CZ291891B6

CZ291891B6 - Konzervovaná oftalmologická kompozice

Info

Publication number: CZ291891B6
Application number: CZ1998800A
Authority: CZ
Inventors: György Lajos Kis; Andrea Fetz; Christian Schoch
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-09-18
Filing date: 1996-09-05
Publication date: 2003-06-18
Also published as: ES2169262T3; HK1016510A1; DK0862414T3; HUP9900361A3; JP4699573B2; PL324921A1; DE69617726T2; AU704925B2; AU6987196A; CZ80098A3; ATE209896T1; WO1997010805A1; AR004952A1; CY2343B1; ZA967827B; HUP9900361A2; CN1196676A; JPH11512445A; CN1092954C; PT862414E

Abstract

Popisuje se konzervovan oftalmologick kompozice, kter obsahuje cyklodextrin, kvart rn amoniovou s l, vybranou ze souboru sest vaj c ho ze sepazoniumchloridu, cetyltrimethylamoniumbromidu, tedy cetrimidu, cetylpyrdiniumchloridu, benzoxoniumchloridu, benzethoniumchloridu, domifenbromidu a benzalkoniumchloridu, alkylenglykol, vybran² ze souboru sest vaj c ho z line rn ch, rozv tven²ch a cyklick²ch alkylenglykol obsahuj c ch do 7 atom uhl ku, a farmaceuticky · innou slou eninu.\

Description

Konzervovaná oftalmologická kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká konzervované oftalmologické kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol a farmaceuticky účinnou sloučeninu.

Dosavadní stav techniky

V dosavadním stavu techniky bylo popsáno mnoho oftalmologických kompozic. Většina doposud známých oftalmologických kompozic má takové vlastnosti, které charakterizují lidské slzy, jako je například osmolalita, viskozita nebo hodnota pH. Další publikace, které souvisí s těmito kompozicemi, se přímo týkají konzervace oftalmologických kompozic. Příslušné náměty lze přiblížit pomocí různých řešení. Několik těchto řešení, která byla navržena, je uvedeno ve stručném přehledu níže.

EP 349 487 popisuje antimikrobiální oftalmologický roztok, který obsahuje kvartémí amoniovou sůl, jmenovitě Bradosol^R, jako mikrobicidní látku, a způsoby jeho použití.

Oftalmologické roztoky, které obsahují hydroxyethylcelulózu, jsou popsány ve spise GB 2 169 508, přičemž tyto roztoky mají sloužit jako umělé slzy.

Spis EP 76 136 popisuje vodný dezinfekční roztok pro kontaktní čočky, který obsahuje určité polymemí kvartémí amoniové sloučeniny, jako je například Onamer M™.

Spis DE 2 839 752 (Toko) se týká oftalmologického gelu, který je homogenní směsí vodného roztoku karboxyvinylpolymeru s obsahem polymeru od 0,05 do 5 % hmotn., ve vodě rozpustné bazické sloučeniny, terapeuticky účinného množství obvyklého oftalmologického léčiva, s hodnotou pH v rozmezí od 5 do 8 a s viskozitou od 100 do 100 000 mPas při 20 °C; gel je charakterizován tím, že obsahuje od 0,001 až do 0,5 % hmotn. chloridu sodného.

Spis GB 2 196 265 /Resdevco/ se týká očních kapek, které sestávají v podstatě z izotonického roztoku fyziologicky přijatelného organického zvlhčovacího prostředku v kombinaci s potřebným adjuvans nebo pomocnými látkami a které obsahují méně než 1,5 mmol/litr anorganické soli.

Spis EP 37 043 /Wellcome/ popisuje izotonickou kapalnou farmaceutickou formulaci, která obsahuje trimethoprim a polymyxin, příslušné vehikulum, konzervační látku na bázi rtuti a izotonizující činidlo, vyznačující se tím, že izotonizující činidlo obsahuje neiontogenní polyhydroxysloučeninu.

Cyklodextriny byly navrženy v různých aplikacích, které se týkají oftalmologických kompozic. Spis WO 94/15 582 /Javitt se spol./ popisuje například oftalmologickou kompozici, která obsahuje účinné množství inhibitoru karbonát-dehydratázy a určité množství amorfního betacyklodextrinu, účinného při zvyšování biologické dostupnosti inhibitoru karbonát-dehydratázy, když se současně podávají lokálně.

Cyklodextriny beta- a alfa-, zejména jejich parciálně etherifikované deriváty, byly navrženy ve spisech EP 149 197 a EP 197 571 /oba Janssen/ pro farmaceutické přípravky, které obsahují inkluzivní komplexy léčivých substancí, které jsou ve vodě omezeně rozpustné nebo ve vodě nestálé.

Je rovněž známa konverze oftalmologických přípravků pomocí kvartémích amoniových solí /viz například spis EP-A-306 984/. Jen velmi málo kvartémích amoniových solí nalezlo praktické použití pro konzervaci oftalmologických přípravků, zřejmě pro rozmanité požadavky, které musí být splněny; jsou to především tři substance zmíněné výslovně ve spise EP-A-306 984,, a to 5 cetyltrimethylamoniumbromid, cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid /viz též spis

EP-A-242 328/. Výhodným konzervačním prostředkem pro oftalmologická léčiva je v současnosti především benzalkoniumchlorid (viz například EP-A-306 984, str. 2, řádky 31 až 33), který má tuto strukturu: N-benzyl-N-(alkylová skupina s 8 až 18 atomy uhlíku)-N,Ndimethylamoniumchlorid.

V jiné publikaci je obsažen přehled oftalmologických roztoků, které obsahují cyklodextriny a konzervační prostředky, jako je benzalkoniumchlorid (viz Karl-Heinz Fromming a Josef Szejtli v práci Cycklodextrins in Pharmacy, 1994 Kluwer Academie Publishers, str. 181, řádky 10 až 21). Autoři zdůrazňují, že cyklodextriny mají pozitivní vliv například na rozpustnost léčiva 15 nebo na zlepšení biologické dostupnosti léčiva. Naproti tomu titíž autoři ukazují, že cyklodextriny mohou rovněž mít negativní vliv na zmíněné oftalmologické kompozice, zejména na pokles biologické dostupnosti léčiva, když je konstanta stability komplexu léčivo-cyklodextrin značně veliká, a především na ztrátu konzervační účinnosti u některých konzervačních prostředků, jako je například benzalkoniumchlorid.

Podstata vynálezu

Problém, který má být řešen, spočívá tedy v tom, aby byl k dispozici konzervovaný vodný 25 oftalmologický roztok s dobrou snášenlivostí v oku a který by dále obsahoval farmaceuticky účinnou sloučeninu s vysokou biologickou dostupností při lokální aplikaci do oka. Jinými slovy, problém, který má být vyřešen, spočívá vtom, aby se 1) udržely pozitivní účinky jak cyklodextrinu tak i oftalmologický přijatelné kvartémí amoniové soli v prostředí oftalmologické kompozice určené pro lokální aplikaci, a v tom, aby se 2) vyloučil negativní vliv cyklodextrinu, 30 zejména pokud se týká kvartémí amoniové soli jako konzervačního prostředku.

S překvapením bylo zjištěno, že pečlivě vyvážená kompozice skutečně vyhovuje všem výše zmíněným kritériím pro oftalmologické přípravky.

V souladu s tím vynález popisuje konzervovanou oftalmologickou kompozici, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol a farmaceuticky účinnou sloučeninu. Kvartémí amoniová sůl je v této kompozici vybrána ze souboru sestávajícího ze sepazoniumchloridu, cetyltrimethylamoniumbromidu, tedy cetrimidu, cetylpyridiniumchloridu, benzoxoniumchloridu, benzethoniumchloridu, domifenbromidu a benzalkoniumchloridu a alkylenglykol 40 je vybrán ze souboru sestávajícího z lineárních, rozvětvených a cyklických alkylenglykolů obsahujících do 7 atomů uhlíku.

Bylo zjištěno, že alkylenglykol má v kombinaci podle vynálezu významnou funkci, která se liší od jeho známé vlastnosti zvyšování tonu. Zatímco alkylenglykol může stále ještě působit jako 45 činidlo zvyšující tonus a/nebo rozpustnost, bylo nyní zjištěno, že alkylenglykol může zvyšovat nebo alespoň udržovat jak účinnost kvartémí amoniové soli v její funkci jako konzervačního činidla, tak účinek cyklodextrinu na zvýšení biologické dostupnosti farmaceuticky účinné sloučeniny. Jinými slovy řečeno, všechny účinky známé pouze u cyklodextrinu na farmaceuticky účinnou sloučeninu nebo pouze u kvartémí amoniové soli, jsou charakteristiky zvýšeny 50 v synergickém smyslu. Oftalmologická kompozice podle vynálezu bude zpravidla obsahovat mnohem nižší koncentrace konzervačního prostředku nebo oftalmologického léčiva při srovnání s kompozicí podle známého stavu techniky. V souladu s tím bude mít taková oftalmologická kompozice charakteristicky vynikající oftalmologickou snášenlivost. Kromě toho oftalmologická

-2CZ 291891 B6 kompozice podle vynálezu bude typicky dodávat použité farmaceuticky účinné látce vyšší stabilitu.

Dalším znakem je konzervovaná oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu a nosič.

Vynález se rovněž týká konzervované oftalmologické kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu, nosič a jeden nebo více excipientů, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího zpufrů, solubilizačních přísad (zprostředkovadel rozpouštění), komplexotvomých činidel, stabilizátorů, konzervačních činidel odlišných od kvartemích amoniových solí, činidel zvyšujících tonus a plniv.

Dalším znakem je konzervovaná oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu, nosič a solubilizační přísadu (zprostředkovadlo rozpouštění).

Ještě dalším znakem je konzervovaná oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu, nosič, zprostředkovadlo rozpouštění a komplexotvomé činidlo.

Podle vynálezu se oftalmologická kompozice s výhodou aplikuje lokálně do oka, především v podobě roztoku, suspenze, masti, gelu nebo pevné vložky. Tyto kompozice obsahují farmaceuticky účinnou složku, například, v rozmezí přibližně od 0,000001 až přibližně do 10,0 % hmotn., s výhodou přibližně od 0,001 až přibližně do 1,0 % hmotn. nebo ještě výhodněji v rozmezí přibližně od 0,01 až do přibližně do 0,5 % hmotn. a nejvýhodněji v rozmezí od 0,025 až do 0,1 % hmotn. Dávka účinné složky může záviset na různých faktorech, jako je způsob aplikace, požadavky, věk a/nebo individuální stav.

Pro odpovídající oftalmologickou kompozici se používají další obvyklé farmaceuticky přijatelné excipienty a aditiva, která jsou odborníkovi známa, například typu zmíněného níže, zejména nosiče, stabilizátory, zprostředkovadla rozpouštění, činidla zvyšující tonus, pufiy, konzervační prostředky odlišné od kvartémích amoniových solí, zahušťovadla, komplexotvomá činidla a další excipienty. Příklady takových aditiv a excipientů lze najít v patentových spisech č. US 5 134 124 aUS4 906 613. Uvedené kompozice se připravují známým způsobem, například smícháním účinné složky s příslušnými excipienty a/nebo aditivy za vytvoření odpovídajících oftalmologických kompozic.

Nosiče, které se používají podle tohoto vynálezu, jsou nej vhodnější pro lokální nebo obecnou aplikaci; je to například voda, směsi vody a rozpouštědel mísitelných s vodou, jako jsou alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, rostlinné oleje nebo minerální oleje, které obsahují od 0,5 do 5 % hmotn. hydroxyethylcelulózy, ethyloleát, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a další netoxické, ve vodě rozpustné polymery pro oftalmologické použití, jako jsou například deriváty celulózy, jako methylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy s alkalickými kovy, hydroxymethylcelulóza, hydroxylethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza, akryláty nebo methakryláty, jako jsou soli polyakrylové kyseliny nebo ethylakrylát, polyakiylamidy, přírodní produkty, jako želatina, algináty, pektiny, tragant, karayová guma, xantanová guma, karagén, agar a arabská guma, deriváty škrobu, jako acetát škrobu a hydroxypropylškrob a rovněž další syntetické produkty, například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmethylether, polyethylenoxid, s výhodou zesíťovaná polyakrylová kyselina, jako je neutrální Carbopol, popřípadě směsi těchto polymerů. Výhodnými nosiči jsou voda, deriváty celulózy, jako methylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy s alkalickými kovy, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza, neutrální Carbopol nebo směsi těchto látek. Koncentrace nosiče je například od 1 do 100 000 násobku koncentrace účinné složky.

-3CZ 291891 B6

Zprostředkovadla rozpouštění, používaná pro oftalmologickou kompozici podle tohoto vynálezu, jsou například tyloxapol, estery mastných kyselin s glycerolem a polyethylenglykolem, estery mastných kyselin s polyethylenglykolem, polyethylenglykoly, ethery glycerolu a směsi těchto sloučenin. Mimořádným příkladem obzvláště výhodného zprostředkovadla rozpouštění je reakční produkt ricinového oleje s ethylenoxidem, například komerční produkty Cremophor EL^Rnebo Cremophor RH 40^R. Reakční produkty ricinového oleje s ethylenoxidem se osvědčily jako výhodná zprostředkovadla rozpouštění, která jsou očima mimořádně dobře snášena. Jiné výhodné zprostředkovadlo rozpouštění je tyloxapol. Upotřebitelná koncentrace závisí zejména na koncentraci účinné složky. Přidávané množství zpravidla stačí k rozpouštění účinné složky. Například koncentrace zprostředkovadla rozpouštění je od 0,1 až do 5 000 násobku účinné složky.

Pufry, činidla zvyšující tonus a konzervační prostředky, odlišné od kvartémích amoniových solí, jsou rovněž v oftalmologické kompozici podle tohoto vynálezu dobře použitelné.

Jako příklady pufrovacích substancí lze uvést octany, askorbáty, boráty, hydrogenuhličitany nebo uhličitany, citronany, glukonany, mléčnany, fosforečnany, propionany a TRIS pufry /tromethamin/.

Tromethaminu a borátovému pufru se dává přednost. Množství přidávané pufrovací substance je například takové, které zajišťuje a udržuje fyziologicky snášenlivé rozmezí pH. Charakteristické rozmezí pH je rozmezí od 5 do 9, s výhodou od 6 do 8,5 a výhodněji od 6,5 do 8,2.

Činidla zvyšující tonus jsou například iontové sloučeniny, jako halogenidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou například chlorid vápenatý, chlorid draselný, chlorid lithný, jodid sodný, bromid sodný nebo chlorid sodný, nebo boritá kyselina. Neiontová činidla, která zvyšují tonus, jsou například močovina, glycerol, sorbitol, mannitol, propylenglykol nebo dextróza. Například k hotové oftalmologické kompozici se přidá takové množství činidla zvyšujícího tonus, které je dostatečně k ovlivnění osmolality přibližně od 50 do 1 000 mOsmol, s výhodou od 100 do 400 mOsmol, výhodněji od 200 do 400 mOsmol a nejvýhodněji od 250 do 350 mOsmol.

Příklady konzervačních prostředků odlišných od kvartémích amoniových solí jsou soli alkylmerkuriderivátů thiosalicylové kyseliny, jako je thiomersal,. fenylmerkurinitrát, fenylmerkuriacetát nebo fenylmerkuriborát, parabeny, jako je například methylparaben nebo propylparaben, alkoholy, jako je například chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethanol, deriváty guanidinu, jako je například chlorhexidin nebo polyhexamethylenbiguanid, nebo sorbová kyselina. Výhodnými konzervačními prostředky jsou soli alkylmerkuriderivátů a parabeny. Kde je to účelné, přidává se k oftalmologické kompozici dostatečné množství konzervačního prostředku, aby se v průběhu užívání zajistila ochrana proti sekundárním kontaminacím, které jsou vyvolávány bakteriemi a houbami.

Oftalmologické kompozice mohou obsahovat další netoxické excipienty, jako jsou například emulgátoiy, smáčedla nebo plniva, zejména polyethylenglykoly označené 200, 300,400 a 600, nebo Carbowax označený 1000, 1500, 4000, 6000 a 10 000. Jiné excipienty, které mohou být používány, pokud je to žádoucí, jsou shrnuty níže, čímž není míněné, že by se tím jakkoliv omezoval rozsah možných excipientů. Jsou to zejména komplexotvomá činidla, jako dvojsodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny nebo ethyldiamintetraoctová kyselina, antioxidační látky, jako askorbová kyselina, acetylcystein, cystein, hydrogensiřičitan sodný, butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluen nebo alfa-tokoferolacetát; stabilizátory, jako thiomočovina, thiosorbitol, dioktylsulfosukcinát sodný nebo monothioglycerol; nebo další excipienty jako například ester laurové kyseliny se sorbitolem, triethanolaminoleát nebo ester palmitové kyseliny. Výhodnými excipienty jsou komplexotvomá činidla, jako dvojsodná sůl ethylendiamitetraoctové kyseliny.

-4CZ 291891 B6

Množství a povaha přidávaného excipientu jsou v souladu s důležitými požadavky, obvyklé je množství v rozmezí přibližně od 0,0001 až přibližně do 90 % hmotn.

Farmaceuticky účinné sloučeniny, které jsou upotřebitelné podle tohoto vynálezu, mohou být vybírány z mnoha různých, speciálně oftalmologícky přijatelných činidel, včetně hojivých farmaceutických činidel, diagnostických činidel, vitaminů, živin, maziv apod. Farmaceuticky účinné sloučeniny mohou zahrnovat, bez jakéhokoliv omezení, 3H-thymidin, acetylcholinchlorid, acyklovir, adrenalin, amethokain, aminokapronovou kyselinu, antazolinfosfát, arachidonovou kyselinu, atropin, hydrochlorid benoxinátu, hydrochlorid betaxololu, bupivakain, karbachol, karteolol, chloramfenikol, hydrochlorid chlortetracyklinu, chymotrypsin, klonidin, kokain, korynanthin, kromlyn sodný, cyklopentolát, demekariumbromid, dexametazon, dibutolin, dichlorfenamid, diklofenak, hydrochlorid dipivefrinu, jodid echodtiofatu, efedrin, bitartarát epinefrinu, erytromycin, ethambutol, etidokain, eukatropin, fluormethalon, fluormetholon, síran gentamycinu, gramicidin, H-thymidin, hydrobromid homatropinu, hyaluronovou kyselinu, hydrokortison, idoxuridin, indomethacin, trifosfát inositolu, fosfáty inositolu, izofluorfat, izosorbid, lachesin, levobunolol, levokabastin, lidokain, lignokain, medryson, mepivakain, methacholin, methazolamid, hydrochlorid nafazolinu, natamycin, síran neomycinu, neostigmin, noradrenalin, ofloxacin, oxybuprokain, oxymetazolin, oxyfenonium, maleát feniraminu, hydrochlorid fenylefrinu, fosforečnany fosfatidylinositolu, fysostigmin, hydrochlorid pilokarpinu, sírany polymyxinu B, natriumfosfát prednisolonu, hydrochlorid proparakainu, proxymethakain, maleát pyrilaminu, hydrobromid skopolaminu, sorbinil, sulfacetamid, disolamin sulfisoxazolu, tamoxifen, hydrochlorid tetrakainu, tetracyklin, hydrochlorid tetrahydrozolinu, maleát a hemihydrát timololu, trifluridin, tropikamid, vidarabin, a soli a jiné oftalmologícky přijatelné soli a jejich směsi.

Výhodné farmaceuticky aktivní sloučeniny jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydrochlorid betaxololu, chloramfenikol, diklofenak, hydrochlorid dipivefrinu, efedrin, bitartarát epinefrinu, erythromycin, síran gentamycinu, indomethacin, levobunolol, levokabastin, ofloxacin, hydrochlorid pilokarpinu, sírany polymyxinu B, natriumfosfát prednisolonu, tetracyklin a jejich další oftalmologícky přijatelné soli.

Výhodnější farmaceuticky aktivní sloučeniny jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydrochlorid betaxololu, chloramfenikol, diklofenak, hydrochlorid dipivefrinu, levobunolol, levokabastin, hydrochlorid pilojarpinu a jejich další oftalmologícky přijatelné soli.

Cyklodextrin, který je uváděn v rámci tohoto vynálezu, je buď alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrin, jeho deriváty, například parciálně etherifikovaný derivát, jako například hydroxyalkylether nebo jeho směsi. Jakýkoliv cyklodextrin netvoří automaticky inkluzivní komplex s jakoukoliv farmaceutickou sloučeninou. Proto se tento vynález týká s výhodou takového cyklodextrinu, jehož dutiny vyhovují požadavkům použité farmaceutické sloučeniny. Toho může být dosaženo buď použitím samotného alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrinu nebo vhodně substituovaného alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrinu nebo směsi výše uvedených dextrinů.

Vhodně substituované alfa-, beta- nebo gama-cyklodextriny jsou například alkylované, hydroxylalkylované, karboxyalkylované nebo alkyloxykarbonyl-alkylované deriváty. Dalšími typickými příklady jsou cukerné deriváty cyklodextrinů, jako je mono- nebo diglykosyl-alfa-beta- nebo -gama-cyklodextrin, mono- nebo dimaltosyl-alfa-, -beta- či -gama-cyklodextrin nebo panosyl-cyklodextrin. Dalším parametrem, který popisuje substituční model cyklodextrinu, je stupeň substituce. Stupeň substituce je parametrem při určování velikosti dutiny cyklodextrinu. Cyklodextrin sestává z několika glukózových jednotek, z nichž každá jednotka má tři volné hydroxylové skupiny. Proto se může stupeň substituce měnit od 0,125 až do 3. V posledním případě všechny volné hydroxylové skupiny /gama-cyklodextrin jich má 24/, mohou být substituovány, zatímco v předešlém případě může být substituována jenom 1. Nejnižší stupeň substituce je výhodný tehdy, když se používá gama-cyklodextrin jako

-5CZ 291891 B6 zprostředkovadlo rozpouštění farmaceuticky účinné sloučeniny /viz spis EP 197 571/. Vyšší stupeň substituce je například preferován při technických aplikacích a například u enzymů. V tomto případě vyšší stupeň substituce způsobuje, že jsou funkcionalizovány rovněž ty hydroxylové skupiny, které jsou umístěny v dutině gama-cyklodextrinu. Následkem toho se průměr dutiny zmenší. Při výběru vhodného stupně substituce a vhodných substituentů mohou být rozměry dutiny přizpůsobeny tak, aby se získal optimální prostor potřebný pro určitou molekulu, která by dobře zapadla di dutiny cyklodextrinu. S výhodou může mít stupeň substituce hodnotu v rozmezí od 0,125 do 1,5 a výhodněji od 0,125 do 0,5.

Výhodné cyklodextriny jsou alfa-, beta- a gama-cyklodextrin, jejich deriváty a jejich směsi.

Další výhodné cyklodextriny jsou monoglykosyl- a diklykosyl-beta-cyklodextrin a monomaltosyl- a dimaltosyl-beta-cyklodextrin.

Nej výhodnější cyklodextriny jsou hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, hydroxypropyl-gamacyklodextrin, dimethyl-beta-cyklodextrin a dimethyl-gama-cyklodextrin.

Množství cyklodextrinu použité v tomto vynálezu se může pohybovat v rozmezí od 0,01 až do 20 % hmotn., s výhodou od 0,1 až do 15 % hmotn. a výhodněji od 1 až do 10 % hmotn.

Velmi malý počet kvartémích amoniových solí, které jsou použitelné ke konzervaci oftalmologických léčiv, je v kontrastu s velkým množstvím známých kvartémích amoniových solí, které jsou používány ke konzervování v jiných oborech. To je zřejmě omezeno snášenlivostí určitého konzervačního prostředku v očích. Podle vynálezu jsou tedy velmi výhodné kvartémí amoniové soli s vynikající snášenlivostí v očích.

Jak již bylo uvedeno výše, kvartémí amoniové soli používané v kompozici podle vynálezu jsou vybrány ze souboru sestávajícího ze sepazoniumchloridu, cetyltrimethylamoniumbromidu, tedy cetrimidu, cetylpyridiniumchloridu, benzoxoniumchloridu, benzethoniumchloridu, domifenbromidu (Bradosol^R) a benzalkoniumchloridu.

Výhodným konzervačním činidlem upotřebitelným podle vynálezu je benzalkoniumchlorid, který má tuto strukturu: N-benzyl-N-(alkylová skupina s 8 až 12 atomy uhlíku)-N,N-dimethylamoniumchlorid.

Množství kvartémí amoniové soli používané podle vynálezu může být v rozmezí od 0,00001 % hmotn. do 0,5 % hmotn., s výhodou od 0,0001 % hmotn. do 0,1 % hmotn. a výhodněji od 0,001 % hmotn. do 0,05 % hmotn.

Jak již bylo uvedeno výše, alkylenglykoly používané v kompozici podle vynálezu jsou vybrány ze souboru sestávajícího z lineárních, rozvětvených a cyklických alkylenglykolů obsahujících do 7 atomů uhlíku.

Příklady alky lenových skupin, které jsou základem přímých alkylenglykolů, jsou methylen,

1.2- ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylena 1,7-heptylen.

Příklady alkylenových skupin, které jsou základem cyklických alkylenglykolů, jsou 1,2-cisnebo 1,2-trans-cyklopropylen, 1,2- nebo 1,3—cis— nebo trans-cyklobutylen, a regio- a stereoizomery cyklopentylenu, cyklohexylenu a cykloheptylenu.

Příklady alkylenových skupin, které jsou základem rozvětvených alkylenglykolů, jsou 2-methyl-

1.3- propylen, 2,2-dimethyl-l,4-butylen a 3-ethyl-2,4-butylen.

-6CZ 291891 B6

Výhodně je alkylenglykol vybrán ze souboru sestávajícího z lineárních, rozvětvených a cyklických alkylenglykolů obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku.

Obzvláště výhodné alkylenglykoly jsou například 1,2- nebo 1,3-propylenglykol, 1,2-, 1,3-,

2,3- nebo 1,4—butylenglykol a všechny izomery pentylen-, hexylen- a heptylenglykolu. Nejvýhodnější je propylenglykol.

Množství polyethylenglykolu používané v kompozicích podle vynálezu může být v rozmezí od 0,01 do 20 % hmotn., s výhodou od 0,1 do 15 % hmotn. a ještě výhodněji od 1 do 10 % hmotn.

Alkylovou skupinou se v tomto textu rozumí alkylová skupina, která obsahuje až 18 atomů uhlíku včetně, výhodněji 12 atomů uhlíku a nejvýhodněji 7 atomů uhlíku a je buď přímá nebo rozvětvená.

Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, izopropyl, terc.butyl, neopentyl, oktyl nebo dodecyl.

Zde používaný termín % hmotn. se týká hmotnostních procent z celkové hmotnosti konkrétní kompozice nebo předmětu.

Zde používaný termín propylenglykol označuje 1,2-propylenglykol, pokud není uvedeno jinak.

Charakteristické experimentální postupy a příklady kompozic podle vynálezu, které vynález ilustrují, ale nijak neomezují, jsou popsány níže.

Příklady provedení

Příklad 1

Formulace očních kapek

diklofenak draselná sůl	1,00 mg	0,5 mg	—	—
diklofenak sodná sůl	-	—	1,00 mg	0,5 mg
tyloxapol USP	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
tromethamin	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
propylenglykol	19,0 mg	19,0 mg	19,0 mg	19,0 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,05 mg	0,05 mg	0,05 mg	0,05 mg
chlorovodíková kys. IN	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
voda pro injekce do	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
pH	7,96	7,98	7,98	7,98
osmolalita /mOsmol/	305	303	305	3,03

Příklad 2

Formulace očního gelu

diklofenak draselná sůl	1,00 mg	—
diklofenak sodná sůl	—	1,00 mg
tyloxapol USP	1,00 mg	1,00 mg
tromethamin	6,50 mg	6,50 mg
propylenglykol	19,0 mg	19,0 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin	20,0 mg	20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,05 mg	0,05 mg
carbopol 980	3,50 mg	3,50 mg
voda pro injekce do	1,00 mol	1,00 mol
pH	8,00	8,00
osmolalita /mOsmol/	308	308
viskozita /mPa.s/	380	380

Příklad 3

Formulace očních kapek

diklofenak draselná sůl	1,00 mg	0,5 mg
diklofenak sodná sůl	—	—	1,00 mg	0,5 mg
tromethamin	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
propylenglykol	20,5 mg	20,5 mg	20,5 mg	20,5 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,06 mg	0,06 mg	0,06 mg	0,06 mg
chlorovodíková kys. IN	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
voda pro injekce do	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
PH	7,90	7,90	7,90	7,90
osmolalita /mOsmol/	296	296	296	296

Příklad 4

Srovnání kompozic očních kapek s přihlédnutím k jejich konzervační účinnosti podle doporučení Evropského lékopisu /Ph. Eur./

propylenglykol	20,0 mg	20,0 mg			20,0 mg
tromethamin	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
NaH₂PO₄.2 H₂O					0,6 mg
Na₂HPO₄.12 H₂O					0,0 mg
hydroxypropyl-P-cyklodextrin	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg		20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,1 mg		0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg
chlorid sodný			8,5 mg	8,7 mg
chlorovodíková kys. 10 %	0,6 mg	0,2 mg	0,3 mg	0,1 mg
voda pro injekce do	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
PH	7,49	7,32	7,38	7,36	7,30
osmolalita /mOsmol/	308	306	302	305	348
konzervační účinek Ph. Eur.	B	n.d.k.	n.d.k.	A	B

-8CZ 291891 B6

A: vyhovuje kritériím doporučeným v Evropském lékopise /A/

B: vyhovuje kritériím doporučeným v Evropském lékopise ZB/

n.d.k: nevyhovuje doporučeným kritériím v Evropském lékopise.

Evropský lékopis /Ph. Eur./ popisuje test účinnosti při antimikrobiální konzervaci. Konzervovaný roztok se naočkuje mikroorganismy, a to tak, aby 10⁵ až 10⁶ mikroorganismů bylo obsaženo v 1 mililitru testovaného přípravku. Použité inokulum nesmí překročit 1 % celkového objemu tohoto přípravku. Pro test se použije pět mikroorganismů, každý zvlášť, zejména Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans a Aspergillus niger. Testované roztoky se uchovají při teplotě místnosti a chrání před světlem. V pravidelných časových intervalech se odebírají vzorky a počet živých mikroorganismů se stanovuje buď počítáním na destičce nebo membránovou filtrací. Pro oftalmologické přípravky doporučuje Evropský lékopis kritéria A, která požadují například to, aby mikroorganismy byly redukovány faktorem 1000, 24 h po testu. Kritéria B jsou rovněž přijatelná podle doporučení Evropského lékopisu a požadují například, aby bakteriální mikroorganismy byly redukovány faktorem 10, 24 h po testu /podrobnosti viz Evropský lékopis, 1994/. Proto kdykoliv jsou zde zmíněna doporučení Evropského lékopisu, vztahují se na znění z r. 1994.

Příklad 5

Formulace očních kapek, která obsahuje farmaceuticky účinnou sloučeninu. Konzervační účinnost je stanovena jako v příkladu 1.

diklofenak draselná sůl	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
propylenglykol	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
tromethamin	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
hydroxypropyl-3-cyklodextrin	20,0 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin		20,0 mg
a-cyklodextrin			20,0 mg
β-cyklodextrin				15,0 mg
y-cyklodextrin					20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg
chlorovodíková kys. 10%	0,4 mg	0,5 mg		0,4 mg	0,3 mg
voda pro injekce do	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
PH	7,40	7,41	7,44	7,41	7,34
osmolalita /mOsmol/	307	315	307	302	330
konzervační účinek Ph. Eur.	B	A	B	B	A

Příklad 6

Formulace očních kapek

diklofenak sodná sůl	1,00 mg
propylenglykol	20,0 mg
tromethamin	0,5 mg
hydroxypropyl-p-cyklodextrin	20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,1 mg
chlorovodíková kyselina 10%	0,3 mg
voda pro injekce do	1,00 ml
PH	7,45
osmolalita /mOsmol/	312
konzervační účinek Ph. Eur.	B

-9CZ 291891 B6

Příklad 7

Formulace očních kapek, která nevyhovuje kritériím, která jsou doporučena v Evropském lékopise. Konzervační účinek je stanoven jako v příkladu 4.

diklofenak draselná sůl	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Cremophor EL	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
tromethamin	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
hydroxypropyl-3-cyklodextrin	20,0 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin		20,0 mg
a-cyklodextrin			20,0 mg
β-cyklodextrin				20,0 mg
γ-cyklodextrin					20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
benzalkoniumchlorid	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg
chlorid draselný	8,00 mg	8,00 mg	8,00 mg	8,00 mg	8,00 mg
chlorovodíková kys. 10%	0,4 mg	0,4 mg		0,3 mg	0,2 mg
voda pro injekce do	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
PH	7,44	7,44	7,49	7,47	7,44
osmolalita /mOsmol/	308	309	301	311	296
konzervační účinek Ph. Eur.	n.d.k.	n.d.k.	n.d.k.	n.d.k.	n.d.k.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 1. Konzervovaná oftalmologická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, vybranou ze souboru sestávajícího ze sepazoniumchloridu, cetyltrimethylamoniumbromidu, tedy cetrimidu, cetylpyridiniumchloridu, benzoxoniumchloridu, benzethoniumchloridu, domifenbromidu a benzalkoniumchloridu, alkylenglykol, vybraný ze souboru sestávajícího z lineárních, rozvětvených a cyklických alkylenglykolů obsahujících do 20 7 atomů uhlíku, a farmaceuticky účinnou sloučeninu.
2. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že navíc obsahuje nosič.

25
3. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že navíc obsahuje jeden nebo více excipientů, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z pufrů, solubilizačních přísad, komplexotvomých činidel, stabilizátorů, konzervačních činidel odlišných od kvartémích amoniových solí, činidel zvyšujících tonus a plniv.

30
4. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že navíc obsahuje nosič a solubilizační přísadu.
5. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že navíc obsahuje nosič, solubilizační přísadu a komplexotvomé činidlo.

-10CZ 291891 B6
6. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároků laž5, vyznačující se tím, že cyklodextrin je vybrán ze souboru sestávajícího z alfa-, beta- a gama-cyklodextrinů, jejich derivátů a jejich směsí.
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že cyklodextrin je vybrán ze souboru sestávajícího z monoglykosyl-beta-cyklodextrinu, diglykosyl-beta-cyklodextrinu, monomaltosyl-beta-cyklodextrinu, dimaltosyl-beta-cyklodextrinu, hydroxypropyl-betacyklodextrinu, hydroxypropyl-gama-cyklodextrinu, dimethyl-beta-cyklodextrinu a dimethylgama-cyklodextrinu.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylenglykolje vybrán ze souboru sestávajícího z lineárních, rozvětvených a cyklických alkylenglykolů obsahujících 3 až 7 atomů uhlíku.
9. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosič je vybrán ze souboru sestávajícího z vody, derivátů celulózy, jako je methylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy s alkalickými kovy, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza, neutrálního karboxypolymethylenu a jejich směsí.
10. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se t í m, že solubilizační přísada je vybrána ze souboru sestávajícího z tyloxypolu, esterů mastných kyselin s glycerol-polyethylenglykolem, esterů mastných kyselin s polyethylenglykolem, polyethylenglykolů, etherů glycerolu a směsí těchto sloučenin.
11. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 3 nebo 5, vyznačující se tím, že komplexotvomým činidlem je ethylendiamintetraoctová kyselina nebo dvoj sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny.
12. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky účinná sloučenina je vybrána ze souboru sestávajícího z hydrochloridu betaxololu, chloramfenikolu, diklofenaku, hydrochloridu dipivefrinu, levobunololu, levokabastinu, hydrochloridu pilokarpinu a solí nebo jiných oftalmologicky přijatelných solí jmenovaných farmaceuticky účinných sloučenin.