TW434023B - Preserved ophthalmic composition - Google Patents

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經濟部中夬揉準局貝工消费合作社印袈 43 4 0 2 3 A7 B7 五、發明説明（/) 本發明述及一種欒學組成物，特別是一種經防腐的眼 科組成物*其含有環糊精*四级銨锂，烷二酵及藥學活性 化合物。 有眾多種眼科組成物已在先前技藝中說明過。大多數 先前技藝眼科組成物所處理的是Μ人的眼淚為特性之性質 ，例如，滲莫缠度（osmolality ) 黏度或p Η等。其他 有關這種組成物的文獻則有闞眼科組成物的防腐（ preservation)。所提及的主題可Κ用不同解決之道來著 手。下文要簡短地評述一些彼等解決之道。 EP 349 487述及一種抗撒生物眼科藥液，其中含有四 級较鹽•亦即*杜減芬（Bradosol®) *作為殺微生物劑 ，且亦逑及使用彼等之方法。 GB 2169 50 8述及一種供隱形眼鏡所用的水性消毒溶 液，其中含有某種聚合物四級銨化合物*例如，Onamer Μ ΤΗ ° DE 2 83 9 7 5 2 (Tolto)揭示眼科凝膠*其為具有聚合 物含量為（J.05至5重量X的羧基乙烯基聚合物水溶液，水溶 性鹼性化合物及治療有效量的常用艰科藥物等之均質混合 物，其具有在5至8範圍内的pH值及在20X；下100fl至100, 000 upas内的黏度*該眼科凝膠的特徵在於其含有0.001至0.5 重量3：的NaCl。 GB2 1 96 2 6 5 (Resdevco)揭示出滴眼劑（eye drops )*其含有基本上為生理可接受的有機濕潤劑（ 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS > Μ規格（210X 297公釐） ------------' 東-- (請先閲讀背面*之注意事項再填寫本頁) 訂-

S 經濟部中央揉準局A工消費合作社印装 Μ 3 4 Ο 2 3 ( a? _Β7_ 五、發明説明（> ) humectant)之等張溶液與必需的佐劑或輔劑之等張溶液· 其中另含低於1.5毫其耳/升的無機鹽。 EP37 043 (Wellcone)述及一種等張液體翳藥方劑， 其中含有甲氧苄氨嘧啶（trinecthoprin) 及多黏菌素（ polymyxin ) *彼等的媒液，含汞防腐及等張藥劑等，其 特徴在於該等張蕖劑含有非離子性多羥基化合物。 環糊精已在幾種有關眼科組成物的應用中被提出。 W0 9 4 / 1 5 582 (Jauitt et al.)述及暇科組成物，其含有 一種有效量的碳酸酐酶（carbonic anhydrase)抑制劑， 及某一量的非晶性/5 -環糊精，其在局部共給藥時*可Μ 有效地增加該碳酸酐酶抑制劑的生物利用率（ bioavailability ) 〇 EP 1 4 9 1 9 7 和 EP 1 9 7 5 7 1 (兩者皆屬 Janssen所有）皆 提出^-和7 -糊精，特別是彼等的部份醚化衍生物，對 於醫槩製劑的應用，該等製劑含有微溶於水中或在水中不 安定的發藥物質之包涵複合物（i n c 1 u s i ο n c 〇 b p 1 e X)。 利用四级銨鹽來防腐眼用發槩之作法係已知者（參看 •例如，E P - A - 3 0 6，9 8 4))。但只有非常少的四级銨鹽係 經發琨對於眼用醫藥的防腐具有實際應用者__顯然地* 係因為多方面必須符合的要求所致--，其中，特別者* 在EP-A-306,984中明確地提出之三種物質，亦郎*溴化鯨 蠟基三甲銨•氣化鯨蟣基吡啶及氛化苄烷銨（亦參看EP-A- 2 4 2 . 3 2 8)，在目前，一種較佳的哏用轚槩之防腐劑典 -4 — 本紙張尺度適用中««家橾率UNS ) A4规格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) · 434023 ^ a? _B7_ 五、發明説明（j ) 型者為氯化苄烷銨（參看，例如，EP-A-306,984，第2頁 ，第31-3 3行），其具有下述構造：氯化N-苄基一 N—( C8 - C i 8 烷基）一N ，ίί _ 二甲基銨（N-benzy卜(

Ce - C X a alkyl)-N，N-dimethylaiai«oniuB Chloride)。 於另一文獻中*評逑眼科溶液•其含有環糊精及防腐 劑，例如氯化苄烷銨（.參看 Karl-fleinz'FromiBffling和 Josef Szejtli' ”藥用環糊精 ” （Cyclodextrins in P h a r m a c y) * 1 9 9 4，K 1 u w e r A c a d e m i c P b 1 i s h e r s ,第 1 8 1 頁，10-21行）。作者們指出環糊精可能對於，例如，藥物 溶解度或藥物生物利用率的改良等有正面影響。與此相異 (請先閲讀背面之注意本項再填寫本瓦) 經濟部中央標率局貝工消费合作杜印裝 安有銨 水活率眼面級 實本 的具烷 的學用的正四 可· 物物苄 腐蕖利藥之於 物此 合成化 防有物給者對 成因 複組氯 .經含生部兩藺 組。 精科如 種更度局鹽有 的則 糊眼例 一其高供銨是 過準 環等， 出，有計级別 合有 /彼劑 提性具設四特 調所 物對腐 要用時持的， 心之 槩能防 於耐部保受響 小劑 若可些 在睛眼 S 接影 經製 ， 也某 題眼於括可面 種科 及精於 問的用包科負 某眼 提櫬對。的好給題眼的 ，於 也環是損決良地間與精 琨對 者 * 別減解有部的精糊 發的 作時特之要具局決糊環 地及 些大中率，其在解環除。異提 這常其效故，其要含消者訝文 的非，腐之液， ，所⑵劑明上 同數響防此溶物之物及腐發足 相常影具因科合言成-防本滿 ’ 性面所 眼化換组響鹽 地 者定負等 性性。科影銨 際 . 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2〗0X297公釐） 經濟部中央標率局負工消费合作社印家 4340 23 ‘ at __B7___ 五、發明説明（) 發明的第一部份為一種經防腐的哏科姐成物•其含有環糊 精，四級銨鹽*烷二醇和翳藥活性化合物。 更詳细言之•本發明發現，根據本發明的烷二醇顢示 出一種不同於其所具已知的張性（tonicity)增進性之特 別功能。雖然烷二酵仍然可以作為張性及/或溶解性增進 性藥劑*不遘·據發現；烷二酵對於四級按鹽作為防腐劑 的效率K及環糊精對轚藥活性化合物的生物利用率增進效 率兩者都可予Μ增進（或至少保持住）。換言之，已知的 來自環瓶精本身對於路藥活性化合物或來自四级銨鹽本身 的所有效應都可Κ典型地Μ增效方式獲得增進。根據本發 明製得之艰科組成物與先前技藝組成物比較之下*通常含 有遠較低的防腐劑濃度或眼科藥物溻度。因此之故，彼等 眼科組成物典型地會展現出優異的眼部W受性。除此之外 *根據本發明的眼科組成物典型地會賦與所用Β藥活性藥 物改良的安定性。 本發明的另一部份為經防腐的哏科組成物•其含有環 糊精，四级銨鹽*烷二酵•路槩活性化合物與載體（ carrier) 。 本發明也有關一種經防腐的眼科組成物，其含有環糊 精，四级铵路，烷二醇，K藥活性化合物，載體及一或多 種選自下列所成姐合之中的賦形劑（excipiont): 鑀衝 劑，溶解化劑（solubilizers)，複合劑，安定劑，異於 四级銨鹽的防腐劑，張性增進劑及填充料等。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面>之注意事項再填寫本頁) ,π 鋰濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 f 4 3 4 Ο 2 3 a7 _B7_ 五，發明説明（/) 本發明另一部份為經防腐的眼科組成物，其含有瑁糊 精，四級铵翹，烷二酵•醫藥活性化合物|載體和溶解化 劑。 本發明堪有另一部份為經防腐的眼科組成物，其含有 環糊精，四級銨鹽，烷二酵，篇蕖活性化合物，載體，溶 解化劑和複合劑。 根據本發明*眼科組成物最好是局部地施用在眼部， 尤其是Μ溶劑，懸浮疲*軟裔，凝膠或固體插劑等形式者 。彼等組成物含有例如，在約Q.QQOOtJl至約10.Q重量％。 較佳者約0.QQ1至約1.0重量％ *或更佳者在約0.G1至0.5 重量％且最佳者在約0.D2 5至0.1重量％範圍內的B藥活性 成份。該活性成份的劑量可決定於多種因素*例如，給藥 方式，要求條件，年舲及/或個別情況等。 對於一對應的眼科组成物*可以使用諳於此技者所知 悉的其他習用B藥可接受之賦形劑和添加劑，例如，下面 所提及之類別*特別是載體，安定劑，溶解化劑，張性增 進劑，緩銜物質*與四級銨麴不同的防腐劑*增稠劑，複 合劑或其他賦形劑等。彼等添加劑和賦形劑的例子可參看 美國專利第513412 4和49D661 3號。彼等組成份與對應的賦 形劑及/或添加劑混合而形成對應的眼科組成物。 根據本發明所用的載髏典型者為適合局部或全身給藥 所用者，例如，水，水與水可混溶的溶劑，例如，（^ 至 C7 -烷酵的混合物；植物油或礦油 > 其中含有0.5至5重量 —7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面•之注t項再填寫本頁) 农· 鲤濟部中央標丰局男工消费合作社印製 434023 ^ a? _ B7___ 五、發明説明（乂） %的羥乙基纖維素；油酸乙酯*羧甲基潘雄素，聚乙烯基 1ft咯烷酮及其他無毒性，水可溶的眼用聚合物，例如，纖 維素衍生物，如甲基纖維素，羧甲基纖維素的鹸金羼鹽， 羥甲基缠維素，羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素和羥丙 基纖維素等；丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如，聚丙烯酸 鹽或丙烯酸乙酯，聚丙烯醢胺；天然物，例如，明膠，海 藻酸鹽，果勝，黃蓄腸*剌梧桐膝（Koraya gum)，黃菌 膠（X ο n t h a n g u n)，鹿角菜膠（c a r r a g e e n i η) •瞜腊和 阿拉伯膠等；澱粉衍生物，例如，澱粉乙酸酯和羥丙基澱 粉；以及其他的合成產物*例如，聚乙烯醇，聚乙烯基毗 咯烷酮，聚乙烯基甲基醚，聚氧化乙烯；較佳者為交聯聚 丙烯酸，例如，中性Carbopol，或這些聚合物的混合物等 。較適用的載體為水，堪維素衍生物，例如，甲基纖維素 ，羧甲基繼維素鹼金羼鹽，羥甲基纖維素，羥乙基继維素 *甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，中性Car bopol,或 彼等之混合物等。載體的漉度為，例如•活性成份的1至 10 {)0〇{)倍。 本發明眼科組成物所用的溶解化劑為，例如，tyloxopol •脂肪酸甘油聚乙二醇酯，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二酵 ，甘油醚或這些化合物的混合物等。特別較佳的溶解化劑 之一特殊例子為篦麻油和環氧乙烷的反應產物.例如.市 售產品Crenophor EL®或Crmoplior RH 40®。菌麻油與環 氧乙烷的反應產物經證明為特別良好的溶解化劑為 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐> 一 (請先聞讀背面.之注意事項再填寫本頁)

、1T 434023 ^ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7__五、發明説明（7 ) tyloxapol 。所用漘度特別與活性成份的濃度有關。其添 加量典型地為足K溶解化該活性成份者。例如•該溶解化 劑的濃度為活性成份灌度的0.1至5DD0倍。 緩衝劑，張性增進劑和異於四级銨鹽的防腐劑等也可 以用於本發明眼科組成物中。 緩衡性物質的例子有乙酸鹽，抗壊血酸鹽，硼酸鹽， 碳酸氣鹽/碳酸盥，撺搛酸盥，葡萄糖酸鹽•乳酸鹽，磷 酸鹽，丙酸鹽及TRIS (三羥甲基胺基甲烷（tronethanime )等媛衡劑。三羥甲基肢基甲烷和綳酸盥鍰衝劑為較佳的 鑀衝劑。緩衝物質的添加量為，例如，為確得及雄持生理 可附受的pH範圍所需者。該pH範圍典型者為在5至9,較佳 者6至8.5且更佳者6.5至8.2之範圍內。 張性增進劑為，例如，難子性化合物，例如•鹼金靨 或鹼土金靥的鹼化物，例如* CaCl2 . KBr · KC1 . LiCl * Nal，NaBr，或NaCl ，或為砸!酸等。非離子性張性增進劑 為，例如，胨，甘油*山梨糖酵，甘露糖醇，丙二酵，或 右旋糖等。足量的張性增進劑加入後，可使即可使用的眼 科組成物具有，例如*約5Q至1G00毫摻莫（mOsmol)，較 佳者100至400毫滲莫，更佳者200至400毫滲莫且甚至更佳 者2 5 0至3 5 0毫滲冥的同滲重量莫耳濃度（osmolality)。 不同於四级銨鹽的防腐劑例子有•硫代柳酸（thio-salicylic acid)的烷基汞鹽，例如，硫柳汞（ thiomersal) *硝酸苯基汞或硼酸苯基汞，對一羥基苯甲 -9- (請先閲讀背面£注意事項再填寫本頁) 农· 訂 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS > A4规格（210X297公釐} 經濟部中央標率肩兵工消費合作社印装 Α7 Β7_ 五、發明説明（f ) 酸酯，如，對一羥基苯甲酸甲酯或對一羥基笨甲酸丙酷； 酵類，例如，氛丁酵，苄酵或苯乙酵；胍衍生物，例如， 洗必太（chlorohexidine)或聚六亞甲基雙縮胍（ P〇 lyhexamethy lene bignanide) > 或山梨酸等。較適當 的防腐劑為烷基汞鹽和對-羥基笨甲酸酯等。於恰當時· 在眼科組成物中加入足量的防腐劑以確保在使用中具有對 抗细菌和真菌所引起的二次污染之保護作用。 該眼科組成物可更含有無毒性賦形劑，例如•乳化劑 •濕潤劑或填充料•例如，編號為200，300，4GQ和6QG的 聚乙二醇，或編號為1000，1500* 4000，6000和10000的 Ca r bo wax。於必要時可以使用到的其他賦形劑列於下面， 但其不是用來Μ任何式地限制可用賦形劑的範圍者，其中 ，特別者為複合劑，例如，EDTA-納鹽或EDTA ;抗氧化劑 ，例如抗壞血酸|乙瞌基半胱胺酸，半胱胺酸*亞硫酸氫 鈉，丁基一羥基甲笨艇（b u t y 1 - h y d r ο X y a n r s ο 1 e) ，丁基 一經基甲基或ot生育酷乙酸酷（a -tocopherol acetate) ;安定劑*例如*硫脲，硫代山梨糖醇，磺酸基丁二酸二 辛酿鈉，或-硫代甘油；或其他賦形劑，例如，月桂酸山 梨糖醇酯，三乙酵胺油酸脂或椋櫚酸酯等。較適用的賦形 劑為複合劑，例如，EDTA-二納鹽。賦形劑的添加量和其 類別係根據特殊要求而定且通常是在約Q.QD1H至約90重量 %範園之內。 可根據本發明使用的醫藥活性化合物可以選自廣多種 -1 0 _ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面•之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 3 4 0 2 3 A7 _ B7_ 五、發明説明（1 ) 特別是眼科可接受的藥劑，包括有益的轚藥劑，診斷劑· 維生素，營養份，潤滑劑等。彼等轚藥活性化合物可包括 ，但不限於，3H -胸腺核苷，氯化乙藤基膽 * acyclovir ，臀上腺素，丁卡因（aaethocaine)， 胺基己酸，安他 唑咐鱗酸腰（antaxoline phosphate )，花生四烯酸（ a r a c h i d ο n i c a c i d)，阿托品（a t r 〇 p i n e) ，丁氧普魯卡 因（benoxinate)鹽酸鹽，betaxolol鹽酸盥，丁哌卡因 (b u p i v a c a i n e) ·卡巴可（c a r b a c h ο 1) ，c a r t e ο 1 ο 1 氯 徽素（chloramphenical)， 氯四環素邇酸鹽•胰凝乳蛋 白酶，可樂寧（clonidine)，古柯鹼，柯楠因（ corynanthine)，色甘酸納（cromolyn sodiu*) ·環戊 醇胺酿（cyclopentolate) ，denecariUB溴，地塞米松 (d e X a a e t h a s ο II e) * d i b u t ο 1 i n e，二氛磺胺（ dichlorphenamide)，二氣笨胺笨乙酸納（diclofenic) ，（^131\1{11111|(!酸馥，echodtiophate 碘 * 麻黃驗（ ephedrine)，腎上腺素二酒石酸鹽，紅黴素（ e r y t h r 〇 m y c i η)，乙胺丁酵（e t h a η b u t ο 1) ，e t i d 〇 c a i n e ，優卡托品（e u c a t r o p i n e) * f 1 u o r o in e t h a 1 ο n e * f 1 u o r o e t h o 1 ο n e * 慶大徽素硫酸鹽（g e n t a in y a i n s u 1 f a t e)，短桿菌狀（g r a m i c i d ί n e) ，H —胸腺嘧啶， * 俊馬托品氫漠酸盥（hoaiatropine hydrobromide)，玻 瑞糖酸，氫化可的松（hydrocortisone) ·碘苷（ idoxuridine) *消炎痛（indomethacin) 環己六醇三碟 -11- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^再填寫本頁)

434023 ^ A7 B7_ 五、發明説明（Ιϋ) 酸酯（i nos ito 1 tr iphosphate) 環己六酵磷酸酯， i s o j 11 u r o p h a t e，異山梨醇酷（i s o s o r b i d e) ，1 a c h e s i n e ，左旋丁萘闞心安（levobnnolol) ，levo-cabastine， 利多卡因（lidocaine)，利多卡因（iignocaine)， nedr y sone，甲顿卡因（通epi vaca ine)，乙联甲膽 （ e t h a c h ο 1 i n e)，甲 M 航胺（m e t h a z ο 1 a m i d e)， π a p h a z ο 1 i n e盥酸鹽，n a t a m y c i n，新嫌素硫酸ffl ( n e o b y c i n s u 1 f a t e)，新斯的明（b e o s t i g m i u e)，去甲腎 上腺素（η o r a a r e n a 1 i n e) ，of-loxacin, axybuprocaine )，經間唑咐（oxymetazolin) oxyphenonium，馬來酸非 利泣明（pheniraiBine naleate) · 苯腎上腺素嫌酸鹽（ phenylephrine hydrochloride) > 磷脂酰肌酵磷酸酷（ p h 〇 s p h a t i d y 1 i η 〇 s i t ο 1 p h 〇 s p h a t e s)，毒扁豆驗（ P h y s o s t i g m i n e)，毛果蕓香齡鹽酸鹽（p i 1 〇 c a r p i n e hydrochloride) ·多黏菌素 B 硫酸鹽（polymyxin B sulfates)，磷酸去氫潑尼松（predmisolone sodium P h o s p h a t e) ，p r o p a r a c a i n e 鹽酸鹽，丙舞卡因（ proxymethacaine)，新安替根（pyrilanine)，馬來酸 鹽，氫溴酸東 Μ 蓉齡（scopolamine hydrobromide)， s ο n b i n i 1，磺胺醋酰ΐ s u 1 f a c e t u m i d e)，磺胺異聘唾（ sulfisoxazole disolaiine) · taaox i f en > 丁卡因鹽酸 鹽（t e t r a c a i n e h y d r o c h 1 o r i d e)，四環素， t e t r a h y d r ο z ο 1 i n e 鹽酸鹽，t i ® ο 1 ο 1 n a 1 e a t e 和半水合物 -12- 本紙張尺度適用中國蔺家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閏讀背面.*之注^'項再壤寫本頁) 訂 經濟部中央揉準扃貝工消费合作社印製 4340 2 3 A7 __'_B7 _ 五、發明説明（丨I ) ，trifluridine，萬菪醜胺（tropicamide) ，vidarabine •及鹽與其他眼科可接受鹽，與彼等之混合物等。 較佳的轚_活性化合物係選自下列所組合之中者： befaxolol鹽酸翹，氯徽素，二氯笨胺苯乙酸鈉， dipivefrin鹽酸鹽，麻黃齙，蹵上腺素二酒石酸鹽，紅徽 素，慶大黴素疏酸皤*消炎痛，左旋丁萘酮心安， levoccbastine，ofloxacin，毛果蕓香鹼鹽酸鹽，多黏菌 素B硫酸鹽*磷酸去氫潑尼松納*四環素及彼等的其他哏 科可接受鹽等。 更佳的轚藥活性化合物係選自下列所成組合之中者： betaxolol鹽酸鹽，氣徽素，二氛苯胺苯乙酸納* dipivefrin鹽酸鹽，左旋丁禁嗣心安，levocabastine* 毛果蕓香鹹鹽酸鹽，及彼等的其他眼科可接受之鹽等。 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面_之注意事項再填寫本頁) 在本發明中較適用的環糊精為* /3 —，或7 —環 湖精本身，其衍生物，如，部份醚化衍生物，例如其羥烷 基醚，或為彼等之混合物。不規則環糊精（random cyclodextrin)不會與任何不規則轚藥化合物自動地形成 包涵複合物。因此之故*本發明較佳者係有關符合所用轚 蕖化合物的孔腔需求（cavity needs)之彼等環糊精。此 點典型地可K經由使用α - * /3 -，或7 —環糊精本身或 經適當地取代過之α — ·/? —，或7 —環捆精或前述環糊 精之混合物等。 經適當取代的α —，；9 一，或7 -環湖精有經，例如 -1 3- 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > Α4说格（210X297公釐） 經濟部中央標準局工消費合作社印製 4340 2 3 ： a? _ B7 _

五、發明説明（ID *烷基化*羥烷基化，羧烷基化或烷氣羰基一烷基化等的 衍生物。其他典型例子有環糊精的碳水化合物衍生物，例 如，--或二一糖基一a —，jS -，或τ·—環糊精，-- 或二一麥芽糖基〔α_，/? 一，或τ 一環糊精，或6_α 一葡萄糖基麥芽糖基一環糊精（panosyl-cyclodextrin) 。另一項描述環糊精取代型式的參數為取代度（degree of substitution) (d.s.)。取代度為決定環糊精孔腔尺寸 的另一項參數。環糊精係由幾個葡萄糖單位所構成，每葡 萄糖軍位具有三個自由羥基。因此之故*取代度可從0.125 變黑到高達3。於後述情況中，所有自由（7—瑁糊精具有 24個）羥基都可能被取代•而前面情況中，則可能只有一 個被取代。在使用7 _環糊精作為K藥活性藥物的溶解化 劑時，Μ最低的取代度較為佳（參看EP 197 571)。在工 業應用及，例如*酵素等之中，則以較高的取代度較為佳 。於後述情況中，較高的取代度也畲引起位於7 -環糊精 的孔腔內之羥基被官能化。如此一來，孔腔直徑因而滅小 *經由選擇適當的取代度和恰當的取代基·即可調蝥孔腔 尺寸Κ得到使某一分子恰恰地配合到環糊孔腔內所需之最 適空間。較佳者該取代度可為0.12 5至L 5且更佳者為0.125 至 〇 . 5 〇 較佳者該環糊精為c(一，/3 —，或7_環镧精，其衍 生物，及彼等之混合物。 其他較佳環糊精為一一，二一糖基—環糊精，一 -14- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面·之注意事項再填寫本頁) 4.. 434023 ^ a? _ B7 _ 五、發明説明（1)) 一及二一麥芽耱基一 /3 —環糊精。 (請先閲讀背面•之注意事項再填寫本頁) 強烈較佳的環糊精為羥丙基- /3 —瓌鎺精，羥丙基一 7 —環糊精，二甲基一 /8 —環湖精及二甲基一 7 —環糊精 Ο 稂據本發明的瓌期精用董可為0.01-20重董％，較佳 者為0.卜15重量％且更佳者為1-10重量炻。 眼用»藥防腐所用四鈒銨鹽的非常少數目與其他領域 防腐所用的已知四级銨鹽（"guats”）之大數目是兩棰頗 為相異的情況。這種現象顯然地是受限於某一所提防腐劑 的眼部耐受性。因此之故，在本發明中，具有優良眼部附 受性的四级铵鹽係高度較佳者。 可根據本發明使用的四級铵鹽可為選自廣多種特別可 為眼科接受的鹽且特別是埋自氯化氯聘安定（sepazoniunt chlovrde)，溴化餑蟪基三甲基銨（溴棕三甲銨（ (cetrimied))，氯化鰊蟠基吡啶 > benzoxonium chloride，氯化苄乙氧铵（benzethoniuffl chloride)溴 化杜滅芬（domiphen bromide) (Bradosol®)和 K 化苄 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝 銨基 烷烷 苄 8 化 i 二 為 8 劑 C 腐 ί 防 -佳-Ν 較 的 用 使 明 發 本 ·_ 。 據造 者根構 中可述 之種下 等一 有 按具 焼其 基 苄 I N 化 籯 銨 基 甲 二 為 可 量 用 之 鹽 铵 级 四 的 用 使 明 發 本 據 根 ο 可至 ¾ 量 匿 為 者 佳 較 % 量 *s 簋 至 ¾ 量 BB 耋 且 量 1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央梯率局貝工消费合作社印策 434023 ^ A7 ___B7_. _ 五、發明説明（1+) 更佳者為G.001重量％至0.05重量％。 可根據本發明使用的烷二酵可選自廣多種其伸烷基具 有高達且包含18個C-原子且為線型，環狀或分支者等之烷 二醇之中。 線型伸烷基的例子有亞甲基，1,2—伸乙基，1,3 -伸 丙基，1,4 —伸丁基，1,5-伸戊基，1,8 -伸己基，1,7- 伸庚基或1，11-伸i--基。 環狀伸烷基的例子有1，2-順式或反式伸環丙基，1,2 -或1,3-顒式或反式伸環丁基，及伸環戊基，伸環己基 或伸環庚基的區域（regio-)或立體-(stereo-) 異構 物等。 分支伸烷基的例子有2 -甲基~ 1,3 -伸丙基，2,2 — 二甲基一1,4一伸丁基 3,-乙基一2,4~伸丁基，2,3,4 — 三甲基_1，5_伸戊基，3 —異丙基一 1,6 —伸己基或3-甲 基—1,7 -伸庚基等。 根據本發明的較佳烷二酵係遘自具有高達且包含7個 C 碳原子且為線型*分支或瓌狀等的烷二酵之中者。更佳 的烷二醇為選自線型，分支和瓖狀，具有3至7個C -原子的 烷二酵之中者。 高度較佳的烷二酵為，例如，1,2 -或1，3_丙二酵， 1，2_，1,3— · 2,3-，或 1，4一 丁二酵，或為戊二酵，己 二酵和己二酵的所有異構物等。最佳者為丙二酵。 根據本發明的烷二酵用量可為0.01—20重量％，較佳 -16- 本紙張尺度適用中困國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面•之注意夺項再填寫本頁.) 束· 訂 4340 2 3 a? _____B7_ 五、發明説明（丨f ) 者為0·1- 15重量％且更佳者為1M0重量％。 烷基，在本發明内，意指具有多達且包含18個，更佳 者U個且甚至更佳者7個C-原子，且為線型或分支之烷基 〇 烷基的例子有甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，第 三丁基，新戊基，辛基或十二烷基等。 本文中所用”重里％”一詞指的是所提化合物或物體 的總量之重霣％。 除非有不同的載明*否則”丙二酵”一詞在本文中係 用以指1，2—丙二醇。 下文要說明用Κ閫明本發明，但非欲Κ對發明有任何 方式的限制之典型實驗程序。 奮施例1 .滴眼劑配方 (請先閲讀背面'之注意夺項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印策 二氣笨胺笨乙酸鉀 1.00毫克 0.5笔克 - - 二氛笨脂苯乙酸納 1.00毫克 0.5毫克 tyoxapol USP 1.00¾ 克 1.00毫克 1.00笔克 1.00毫克 三甲酵胺基甲烷 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 4340 2 3 at _B7 五、發明説明（I名) 丙二醇 19.0毫克 19.0毫克 19.0毫克 19.Q毫克 羥丙基-7 -環糊精 20.0毫克 2G.0毫克 20.Q毫克 20.ϋ毫克 乙底酸二納 1.00毫克 1.G0毫克 1.00毫克 1.G0毫克 氛化苄烷銨 0.05毫克 0.05毫克 0,05毫克 0.05毫克 鹽酸1 N qs qs qs qs 注射用水 1.0G毫升 1.00毫升 1.00毫升 1.00毫升 pH 7.96 7.98 7.96 7.98 同滲重量莫耳澹度 305 303 305 303 實_例2·„ 眼凝膠方劑 二氯笨胺苯乙酸鉀 1 . 0Q毫克 - 二氮笨脂苯乙酸納 — 1. ο ϋ毫克 -18- (請先Μ讀背面'之注意Ϋ-項再填寫本

••IT 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4340 2 3 A7 __B7 五、發明説明（q ) tyoxapol USP 1 . 00毫克 1 . 00毫克 三甲酵胺基甲烷 δ , 50毫克 6 . 50毫克 丙二酵 19 . Q毫克 1 9 . Q毫克 羥丙基-環糊精 20 . G毫克 20 , 0毫克 乙底酸二鈉 1 . 00毫克 1 . 00毫克 氯化苄烷銨 0 . 05毫克 0 . 05毫克 catbopol 980 3 . 50毫克 3 . 50毫克 注射用水 1 . 0 Q毫升 1 . 0 0毫升 p Η 8. 00 8.00 同滲重量莫耳澹度 308 308 黏度 380 380 奮施例3 滴眼劑配方 -19- ________ί,II 了 (請先閱讀背面之注意事貫再填寫本頁) 訂 Λ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 434023 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（（(f) 二氯苯胺苯乙酸鉀 1.00毫克 0.5毫克 - - 二氯笨脂苯乙酸鈉 1.00毫克 0.5毫克 三甲醇胺基甲烷 1,00毫克 1.00毫克 1,00毫克 1.00毫克 丙二醇 20.5毫克 2(3.5毫克 20.5毫克 20.5毫克 羥丙基-7 -環糊精 20,0毫克 20.(]毫克 20.0毫克 20.0毫克 乙底酸二納 1.00毫克 1,00毫克 1.00毫克 1.0卩毫克 氯化苄烷銨 0.06毫克 0.06毫克 0.06毫克 0.06毫克 鹽酸1 N qs qs qs qs 注射用水 1.00毫升 1.00毫升 1.00毫升 1.00毫升 pH 7.90 7*90 7.90 7.90 同滲重量莫耳澹度 296 296 296 296 -20- (請先閲讀背面，之注意"'項再填寫本頁) 装. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） 434023 - A7 _B7 五、發明説明（1 ) 窗施例4 根據歐洲藥典（Ph. Eur)的建議，针Μ防腐效 率對滴眼劑進行比較 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 丙二醇 20.0¾ 克 20.0毫克 - 20·0毫克 三甲醇胺基甲烷 0.5毫克 0.5毫克 0.5毫克 0.5毫克 NaH2 P〇4 2H2 0 0.6毫克 NaH2 P〇4 12H2 0 6.0毫克 羥丙基環糊精 20.G毫克 20.0毫克 20.0毫克 2Q.0毫克 乙底酸二納 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 氯化苄烷銨 0.1毫克 0.1毫克 0.1毫克 0.1毫克 氣化納 8.5毫克 8.7毫克 鹽酸 0.6毫克 0.2毫克 0.3毫克 0.1毫克 -21- ---------- (請先聞讀背西'之注意夺項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中困國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4340 2 3 at _B7 五、發明説明（/ )

注射用水 1.00毫升 1.00奄升 1.00奄升 1.00笔升 1.G0毫升 pH 7.49 7.32 7.38 7.36 7.30 同滲重量莫耳滬度 308 306 302 305 348 防腐效率 B Γ·η·驩· Γ.Π-ΒΙ. A B (請先聞讀背面'之注意_項再填寫本頁) A:符合歡洲藥典所建議的準則A B :符合歡洲蔡典所建讅的準則B γ.η.ία.:未符合歐洲藥典的建議者 歐洲藥典（Ph. Eur·).述及抗微生物的防腐作用之效 率檢測。據其所述，係將經防腐溶液與微生物一起浸育， 其特戡在於在一奄升的受檢製備物中含有105至10s微生 物。所用的菌種不超過該製備物總體積的1%。 對受檢钧 使用五種徽生物，分別各為銅綠假單胞菌（Pseudomonas aerug inosa) «金黃色葡萄球菌（Sta&jiv looonous aureus)，白假絲酵母（Candida albicans)，及黑曲霉 (Asperfij 1 iua. niger)。 受檢溶液係保持在室溫下並保 護不受光照。於規則時間間隔採取樣品並用板計數（Plate count) 或薄膜過濾等方式測定存活微生物的數目。對於 -22- 本紙張尺度遑用中國國家樣隼（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 訂 蛭濟部中央標车局貝工消费合作社印製 434023 ： A7 A / B7 五、發明説明（v|) 眼科製劑*歐洲蘖典建議的準則” A”要求在浸逋2 4小時 後，细菌微生物的數目減少1000倍。其準則” B” *根攞 歐洲藥典的建議仍為可接受者，其係要求在浸育2 4小時後 *微生物減少1D倍（细節部分要參考歐洲藥典，1994)。 因此，在本文中只要提及歜洲藥典的防腐效率建議，其係 參考該1994年版者。 實施15 含有轚藥活性化合物的滴眼劑配方，防腐效率 儀依實.胞例4中所述測定的 {請先閲讀背面V注意束項再填寫本頁) 經濟部中央揲準局員工消費合作社印製 氮苯胺基乙酸鉀 1.00毫克 1.00奄克 鏐 1.00毫克 1.00奄克 1.00毫克 丙二酵 20.0毫克 20.0奄克 20.G毫克 20.il毫克 20.Q牽克 三甲酵胺基甲烷 0.5毫克 0.5奄克 0.5毫克 0.5牵克 0.5毫克 羥丙基環糊精 20.0毫克 羥丙基-7-環釉精 20.0毫克 α-環糊精 20.0奄克 /3-環糊精 15.0毫克 - 23- 订- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 434023 五、發明説明 鋰濟部中夬梯率局員工消费合作社印製 度眼劑配方 二氣笨胺苯乙酸納 1 · 0G毫克 丙二醇 20 . 0毫克 -24*

一, 7 -環糊精 ------- 20·〇鸯克 乙底酸二钠 1.00毫克 1.00奄克 1.00奄克 1.00毫克 ---- 1.00笔克 氯化苯烷按 0.1毫克 0.1奄克 fl.l奄克 0.1毫克 0.1牵克 鹽酸 0.4毫克 0.5奄克 0.4毫克 0.3毫克 注射用水 1.00毫升 1.00奄升 1.00毫升 1·00毫升 1.00毫升 pH 7.40 7.41 7.44 7.41 7.34 同滲重量莫耳濃度 307 315 307 302 330 防腐效率 B A B Β A 本紙張尺度逋用中鬮國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 43 40 2 3 * a? _B7 五、發明説明（y>)

三甲醇胺基甲烷 0 . 5毫克 羥丙基-/S -環糊精 20 . Q毫克 乙底酸二納 1 . 0 Q毫克 氯化苯烷銨 0 . 1毫克 鹽酸 0 . 3毫克 注射用水 1 . 00毫升 pH 7.45 同滲重童莫耳濃度 3 12 防腐效率 B 管施例5 滴眼劑配方•不符合歐洲藥典所建議的準則者 ，防腐效率係依實施例4中所述測定的。 -25- (請先聞讀背面'之注意夺項再填寫本頁)

•1T 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 434023 五 經濟部中央揉準扃貝工消費合作社印蕈 二氯苯胺基笨乙酸 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 Creiophor EL 20.0毫克 20.G毫克 20.0毫克 20.0牽克 20.0毫克 三甲酵胺基甲烷 0.5毫克 0.5奄克 0.5奄克 0.5奄克 0.5奄克 羥丙基-/9-環糊精 20.0毫克 羥丙基-7-環糊精 20.0奄克 α-環糊精 20.0牽克 召-環糊精 15.0牽克 環糊精 20.0毫克 乙底酸二納 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫克 1.00毫卑 1.00毫克 氯化苄烷銨 0.1竈克 0.1毫克 0.1奄克 G.1毫克 0.1毫克 氛化納 8.00毫克 8.00毫克 8.00毫克 8.00毫克 8· Μ奄克 鹽酸 0.4毫克 0.5毫克 0.3毫克 0.2毫克 -26- (請先聞讀背办'之注意Ϋ'項再填寫本頁) 装 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4340 2 3 -： A7 B7 五、發明説明（·ζ^) 注射用水 1.00毫升 1.00毫升 1.00毫升 1.00奄升 1.00奄升 pH 7.44 7.44 7.49 7.47 7.44 同滲重量冥耳濃度 308 309 301 311 296 防腐效率 rn Γ.Π.Π1 r.n.in Γ·η·ιη r.n.m 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中困國家橾準（CNS ) A4规格（2〗0X297公釐）

Claims (1)

1. AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 434023 1 *一種經防腐的眼科組成物*其含有 0.01-20重量％之環糊精； 0.00001-().5 重量 ％ 之氛化苄烷銨（benzalkoniuHi chloride); 0.01-20重量％之丙二酵；及 Ο.ΟΟβΟΟΙ至約1Q .0重量％之酱藥活性化合物； 其中該組成物符合歐洲蕖典（European Pharaaco+poeia)之 防腐效率建議標準。 2 *如申諝專利範圍第1項之經防腐的眼科組成物， 其更包含載體。 3 *如申請專利範圃第1項之經防腐的眼科组成物， 其更包含一或多種賦彤劑係，其係選自鑀衝劑*溶解劑， 複合劑，安定劑，不同於四级銨鹽的防腐劑，張性增進劑 及填充劑。 4·如申諸專利範圍第1項之經防腐的眼科組成物， 其更包含一載體及一溶解劑。 5 *如审諝專利範圔第1項之經防腐的眼科組成物* 其更包含一載體，一溶解劑及一複合劑。 6·如申請專利範騸第2項之經防腐的眼科組成物， 其中該載體係選自水，中性卡波普（Corbopol)及彼等的混 合物3 7 *如电諸專利範圍第3或4項之經防腐的眼科組成 物，其中該溶解劑係提柔色普（tyloxapol)。 8 *如串請專利範圍第3或5項之經防腐的眼科組成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -s] -線· 434023 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 物，其中該複合劑為EBTA或EDTA二納鹽。 9 *如电請專利範圍第i項之經防腐的眼科組成物， 其中該豁藥活性化合物係二氯苯胺苯乙酸納（diclofenac) 或其眼科可接受之鹽。 1 0 *如申請專利範園第1項之經防腐的眼科組成物 ，其中環糊精係選自α —環糊精，；β —環糊箝，7 —環糊 精，經丙基—点一環糊精及羥丙基一 7 —環糊精。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） 公告‘ 申請曰期 此.入7 案 號 你…U” 類 別 4价m 以上各攔由本局填註） A4 C4 434023 經濟部中央標準肩男工消费合作社印裝 .墨專利説明書 發明h-一'新型名稱 中文 經防腐的眼科組成物 英文 PRESERVED OPHTHALMIC COMPOSITION 姓名 ⑴希歃吉·拉求·基斯 ⑵安德里亞*費茲 ⑶克里斯汀*修赫 國籍 -、發明人 瑞 士 -創作a 住、居所 ⑴瑞士 8293持里波丁根凱估利街21號 ⑵瑞士 8D06蘇黎世，霍次路2號 (3)瑞士 4132慕坦茲，林登路15號 姓名 (名稱） 错華公司 國籍 瑞 士 三、申請人 住、居所 (事務所） 瑞士4058巴花爾成*黑森林大道2扛號 代表人 姓名 1. 威納.瓦得克 2. 瓦特勞·佛格勒 -1 - 裝 訂 ‘線 本紙張尺度迷用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 434023 (由本) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 承辦人代碼： 大 類： P C分類： A6 B6 修正 St 士本年月8186, 9.2R 本案已向： 德 國（地區）申請專利，申請日期：1娜.09.18¾號：35810575.1，□有κί無主張侵先罐 有關微生物已寄存於： 寄存日期： 寄存號瑪： (請£閲讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) r •裝 、1Tm I— 本紙張尺度通用中國國家標率（C»S ) A4规格（210X297公嫠>

   AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 434023 1 *一種經防腐的眼科組成物*其含有 0.01-20重量％之環糊精； 0.00001-().5 重量 ％ 之氛化苄烷銨（benzalkoniuHi chloride); 0.01-20重量％之丙二酵；及 Ο.ΟΟβΟΟΙ至約1Q .0重量％之酱藥活性化合物； 其中該組成物符合歐洲蕖典（European Pharaaco+poeia)之 防腐效率建議標準。 2 *如申諝專利範圍第1項之經防腐的眼科組成物， 其更包含載體。 3 *如申請專利範圃第1項之經防腐的眼科组成物， 其更包含一或多種賦彤劑係，其係選自鑀衝劑*溶解劑， 複合劑，安定劑，不同於四级銨鹽的防腐劑，張性增進劑 及填充劑。 4·如申諸專利範圍第1項之經防腐的眼科組成物， 其更包含一載體及一溶解劑。 5 *如审諝專利範圔第1項之經防腐的眼科組成物* 其更包含一載體，一溶解劑及一複合劑。 6·如申請專利範騸第2項之經防腐的眼科組成物， 其中該載體係選自水，中性卡波普（Corbopol)及彼等的混 合物3 7 *如电諸專利範圍第3或4項之經防腐的眼科組成 物，其中該溶解劑係提柔色普（tyloxapol)。 8 *如串請專利範圍第3或5項之經防腐的眼科組成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -s] -線·