WO2017094508A1 - 眼科組成物 - Google Patents

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WO2017094508A1
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ophthalmic composition
component
present
preferable
salts
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紗衣子 林
和宏 辻
暁 清宮
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ロート製薬株式会社
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    • G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
    • G02C7/04—Contact lenses for the eyes

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition.
  • the cornea is exposed to hypoxia due to closed eyes during sleep and wearing of contact lenses.
  • hypoxia due to closed eyes during sleep and wearing of contact lenses.
  • the oxygen partial pressure on the cornea rapidly changes to generate free radicals, which may cause corneal damage. It is known (see, for example, Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition useful for the treatment or prevention of a corneal disorder caused by a hypoxic condition.
  • An ophthalmic composition comprising (B) a polysaccharide.
  • the component (A) is one or more selected from the group consisting of arginine and a salt thereof.
  • the component (B) is a mucopolysaccharide.
  • the ophthalmic composition of the present invention is selected from the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof. Since it contains one or more types and (B) polysaccharide, it has an effect of protecting corneal cells from oxidative stress caused by free radicals caused by a hypoxic state. Thereby, an ophthalmic composition useful for the treatment or prevention of a corneal disorder caused by a hypoxic state can be provided.
  • the unit of content “%” means “w / v%” and is synonymous with “g / 100 mL”.
  • the abbreviation “POE” means polyoxyethylene
  • the abbreviation “POP” means polyoxypropylene.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment includes (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane (also referred to as trometamol), 2-aminoethanol (monoethanol) One or more selected from the group consisting of amines) and salts thereof (also simply referred to as “(A) component”) and (B) polysaccharide (also simply referred to as “(B) component”). ).
  • the component (A) is one or more selected from the group consisting of arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol, and salts thereof. is there.
  • the component (A) one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • Arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane and 2-aminoethanol may be free forms, and are pharmaceutically and pharmacologically (pharmaceutical). Or it may be a physiologically acceptable salt.
  • salts of arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and 2-aminoethanol include inorganic acid salts such as hydrochloride. It is done.
  • Arginine and a salt thereof may be any of D-form, L-form, and DL-form, but preferably L-form.
  • salts of arginine 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane and 2-aminoethanol
  • inorganic acid salts are preferable, and hydrochlorides are more preferable.
  • arginine and its salt are preferable, arginine and its inorganic acid salt are more preferable, arginine and its hydrochloride are more preferable, and arginine is particularly preferable from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • arginine 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and their salts can be used.
  • Content of (A) component in the ophthalmic composition which concerns on this embodiment is not specifically limited, According to the kind of (A) component, the kind and content of another compounding component, the use, formulation form, etc. of an ophthalmic composition Is set as appropriate.
  • the content of the component (A) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the component (A) is 0.001 to 10 w / v. %, More preferably 0.01 to 10 w / v%, still more preferably 0.1 to 3 w / v%, and further preferably 0.1 to 2 w / v%. Is more preferable.
  • a component is a polysaccharide.
  • the component (B) one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • Polysaccharide includes dextran, mucopolysaccharide, xanthan gum, gellan gum, cellulosic polymer compound and salts thereof.
  • the polysaccharide can be appropriately selected from known polysaccharides.
  • dextran examples include dextran 40 and dextran 70.
  • mucopolysaccharides include hyaluronic acid, chondroitin sulfate, chitosan, heparin, heparan, alginic acid, derivatives thereof (for example, acetylated compounds), and salts thereof.
  • hyaluronic acid, chondroitin sulfate and salts thereof are preferable, and hyaluronic acid or salts thereof are more preferable from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • the salt of hyaluronic acid and the salt of chondroitin sulfate are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • alkali metal salts are preferable, sodium salts, potassium salts and the like are more preferable, and sodium salts are further preferable.
  • sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulfate are preferable, and sodium hyaluronate is more preferable.
  • Mucopolysaccharides may be used singly or in combination of two or more.
  • a cellulose polymer compound obtained by replacing the hydroxyl group of cellulose with another functional group can be used.
  • the functional group that substitutes the hydroxyl group of cellulose include a methoxy group, an ethoxy group, a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, a hydroxypropoxy group, a carboxymethoxy group, and a carboxyethoxy group.
  • a commercially available cellulose-based polymer compound can also be used.
  • cellulose-based polymer compound examples include methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose), carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, and salts thereof.
  • any salt may be used as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • alkali metal salts are preferable, and sodium salts, potassium salts, and the like are more preferable.
  • methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (2208, 2906, 2910, etc.), hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose or salts thereof are preferable from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • Hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose, or sodium carboxymethylcellulose is more preferred, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose is still more preferred, hydroxypropylmethylcellulose is still more preferred, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 29 0 are particularly preferred, hydroxypropylmethylcellulose 2906 is most preferred.
  • Cellulose polymer compounds may be used singly or in combination of two or more.
  • hyaluronic acid As the polysaccharide, mucopolysaccharides and cellulose-based polymer compounds are preferable, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose and salts thereof are more preferable, sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulfate are more preferable, and hyaluronic acid. Even more preferred is sodium acid.
  • hyaluronic acid, hydroxypropyl methylcellulose, and salts thereof are preferable, and sodium hyaluronate and hydroxypropylmethylcellulose are more preferable.
  • a commercially available polysaccharide can also be used.
  • a polysaccharide may be used individually by 1 type or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the component (B) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the component (B) is 0.0001 to 5 w / v. %, More preferably 0.0005 to 1 w / v%, still more preferably 0.001 to 0.75 w / v%, and 0.001 to 0.5 w / v%. Even more preferably, it is particularly preferably 0.001 to 0.1 w / v%.
  • the content of the mucopolysaccharide is, for example, from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the mucopolysaccharide
  • the amount is preferably 0.0001 to 1 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.7 w / v%, and still more preferably 0.0005 to 0.6 w / v%. .
  • the content of sodium hyaluronate is, for example, from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, the total content of sodium hyaluronate based on the total amount of the ophthalmic composition
  • the amount is preferably 0.0001 to 0.5 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.3 w / v%, and more preferably 0.0005 to 0.1 w / v%.
  • it is 0.001 to 0.05 w / v%, more preferably 0.001 to 0.02 w / v%, still more preferably 0.001 to 0.01 w / v%. Is particularly preferred.
  • the content of the cellulose-based polymer compound is, for example, from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • the total content of the polymer compound is usually 0.0001 to 1 w / v%, preferably 0.0005 to 1 w / v%, more preferably 0.001 to 0.5 w / v%. It is preferably 0.005 to 0.1 w / v%, more preferably 0.01 to 0.05 w / v%.
  • the content ratio of the component (B) to the component (A) is not particularly limited, the types of the components (A) and (B), the types and contents of other compounding components, It is appropriately set according to the use and formulation form of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of the component (B) to the component (A) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of component (B) is preferably 0.0005 to 5 parts by mass, more preferably 0.001 to 1 part by mass, and 0.005 to 0.5 parts by mass relative to parts by mass. Part is more preferable, and 0.01 to 0.1 part by mass is even more preferable.
  • the total content of the mucopolysaccharide is 0. 1 part by mass with respect to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to this embodiment.
  • the amount is preferably 0001 to 50 parts by mass, more preferably 0.0005 to 10 parts by mass, and more preferably 0.001 to 1 part by mass.
  • the total content of sodium hyaluronate is 0.1 parts relative to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to this embodiment. It is preferably 00001-1 part by mass, preferably 0.0001-0.5 part by mass, more preferably 0.0001-0.1 part by mass, and 0.0005-0.05 part by mass. Part is more preferable, and 0.001 to 0.01 part by mass is even more preferable.
  • the total content of a cellulose-type high molecular compound Is preferably 0.0005 to 1 part by mass, more preferably 0.001 to 0.5 part by mass, more preferably 0.005 to 0.1 part by mass, and 0.01 to More preferably, it is 0.05 mass part.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment preferably further contains (C) a bactericidal agent or a preservative (also simply referred to as “(C) component”).
  • (C) component a bactericidal agent or a preservative
  • Bactericides or preservatives are compounds having a bactericidal or bacteriostatic action, and salts thereof.
  • the preservative can be appropriately selected from known antiseptics or antibacterial agents.
  • bactericides or preservatives include, for example, cationic bactericides (preservatives) (benzalkonium, benzethonium, chlorhexidine, alexidine, polyhexanide, etc.), alkylpolyaminoethylglycine, benzoic acid, chlorobutanol, sorbic acid, Dehydroacetic acid, parabens (for example, paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate), oxyquinoline, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, polyquaternium chlorides (polydronium chloride) Etc.), Glow Kill (trade name, manufactured by Rhodia), zinc, sulfisoxazole and sulfamethoxazole, and salts thereof.
  • cationic bactericides preservatives
  • preservatives benzalkon
  • bactericides or antiseptic salts include, for example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, oxyquinoline sulfate, hydrochloric acid Polyhexanide, zinc chloride, sulfisomidine sodium and sulfamethoxazole sodium.
  • cationic disinfectants preservatives
  • polyquaternium chloride benzalkonium chloride
  • chlorhexidine gluconate alexidine
  • polyhexanide hydrochloride and polydronium chloride are more preferable
  • polyhexanide hydrochloride alexidine and chloride
  • Polydronium is more preferred
  • polyhexanide hydrochloride is even more preferred.
  • fungicides or preservatives it is more preferable to use a combination of two or more fungicides or preservatives from the viewpoint of achieving the effects of the present invention more remarkably.
  • a combination of cationic fungicide (preservative) and polyquaternium is preferable, a combination of polydronium chloride and cationic fungicide (preservative) is more preferable, a combination of polydronium chloride and polyhexanide hydrochloride, or polydronium chloride and alexidine. Is more preferable.
  • a commercially available thing can also be used for a disinfectant or a preservative.
  • a bactericidal agent or preservative may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • Content of (C) component in the ophthalmic composition which concerns on this embodiment is not specifically limited, According to the kind of (C) component, the kind and content of another compounding component, the use, formulation form, etc. of ophthalmic composition Is set as appropriate.
  • the content of the component (C) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the component (C) is 0.00001 to 2 w / v. %, More preferably 0.00001 to 1 w / v%, still more preferably 0.00005 to 0.5 w / v%, and 0.00005 to 0.1 w / v%. Even more preferably.
  • the total content of the preservative is 0.000001 to 0.01 w / v%, especially 0 based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of the component (C) to the component (A) is not particularly limited, the types of the components (A) and (C), the types and contents of other compounding components, It is appropriately set according to the use and formulation form of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of the component (C) to the component (A) is, for example, from the viewpoint of exhibiting the effect of the present invention more remarkably, for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment is 1 mass.
  • the total content of component (C) is preferably 0.0000001 to 0.1 parts by mass, more preferably 0.000001 to 0.01 parts by mass, and 0.000005 to The amount is further preferably 0.001 part by mass, and still more preferably 0.00001 to 0.0005 part by mass.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment preferably further contains a nonionic surfactant from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • nonionic surfactant examples include, for example, monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), and monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60).
  • POE sorbitan fatty acid esters such as tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80); POE (5) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5) POE (10) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10), POE (20) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20), POE (30) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30) ), POE ( 0) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60), POE (80) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 80), POE (100) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100) and other POE hydrogenated castor oil; POE (3) castor oil (polyoxyethylene castor oil 3), PO
  • Nonionic surfactants are preferably POE sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyethylene glycol monostearate, POE / POP glycol, POE sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene cured Castor oil, POE / POP glycol are more preferable, POE sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil are more preferable, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 are even more preferable, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is Particularly preferred.
  • POE / POP glycol When POE / POP glycol is used as the nonionic surfactant, POE (42) POP (67) glycol, POE (120) POP (40) glycol, POE (160) POP (30) glycol, POE (196) ) POP (67) glycol, POE (200) POP (70) glycol are preferred, POE (42) POP (67) glycol, POE (196) POP (67) glycol are more preferred, POE (196) POP (67) More preferred is glycol.
  • a commercially available nonionic surfactant can also be used.
  • a nonionic surfactant may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the nonionic surfactant in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, the type of nonionic surfactant, the type and content of other compounding components, the use and formulation form of the ophthalmic composition, etc. It is set appropriately according to The content of the nonionic surfactant is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the nonionic surfactant is 0.0001 to 10 w.
  • / V% is preferable, 0.001 to 5 w / v% is more preferable, 0.005 to 1 w / v% is still more preferable, and 0.01 to 0.5 w / v% is preferable. Even more preferably, it is more preferably 0.01 to 0.1 w / v%, and particularly preferably 0.01 to 0.05 w / v%.
  • the content ratio of the nonionic surfactant to the component (A) is not particularly limited, and the types of the component (A) and the nonionic surfactant, the types and contents of other compounding components, are not limited. It is appropriately set according to the amount, use of the ophthalmic composition, formulation form, and the like.
  • the content ratio of the nonionic surfactant to the component (A) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, the total content 1 of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of the nonionic surfactant is preferably 0.0001 to 10 parts by mass, more preferably 0.0005 to 5 parts by mass, and 0.001 to 3 parts by mass with respect to parts by mass. Part is more preferable, 0.01 to 1 part by weight is still more preferable, and 0.01 to 0.5 part by weight is particularly preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment preferably further contains a buffer from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • the buffer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Examples of such a buffer include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, and Tris buffer.
  • boric acid buffer examples include boric acid or salts thereof (alkali metal borate, alkaline earth metal borate, etc.).
  • phosphate buffer examples include phosphoric acid or a salt thereof (such as an alkali metal phosphate or an alkaline earth metal phosphate).
  • carbonate buffer examples include carbonic acid or a salt thereof (an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal carbonate, etc.).
  • citrate buffer include citric acid or salts thereof (alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate, etc.).
  • acetate buffer examples include acetic acid or a salt thereof (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • borate, phosphate, carbonate, citrate or acetate hydrate may be used as borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer or acetate buffer.
  • boric acid or a salt thereof sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • a phosphate buffer, phosphoric acid or a salt thereof Salt sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.
  • a salt thereof sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, etc.
  • citric acid or a salt thereof sodium citrate, potassium citrate, citric acid, etc.
  • boric acid buffering agents for example, a combination of boric acid and borax
  • phosphoric acid buffering agents for example, a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • An acid buffer is more preferred.
  • a buffering agent may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the buffering agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effect of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • the total content is preferably 0.001 to 10 w / v%, more preferably 0.005 to 5 w / v%, still more preferably 0.01 to 3 w / v%, Even more preferably, it is 1 to 2 w / v%.
  • the content ratio of the buffer to the component (A) is not particularly limited, and the type of the component (A) and the buffer, the type and content of other compounding components, the ophthalmic composition It is set as appropriate according to the use and formulation form.
  • the content ratio of the buffer to the component (A) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of the buffer is preferably 0.001 to 10 parts by mass, more preferably 0.0005 to 5 parts by mass, and further preferably 0.01 to 3 parts by mass. Preferably, it is 0.05-2 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment preferably further contains a chelating agent from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • chelating agents examples include ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid, EDTA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), And etidronic acid.
  • EDDA ethylenediaminediacetic acid
  • EDTA ethylenediaminetriacetic acid
  • HEDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • etidronic acid ethylenediaminetetraacetic acid is preferable from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • a commercially available chelating agent can also be used.
  • a chelating agent may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the chelating agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of chelating agent, the type and content of other compounding components, the use and formulation form of the ophthalmic composition, and the like.
  • the content of the chelating agent is, for example, a total content of the chelating agent of 0.001 to 1 w / v% on the basis of the total amount of the ophthalmic composition from the viewpoint of exhibiting the effects of the present invention more remarkably. Is preferable, 0.005 to 0.5 w / v% is more preferable, and 0.01 to 0.2 w / v% is still more preferable.
  • the content ratio of the chelating agent to the component (A) is not particularly limited, and the type of the component (A) and the chelating agent, the type and content of other compounding components, the ophthalmic composition It is set as appropriate according to the use and formulation form.
  • the content ratio of the chelating agent to the component (A) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, to 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the total content of the chelating agent is preferably 0.001 to 10 parts by mass, more preferably 0.005 to 5 parts by mass, and further preferably 0.005 to 3 parts by mass. Preferably, it is still more preferably 0.01 to 1 part by mass, and particularly preferably 0.01 to 0.5 part by mass.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment preferably further contains amino acids other than the component (A) from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • amino acids other than the component (A) include aspartic acid, glutamic acid, aminoethylsulfonic acid (taurine), alanine, asparagine, glutamine, proline, glycine, lysine, histidine, serine, methionine, threonine, cysteine, aminoacetic acid. , Valine, tryptophan, phenylalanine, leucine, isoleucine, and salts thereof.
  • amino acids other than the component (A) aspartic acid, glutamic acid, aminoethylsulfonic acid, glycine, and salts thereof are preferable from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, and potassium aspartate and aminoethylsulfonic acid are preferable. preferable.
  • the amino acids other than the component (A) may be any of D-form, L-form and DL-form, but L-form is preferred.
  • Amino acids other than the component (A) may be commercially available. As the amino acids other than the component (A), one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of amino acids other than the component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, the type of amino acids other than the component (A), the type and content of other compounding components, and the ophthalmic composition. It is appropriately set according to the use and formulation form.
  • the content of amino acids other than the component (A) is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of amino acids other than the component (A) 0.001 to 5 w / v% is preferable, 0.01 to 2 w / v% is more preferable, and 0.1 to 1 w / v% is still more preferable.
  • the content ratio of amino acids other than the component (A) to the component (A) is not particularly limited, and the types of amino acids other than the component (A) and the component (A), other compounding components
  • the content is appropriately set according to the type and content, the use of the ophthalmic composition, the preparation form, and the like.
  • the content ratio of amino acids other than the component (A) with respect to the component (A) for example, the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • the total content of amino acids other than the component (A) is preferably 0.001 to 5 parts by mass, more preferably 0.01 to 2 parts by mass with respect to 1 part by mass. More preferably, it is 1 to 1 part by mass.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment preferably further contains a terpenoid from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • the terpenoid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • examples of such terpenoids include menthol, menthone, camphor, borneol, geraniol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, and derivatives thereof. These compounds may be D-form, L-form or DL-form.
  • an essential oil containing the above compound may be used as a terpenoid.
  • terpenoids examples include eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, and rose oil. These terpenoids may be used alone or in any combination of two or more.
  • terpenoids menthol, camphor, borneol and the like are preferable, and preferable essential oils containing these include cool mint oil, peppermint oil, peppermint oil, camphor oil and the like. Menthol is more preferred.
  • a terpenoid may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the terpenoid content in the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention. However, it is preferably 0.00005 to 1 w / v%, more preferably 0.0001 to 0.5 w / v%, and still more preferably 0.001 to 0.1 w / v%.
  • the content ratio of the terpenoid to the component (A) is not particularly limited, and the type of the component (A) and the terpenoid, the type and content of other compounding components, the use of the ophthalmic composition, and It is appropriately set according to the formulation form.
  • the total terpenoid content is preferably 0.00005 to 1 part by mass, more preferably 0.0001 to 0.5 part by mass, and 0.001 to 0.1 part by mass. Is more preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment preferably further contains a polyhydric alcohol from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • polyhydric alcohol examples include propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol (400, 4000, 6000, etc.) and the like.
  • propylene glycol is preferable from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention.
  • polyhydric alcohol can also be used.
  • a polyhydric alcohol may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type.
  • the content of the polyhydric alcohol in the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and is appropriately determined according to the type of polyhydric alcohol, the type and content of other compounding components, the use and formulation form of the ophthalmic composition, and the like. Is set.
  • the content of the polyhydric alcohol is, for example, from the viewpoint of more prominently achieving the effects of the present invention, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition, the total content of the polyhydric alcohol is 0.01 to 5 w / v%. It is preferably 0.05 to 2 w / v%, more preferably 0.1 to 1 w / v%.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a range that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 9.5, preferably 4.0 to 9.0, and preferably 4.5 to 9.0. Is more preferably 4.5 to 8.5, still more preferably 5.0 to 8.5, and particularly preferably 5.5 to 8.5.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range that is acceptable for a living body, if necessary.
  • the appropriate osmotic pressure ratio varies depending on the application site, dosage form, and the like, but can be, for example, 0.4 to 5.0, preferably 0.6 to 3.0, and 0.7 to 2.0. More preferably.
  • the osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using inorganic salts, polyhydric alcohols, and the like.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. Measure with reference to (freezing point depression method).
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) was prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes, and then in a desiccator (silica gel).
  • the solution is allowed to cool and 0.900 g is accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) can be used.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a range that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically), or physiologically acceptable.
  • a rotational viscometer (RE550 viscometer, manufactured by Toyo Sangyo Co., Ltd., rotor: 1 ° 34 ′ ⁇ R24) is 0.01 to 10000 mPa ⁇ s is preferable, 0.05 to 8000 mPa ⁇ s is more preferable, 0.1 to 1000 mPa ⁇ s is further preferable, and 1 to 100 mPa ⁇ s is still more preferable. 1 to 10 mPa ⁇ s is particularly preferable, and 1 to 5 mPa ⁇ s is particularly preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains an appropriate amount of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components in addition to the above components, as long as the effects of the present invention are not impaired. Also good.
  • the said component is not specifically limited, For example, the active ingredient in the ophthalmic medicine described in the over-the-counter medicine manufacture sale approval standard 2012 version (supervised by General Society of Regulatory Science) can be illustrated.
  • Specific examples of components used in ophthalmic drugs include the following components.
  • Antihistamines for example, iproheptin, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, ketotifen fumarate, olopatadine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, etc.
  • Antiallergic agents for example, sodium cromoglycate, tranilast, pemirolast potassium and the like.
  • Steroid agents For example, fluticasone propionate, fluticasone furancarboxylate, mometasone furancarboxylate, beclomethasone propionate, flunisolide and the like.
  • Anti-inflammatory agents for example, glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, pranoprofen, methyl salicylate, glycol salicylate, allantoin, tranexamic acid, ⁇ -aminocaproic acid, berberine, sodium azulenesulfonate, lysozyme chloride, zinc sulfate, zinc lactate, licorice etc.
  • Decongestant Tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, etc.
  • Eye muscle modulating agent for example, cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, specifically, neostigmine methyl sulfate, tropicamide, helenien, atropine sulfate, etc.
  • Vitamins For example, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, retinol palmitate, retinol acetate, tocopherol acetate, etc.
  • Inorganic salts For example, metal chlorides such as calcium chloride, magnesium chloride, sodium chloride, potassium chloride and ammonium chloride, and metal sulfates such as calcium sulfate, magnesium sulfate, sodium sulfate, potassium sulfate and ammonium sulfate.
  • Astringent For example, zinc white, zinc lactate, zinc sulfate and the like.
  • Local anesthetics for example, lidocaine, procaine, etc. Other: rebamipide.
  • additives are appropriately selected according to conventional methods according to the use and the form of the formulation, as long as the effects of the present invention are not impaired. May be used in an appropriate amount.
  • additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association).
  • Typical additives include the following additives.
  • Carrier An aqueous solvent such as water or hydrous ethanol.
  • Base for example, octyldodecanol, titanium oxide, potassium bromide, plastibase, liquid paraffin, light liquid paraffin, purified lanolin, white petrolatum, etc.
  • pH adjuster hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, triethanolamine, diisopropanolamine and the like.
  • Sugars For example, monosaccharides, disaccharides, specifically glucose, maltose, trehalose, sucrose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like.
  • Stabilizer Dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, cyclodextrin and the like.
  • Anionic surfactant polyoxyethylene alkyl ether phosphate, polyoxyethylene alkyl ether sulfate, alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, N-acyl taurate, etc.
  • Amphoteric surfactant lauryldimethylaminoacetic acid betaine and the like.
  • Vinyl polymers polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, etc.
  • the ophthalmic composition which concerns on this embodiment does not contain pyrrolidone carboxylic acid substantially, and it is more preferable not to contain pyrrolidone carboxylic acid.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared, for example, by adding and mixing the component (A), the component (B), and other components as necessary to obtain a desired content. It can. Specifically, for example, the components can be dissolved or suspended in purified water, adjusted to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilized by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can take various dosage forms depending on the purpose, and examples thereof include a liquid agent, a gel agent, and a semi-solid agent (ointment, etc.). Among these, a liquid agent is preferable. Moreover, an aqueous liquid agent is preferable among liquid agents.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is an aqueous liquid, the water content is, for example, 50 w / v% or more and preferably 70 w / v% or more with respect to the total amount of the ophthalmic composition.
  • water used in the ophthalmic composition according to the present embodiment water that is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable may be used, and as such water, for example, distilled water. , Normal water, purified water, sterilized purified water, water for injection, and distilled water for injection.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is not limited as long as it is used in the ophthalmic field.
  • eye drops including eye drops for contact lenses (including eye drops that can be used while wearing contact lenses)) and eye washes (including eye drops for contact lenses (that can be used while wearing contact lenses)
  • Contact lens mounting solution contact lens care solution (contact lens disinfectant, contact lens preserving solution, contact lens cleaning solution, contact lens cleaning / preserving solution, contact lens disinfecting / cleaning / preserving solution (multipurpose solution), etc.) Etc.
  • Acanthamoeba corneal infections are the most affected among contact lens wearers, and contact lens wearers are strongly required to have a bactericidal action of acanthamoeba. Therefore, as a suitable formulation form of the ophthalmic composition according to this embodiment, eye drops for contact lenses (eye drops that can be used while wearing contact lenses), eye wash for contact lenses (can be used while wearing contact lenses) Ophthalmic compositions), contact lens mounting liquids, contact lens care liquids and the like, and contact lens care liquids among others.
  • the type of contact lens to be applied is not particularly limited, and all contact lenses that are currently commercially available or that are commercially available in the future. (Includes all of soft contact lenses, hard contact lenses, and oxygen permeable hard contact lenses. Soft contact lenses include both ionic and nonionic, including silicone hydrogel contact lenses and non-ionic lenses. Including both silicone hydrogel contact lenses).
  • the ophthalmic composition for soft contact lenses (that is, the ophthalmic composition for contact lenses in which the application target lens is a soft contact lens) is preferable as the formulation form of the ophthalmic composition according to the present embodiment.
  • the moisture content of the soft contact lens to be applied is not particularly limited, and may be, for example, 90% or less, It is preferably 60% or less, and more preferably 50% or less. Note that the soft contact lens contains at least more than 0% moisture.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is used according to the method of use corresponding to the formulation form.
  • the ophthalmic composition is an eye drop (including an eye drop for contact lenses)
  • an appropriate amount of the eye drop may be applied to the naked eye or an eye wearing a contact lens.
  • the ophthalmic composition is an eye wash (including an eye wash for contact lenses)
  • an appropriate amount of the eye wash may be used for washing the eyes with the naked eye or the eye wearing a contact lens.
  • the ophthalmic composition is a contact lens mounting liquid, it is used by contacting an appropriate amount of the contact lens and the mounting liquid when the contact lens is mounted.
  • the contact lens is immersed in an appropriate amount of the care solution, or the contact lens is contacted with the care solution and washed. used.
  • the immersion time is usually 1 minute or longer, preferably 10 minutes or longer, more preferably 1 hour or longer, and still more preferably 4 hours or longer.
  • a container that is usually used as a container for storing the ophthalmic composition can be used, and it may be made of glass or plastic.
  • the constituent material of the plastic container is not particularly limited.
  • the copolymer is mainly composed of any one of ethylene-2,6-naphthalate units, arylate units, ethylene terephthalate units, propylene units, ethylene units, and imide units, and other polyester units and imide units.
  • Examples of the copolymer include.
  • a container made of polyethylene terephthalate may contain polyethylene terephthalate with respect to the total weight of the constituent material of the container, but is usually 10 w / w% or more, preferably 50 w / w%. That means the above.
  • the structure, constituent materials, and the like of the peripheral portion of the container mouth such as a nozzle provided in the container for storing the ophthalmic composition according to the present embodiment are not particularly limited.
  • the structure of the container spout peripheral part such as a nozzle, it may be a structure generally adopted as a spout (for example, a nozzle) of a container for an ophthalmic composition (for example, an eye drop container), and is integrated with the container body. It may be molded or may be molded separately from the container body.
  • the constituent material of the peripheral part of the spout or the spout for example, the same material as that of the plastic container is exemplified.
  • a spout containing polyethylene or polypropylene as a constituent material is suitable.
  • polyethylene examples include high-density polyethylene and low-density polyethylene, among which a spout containing low-density polyethylene as a constituent material is suitable. Moreover, as a spout, the nozzle used for an eye drop container is suitable.
  • a combination of a polyethylene terephthalate container and a peripheral part of the polyethylene container mouth more preferably a polyethylene terephthalate eye drop container and polyethylene
  • a combination of nozzles particularly preferably a combination of a polyethylene terephthalate eye drop container and a low density polyethylene nozzle.
  • the combination of the container which accommodates the ophthalmic composition which concerns on this embodiment, and a container spout peripheral part the combination of the container made from a polyethylene terephthalate and a polypropylene nozzle, and the combination of the container made from a polypropylene and a polypropylene nozzle are also preferable.
  • a combination of the container for storing the ophthalmic composition according to the present embodiment and the peripheral portion of the container mouth a combination of a polyethylene container and a polyethylene nozzle, or an integrally molded container thereof, among them, a low density polyethylene container, A combination of low density polyethylene nozzles or an integrally molded container thereof is also preferred.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment is useful for treating or preventing a corneal disorder caused by a hypoxic condition. Therefore, as one embodiment of the present invention, (A) from the group consisting of arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof Provided is a method for imparting a therapeutic or preventive action for a corneal disorder caused by a hypoxic condition to the ophthalmic composition, which comprises containing at least one selected from (B) a polysaccharide in the ophthalmic composition. Is done.
  • an agent for treating or preventing a corneal disorder caused by a hypoxic condition comprising an ophthalmic composition, comprising at least one selected from (B) a polysaccharide, is provided.
  • arginine, 2-amino-2-methyl-1,3 for the manufacture of an ophthalmic composition for the treatment or prevention of corneal disorders caused by hypoxia -Use of one or more selected from the group consisting of propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and their salts, and (B) polysaccharides is provided.
  • the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has an effect of activating corneal cells. Therefore, as one embodiment of the present invention, (A) from the group consisting of arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof There is provided a method for imparting an activating effect on corneal cells to the ophthalmic composition, which comprises adding one or more selected substances and (B) a polysaccharide to the ophthalmic composition.
  • a corneal cell activator comprising an ophthalmic composition containing one or more selected from (B) a polysaccharide is provided.
  • arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxy) for the production of an ophthalmic composition for activating corneal cells.
  • a polysaccharide for the production of an ophthalmic composition for activating corneal cells.
  • the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof
  • A arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has an effect of effectively sterilizing Acanthamoeba that causes Acanthamoeba corneal infection.
  • a method for imparting an action of sterilizing Acanthamoeba to the ophthalmic composition which comprises including one or more selected substances and (B) a polysaccharide in the ophthalmic composition.
  • an acanthamoeba fungicide comprising an ophthalmic composition containing at least one selected from (B) a polysaccharide.
  • A) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof, and (B) polysaccharides are provided.
  • the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has an effect of preventing Acanthamoeba corneal infection.
  • a method for imparting an action to prevent Acanthamoeba corneal infection to the ophthalmic composition which comprises containing at least one selected from (B) a polysaccharide in the ophthalmic composition.
  • a prophylactic agent for Acanthamoeba corneal infection comprising an ophthalmic composition containing one or more selected from (B) a polysaccharide is provided.
  • arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris for the production of an ophthalmic composition for prevention of Acanthamoeba corneal infection
  • the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof.
  • a method for preventing Acanthamoeba corneal infection which comprises a combination of one or more selected from (B) a polysaccharide.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has an effect of preventing corneal epithelial disorders such as corneal staining.
  • a method of imparting an action of preventing corneal epithelial disorder to the ophthalmic composition which comprises containing one or more selected from (B) a polysaccharide in the ophthalmic composition.
  • a preventive agent for corneal epithelial disorder comprising an ophthalmic composition containing at least one selected from (B) a polysaccharide.
  • arginine 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxy) for the production of an ophthalmic composition for preventing corneal epithelial disorder
  • a polysaccharide there is provided the use of one or more selected from the group consisting of (methyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof, and (B) a polysaccharide.
  • the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof There is provided a method for preventing a corneal epithelial disorder, comprising a step of bringing an ophthalmic composition containing one or more selected from (B) a polysaccharide into contact with a contact lens.
  • the contacting step may be performed while the contact lens is worn or may be performed while the contact lens is not worn.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment has an effect of improving the wearing feeling of the contact lens.
  • a method for imparting an effect of improving the wearing feeling of a contact lens to the ophthalmic composition comprising including at least one selected from (B) a polysaccharide in the ophthalmic composition.
  • a contact lens wearing feeling improving agent comprising an ophthalmic composition containing one or more selected from (B) a polysaccharide is provided.
  • (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris for the production of an ophthalmic composition for improving the wearing feeling of a contact lens is provided.
  • the group consisting of (A) arginine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-aminoethanol and salts thereof There is provided a method for improving the wearing feeling of a contact lens, comprising the step of bringing an ophthalmic composition containing one or more selected from (B) a polysaccharide into contact with the contact lens.
  • the contacting step may be performed while the contact lens is worn or may be performed while the contact lens is not worn.
  • Test Example 1 Evaluation of resistance to oxidative stress after hypoxia
  • Each test solution (ophthalmic composition) was prepared according to the formulation described in Table 1.
  • the unit of each component amount in Table 1 is w / v%.
  • HCE-T Immortalized human corneal epithelial cells
  • DMEM / F12 medium 470 mL of DMEM / F12 medium, Anti-anti 5 mL, DMSO 2.5 mL, EGF 0.5 mL, Insulin 0
  • the culture was continued until it became confluent.
  • 2 mL was added to each well and incubated at 37 ° C. for 18 hours under hypoxic conditions using Aneropac Kenki (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company).
  • the relative expression ratios of the HMOX1, GPX1, and GSTp1 genes with respect to Comparative Example 1-1 were determined using the following formula.
  • 18S gene House Keeping gene
  • HMOX1 is a gene that protects cells from oxidative stress
  • GPX1 is a gene that suppresses the generation of oxidative stress
  • GSTp1 is known as a gene that works to repair damaged cells. The results are shown in Table 1.
  • the use of the ophthalmic composition of the present invention promotes the production of genes that work effectively against oxidative stress caused by hypoxic conditions.
  • the ophthalmic composition of the present invention is useful for the treatment or prevention of corneal injury caused by hypoxia.
  • Test Example 2 Evaluation for cell activation
  • Each test solution (ophthalmic composition) was prepared according to the formulation described in Table 2.
  • the unit of each component amount in Table 2 is w / v%.
  • the ophthalmic composition of the present invention since the cell viability is significantly increased, the decrease in cell viability is reduced even when exposed to an oligotrophic state, That is, it was confirmed that the corneal cells were activated.
  • Test Example 3 Evaluation of bactericidal activity against Acanthamoeba
  • Each test solution contact lens disinfection / cleaning / preservation solution
  • the unit of each component amount in Table 3 is w / v%.
  • the bactericidal power of Acanthamoeba tropho-type and cyst-type was evaluated for each test solution immediately after preparation and each test solution after storage at 60 ° C. for 3 weeks.
  • Acanthamoeba castellanii was cultured in PYG liquid medium at 32.5 ° C. for 3 days, and 1 / 4RS (sodium chloride 0.215 g / 100 mL, potassium chloride 0.0075 g / 100 mL, CaCl 2 .2H 2 O 0 (.0083 g / 100 mL), and the mixture was adjusted to about 2 ⁇ 10 6 to 5 ⁇ 10 6 cells / mL to obtain a microbial solution. Aseptically take the test solution (10 mL) in each of the three sterilized test containers, inoculate it with the microbial solution (0.1 mL), and finally about 2.0 ⁇ 10 4 to 5.0 ⁇ 10 4. cells / mL.
  • the obtained microbial solution-containing test solution was allowed to stand at 25 ° C. for 4 hours, and then 0.5 mL was taken out from the microbial solution-containing test solution, and this was neutralized (PYG liquid medium and DNB (Day-Engular Neutralizing Broth)).
  • PYG liquid medium and DNB Day-Engular Neutralizing Broth
  • the obtained culture solution was cultured at 25 ° C. for 7 days, and the presence or absence of growth of the test microorganism was confirmed under an inverted microscope. The number of wells in which growth was observed was counted, and the number of viable trophotypes of Acanthamoeba was calculated by the Spearman-Karber method. Next, the viable cell count immediately before the culture and the viable cell count after 7 days of cultivation were compared, and the amount of decrease in the bacterial count was calculated as Log reduction. Moreover, after culturing Acanthamoeba in PYG liquid medium, the PYG liquid medium was changed to EM liquid medium and further cultured for 14 days at 25 ° C. The number of viable cyst-type bacteria and the log reduction were calculated.
  • the improvement rate (%) of amoeba bactericidal power relative to Comparative Example 3-1 was calculated using the following formula.
  • Amoeba bactericidal power improvement rate (%) ⁇ (Log reduction of each test example—Log reduction of “Comparative Example 3-1”) / Log reduction of “Comparative Example 3-1” ⁇ 100
  • Table 3 shows the calculated amoeba bactericidal power improvement rate.
  • test solutions of Examples 3-1 and 3-2 showed excellent bactericidal power against the Acanthamoeba tropho type and cyst type.
  • Test solution contact lens disinfection / cleaning / preservation solution
  • the unit of each component amount in Table 4 is w / v%.
  • contact lenses Arcuvue Advance (registered trademark), manufactured by Johnson & Johnson Co., Ltd.
  • the eyeball surface was stained with fluorescein and observed with a slit lamp.
  • the surface of the eyeball is fractionated into five regions, and the following evaluations are performed for each portion. Evaluation was made according to the criteria, and the sum of the scores in the five areas was calculated as the staining score, and the average value was obtained. ⁇ Evaluation criteria> 0: No staining at all 1: Slight staying 2: Moderate staying 3: Severe staying
  • the average value of the staining score is “ ⁇ ” when the score is between 0 and less than 2.5, “ ⁇ ” when the score is between 2.5 and less than 5, and “ ⁇ ” when the score is between 5 and less than 10.
  • the case of 10 points or more and 15 points or less was evaluated as “x” and shown in Table 4.
  • test solution contact lens disinfection / cleaning / preservation solution
  • the unit of each component amount in Table 5 is w / v%.
  • contact lenses Arcuvue Advance (registered trademark), manufactured by Johnson & Johnson Co., Ltd.
  • VAS Visual analog scale: visual evaluation scale
  • Score change rate (%) ⁇ (VAS value of each test example ⁇ VAS value of “Comparative Example 5-1”) / VAS value of “Comparative Example 5-1” ⁇ ⁇ 100 Table 5 shows the calculated score change rate.
  • Example 5-1 When the test solution of Example 5-1 was used, the contact lens wearing feeling improved at each time point when the evaluation was performed, compared with the test solution of Comparative Example 5-1, and the feeling of foreign matter and squeaking Since each perception score of dryness and feeling decreased, it was confirmed that discomfort was hardly detected and the wearing feeling was improved for 8 hours immediately after wearing.
  • Test Example 6 Evaluation of resistance to oxidative stress after hypoxia (2)
  • Each test solution (ophthalmic composition) was prepared according to the formulation described in Table 6.
  • the unit of each component amount in Table 6 is (w / v%) except for those described in the table.
  • the relative expression ratio of the HMOX1 gene to the control was calculated in the same manner as in Test Example 1 except that the gene to be measured was only HMOX1 and that a control was used instead of Comparative Example 1-1.
  • the control is the same formulation as Comparative Example 6-1 except that it does not contain sodium hyaluronate.
  • the increase rate of the expression ratio with respect to the corresponding formulation was calculated using the following formula.
  • Increasing rate of expression ratio (%) ⁇ (expression ratio of each test example ⁇ expression ratio of corresponding comparative example) / expression ratio of corresponding comparative example ⁇ ⁇ 100
  • the comparative examples corresponding to Examples 6-1 to 6-3 are Comparative Example 6-1
  • the comparative examples corresponding to Examples 6-4 and 6-5 are Comparative Example 6-2.
  • Table 6 shows the calculated rate of increase in the expression ratio.
  • Test Example 7 Evaluation of resistance to oxidative stress after hypoxia (3)
  • Each test solution (ophthalmic composition) was prepared according to the formulation described in Table 7.
  • the unit of each component amount in Table 7 is w / v%.
  • HCE-T Immortalized human corneal epithelial cells
  • DMEM / F12 medium 470 mL of DMEM / F12 medium, Anti-anti 5 mL, DMSO 2.5 mL, EGF 0.5 mL, Insulin 0
  • the culture was continued until it became confluent. 2 mL of each test solution was added to each well and incubated at 37 ° C. for 18 hours under hypoxic conditions using Aneropac Kenki (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.).
  • the relative expression ratios of HMOX1, GPX1, and GSTp1 genes relative to Comparative Example 7-1 were determined using the following formula.
  • 18S gene House Keeping gene
  • Ophthalmic compositions were prepared according to the formulations described in Tables 8 and 9, and formulation examples 1 to 18 were obtained.
  • the units in the table are all (w / v%) except those described in the table.

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Abstract

本発明は、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物に関する。

Description

眼科組成物
　本発明は、眼科組成物に関する。
　睡眠時の閉眼、コンタクトレンズの装着等によって、角膜は低酸素状態に晒される。このような低酸素状態にある角膜において、例えば、コンタクトレンズの取り外し時等、角膜上の酸素分圧が急激に変化することでフリーラジカルが発生し、これに起因する角膜障害が発生することが知られている（例えば、特許文献１を参照）。
特開平７－２９１８７０号公報
　しかしながら、上記のような角膜障害に対して、治療又は予防の面で充分に満足できる有用な薬剤が未だ存在しないのが現状である。
　本発明の目的は、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防に有用な眼科組成物を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねたところ、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類とを組み合わせた眼科組成物が、低酸素状態に起因して発生するフリーラジカルによる酸化ストレスから角膜細胞を保護することを見出した。本発明はこの知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
［１］（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物。
［２］（Ａ）成分がアルギニン及びその塩からなる群より選択される１種以上である、［１］に記載の眼科組成物。
［３］（Ｂ）成分がムコ多糖類である、［１］又は[２]に記載の眼科組成物。
［４］（Ｃ）殺菌剤又は防腐剤を更に含有する、［１］～［３］のいずれか一項に記載の眼科組成物。
［５］眼科組成物がコンタクトレンズ用である、［１］～［４］のいずれか一項に記載の眼科組成物。
　本発明の眼科組成物は、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類を含有しているため、低酸素状態に起因して発生するフリーラジカルによる酸化ストレスから角膜細胞を保護するという効果を奏する。これにより、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防に有用な眼科組成物を提供することができる。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。本明細書において、特に記載のない限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味し、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。
〔１．眼科組成物〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トロメタモールともいう）、２－アミノエタノール（モノエタノールアミンともいう）及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）と、（Ｂ）多糖類（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を含有する。
＜（Ａ）成分＞
　（Ａ）成分は、アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上である。（Ａ）成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び２－アミノエタノールは、遊離体であってもよく、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩であってもよい。
　アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び２－アミノエタノールの塩として、具体的には、例えば、塩酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。なお、アルギニン及びその塩は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、好ましくはＬ体である。
　アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及び２－アミノエタノールの塩としては、無機酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
　（Ａ）成分としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、アルギニン及びその塩が好ましく、アルギニン及びその無機酸塩がより好ましく、アルギニン及びその塩酸塩が更に好ましく、アルギニンが特に好ましい。
　アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩は、市販のものを用いることもできる。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
＜（Ｂ）成分＞
　（Ｂ）成分は、多糖類である。（Ｂ）成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　多糖類は、デキストラン、ムコ多糖類、キサンタンガム、ジェランガム、セルロース系高分子化合物及びこれらの塩を含む。多糖類は、公知の多糖類から適宜選択して用いることができる。
　デキストランの具体例としては、例えば、デキストラン４０及びデキストラン７０が挙げられる。
　ムコ多糖類の具体例としては、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、キトサン、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、これらの誘導体（例えば、アセチル化体）及びこれらの塩等が挙げられる。
　ムコ多糖類の中でも、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びこれらの塩が好ましく、ヒアルロン酸又はその塩が更に好ましい。ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。ヒアルロン酸の塩、コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩等がより好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。ムコ多糖類の塩の中でも、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムが好ましく、ヒアルロン酸ナトリウムが更に好ましい。
　ムコ多糖類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　セルロース系高分子化合物としては、セルロースのヒドロキシル基を他の官能基で置き換えることで得られるセルロース系高分子化合物を用いることができる。セルロースのヒドロキシル基を置換する官能基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、カルボキシメトキシ基及びカルボキシエトキシ基が挙げられる。セルロース系高分子化合物は、市販のものを用いることもできる。
　セルロース系高分子化合物としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース及びこれらの塩が挙げられる。ここで、塩としては医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよく、中でもアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩等がより好ましい。
　セルロース系高分子化合物の中でも、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０など）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はこれらの塩が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが更により好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが更により一層好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が特に好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６が最も好ましい。
　セルロース系高分子化合物は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　多糖類としては、ムコ多糖類、セルロース系高分子化合物が好ましく、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びこれらの塩がより好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムが更に好ましく、ヒアルロン酸ナトリウムが更により好ましい。また、別の態様として、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びこれらの塩が好ましく、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
　多糖類は、市販のものを用いることもできる。多糖類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．７５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分としてムコ多糖類を使用する場合、ムコ多糖類の含有量としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、ムコ多糖類の総含有量が、０．０００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．７ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～０．６ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　（Ｂ）成分としてヒアルロン酸ナトリウムを使用する場合、ヒアルロン酸ナトリウムの含有量としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、ヒアルロン酸ナトリウムの総含有量が、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～０．１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．０２ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．００１～０．０1ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分としてセルロース系高分子化合物を使用する場合、セルロース系高分子化合物の含有量としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、セルロース系高分子化合物の総含有量が、通常０．０００１～１ｗ／ｖ％であり、０．０００５～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．０００５～５質量部であることが好ましく、０．００１～１質量部であることがより好ましく、０．００５～０．５質量部であることが更に好ましく、０．０１～０．１質量部であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてムコ多糖類を使用する場合、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ムコ多糖類の総含有量が、０．０００１～５０質量部であることが好ましく、０．０００５～１０質量部であることが好ましく、０．００１～１質量部であることがより好ましい。
　（Ｂ）成分としてヒアルロン酸ナトリウムを使用する場合、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、ヒアルロン酸ナトリウムの総含有量が、０．００００１～１質量部であることが好ましく、０．０００1～０．５質量部であることが好ましく、０．０００１～０．１質量部であることがより好ましく、０．０００５～０．０５質量部であることが更に好ましく、０．００１～０．０１質量部であることが更により好ましい。
　（Ｂ）成分としてセルロース系高分子化合物を使用する場合、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、セルロース系高分子化合物の総含有量が、０．０００５～１質量部であることが好ましく、０．００１～０．５質量部であることが好ましく、０．００５～０．１質量部であることがより好ましく、０．０１～０．０５質量部であることが更に好ましい。
＜（Ｃ）成分＞
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に（Ｃ）殺菌剤又は防腐剤（単に「（Ｃ）成分」とも表記する。）を含有することが好ましい。眼科組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。
　殺菌剤又は防腐剤は、殺菌作用又は静菌作用を有する化合物、及びその塩である。防腐剤は、公知の防腐剤又は抗菌剤から適宜選択して用いることができる。
　殺菌剤又は防腐剤の具体例としては、例えば、カチオン系殺菌剤（防腐剤）（ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、アレキシジン、ポリヘキサニド等）、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸、クロロブタノール、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、パラベン（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及びパラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル）、オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ポリクオータニウム類（塩化ポリドロニウム等）、グローキル（ローディア社製、商品名）、亜鉛、スルフイソキサゾール及びスルファメトキサゾール、並びにこれらの塩が挙げられる。
　殺菌剤又は防腐剤の塩の具体例としては、例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、硫酸オキシキノリン、塩酸ポリヘキサニド、塩化亜鉛、スルフイソミジンナトリウム及びスルファメトキサゾールナトリウムが挙げられる。
　殺菌剤又は防腐剤としては、カチオン系殺菌剤（防腐剤）、ポリクオータニウム類が好ましく、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アレキシジン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウムがより好ましく、塩酸ポリヘキサニド、アレキシジン、塩化ポリドロニウムが更に好ましく、塩酸ポリヘキサニドが更により好ましい。
　殺菌剤又は防腐剤は、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、２種以上を組み合わせて使用するとより好ましい。中でも、カチオン系殺菌剤（防腐剤）とポリクオータニウム類の組み合わせが好ましく、塩化ポリドロニウムとカチオン系殺菌剤（防腐剤）の組み合わせがより好ましく、塩化ポリドロニウムと塩酸ポリヘキサニド、又は塩化ポリドロニウムとアレキシジンの組み合わせが更に好ましい。
　殺菌剤又は防腐剤は、市販のものを用いることもできる。殺菌剤又は防腐剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００００１～２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００１～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００００５～０．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００００５～０．１ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　殺菌剤又は防腐剤が、アレキシジン、塩酸ポリヘキサニド又は塩化ポリドロニウムである場合には、眼科組成物の総量を基準として、防腐剤の総含有量が、０．０００００１～０．０１ｗ／ｖ％、中でも０．０００００１～０．００５ｗ／ｖ％、中でも０．０００００５～０．００２ｗ／ｖ％、中でも０．０００００５～０．００１ｗ／ｖ％、中でも０．００００１～０．０００５ｗ／ｖ％、中でも０．００００５～０．０００４ｗ／ｖ％、中でも０．００００７～０．０００２ｗ／ｖ％であることが好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、０．００００００１～０．１質量部であることが好ましく、０．０００００１～０．０１質量部であることがより好ましく、０．０００００５～０．００１質量部であることが更に好ましく、０．００００１～０．０００５質量部であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高める観点から、更に非イオン界面活性剤を含有することが好ましい。
　非イオン界面活性剤の具体例としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５）、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０）、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０）、ＰＯＥ（３０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０）、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０）、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（３）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）、ＰＯＥ（７０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油７０）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（２０）グリコール（プルロニックＬ４４）、ＰＯＥ（４２）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０３、プルロニックＰ１２３）、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール（ポロクサマー２３５、プルロニックＰ８５）、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール（プルロニックＦ８７）、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール（ポロクサマー１８８、プルロニックＦ６８）、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のＰＯＥ・ＰＯＰグリコール；ステアリン酸ポリオキシル１０、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。
　非イオン界面活性剤としては、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ＰＯＥ・ＰＯＰグリコールが好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＯＥ・ＰＯＰグリコールがより好ましく、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が更に好ましく、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が更により好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が特に好ましい。
　非イオン界面活性剤としてＰＯＥ・ＰＯＰグリコールを使用する場合には、ＰＯＥ（４２）ＰＯＰ（６７）グリコール、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコールが好ましく、ＰＯＥ（４２）ＰＯＰ（６７）グリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコールがより好ましく、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコールが更に好ましい。
　非イオン界面活性剤は、市販のものを用いることもできる。非イオン界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における非イオン界面活性剤の含有量は特に限定されず、非イオン界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。非イオン界面活性剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、非イオン界面活性剤の総含有量が、０．０００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｖ％であることがより特に好ましく、０．０１～０．０５ｗ／ｖ％であることが特により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する非イオン界面活性剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び非イオン界面活性剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する非イオン界面活性剤の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、非イオン界面活性剤の総含有量が、０．０００１～１０質量部であることが好ましく、０．０００５～５質量部であることがより好ましく、０．００１～３質量部であることが更に好ましく、０．０１～１重量部であることが更により好ましく、０．０１～０．５質量部であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高める観点から、更に緩衝剤を含有することが好ましい。緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤が挙げられる。
　ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝又は酢酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩又は酢酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）などが例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組合せ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組合せ等）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましい。
　緩衝剤は、市販のものを用いることもできる。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　緩衝剤を含有する場合、本実施形態に係る眼科組成物における緩衝剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する緩衝剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する緩衝剤の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、緩衝剤の総含有量が、０．００１～１０質量部であることが好ましく、０．０００５～５質量部であることがより好ましく、０．０１～３質量部であることが更に好ましく、０．０５～２質量部であることが更により好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高める観点から、更にキレート剤を含有することが好ましい。
　キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、及びエチドロン酸等が挙げられる。キレート剤として、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、エチレンジアミン四酢酸が好ましい。
　キレート剤は、市販のものを用いることもできる。キレート剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるキレート剤の含有量は特に限定されず、キレート剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。キレート剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、キレート剤の総含有量が、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０１～０．２ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するキレート剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びキレート剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するキレート剤の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、キレート剤の総含有量が、０．００１～１０質量部であることが好ましく、０．００５～５質量部であることがより好ましく、０．００５～３質量部であることが更に好ましく、０．０１～１質量部であることが更により好ましく、０．０１～０．５質量部であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高める観点から、更に（Ａ）成分以外のアミノ酸類を含有することが好ましい。
　（Ａ）成分以外のアミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、アラニン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、グリシン、リジン、ヒスチジン、セリン、メチオニン、トレオニン、システイン、アミノ酢酸、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、及びそれらの塩が挙げられる。（Ａ）成分以外のアミノ酸類として、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、グリシン、及びそれらの塩が好ましく、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸が好ましい。
　（Ａ）成分以外のアミノ酸類は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、Ｌ体が好ましい。
　（Ａ）成分以外のアミノ酸類は、市販のものを用いることもできる。（Ａ）成分以外のアミノ酸は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分以外のアミノ酸類の含有量は特に限定されず、（Ａ）成分以外のアミノ酸類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分以外のアミノ酸類の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、（Ａ）成分以外のアミノ酸類の総含有量が、０．００１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する（Ａ）成分以外のアミノ酸の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ａ）成分以外のアミノ酸の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ａ）成分以外のアミノ酸の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ａ）成分以外のアミノ酸の総含有量が、０．００１～５質量部であることが好ましく、０．０１～２質量部であることがより好ましく、０．１～１質量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高める観点から、更にテルペノイドを含有することが好ましい。テルペノイドとしては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このようなテルペノイドとしては、例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、これらの誘導体等が挙げられる。これらの化合物はＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、又は２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　これらのテルペノイドの中でも、メントール、カンフル、ボルネオール等が好ましく、これらを含有する好ましい精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油等が例示される。メントールがより好ましい。
　テルペノイドは、市販のものを用いることもできる。テルペノイドは、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　テルペノイドを含有する場合、本実施形態に係る眼科組成物におけるテルペノイドの含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、テルペノイドの総含有量が、０．００００５～１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対するテルペノイドの含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及びテルペノイドの種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対するテルペノイドの含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、テルペノイドの総含有量が、０．００００５～１質量部であることが好ましく、０．０００１～０．５質量部であることがより好ましく、０．００１～０．１質量部であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより一層高める観点から、更に多価アルコールを含有することが好ましい。
　多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（４００、４０００、６０００等）等が挙げられる。多価アルコールとして、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、プロピレングリコールが好ましい。
　多価アルコールは、市販のものを用いることもできる。多価アルコールは、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における多価アルコールの含有量は特に限定されず、多価アルコールの種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。多価アルコールの含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、多価アルコールの総含有量が、０．０１～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～９．５であってよく、４．０～９．０であることが好ましく、４．５～９．０であることがより好ましく、４．５～８．５であることが更に好ましく、５．０～８．５であることが更により好ましく、５．５～８．５であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．７～２．０とすることがより好ましい。浸透圧の調整は無機塩類、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１～１００００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．０５～８０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、０．１～１０００ｍＰａ・ｓであることが更に好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓであることが更により好ましく、１～１０ｍＰａ・ｓであることが特に好ましく、１～５ｍＰａ・ｓであることがより特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人　レギュラトリーサイエンス学会　監修）に記載された眼科用薬における有効成分が例示できる。眼科用薬において用いられる成分として、具体的には、例えば、次のような成分が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤：例えば、イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、塩酸オロパタジン、塩酸レボカバスチン等。
　抗アレルギー剤：例えば、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
　ステロイド剤：例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド等。
　消炎剤：例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、プラノプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、トラネキサム酸、ε－アミノカプロン酸、ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、甘草等。
　充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
　眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、硫酸アトロピン等。
　ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酢酸トコフェロール等。
　無機塩類：例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム等の金属の塩化物、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸アンモニウム等の金属の硫酸塩等。
　収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
　局所麻酔剤：例えば、リドカイン、プロカイン等。
　その他：レバミピド等。
　本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　担体：例えば、水、含水エタノール等の水性溶媒。
　基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、プラスチベース、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、精製ラノリン、白色ワセリン等。
　ｐＨ調節剤：塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等。
　糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
　安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン等。
　陰イオン界面活性剤：ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩等。
　両性界面活性剤：ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等。
　ビニル系高分子：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等。
　なお、本実施形態に係る眼科組成物は、ピロリドンカルボン酸を実質的に含有しないことが好ましく、ピロリドンカルボン酸を含有しないことがより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように添加及び混和することにより調製することができる。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の剤型をとることができ、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。これらの中でも、液剤が好ましい。また、液剤の中でも水性液剤が好ましい。本実施形態に係る眼科組成物を水性液剤にする場合、眼科組成物の総量に対して、例えば、水の含有量が５０ｗ／ｖ％以上であり、７０ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、８０ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９０ｗ／ｖ％以上であることが更に好ましく、９５ｗ／ｖ％以上であることが更により好ましい。本実施形態に係る眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、眼科分野で用いられるものであれば、その製剤形態については制限されない。例えば、点眼剤（コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズを装着したまま使用可能な点眼剤）を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ用洗眼剤（コンタクトレンズを装着したまま使用可能な洗眼剤）を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用液剤（コンタクトレンズ消毒液、コンタクトレンズ保存液、コンタクトレンズ洗浄液、コンタクトレンズ洗浄・保存液、及びコンタクトレンズ消毒・洗浄・保存液（マルチパーパスソリューション）等）等を挙げることができる。
　また、アカントアメーバ角膜感染症はコンタクトレンズ装用者において最も罹患者が多く、コンタクトレンズ装用者に対してアカントアメーバの殺菌作用が強く要求されている。そのため、本実施形態に係る眼科組成物の好適な製剤形態として、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズを装着したまま使用可能な点眼剤）、コンタクトレンズ用洗眼剤（コンタクトレンズを装着したまま使用可能な洗眼剤）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用液剤等のコンタクトレンズ用眼科組成物、中でも、コンタクトレンズケア用液剤が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物をコンタクトレンズ用眼科組成物として使用する場合、適用対象となるコンタクトレンズの種類については特に制限されず、現在市販されている、又は将来市販される全てのコンタクトレンズ（ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、及び酸素透過性ハードコンタクトレンズのいずれをも包含する。また、ソフトコンタクトレンズとは、イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を適用対象にできる。
　アカントアメーバ角膜感染症は、コンタクトレンズ装用者の中でも、ソフトコンタクトレンズ装用者が罹患することが多く、ソフトコンタクトレンズ装用者に対してアカントアメーバの殺菌作用が強く要求されている。そのため、本実施形態に係る眼科組成物の製剤形態として、ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物（即ち、適用対象レンズがソフトコンタクトレンズであるコンタクトレンズ用眼科組成物）が好適である。
　また、本実施形態に係る眼科組成物をソフトコンタクトレンズ用眼科組成物として使用する場合、適用対象となるソフトコンタクトレンズの含水率は、特に制限されず、例えば、９０％以下であってよく、６０％以下であることが好ましく、５０％以下であることがより好ましい。なお、ソフトコンタクトレンズは、少なくとも０％より多い水分を含む。
　本実施形態に係る眼科組成物は、その製剤形態に応じた使用方法に従って使用される。例えば、眼科組成物が点眼剤（コンタクトレンズ用点眼剤を含む）である場合、裸眼又はコンタクトレンズを装用した眼に、該点眼剤の適量を点眼すればよい。また、眼科組成物が洗眼剤（コンタクトレンズ用洗眼剤を含む）である場合も、裸眼又はコンタクトレンズを装用した眼に、該洗眼剤の適量を洗眼に使用すればよい。また、眼科組成物がコンタクトレンズ装着液である場合、コンタクトレンズの装着時にコンタクトレンズと該装着液の適量を接触させることにより使用される。更に、眼科組成物がコンタクトレンズケア用液剤である場合であれば、適量の該ケア用液剤中にコンタクトレンズを浸漬したり、該ケア用液剤にコンタクトレンズを接触させて擦り洗いすること等によって使用される。コンタクトレンズを浸漬させる場合、浸漬時間は、通常１分以上であればよく、１０分以上が好ましく、１時間以上がより好ましく、４時間以上が更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器としては、眼科組成物を収容する容器として通常用いられる容器を用いることができ、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミド、ポリカーボネートのいずれか１種、これらの共重合体、または２種以上の混合体が挙げられる。また、上記共重合体としては、エチレン－２，６－ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位、イミド単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位、イミド単位を含む共重合体が挙げられる。尚、本発明において例えばポリエチレンテレフタレート製容器と記載する場合は、容器の構成材質全体の重量に対し、ポリエチレンテレフタレートが含有されていればよいが、通常１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは５０ｗ／ｗ％以上であるものを意味する。
　また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器に備えられているノズルなどの容器注口周辺部についても、その構造、構成素材等については特に制限されるものではない。ノズルなどの容器注口周辺部の構造については、眼科組成物用容器（例えば点眼剤容器）の注出口（例えばノズル）として一般的に採用されている構造であればよく、容器本体と一体に成形されていてもよく、容器本体とは別に成形されていても良い。注口周辺部また注出口（例えばノズル）の構成素材については、例えば、上記プラスチック容器の構成素材と同様のものが例示される。
　特に、柔軟性、コスト面、及び／又は滴下量のバラツキ抑制効果を一層良好にさせるという観点からは、ポリエチレン又はポリプロピレンを構成素材として含む注出口が好適である。
　ポリエチレンの種類としては、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン等が挙げられるが、中でも低密度ポリエチレンを構成素材として含む注出口が好適である。また、注出口としては、点眼剤容器に用いられるノズルが好適である。
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の好ましい組み合わせとしては、ポリエチレンテレフタレート製容器とポリエチレン製容器注口周辺部の組み合わせ、より好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器とポリエチレン製ノズルの組み合わせ、特に好ましくはポリエチレンテレフタレート製点眼容器と低密度ポリエチレン製ノズルの組み合わせである。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の組み合わせとしては、ポリエチレンテレフタレート製容器とポリプロピレン製ノズルの組み合わせ、ポリプロピレン製容器とポリプロピレン製ノズルの組み合わせも好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器及び容器注口周辺部の組み合わせとしては、ポリエチレン製容器とポリエチレン製ノズルの組み合わせ、又はその一体成型の容器、中でも、低密度ポリエチレン製容器と低密度ポリエチレン製ノズルの組み合わせ、又はその一体成型の容器も好ましい。
〔２．低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防に有用である。したがって、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を眼科組成物に含有させることを含む、該眼科組成物に低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防作用を付与する方法が提供される。
　また、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物からなる、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防剤が提供される。
　さらに、本発明の一実施形態として、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防用である眼科組成物の製造のための、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上、及び（Ｂ）多糖類の使用が提供される。
　さらにまた、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を併用する、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防方法が提供される。
　なお、上記各実施形態における、（Ａ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、〔１．眼科組成物〕で説明したとおりである。
〔３．角膜細胞の賦活化〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、角膜細胞を賦活化するという効果を奏する。したがって、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を眼科組成物に含有させることを含む、該眼科組成物に角膜細胞の賦活化作用を付与する方法が提供される。
　また、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物からなる、角膜細胞の賦活化剤が提供される。
　さらに、本発明の一実施形態として、角膜細胞の賦活化用である眼科組成物の製造のための、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上、及び（Ｂ）多糖類の使用が提供される。
　さらにまた、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を併用する、角膜細胞を賦活化する方法が提供される。
　なお、上記各実施形態における、（Ａ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、〔１．眼科組成物〕で説明したとおりである。
〔４．アカントアメーバの殺菌〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、アカントアメーバ角膜感染症の原因となるアカントアメーバを効果的に殺菌するという効果を奏する。
　したがって、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を眼科組成物に含有させることを含む、該眼科組成物にアカントアメーバを殺菌する作用を付与する方法が提供される。
　また、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物からなる、アカントアメーバの殺菌剤が提供される。
　さらに、本発明の一実施形態として、アカントアメーバの殺菌用である眼科組成物の製造のための、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上、及び（Ｂ）多糖類の使用が提供される。
　さらにまた、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を併用する、アカントアメーバを殺菌する方法が提供される。
　なお、上記各実施形態における、（Ａ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、〔１．眼科組成物〕で説明したとおりである。
〔５．アカントアメーバ角膜感染症の予防〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、アカントアメーバ角膜感染症を予防するという効果を奏する。
　したがって、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を眼科組成物に含有させることを含む、該眼科組成物にアカントアメーバ角膜感染症を予防する作用を付与する方法が提供される。
　また、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物からなる、アカントアメーバ角膜感染症の予防剤が提供される。
　さらに、本発明の一実施形態として、アカントアメーバ角膜感染症の予防用である眼科組成物の製造のための、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上、及び（Ｂ）多糖類の使用が提供される。
　さらにまた、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を併用する、アカントアメーバ角膜感染症を予防する方法が提供される。
　なお、上記各実施形態における、（Ａ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、〔１．眼科組成物〕で説明したとおりである。
〔７．角膜上皮障害の予防〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、角膜ステイニング等の角膜上皮障害を予防するという効果を奏する。
　したがって、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を眼科組成物に含有させることを含む、該眼科組成物に、角膜上皮障害を予防する作用を付与する方法が提供される。
　また、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物からなる、角膜上皮障害の予防剤が提供される。
　さらに、本発明の一実施形態として、角膜上皮障害の予防用である眼科組成物の製造のための、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上、及び（Ｂ）多糖類の使用が提供される。
　さらにまた、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物を、コンタクトレンズに接触させるステップを含む、角膜上皮障害を予防する方法が提供される。当該接触させるステップは、コンタクトレンズ装用中に実行してもよく、コンタクトレンズ非装用中に実行してもよい。
　なお、上記各実施形態における、（Ａ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、〔１．眼科組成物〕で説明したとおりである。
〔８．コンタクトレンズの装用感の改善〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、コンタクトレンズの装用感を改善するという効果を奏する。
　したがって、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を眼科組成物に含有させることを含む、該眼科組成物にコンタクトレンズの装用感を改善する作用を付与する方法が提供される。
　また、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物からなる、コンタクトレンズの装用感の改善剤が提供される。
　さらに、本発明の一実施形態として、コンタクトレンズの装用感の改善用である眼科組成物の製造のための、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上、及び（Ｂ）多糖類の使用が提供される。
　さらにまた、本発明の一実施形態として、（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物を、コンタクトレンズに接触させるステップを含む、コンタクトレンズの装用感を改善する方法が提供される。当該接触させるステップは、コンタクトレンズ装用中に実行してもよく、コンタクトレンズ非装用中に実行してもよい。
　なお、上記各実施形態における、（Ａ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、〔１．眼科組成物〕で説明したとおりである。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［試験例１：低酸素後の酸化ストレスへの耐性評価］
　表１に記載の処方に従い、各試験液（眼科組成物）を調製した。表１における各成分量の単位はｗ／ｖ％である。
　６ウェルプレートに、不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ）を播種し、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地４７０ｍＬに対し、Ａｎｔｉ－ａｎｔｉ　５ｍＬ、ＤＭＳＯ　２．５ｍＬ、ＥＧＦ　０．５ｍＬ、Ｉｎｓｕｌｉｎ　０．６ｍＬ及びＦＢＳ　２５ｍＬを添加したもの）中コンフルエントになるまで培養を行った。各試験液を培地で１０倍希釈した後に、各ウェルに２ｍＬずつ添加し、アネロパック・ケンキ（三菱ガス化学社製）を使用した低酸素条件下で、３７℃で１８時間インキュベートを行った。その後、ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ　＆　ＲＮａｓｅ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を使用して細胞よりＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ　ＩＩ（Ｌｉｆｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を使用してｃＲＮＡに逆転写した後、ＡＢＩ　ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社製）にて、ｑ－ＰＣＲを行い、リアルタイムＰＣＲ法における立ち上がりサイクル数（Ｃｔ）値を計測した。比較例１－１に対する、ＨＭＯＸ１、ＧＰＸ１、及びＧＳＴｐ１遺伝子の相対的発現比を、下記式を用いて求めた。内部標準として、１８Ｓ遺伝子（Ｈｏｕｓｅ　Ｋｅｅｐｉｎｇ遺伝子）を用いた。
　発現比＝２－｛（試験液処理による遺伝子のＣｔ値）－（試験液処理による１８Ｓ　ｒＲＮＡのＣｔ値）｝／２－｛（比較例１－１処理による遺伝子のＣｔ値）－（比較例１－１処理による１８Ｓ　ｒＲＮＡのＣｔ値）｝
　なお、ＨＭＯＸ１は酸化ストレスから細胞を保護する遺伝子であり、ＧＰＸ１は酸化ストレスの発生を抑制する遺伝子であり、ＧＳＴｐ１は障害を受けた細胞の修復に働く遺伝子としてそれぞれ知られている。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ヒアルロン酸ナトリウムを単独で配合した比較例１－２の試験液では、比較例１－１の試験液と比較してこれらの遺伝子の発現量がほとんど変化しなかった。これに対し、アルギニンとヒアルロン酸ナトリウムを配合した実施例１－１及び１－２の試験液では、意外なことに、これらの遺伝子の発現が顕著に増加することが確認された。
　以上の結果より、低酸素条件下にさらされた場合においても、本発明の眼科組成物を使用することで、低酸素状態により発生する酸化ストレスに対して有効に働く遺伝子の産生を促進することが確認された。よって、本発明の眼科組成物は、低酸素状態によって引き起こされる角膜障害の治療又は予防に有用であることが確認された。
［試験例２：細胞賦活化作用に対する評価］
　表２に記載の処方に従い、各試験液（眼科組成物）を調製した。表２における各成分量の単位はｗ／ｖ％である。
　９６ウェルプレートに、不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ）を１×１０４個／ウェルとなるように播種し、コンフルエントになるまで培養を行った。各試験液を、１００μＬずつ添加し、３７℃で２０分間インキュベートした。同時に、各試験液に替えて、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を１００μＬ添加した以外は同様の処理を行ったものを準備し、コントロールとした。その後、Ｃｅｌｌ－ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８を用いて、コントロールに対する各試験液の細胞生存率（％）を求めた。次いで、下記式を用いて、比較例２－１に対する各試験液の細胞生存率の上昇率（％）を算出した。
　比較例２－１に対する細胞生存率の上昇率（％）＝
｛（各試験液の細胞生存率－比較例２－１の細胞生存率）／比較例２－１の細胞生存率｝×１００
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ヒアルロン酸ナトリウムを単独で配合した比較例２－２の試験液では、比較例２－１の試験液と比較して、細胞生存率の上昇がほとんど見られなかった。これに対し、アルギニンとヒアルロン酸ナトリウムを配合した実施例２－１～２－３の試験液では、細胞生存率が顕著に上昇することが確認された。
　以上の結果より、本発明の眼科組成物を使用することで、細胞生存率が顕著に上昇することから、貧栄養の状態に晒された場合においても細胞生存率の低下が軽減されており、すなわち、角膜細胞が賦活化されていることが確認された。
［試験例３：アカントアメーバに対する殺菌力の評価］
　表３に記載の処方に従い、各試験液（コンタクトレンズ消毒・洗浄・保存液）を調製した。表３における各成分量の単位はｗ／ｖ％である。調製直後の各試験液、及び６０℃で３週間保管した後の各試験液について、アカントアメーバのトロホ型、及びシスト型に対する殺菌力を評価した。
　アカントアメーバ（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ　ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ）をＰＹＧ液体培地中にて３２．５℃で３日間培養し、１／４ＲＳ(塩化ナトリウム　０．２１５ｇ／１００ｍＬ、塩化カリウム　０．００７５ｇ／１００ｍＬ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　０．００８３ｇ／１００ｍＬ)にて３回洗浄後、約２×１０６～５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように調整して、微生物液を得た。試験液（１０ｍＬ）を滅菌済み試験容器３個のそれぞれに無菌的に取り、これに微生物液（０．１ｍＬ）を接種し、最終的に約２．０×１０４～５．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬとした。
　得られた微生物液含有試験液を２５℃で４時間静置した後、当該微生物液含有試験液より０．５ｍＬを取り出し、これを中和液（ＰＹＧ液体培地とＤＮＢ（Ｄｅｙ-Ｅｎｇｌｅｙ　Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ　Ｂｒｏｔｈ）を８：１で混合したもの）（４．５ｍＬ）に加えて被験物質を中和して１０倍希釈溶液を作製した。これを９６ウェルマルチプレートに２００μＬずつ入れた。その後、ＰＹＧ液体培地を１８０μＬずつ入れたウェルに、上記１０倍希釈溶液を２０μＬずつ加えてよく混合する操作を、４回（１０４倍希釈になるまで）繰り返して、培養液を得た。
　得られた培養液を２５℃で７日間培養し、倒立型顕微鏡下で試験微生物の増殖の有無を確認した。増殖の認められたウェルの数を集計し、Ｓｐｅａｒｍａｎ－Ｋａｒｂｅｒ法でアカントアメーバのトロホ型の生菌数を算出した。次いで、培養直前の生菌数と７日間培養後の生菌数とを比較し、菌数の減少量をＬｏｇ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎとして算出した。また、アカントアメーバをＰＹＧ液体培地中培養した後に、ＰＹＧ液体培地をＥＭ液体培地に変更してさらに２５℃で１４日間培養したものを使用したこと以外はトロホ型と同様の方法で、アカントアメーバのシスト型の生菌数及びＬｏｇ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎを算出した。
　アカントアメーバのトロホ型、及びシスト型それぞれについて、下記式を用いて比較例３－１に対するアメーバ殺菌力改善率（％）を算出した。
　アメーバ殺菌力改善率（％）＝｛（各試験例のＬｏｇ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ－「比較例３－１」のＬｏｇ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）／「比較例３－１」のＬｏｇ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ｝×１００
　算出したアメーバ殺菌力改善率を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例３－１及び３－２の試験液では、アカントアメーバのトロホ型、及びシスト型に対して、優れた殺菌力を示すことが確認された。
［試験例４：角膜ステイニングの評価］
　表４に記載の処方に従い、各試験液（コンタクトレンズ消毒・洗浄・保存液）を調製した。表４における各成分量の単位はｗ／ｖ％である。各試験液（３ｍＬ）中に、コンタクトレンズ（アキュビューアドバンス（登録商標）、ジョンソンアンドジョンソン社製）を終夜浸漬させた後、健常人４名に装用させた。
　コンタクトレンズ装用２時間後に、眼球表面をフルオレセイン染色し、スリットランプで観察した。
　参考文献（Ｃｏｒｎｅａ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１１，ｐ．１０９８－１１０４）に記載の方法に準じて、眼球表面を５箇所の領域に分画し、各箇所について、それぞれ下記の評価基準に従って評価し、５箇所の領域における各スコアを合計したものをステイニングスコアとして算出し、平均値を求めた。
＜評価基準＞
０：ステイニングが全くない
１：わずかなステイニングがある
２：中程度のステイニングがある
３：重篤なステイニングがある
　ステイニングスコアの平均値について、０点以上２．５点未満の場合を「◎」、２．５点以上５点未満の場合を「○」、５点以上１０点未満の場合を「△」、１０点以上１５点以下の場合を「×」として評価し、表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例４－１～４－３の試験液では、ステイニングスコアが低い傾向が確認された。すなわち、実施例４－１～４－３の試験液に浸漬したコンタクトレンズは、角膜ステイニングが発生しにくいことが示された。
［試験例５：コンタクトレンズ装用感の評価］
　表５に記載の処方に従い、各試験液（コンタクトレンズ消毒・洗浄・保存液）を調製した。表５における各成分量の単位はｗ／ｖ％である。各試験液（３ｍＬ）中に、コンタクトレンズ（アキュビューアドバンス（登録商標）、ジョンソンアンドジョンソン社製）を終夜浸漬させた後、健常人４名に装用させた。
　コンタクトレンズ装用直後、装用２時間後、及び装用８時間後に、表５に記載の各症状に関する感じ方をＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ　ａｎａｌｏｇ　ｓｃａｌｅ：視覚的評価スケール）によって評価した。
　ＶＡＳによる評価は次のように行った。１００ｍｍの線が引いてある自覚症状調査シート上に、表５に記載の各症状が全く感じられない場合を０ｍｍ、強く感じる場合を１００ｍｍとして、被験者が感じた症状の程度のところにチェックしてもらった。この長さ（ｍｍ）をＶＡＳ値とした。すなわち、ＶＡＳ値が高いほど、各症状の自覚症状スコアが高いということになる。
　また、下記式を用いて比較例５－１に対するスコア変化率（％）を算出した。
　スコア変化率（％）＝｛（各試験例のＶＡＳ値－「比較例５－１」のＶＡＳ値）／「比較例５－１」のＶＡＳ値｝×１００
　算出したスコア変化率を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例５－１の試験液を用いた場合、評価を行った各時点において、比較例５－１の試験液と比較して、コンタクトレンズ装用感の良さが向上し、異物感、しみる感じ、及び乾燥感の各知覚スコアが低下していることから、装用直後から８時間後に渡って、不快感を感知しにくく、装用感が改善していることが確認された。
［試験例６：低酸素後の酸化ストレスへの耐性評価（２）］
　表６に記載の処方に従い、各試験液（眼科組成物）を調製した。表６における各成分量の単位は、表中に記載があるもの以外は全て（ｗ／ｖ％）である。
　測定対象の遺伝子をＨＭＯＸ１のみとしたこと、及び比較例１－１に代えてコントロールを使用したこと以外は試験例１と同じ方法で、コントロールに対するＨＭＯＸ１遺伝子の相対的発現比を算出した。コントロールは、ヒアルロン酸ナトリウムを含有しないこと以外は比較例６－１と同じ処方である。
　各処方の発現比を算出した後、下記式を用いて対応する処方に対する発現比の上昇率を算出した。
　発現比の上昇率（％）＝｛（各試験例の発現比－対応する比較例の発現比）／対応する比較例の発現比｝×１００
　ここで、実施例６－１～６－３の対応する比較例は比較例６－１、実施例６－４及び６－５の対応する比較例は比較例６－２である。
　算出した発現比の上昇率を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと多糖類を配合した場合においても、ＨＭＯＸ１遺伝子の発現が顕著に増加することが確認された。
［試験例７：低酸素後の酸化ストレスへの耐性評価（３）］
　表７に記載の処方に従い、各試験液（眼科組成物）を調製した。表７における各成分量の単位はｗ／ｖ％である。
　６ウェルプレートに、不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ）を播種し、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地４７０ｍＬに対し、Ａｎｔｉ－ａｎｔｉ　５ｍＬ、ＤＭＳＯ　２．５ｍＬ、ＥＧＦ　０．５ｍＬ、Ｉｎｓｕｌｉｎ　０．６ｍＬ及びＦＢＳ　２５ｍＬを添加したもの）中コンフルエントになるまで培養を行った。各試験液を各ウェルに２ｍＬずつ添加し、アネロパック・ケンキ（三菱ガス化学社製）を使用した低酸素条件下で、３７℃で１８時間インキュベートを行った。その後、ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒ　＆　ＲＮａｓｅ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を使用して細胞よりＲＮＡを抽出し、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ　ＩＩ（Ｌｉｆｅ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を使用してｃＲＮＡに逆転写した後、ＡＢＩ　ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ　ＰＣＲ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ社製）にて、ｑ－ＰＣＲを行い、リアルタイムＰＣＲ法における立ち上がりサイクル数（Ｃｔ）値を計測した。比較例７－１に対する、ＨＭＯＸ１、ＧＰＸ１、及びＧＳＴｐ１遺伝子の相対的発現比を、下記式を用いて求めた。内部標準として、１８Ｓ遺伝子（Ｈｏｕｓｅ　Ｋｅｅｐｉｎｇ遺伝子）を用いた。
　発現比＝２－｛（試験液処理による遺伝子のＣｔ値）－（試験液処理による１８Ｓ　ｒＲＮＡのＣｔ値）｝／２－｛（比較例７－１処理による遺伝子のＣｔ値）－（比較例７－１処理による１８Ｓ　ｒＲＮＡのＣｔ値）｝
　結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、２－アミノエタノール又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンと多糖類を配合した場合においても、上記遺伝子の発現が顕著に増加することが確認された。
〔製剤例〕
　表８及び９に記載の処方で眼科組成物を調製し、製剤例１～１８とした。表中の単位は、表中に記載があるもの以外は全て（ｗ／ｖ％）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009

Claims (5)

  1. 　（Ａ）アルギニン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２－アミノエタノール及びこれらの塩からなる群より選択される１種以上と、（Ｂ）多糖類と、を含有する、眼科組成物。
  2. 　（Ａ）成分がアルギニン及びその塩からなる群より選択される１種以上である、請求項１に記載の眼科組成物。
  3. 　（Ｂ）成分がムコ多糖類である、請求項１又は２に記載の眼科組成物。
  4. 　（Ｃ）殺菌剤又は防腐剤を更に含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の眼科組成物。
  5. 　眼科組成物がコンタクトレンズ用である、請求項１～４のいずれか一項に記載の眼科組成物。
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