HU224353B1

HU224353B1 - Ciklodextrint és kvaterner ammóniumsót tartalmazó szemkészítmények

Info

Publication number: HU224353B1
Application number: HU9900361A
Authority: HU
Inventors: Andrea Fetz; György Lajos Kis; Christian Schoch
Original assignee: Novartis Ag.
Priority date: 1995-09-18
Filing date: 1996-09-05
Publication date: 2005-08-29
Also published as: PT862414E; ZA967827B; CZ80098A3; HUP9900361A2; DE69617726D1; AR004952A1; CY2343B1; CN1196676A; PL324921A1; AU704925B2; TW434023B; HK1016510A1; PL185661B1; DK0862414T3; JPH11512445A; AU6987196A; CZ291891B6; DE69617726T2; JP4699573B2; EP0862414A1

Abstract

A találmány tárgya tartósított szemkészítmény, amely ciklodextrint,kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt és gyógyászatilag hatásosvegyületet tartalmaz. A készítményben az alkilénglikol fokozhatja(vagy legalább fenntartja) a kvaterner ammóniumsó tartósítószerkéntkifejtett hatékonyságát, valamint a ciklodextrinnek a gyógyászatilaghatásos vegyület biológiai hozzáférhetőségét fokozó hatását. Atalálmány szerint előállított szemkészítmény csekély koncentrációbantartalmazza a tartósítószert vagy az oftalmológiás hatóanyagot.

Description

A jelen találmány gyógyászati készítményt, közelebbről tartósított szem készítményt ír le, amely ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.

A szakirodalomban számos szemkészítményt ismertettek. Ezeknek a szemkészítményeknek a többsége az emberi könnyre jellemző tulajdonságokkal, így például az ozmolalitással, a viszkozitással vagy a pH-val foglalkozik. Más ilyen készítményekre vonatkozó közlemények a szemkészítmények tartósítására irányulnak. Az említett célkitűzések különböző oldatokkal érhetők el. Ezek közül az ajánlott oldatok közül néhányat az alábbiakban ismertetünk.

A 349 487 számú európai szabadalmi leírás mikrobaellenes szemoldatra, amely kvaterner ammóniumsót, nevezetesen Bradosol®-t tartalmaz mikrobicidként, és az oldatot alkalmazó eljárásra vonatkozik.

Hidroxi-etil-cellulózt tartalmazó szemoldatokat ismertetnek a 2 169 508 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, amelyek műkönnyként használhatók.

A 76 136 számú európai szabadalmi leírásban kontakt lencsék fertőtlenítésére alkalmas vizes oldatokat ismertetnek, amelyek bizonyos polimer kvaterner aminvegyületeket, így például Onamer M™-et tartalmaznak.

A 2 839 752 számú (Toko) német szabadalmi leírásban szemgélt írnak le, amely egy karboxi-vinil-polimer vizes oldatának, amelynek polimertartalma 0,05-5 tömeg%, egy vízoldható bázikus vegyületnek, egy ismert oftalmológiás hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségének homogén elegye, az elegy pH-ja 5 és 8 közötti, a viszkozitása 1000-100 000 mPa s 20 °C-on, és az jellemző rá, hogy 0,001-0,5% nátrium-kloridot tartalmaz.

A 2 196 265 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás (Resdevco) olyan szemcseppekre vonatkozik, amelyek egy fiziológiásán elfogadható szerves humektáns lényegében izotóniás oldatát a kívánt adjuvánssal vagy segédanyagokkal kombinálva tartalmazza, szervetlensó-tartalma 1,5 mmol/l-nél kisebb.

A 37 043 számú európai szabadalmi leírásban (Wellcome) olyan izotóniás folyékony gyógyászati készítményt ismertetnek, amely trimetoprimet és polimixint, vivőanyagot, egy Hg-tartalmú tartósítószert és egy izotóniás szert tartalmaz, a készítményre jellemző, hogy az izotóniás szer egy nemionos polihidroxivegyület.

Ciklodextrineket több, szemkészítményre vonatkozó szabadalmi bejelentésben javasoltak. A WO 94/15582 számon közzétett (Javitt és munkatársai) nemzetközi szabadalmi bejelentésben például egy olyan szemkészítményt írnak le, amely egy szénanhidráz gátló hatásos mennyiségét és egy amorf β-ciklodextrin olyan mennyiségét tartalmazza, amely hatásosan növeli a szénanhidráz biológiai hozzáférhetőségét együttes topikális adagolás esetén.

A 149 197 és a 197 571 számú európai szabadalmi leírásokban (mindkettő Janssen) β- és γ-ciklodextrineket, különösen azok részlegesen éterezett származékait ajánlják gyógyászati készítmények céljára, amelyek vízben rosszul oldódó vagy vízben instabil gyógyhatású anyagok zárványkomplexét tartalmazzák.

A szemgyógyszerek kvaterner ammóniumsókkal történő tartósítása szintén ismert (lásd például az EP-A-306 984 számú szabadalmi iratot). A szemgyógyszerekben tartósítószerként való felhasználásra csak nagyon kevés ammóniumsót találtak a gyakorlatban alkalmazhatónak, nyilvánvalóan azon sokirányú követelmények miatt, amelyeknek meg kell felelni, ezek az EP-A-306 984 számú szabadalmi iratban konkrétan említett három vegyület, a cetil-trimetil-ammónium-bromid, a cetil-piridiníum-klorid és a benzalkónium-klorid (lásd az EP-A-242 328 számú szabadalmi iratot is). A szemgyógyszerek esetében a jelenleg előnyösnek tartott tartósítószer jellemzően a benzalkónium-klorid (lásd például az EP-A-306 984 számú szabadalmi irat 2, oldalán a 31-33. sorokat), amelynek a szerkezete: N-benzil-N-(8-18 szénatomos alkil)-N,N-dimetil-ammónium-klorid.

Egy másik közleményben olyan szemoldatokról számolnak be, amelyek ciklodextrineket és tartósítószerként benzalkónium-kloridot tartalmaznak (lásd Karl-Heinz Frömming és Jozef Szejtli, Cyclodextrins in Pharmacy, 1994, Kluwer Academic Publishers, 181. oldal, 10-21. sorok). A szerzők rámutatnak, hogy a ciklodextrin pozitívan befolyásolhatja például a hatóanyag oldhatóságát vagy annak biológiai felhasználhatóságát. Ezzel szemben ugyanezek a szerzők megemlítik, hogy a ciklodextrinek negatív hatással is lehetnek az ilyen szemoldatokra, nevezetesen csökkenthetik egy hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét, ha a hatóanyag és a ciklodextrin komplexének stabilitási állandója nagyon nagy, és különösen bizonyos tartósítószerek, így például a benzalkóniumklorid hatékonyságát csökkenthetik.

Ezért a megoldandó probléma az, hogy olyan tartósított vizes szemoldatot bocsássunk rendelkezésre, amelynek szemen történő, topikális alkalmazás esetén jó az okuláris elviselhetősége, és a benne foglalt gyógyászatilag hatásos vegyületnek nagy a biológiai felhasználhatósága. Más szóval, a megoldandó feladat (1) egy topikális adagolásra előállított szemkészítményben megtartani a ciklodextrin és egy oftalmológiásan elfogadható kvaterner ammóniumsó pozitív hatását, és (2) eliminálni a ciklodextrinnek a kvaterner ammóniumsó tartósítószerre gyakorolt negatív hatását.

Meglepő módon azt találtuk, hogy egy gondosan kiegyensúlyozott készítmény valójában kielégít minden, a szemkészítményekre fentebb említett követelményt. Ennek megfelelően a jelen találmány egyik tárgya egy tartósított szemkészítményt, amely ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.

Részletesebben ismertetve azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti alkilénglikol különös funkciót tölt be, amely eltér az ismert, tonocitást fokozó tulajdonságtól. Míg az alkilénglikol továbbra is szerepelhet tonicitást és/vagy oldhatóságot fokozó szerként, azt találtuk, hogy az alkilénglikol fokozhatja (vagy legalább fenntartja) a kvaterner ammóniumsó tartósítószerként kifejtett hatékonyságát, valamint a ciklodextrinnek a gyógyászatilag hatásos vegyület biológiai hozzáférhetőségét fokozó hatását. Más szóval, a ciklodextrinnek magának egy

HU 224 353 Β1 gyógyászatilag hatásos vegyületre gyakorolt minden ismert hatása, vagy egy kvaterner ammóniumsónak magának a hatása jellemzően szinergetikusan fokozódik. A jelen találmány szerint előállított szemkészítmény általában sokkal kisebb koncentrációban tartalmazza a tartósítószert vagy az oftalmológiás hatóanyagot, mint a technika állása szerinti készítmények. Ennek megfelelően egy ilyen szemkészítmény jellemzően kiváló oftalmológiás elviselhetőséget mutat. Emellett egy jelen találmány szerinti szemkészítmény jellemzően jobb stabilitást kölcsönöz az alkalmazott gyógyhatású anyagnak.

A találmány másik tárgya tartósított szemkészítmény, amely ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt, gyógyászatilag hatásos vegyületet és hordozót tartalmaz.

A találmány olyan készítményekre is kiterjed, amelyek ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt, gyógyászatilag hatásos vegyületet, hordozót és egy vagy több segédanyagot, így puffereket, szolubilizálószereket, komplexképzőket, stabilizátorokat, a kvaterner ammóniumsótól eltérő tartósítószereket, tonicitást fokozó szereket és töltőanyagokat tartalmaznak.

A találmány egy további tárgya olyan tartósított szemkészítmény, amely ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt, gyógyászatilag hatásos vegyületet, hordozót és szolubilizálószert tartalmaz.

A találmány egy még további tárgyát olyan tartósított szemkészítmény képezi, amely ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt, gyógyászatilag hatásos vegyületet, szolubilizálószert és komplexképzőt foglal magában.

A találmány szerint egy szemkészítményt topikálisan a szemen alkalmazunk, különösen oldat, szuszpenzió, kenőcs, gél vagy szilárd inzert formájában. Az ilyen készítmények a gyógyászatilag hatásos komponenst, például kb. 0,000001 és kb. 10,0 tömeg%, előnyösen kb. 0,001 és kb. 1,0 tömeg% vagy előnyösebben kb. 0,01 és kb. 0,5 tömeg%, és legelőnyösebben 0,025 és 0,1 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. A hatóanyag dózisa különböző tényezőktől, így az adagolás módjától, a szükséglettől, az egyed korától és/vagy állapotától függhet.

Egy megfelelő szemkészítmény más szokásos, a szakember által ismert gyógyászatilag elfogadható segéd- és adalék anyagokat, például a következőkben említett típusúakat, különösen hordozókat, stabilizátorokat, szolubilizálószereket, tonicitásfokozókat, pufferanyagokat, a kvaterner ammóniumsóktól eltérő tartósítószereket, sűrítőanyagokat, komplexképző szereket és vagy más segédanyagokat foglal magában. Ilyen adalékokra és segédanyagokra példák az 5 134 124 számú és a 4 906 613 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatók. Az ilyen készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot a megfelelő segédanyagokkal és adalékokkal összekeverjük.

A jelen találmánnyal összefüggésben használt hordozók jellemzően alkalmasak a topikális vagy általános adagolásra, ilyen például a víz, a víz és a vízzel elegyedő oldószerek, például 1-7 szénatomos alkanolok elegyei, növényi olajok vagy ásványolajok, amelyek 0,5-5 tömeg% hidroxi-etil-cellulózt, olajsav-etil-észtert, karboxi-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t és más nem toxikus vízoldható polimert, például cellulózszármazékokat, így metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulóz-alkálifém-sókat, hidroxi-metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, metil-hidroxi-propil-cellulózt és hidroxi-propil-cellulózt, akrilátokat vagy metakrilátokat, így poliakrilsavsókat vagy etil-akrilátot, poliakrilamidokat, természetes termékeket, így zselatint, alginátokat, pektineket, tragakantát, karayagumit, xantángumit, karragenint, agart vagy akácmézgát, keményítőszármazékokat, így keményítőacetátot és hidroxi-propil-keményítőt, és más szintetikus termékeket, például poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-pirrolidon)-t, polivinil-metil-étert, poli(etilén-oxid)-ot, előnyösen térhálós poliakrilsavat, így semleges Carbopolt vagy ezen polimerek keverékeit tartalmazza. Előnyös hordozók a víz, a cellulózszármazékok, például a metil-cellulóz, a karboxi-metil-cellulóz alkálifémsói, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz, a metil-hidroxi-propil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz, a semleges Carbopol vagy ezek keverékei. A hordozó koncentrációja például a hatóanyag koncentrációjának 1-100 000-szerese.

A jelen találmány szerinti szemkészítményben használható szolubilizálószerek például a tiloxapol, a zsírsav-glicerin-polietilénglikol-észterek, a zsírsav-polietilénglikol-észterek, a polietilénglikolok, a glicerin-éterek vagy ezen vegyületek keverékei. Egy különösen előnyös szolubilizálószer például a ricinusolaj és az etilén-oxid reakcióterméke, például a Cremophor E1® vagy a Cremophor RH 40®. A ricinusolaj és az etilén-oxid reakciótermékei különösen jó szolubilizálószereknek bizonyultak, amelyeket a szem kiválóan tolerál. Egy másik előnyös szolubilizálószerek a tiloxapol. Az alkalmazott koncentráció különösen a hatóanyag koncentrációjától függ. A hozzáadott mennyiség jellemzően elegendő a hatóanyag szolubilizálásához. Például a szolubilizálószer koncentrációja a hatóanyag koncentrációjának 0,1-5000-szerese.

A jelen találmány szerinti szemkészítményekben pufferek, tonicitást fokozó szerek és a kvaterner ammóniumsóktól eltérő tartósítószerek is használhatók.

A pufferanyagokra példaként az acetát-, aszkorbát-, borát-, hidrogén-karbonát/karbonát-, citrát-, glükonát-, laktát-, foszfát-, propionát- és TRIS (trometamin)-puffereket említjük. A trometamin- és borátpufferek az előnyös pufferek. A pufferanyag hozzáadott mennyisége például olyan, amely a fiziológiásán elviselhető pH-tartomány biztosításához és fenntartásához szükséges. A pH jellemzően 5 és 9 közötti, előnyösen 6 és 8,5 közötti, előnyösebben 6,5 és 8,2 közötti.

A tonicitást fokozó szerek például ionos vegyületek, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-halogenidek, ilyen a CaCI₂, a KBr, a KCI, a LiCI, a Nal, a NaBr vagy a NaCI vagy a bórsav. Nemionos tonicitást fokozó szerek például a karbamid, a glicerin, a szorbit, a mannit, a propilénglikol vagy a dextróz. Például a megfelelő tonicitást fokozó szert ahhoz elegendő mennyiségben használjuk, hogy a felhasználásra kész szemkészítménynek

HU 224 353 Β1 kb. 50-1000 mOsmol, előnyösen 100-400 mOsmol, előnyösebben 200-400 mOsmol és még előnyösebben 250-350 mOsmol ozmolalitást biztosítson.

A kvaterner ammóniumsóktól eltérő tartósítószerek például a tioszalicilsav-alkil-higany-sói, például a tiomerzal, a fenil-higany-nitrát, a fenil-higany-acetát vagy a fenil-higany-borát, a parabének, így például a metil-parabén vagy a propil-parabén, az alkoholok, így például a klór-butanol, benzil-alkohol vagy fenil-etanol, a guanidinszármazékok, például a klór-hexidin vagy a polihexametilén-biguanid vagy a szorbinsav. Előnyös tartósítószerek az alkil-higany-sók és a parabének. Amennyiben alkalmas, a konzerválószer olyan mennyiségét adjuk a szemkészítményhez, hogy védelmet biztosítson az alkalmazás során a baktériumok és gombák által okozott másodlagos szennyezésekkel szemben.

A szemkészítmények további nem toxikus segédanyagokat, így emuigeálószereket, nedvesítőszereket vagy töltőanyagokat, például polietilénglikol 200-at, 300-at, 400-at és 600-at, Carbowax 1000-et, 1500-at, 4000-et, 6000-et és 10 000-et tartalmazhatnak. További, kívánt esetben alkalmazható más segédanyagokat az alábbiakban sorolunk fel, de ezzel semmi módon nem kívánjuk korlátozni a lehetséges segédanyagok körét. Ezek különösen a komplexképző szerek, például a dinátrium-EDTA vagy az EDTA, az antioxidánsok, például az aszkorbinsav, az acetil-cisztein, a cisztein, a nátrium-hidrogén-szulfit, a butil-hídroxi-anizol, a butil-hidroxi-toluol vagy az alfa-tokoferol-acetát; a stabilizátorok, így a tiokarbamid, a tioszorbit, a nátrium-dioktil-szulfoszukcinát vagy a monotioglicerin; vagy más segédanyagok, például a laurinsav-szorbit-észter, a trietanol-aminoleát vagy a palmitinsav-észter. Előnyös segédanyagok a komplexképző szerek, így a dinátrium-EDTA. A hozzáadott segédanyag mennyisége és típusa összhangban van a speciális szükségletekkel, és mennyisége általában kb. 0,0001 és kb. 90 tömeg% között változik.

A gyógyászatilag hatásos vegyületeket, amelyek a jelen találmány szerint használhatók a speciálisan oftalmológiásan elfogadható szerek széles köréből, ezen belül a jótékony hatású gyógyszerek, diagnosztikai szerek, vitaminok, tápanyagok, kenőanyagok és hasonlók közül választhatjuk. A gyógyászatilag hatásos vegyületek többek között, de nem kizárólag a 3H-timidin, acetil-kolin-klorid, aciklovir, adrenalin, ametokain, aminokapronsav, antazolin-foszfát, arachidonsav, atropin, benoxinát-hidroklorid, betaxolol-hidroklorid, bupivakain, karbachol, karteolol, kloramfenicol, klór-tetraciklin-hidroklorid, chimatripszin, klonidin, kokain, korinantin, kromolin-nátrium, ciklopentolát, demakarium-bromid, dexametazon, dibutolin, diklór-fenamid, diklofenac, dipivefrin-hidroklorid, echodtiofát-jodid, efedrin, epinefrin-bitartarát, eritromicin, etámbutol, etidokain, eukatropin, fluormetalon, fluormetolon, gentamicin-szulfát, gramicidin, H-timidin, homatropinhidrobromid, hialuronsav, hidrokordtizon, idoxuridin, indometacin, inozit-trifoszfát, inozit-foszfátok, izofluorofát, izoszorbid, lachezin, levobunolol, levokabasztin, lidokain, lignokain, medrizon, mepivakain, metacholin, metazolamid, nafazolin-hidroklorid, natamicin, neomicin-szulfát, neosztimgin, noradrenalin, ofloxacin, oxibuprokain, oxi-metazolin, oxi-fenonium, feniramin-maleát, fenil-efrin-hidroklorid, foszfatidil-inozit-foszfátok, fizosztigmin, pilokarpin-hidroklorid, polimixin B-szulfátok, prednizolon-nátrium-foszfát, proparakain-hidroklorid, proximetakain, pirilamin-maleát, szkopolamin-hidrobromid, szorbinil-, szulfacetamid, szulfizoxazol-diszolamin, tamoxifen, tetrakain-hidroklorid, tetraciklin, tetrahidrozolin-hidroklorid, timolol-maleát és hemihidrát, trifluridin, tropikamid, viadrabin és sóik, és más oftalmológiásan elfogadható sók és azok keverékei.

Előnyös gyógyászatilag hatásos vegyületek a betaxolol-hidroklorid, a kloramfenikol, a diklofenac, a dipivefrin-hidroklorid, az efedrin, az epinefrin-bitartarát, az eritromicin, a gentamicin-szulfát, az indometacin, a levobunolol, a levokabasztin, az ofloxacin, a pilokarpin-hidroklorid, a polimixin B szulfátok, a prednizolon-nátrium-foszfát, a tetraciklin és ezek más, oftalmológiásan elfogadható sói.

Még előnyösebben a gyógyászatilag hatásos vegyületeket a betaxolol-hidroklorid, a kloramfenicol, a diklofenac, a dipivefrin-hidroklorid, a levobunolol, a levokabasztin, a pilokarpin-hidroklorid és ezek más, oftalmológiásan elfogadható sói közül választjuk.

A ciklodextrin a jelen találmányban egy α-, β- vagy γ-ciklodextrin maga vagy egy származéka, például részlegesen éterezett származéka, például hidroxi-alkil-étere vagy azok keveréke. Egy véletlenül kiválasztott ciklodextrin automatikusan nem képez zárványkomplexet egy véletlenszerűen kiválasztott gyógyhatású vegyülettel. Ezért a jelen találmány előnyösen olyan ciklodextrinre vonatkozik, amelynek az ürege megfelelő az alkalmazott gyógyhatású vegyület számára. Ezt jellemzően úgy valósíthatjuk meg, hogy vagy egy α-, β- vagy γ-ciklodextrint magát vagy egy megfelelően helyettesített α-, β- vagy γ-ciklodextrint használunk, vagy a fentebb említett ciklodextrinek keverékét alkalmazzuk.

Megfelelően helyettesített α-, β- vagy γ-ciklodextrinek például az alkilezett, hidroxi-alkilezett, karboxi-alkilezett vagy alkil-oxi-karbonil-alkilezett származékok. Más jellemző példák a ciklodextrinek szénhidrátszármazékai, így a mono- vagy diglikozil-α-, -β- vagy -γ-ciklodextrin, a mono- vagy dimaltozil-α-, -β- vagy -γ-ciklodextrin vagy a panozil-ciklodextrin. Egy másik paraméter, ami leírja egy ciklodextrin helyettesítési mintáját a helyettesítés mértéke (degree of substitution, d. s.). A d. s. egy másik paraméter a ciklodextrin üregméretének a meghatározásában. Egy ciklodextrin több glükózegységből áll, amelyeknek glükózonként három szabad hidroxilcsoportja van. Ennek megfelelően a d. s. 0,125 és 3 között változhat. Az utóbbi esetben minden szabad (a γ-ciklodextrin esetében 24) hidroxilcsoport helyettesített lehet, míg az előbbi esetben csak 1 lehet helyettesítve. Egy minimális d. s. előnyös, amikor γ-ciklodextrint használunk egy gyógyhatású szer szolubilizálójaként (lásd EP 197 571). Egy nagyobb d. s. például technikai alkalmazás és például enzimek esetében előnyös. Az utóbbi esetben a nagyobb d. s. azt jelenti, hogy azok a hidroxilcsoportok is helyettesítve vannak, amelyek a γ-ciklodextrin üregében helyez4

HU 224 353 Β1 kednek el. Következésképpen az üreg átmérője ezáltal csökken. A megfelelő d. s. és az alkalmas helyettesítők megválasztásával az üreg méretét úgy alakíthatjuk, hogy az optimális teret kapjuk ahhoz, hogy bizonyos molekulák megfelelően illeszkedjenek a ciklodextrin üregébe. Előnyösen a d. s. 0,125 és 1,5 között, és előnyösebben 0,125 és 0,5 között változhat.

Előnyös ciklodextrinek az α-, β- vagy γ-ciklodextrinek, azok származékai és keverékei.

További előnyös ciklodextrinek a mono- és diglikoζίΙ-β-ciklodextrin, a mono- és dimaltozil-p-ciklodextrin.

Kifejezetten előnyös ciklodextrin a hidroxi-proρίΙ-β-ciklodextrin, a hidroxi-propil-y-ciklodextrin, a dimetil-p-ciklodextrin és a dimetil-y-ciklodextrin.

A jelen találmány szerint alkalmazott ciklodextrin mennyisége 0,01 és 20 tömeg%, előnyösen 0,1 és 15 tömeg% és előnyösebben 1 és 10 tömeg% között változhat.

A szemgyógyszerekben tartósításra használt kvaterner ammóniumsók száma nagyon kicsi az ismert kvaterner ammóniumsók („quats”) nagy számával szemben. Ezt egészen világosan az adott tartósítószer okuláris elviselhetősége korlátozza. Ennek megfelelően a jelen találmányban különösen a kiváló okuláris elviselhetőségű kvatemer ammóniumsókat részesítjük előnyben.

A jelen találmánnyal kapcsolatban használható kvatemer ammóniumsókat a speciálisan oftalmológiásan elfogadható sók széles köréből, és különösen a szepazónium-klorid, a cetil-trimetil-ammónium-bromid (cetrimid), a cetil-piridinium-klorid, a benoxónium-klorid, a benzetónium-klorid, a domifen-bromid (Bradosol®) és a benzalkónium-klorid közül választhatjuk.

A jelen találmánnyal kapcsolatban használható előnyös tartósítószer a benzalkónium-klorid, amelynek a szerkezete a következő: N-benzil-N-(8-18 szénatomos alkil)-N,N-dimetil-ammónium-klorid.

A jelen találmány szerint használt kvatemer ammóniumsó mennyisége 0,00001 és 0,5 tömeg%, előnyösen 0,0001 és 0,1 tömeg%, és előnyösebben 0,001 és 0,05 tömeg% között változhat.

A jelen találmány szerint használható alkilénglikolt számos alkilénglikol közül választhatjuk, amelyek leg15 feljebb 18 szénatomosak és egyenes láncúak, gyűrűsek vagy elágazó láncúak.

Az egyenes láncú akiiének a metilén, 1,2-etilén,

1.3- propilén, 1,4-butilén, 1,5-pentilén, 1,6-hexilén, 1,7-heptilén vagy az 1,11-undecilén.

A gyűrűs alkilénekre példaként az 1,2-cisz- vagy transz-ciklopropilént, az 1,2- vagy 1,3-cisz- vagy transz-ciklobutilént, a ciklopentilén, a ciklohexilén vagy cikloheptilén régió- és sztereoizomerjeit említjük.

Elágazó láncú alkiléncsoportok például a 2-metil-1,3-propilén, a 2,2-dimetil-1,4-butilén, a 3-etil-2,4-butilén, a 2,3,4-trimetil-1,5-pentilén, a 3-izopropil-1,6-hexilén vagy a 3-metil-1,7-heptilén.

A találmány szerinti előnyös alkilénglikolok a legfeljebb 7 szénatomos egyenes láncú, elágazó láncú és gyűrűs alkilénglikolok közül kerülnek ki. Még előnyösebben az alkilénglikolt az egyenes láncú, elágazó láncú vagy gyűrűs 3-7 szénatomos alkilénglikolok közül választjuk.

Nagyon előnyös alkilénglikolok például az 1,2- vagy

1.3- propilénglikol, az 1,2-, 1,3-, 2,3- vagy 1,4-butilénglikol és a pentilén-, hexilén- és heptilénglikol minden izomerje. A legelőnyösebb a propilénglikol.

A jelen találmánnyal kapcsolatban alkalmazott alkilénglikol mennyisége 0,01 és 20 tömeg%, előnyösen 0,1 és 15 tömeg% és előnyösebben 1 és 10 tömeg% között változhat.

Az alkil a jelen bejelentésben legfeljebb 18 szénatomos, előnyösen legfeljebb 12 szénatomos és még előnyösebben legfeljebb 7 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent.

Az alkilcsoportokra példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, terc-butil-, neopentil-, oktil- vagy a dodecilcsoportot említjük.

A tömeg% a leírásban az adott készítmény vagy tárgy teljes tömegére vonatkoztatott tömeg%.

A propilénglikol kifejezés a leírásban az 1,2-propilénglikolra utal, amennyiben másképpen nem határozzuk meg.

Jellemző kísérleti eljárásokat írunk le az alábbiakban, amelyek a jelen találmányt szemléltetik, de semmiképpen nem korlátozzák.

1. példa Szemcseppek

Diklofenac-kálium	1,00 mg	0,5 mg	-	-
Diklofenac-nátrium	-	-	1,00 mg	0,5 mg
Tiloxapol USP	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Trometamin	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Propilénglikol	19,0 mg	19,0 mg	19,0 mg	19,0 mg
Hidroxi-propil-y-ciklodextrin	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
Dinátrium-edetát	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,05 mg	0,05 mg	0,05 mg	0,05 mg
1 n sósav	qs	qs	qs	qs
Injekciós víz	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
pH	7,96	7,98	7,96	7,98
Ozmolalitás (mOsmol)	305	303	305	303

HU 224 353 Β1

2. példa

Szemgélkészltmények

Diklofenac-kálium	1,00 mg	-
Diklofenac-nátrium	-	1,00 mg
Tiloxapol USP	1,00 mg	1,00 mg
Trometamin	6,50 mg	6,50 mg
Propilénglikol	19,0 mg	19,0 mg
Hidroxi-propil-y-ciklodextrin	20,0 mg	20,0 mg
Dinátrium-edetát	1,00 mg	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,05 mg	0,05 mg
Karbopol 980	3,50 mg	3,50 mg
Injekciós víz	1,00 ml	1,00 ml
pH	8,00	8,00
Ozmolalitás (mOsmol)	308	308
Viszkozitás (mPas)	380	380

3. példa Szemcseppek

Diklofenac-kálium	1,00 mg	0,5 mg	-	-
Diklofenac-nátrium	-	-	1,00 mg	0,5 mg
Trometamin	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Propilénglikol	20,5 mg	20,5 mg	20,5 mg	20,5 mg
Hidroxi-propil-y-ciklodextrin	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
Dinátrium-ecetát	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,06 mg	0,06 mg	0,06 mg	0,06 mg
1 n sósav	qs	qs	qs	qs
Injekciós víz	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
PH	7,90	7,90	7,90	7,90
Osmolalitás (mOsmol)	296	296	296	296

4. példa

A szemcseppkészítmények tartósító hatékonyságának összehasonlítás az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) ajánlásaival

Propilénglikol	20,0 mg	20,0 mg			20,0 mg
Trometamin	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
NaH₂PO₄ 2H₂O					0,6 mg
Na₂HPO₄ 12H₂O					6,0 mg
Hidroxi-propil-fl-ciklodextrin	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg		20,0 mg
Dinátrium-edetát	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,1 mg		0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg
Nátrium-klorid			8,5 mg	8,7 mg
10%-os sósav	0, 6 mg	0,2 mg	0,3 mg	0,1 mg
Injekciós víz ad	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
pH	7,49	7,32	7,38	7,36	7,30
Ozmolalitás (mOsmol)	308	306	302	305	348
Tartósító hatékonyság Ph. Eur.	B	r. n. m.	r. n. m.	A	B

A: Megfelel az Európai Gyógyszerkönyvben ajánlott A kritériumoknak B: Megfelel az Európai Gyógyszerkönyvben ajánlott B kritériumoknak r. n. m.: Nem felel meg az Európai Gyógyszerkönyv ajánlásainak.

HU 224 353 Β1

Az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) leír egy tesztet a mikrobaellenes tartósítás hatékonyságának vizsgálatára. Ennek megfelelően egy tartósított oldatot mikroorganizmussal inokulálunk, amelyre jellemző, hogy 10⁵—10® mikroorganizmust tartalmaznak az adott ké- 5 szítmény egy milliliterében. Az alkalmazott inokulum nem haladja meg a készítmény teljes térfogatának 1%-át. A vizsgálathoz öt mikroorganizmust használunk, ezek a Pseudomonas aeruginosa, a Syaphylococcus aureus, a Candida albicans és az Aspergillus niger. 10 A megfertőzött oldatokat szobahőmérsékleten, fénytől védve tartjuk. Szabályszerű időközönként mintákat veszünk, és az életképes mikroorganizmusokat lemezen számolással vagy membránszűréssel meghatározzuk. A szemkészítmények esetében az Európai Gyógyszerkönyv az ,A’ kritériumokat ajánlja, amelyek például a bakteriális mikroorganizmusok számának 1000-szeres csökkentését írják elő a fertőzést követő 24 óra alatt. A „B” kritériumok még szintén elfogadhatók az Európai Gyógyszerkönyv szerint, és például azt kívánják, hogy a bakteriális mikroorganizmusok száma a fertőzést követően 24 óra alatt 10-ed részére csökkenjen (a részleteket lásd az Európai Gyógyszerkönyvben, 1994). Ennek megfelelően, amikor a tartósítás hatékonyságával kapcsolatban az Európai Gyógyszerkönyv ajánlásait említjük, a Gyógyszerkönyv 1994-es változatára utalunk.

5. példa 15

Szemcseppek, amelyek gyógyhatású vegyületet tartalmaznak

A tartósítás hatékonyságát a 4. példában leírtak szerint határozzuk meg.

Diklofenac-kálium	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Propilénglikol	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
Trometamin	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
Hidroxi-propil-p-ciklodextrin	20,0 mg
Hidroxi-propil-Y-ciklodextrin		20,0 mg
a-Ciklodextrin			20,0 mg
β-Ciklodextrin				15,0 mg
γ-Ciklodextrin					20,0 mg
Dinátrium-ecetát	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg
10%-os sósav	0,4 mg	0,5 mg		0,4 mg	0,3 mg
Injekciós víz	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
pH	7,40	7,41	7,44	7,41	7,34
Ozmolalitás (mOsmol)	307	315	307	302	330
Tartósítási hatékonyság Ph. Eur.	B	A	B	B	^A

6. példa

Szemcseppkészítmény

Diklofenac-nátrium	1,00 mg
Propilénglikol	20,0 mg
Trometamin	0,5 mg
Hidroxi-propil-p-ciklodextrin	20,0 mg
Dinátrium-edetát	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,1 mg
10%-os sósav	0,3 mg
Injekciós víz	1,00 mg
pH	7,45
Ozmolalitás (mOsmol)	312
Tartósítási hatékonyság Ph. Eur.	B

HU 224 353 Β1

7. példa

Szemcseppek, amelyek nem felelnek meg az Európai Gyógyszerkönyvben ajánlott kritériumoknak

A tartósítási hatékonyságot a 4. példában leírt mó- 5 dón határozzuk meg.

Diklofenac-kálium	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Cremophor EL	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg	20,0 mg
Trometamin	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg	0,5 mg
Hidroxi-propil^-ciklodextrin	20,0 mg
Hidroxi-propil-y-ciklodextrin		20,0 mg
a-Ciklodextrin			20,0 mg
β-Ciklodextrin				15,0 mg
γ-Ciklodextrin					20,0 mg
Dinátrium-edetát	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg	1,00 mg
Benzalkónium-klorid	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg	0,1 mg
Nátrium-klorid	8,00 mg	8,00 mg	8,00 mg	8,00 mg	8,00 mg
10%-os sósav	0,4 mg	0,4 mg		0,3 mg	0,2 mg
Injekciós víz	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml	1,00 ml
pH	7,44	7,44	7,49	7,47	7,44
Ozmolalitás (mOsmol)	308	309	301	311	296
Tartósítási hatékonyság Ph. Eur.	r. n. m.	r. n. m.	r. n. m.	r. n. m.	r. n. m.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Tartósított szemkészítmény, amely ciklodextrint, kvaterner ammóniumsót, alkilénglikolt és gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amely hordozót is tartalmaz. 40
3. Az 1. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amely még egy vagy több, a pufferek, szolubilizálószerek, komplexképző szerek, stabilizátorok, a kvaterner ammóniumsóktól eltérő tartósítószerek, tonicitást fokozó szerek és töltőanyagok közül választott 45 segédanyagot is tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amely még hordozót és szolubilizálószert is tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti tartósított szemkészít- 50 mény, amely még hordozót, szolubilizálószert és komplexképző szert is tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok szerinti tartósított szemkészítmény, ahol a készítmény tartósítási hatékonysága megfelel az Európai Gyógyszerkönyv (1994-es váltó- 55 zat) ajánlásainak.
7. Az 1-5. igénypontok szerinti tartósított szemkészitmény, amelyben a kvaterner ammóniumsót a szepazónium-klorid, a cetil-trimetil-ammónium-bromid (cetrimid), a cetil-piridinium-klorid, a benzoxónium-klo- 60 rid, a benzetónium-klorid, a domifen-bromid (Bradosol®) és a benzalkónium-klorid közül választjuk.
8. Az 1-5. igénypontok szerinti tartósított szemkészítmény, amelyben a ciklodextrint az α-ciklodextrin, a β-ciklodextrin és a γ-ciklodextrin, azok származékai és keverékei közül választjuk.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a ciklodextrint a mono- és diglikozil^-ciklodextrin, a mono- és dimaltozil^-ciklodextrin, a hidroxi-propil^-ciklodextrin, a hidroxi-propil-y-ciklodextrin, a dimetil-6-ciklodextrin és a dimetil-Y-ciklodextrin közül választjuk.
10. Az 1-5. igénypontok szerinti tartósított szemkészítmény, ahol az alkilénglikolt a legfeljebb 7 szénatomos egyenes láncú, elágazó láncú és gyűrűs alkilénglikolok közül választjuk.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol az alkilénglikolt 3-7 szénatomos egyenes láncú, elágazó láncú és gyűrűs alkilénglikolok közül választjuk.
12. A 2. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amelyben a hordozót a víz, cellulózszármazékok, így a metil-cellulóz, a karboxi-metil-cellulózalkálifém-sói, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz, a metil-hidroxi-propil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz, a semleges Carbopol és ezek keverékei közül választjuk.
13. A 3. vagy 4. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amelyben a szolubilizálószert a tiloxapol,

HU 224 353 Β1 zsírsav-glicerin-polietilénglikol-észterek, zsírsav-polietilénglikol-észterek, polietilénglikolok, glicerin-éterek és ezen vegyületek keverékei közül választjuk.
14. A 3. vagy 5. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amelyben a komplexképző szer az EDTA 5 vagy a dinátrium-EDTA.
15. Az 1. igénypont szerinti tartósított szemkészítmény, amelyben a gyógyászatilag hatásos vegyületet a betaxolol-hidroklorid, a kloramfenikol, a diklofenac, a dipivefrin-hidroklorid, a levobunolol, a levokabasztin, a pilokarbin-hidroklorid és sóik vagy más, oftalmológiailag elfogadható sóik közül választjuk.