isopropyl-1,6-hexylen oder 3-Methyl- 1,7-heptylen.
Ein bevorzugtes Alkylenglykol wird in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung aus einem Alkylengylkol mit bis zu einschließlich 7 C-Atomen ausgewählt und ist entweder geradkettig, verzweigt oder zyklisch. Ein stärker bevorzugtes Alkylenglykol ist aus geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkylenglykolen mit 3 bis 7 C-Atomen ausgewählt.
Stark bevorzugte Alkylenglykole sind zum Beispiel 1,2- oder 1,3-Propylenglykol, 1,2-, 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylenglykol oder alle isomeren Pentylen-, Hexylen- und Heptylenglykole. Am stärksten bevorzugt ist Propylenglykol.
Die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendete Menge Alkylenglykol kann von 0,01-20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1-15 Gew.-% und stärker bevorzugt von 1-10 Gew.-% schwanken.
Alkyl bedeutet diese Erfindung hindurch eine Alkylgruppe bis zu und einschließlich 18, stärker bevorzugt 12 und noch stärker bevorzugt 7 C-Atome und ist entweder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe.
Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso-Propyl, t-Butyl, Neopentyl, Octyl oder Dodecyl.
Der hierin verwendete Ausdruck Gew.-% bezieht sich auf Gew.-% am Gesamtgewicht einer angesprochenen Zusammensetzung oder eines Gegenstandes
Der hierin verwendete Ausdruck Propylengykol bezieht sich auf 1,2-Propylenglykol, sofern nicht unterschiedlich spezifiziert.
Typische experimentelle Vorschriften, welche die vorliegende Erfindung veranschaulichen, sind nachstehend beschrieben. Beispiel 1: Augentropfen-Formulierungen Beispiel 2: Augengel-Formulierungen Beispiel 3: Augentropfen-Formulierungen Beispiel 4: Vergleich der Augentropfenzusammensetzungen in Bezug auf ihre Konservierungswirkung nach den Empfehlungen der Europäischen Pharmacopoeia (Ph. Eur.).
A: Erfüllt das von der Europäischen Pharmaocpoeia empfohlene Kriterium A.
B: Erfüllt das von der Europäischen Pharmacopoeia empfohlene Kriterium B.
r.n.m.: Erfüllt die Empfehlungen der Europäischen Pharmacopoeia nicht.
Die Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur.) beschreibt einen Wirksamkeitstest für die antimikrobielle Konservierung. Der zufolge wird eine konservierte Lösung mit Mikroorganismen geimpft, dadurch gekennzeichnet, das in einem Milliliter der aktivierten Lösung 10&sup5; bis 10&sup6; Mikroorganismen enthalten sind. Der verwendete Impfstoff überschreitet 1% des Gesamtvolumens der Präparation nicht. Es werden fünf einzelne Mikroorganismen für die Aktivierung verwendet, nämlich Pseudomonas Aeruginosa, Staphylococcus Aureus, Candida Allbicans und Aspergillus Niger. Die aktivierten Lösungen werden bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt aufbewahrt. Die Proben werden in regelmäßigen Zeitabständen bewegt und die Zahl der lebenden Mikroorganismen wird entweder durch Auszählung auf einem Ausstrich oder durch Membranfiltration bestimmt. Für ophthalmische Zubereitungen empfiehlt die Europäische Pharmacopoeia Kriterium "A", das z. B. fordert, dass die bakteriellen Mikroorganismen binnen 24 Stunden nach der Aktivierung um den Faktor 1000 reduziert werden. Das Kriterium "B" ist nach dem Empfehlungen der Europäischen Pharmacopoeia noch annehmbar und fordert z. B. dass die bakteriellen Mikroorganismen binnen 24 Stunden nach der Aktrivierung um den Faktor 10 reduziert werden (bezüglich Einzelheiten siehe die Europäische Pharmacopoeia, 1994). Wenn immer hierin auf die Empfehlungen der Europäischen Pharmacopoeia bezüglich der Konservierungswirkung Bezug genommen wird, bezieht sich dies folglich auf die Version von 1994. Beispiel 5: Augentropfen-Formulierung, die eine pharmazeutisch wirksame Verbindung enthält. Konservierungswirkung bestimmt wie in Beispiel 4.

Beispiel 6: Augentropfen-Formulierung

Diclofenac Natrium 1,00 mg
Propylenglykol 20,0 mg
Tromethamin 0,5 mg
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 20,0 mg
Dinatrium-EDTA 1,oo mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
Salzsäure 10% 0,3 mg
Wasser zur Injektion ad 1,00 ml
pH 7,45
Osmolalität (mOsmol) 312
Konservierungswirkung Ph. Eur. B Beispiel 7: Augentropfen-Formulierungen, welche den in der Europäischen Pharmacopoeia empfohlenen Anforderungen nicht genügen. Konservierungswirkung bestimmt wie in Beispiel 4

Claims

1. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung, die ein Cyclodextrin, ein quarternäres Ammoniumsalz, ein Alkylenglykol und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung umfasst.

2. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich einen Träger umfasst.

3. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die einen oder mehrere Zuschlagstoffe umfasst, ausgewählt aus Puffern, Lösevermittlern, Komplexbildnern, Stabilisatoren, anderen Konservierungsmitteln als quarternäre Ammoniumsalze, tonizitätserhöhenden Mitteln und Füllstoffen.

4. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich einen Träger und einen Lösevermittler umfasst.

5. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die zusätzlich einen Träger, einen Lösevermittler und einen Komplexbildner umfasst.

6. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 5, deren Zusammensetzung den Empfehlungen über die Konservierungswirkung der Europäischen Pharmacopoeia (Version 1994) entspricht.

7. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis S. in der das quarternäre Ammoniumsalz aus Sepazoniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, (Cetrimid), Cetylpyridiniumchlorid, Benzoxoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Domiphenbromid (Bradosol®) und Benzalkoniumchlorid ausgewählt ist.

8. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 5, in der das Cyclodextrin aus α-, β- und γ-Cyclodextrin, Derivaten und Gemischen davon, ausgewählt ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in der das Cyclodextrin aus Mono-, Diglycosyl-βcyclodextrin, Mono-, Dimaltosyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-γcylodextrin, Dimethyl-β-cyclodextrin und Dimethyl-γ-cyclodextrin ausgewählt ist.

10. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 5, in der das Alkylenglykol aus linearen, verzweigten und zyklischen Alkylenglykolen mit bis zu 7 C-Atomen ausgewählt ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, in der das Alkylenglykol aus linearen, verzweigten und zyklischen Alkylenglykolen mit 3 bis 7 C-Atomen ausgewählt ist.

12. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 2, in welcher der Träger aus Wasser, Cellulosederivaten, wie Methylcellulose; Alkalimetallsalzen von Carboxymethylcellulose; Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose und Hydroxypropylcellulose; neutralem Carbopol und Gemischen dieser Verbindungen ausgewählt ist.

13. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, in welcher der Lösevermittler aus Tyloxapol, Fettsäure-Glycerin-Polyethylenglykolester, Fettsäure- Polyethylengylkolester, Polyethylenglykolen, Glycerinethern und Gemischen dieser Verbindungen ausgewählt ist.

14. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 5, in welcher der Komplexbildner EDTA oder Dinatrium-EDTA ist.

15. Konservierte ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die pharmazeutisch wirksame Verbindung aus Betaxololhydrochlorid, Chloramphenicol, Diclofenac, Dipivefrinhydrochlorid, Levobunolol, Levocabastin, Pilocarpinhydrochlorid und Salzen oder anderen ophthalmisch verträglichen Salzen davon ausgewählt ist.