CZ80098A3 - Oftalmologické kompozice obsahující cyklodextriny a kvartérní amoniové sloučeniny - Google Patents

Oftalmologické kompozice obsahující cyklodextriny a kvartérní amoniové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ80098A3
CZ80098A3 CZ98800A CZ80098A CZ80098A3 CZ 80098 A3 CZ80098 A3 CZ 80098A3 CZ 98800 A CZ98800 A CZ 98800A CZ 80098 A CZ80098 A CZ 80098A CZ 80098 A3 CZ80098 A3 CZ 80098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclodextrin
ophthalmic composition
group
beta
preserved ophthalmic
Prior art date
Application number
CZ98800A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291891B6 (cs
Inventor
György Lajos Kis
Andrea Fetz
Christian Schoch
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ80098A3 publication Critical patent/CZ80098A3/cs
Publication of CZ291891B6 publication Critical patent/CZ291891B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Qftalmologické kompozice obsahující cyklodextriny a kvartémí amoniové sloučeniny
Qblast_techniky
Tento vynález popisuje farmaceutickou kompozici, zejména konzervovanou oftalmologickou kompozici, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol a farmacuticky aktivní sloučeninu.
Dosavadní_stav_techniky
V dosavadním stavu techniky bylo popsáno mnoho oftalmologických kompozic. Většina doposud známých oftalmologických kompozic má takové vlastnosti, které charakterizují lidské slzy, jako je například osmolalita, viskozita nebo hodnota pH. Další publikace, které souvisí s těmito kompozicemi, se přímo týkají konzervace oftalmologických kompozic. Příslušné náměty lze přiblížit pomocí různých řešení. Několik těchto řešení, která byla navržena, je uvedeno ve stručném přehledu níže.
Spis EP 549 487 popisuje antimikrobiální oftalmologický roztok,
R který obsahuje kvartémí amoniovou sůl, jmenovitě Bradosol , jako mikrobicidní látku a metody k jejímu používání.
Oftalmologické roztoky, které obsahují hydroxyethylcelulózu jsou popsány ve spise GB 2 169 508, přičemž tyto roztoky mají sloužit jako umělé slzy.
Spis EP 76 156 popisuje vodný dezinfekční roztok pro kontektní čočky, který obsahuje určité polymerní kvartémí amoniové sloučeniny, jako je například Onamer M .
Spis DE 2 8 59 752 /Toko/ se týká oftalmologického gelu, který je homogenní směsí vodného roztoku karboxyvinylpolymeru s obsahem polymeru od 0,05 do 5 k hmot. , ve vodě rozpustné bazické sloučeniny, terapeuticky účinného množství obvyklého oftalmologického léčiva, ·*·»
• 4 *4
4
4
44 s hodnotou ρΞ v rozmezí od 5 do 8 a s viskozitou od 100 do 100.000 mPas při 20 °C; gel je charakterizován tím, že obsahuje od 0,001 až do 0,5 % hmot, chloridu sodného.
Spis GB 2 19 6 265 /Besdevco/ se týká očních kapek, které sestávají(v podstatě z isotonického rozteku fyziologicky přijatelného organického zvlhčovacího prostředku v kombinaci s potřebným adjuvans nebo pomocnými látkami a které obsahují méně než 1,5 mmol/litr anorganické soli.
Spis EP 57 043 /Wellcome/ popisuje isotonickou kapalnou farmaceutickou formulaci, která obsahuje trimethoprim a polymyxin, příslušné vehikulum, konzervační látku na bázi rtuti a isotonizující činidlo, vyznačující se tím, že isotonizující činidlo obsahuje neiontogenní polyhydroxysloučeninu.
Cyklodextriny byly navrženy v různých aplikacích, které se týkají oftalmologických kompozic. Spis 770 94/15582 /Javitt se spol./ popisuje například oftalmologickou kompozici, která obsahuje účinné množství inhibitoru karbonát-dehydratázy a určité množství amorfního beta-cyklodextrinu, účinného při zvyšování biologické dostupnosti inhibitoru karbonát-dehydratázy, když se současně podávají lokálně,
Cyklodextriny beta- a alfa-, zejména jejich parciálně etherifikované deriváty, byly navrženy ve spisech EP 149 197 a EP 197 571 /oba Janssen/ pro farmaceutické přípravky, které obsahují inkluzivní komplexy léčivých substancí, které jsou ve vodě omezeně rozpustné nebo ve vodě nestálé.
Je rovněž známa konzervece oftalmologických přípravků, pomocí kvartémích amoniových solí /viz například spis EP-A-3O6,gS4/. Jen velmi málo kvartérních amoniových solí nalezlo praktické použití pro konzervaci oftalmologických přípravků, zřejmě pro rozmanité požadavky, které musí být splněny; jsou to především tři substance zmíněné výslovně ve spise EP-A-506,984, a to cetyltrimethylamoniumbromid, cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid /viz též spis ΞΡ-Α-242,528/. Výhodným konzervačním prostředkem pro oftal- 3 mologická léčiva je v současnosti především benzalkoniumchlorid /viz například spis 3P-A-306,984, str. 2, řádky 31 až 33/, který má tuto strukturu: N-benzyl-N-/alkylové skupina s 8 až 18 atomy uhlíku/-N,N-dimethylamoniumchlorid.
V jiné publikaci je obsažen přehled oftalmologických roztoků, které obsahují cyklodextriny a konzervační prostředky, jako je benzalkoniumchlorid /viz Karl-Heinz Fromming a Josef Szejtli v práci Cyclodextrins in Pharmacy, 1994 Kluwer Academie Publishers, str. 181, řádky 10 až 21/. Autoři zdůrazňují, že cyklodextriny mají pozitivní vliv například na rozpustnost léčiva nebo na zlepšení biologické dostupnosti léčiva. Naproti tomu titíž autoři ukazují, že cyklodextriny mohou rovněž mít negativní vliv na zmíněné oftalmologické kompozice, zejména na pokles biologické dostupnosti léčiva, když je konstanta stability komplexu léčivo-cyklodextrin značně veliká, a především na ztrátu konzervační účinnosti u některých konzervačních prostředků, jako je například benzalkoniumchlorid.
Problém, který má být řešen, spočívá tedy v tom, aby byl k dispozici konzervovaný vodný oftalmologický roztok s dobrou snášenlivostí v oku a který by dále obsahoval farmaceuticky účinnou sloučeninu s vysokou biologickou dostupností při lokální aplikaci do oka. Jinými slovy, problém, který má být řešen, spočívá v tom, aby se 1/ udržely pozitivní účinky jak cyklodextrinu tak i oftalmologicky přijatelné kvartémí amoniové soli v prostředí oftalmologické kompozice určené pro lokální aplikaci, a v tom, aby se 2/ vyloučil negativní vliv cyklodextrinu, zejména pokud se týká kvartérní amoniové soli jako konzervačního prostředku.
překvapením bylo zjištěno, že pečlivě vyvážená kompozice skutečně vyhovuje všem výše zmíněným kriteriím pro oftalmologické přípravky. V souhlase s tím je prvním znakem tohoto vynálezu konzervovaná oftalmologické kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol a farmaceuticky účinnou sloučeninu.
Při bližším pohledu bylo shledáno, že alkylenglykol má podle tohoto
- 4 vynálezu významnou funkci, která se liší od jeho známé vlastnosti zvyšování tonu. Zatímco alkylenglykol může stále ještě působit jako činidlo zvyšující tonus a/nebo rozpustnost, bylo nyní nalezeno, že alkylenglykol může zvyšovat nebo alespoň udržovat nejen účinnost kvartérní amoniové soli v její funkci jako konzervačního prostředku, nýbrž i ovlivňovat zvýšení biologické dostupnosti cyklodextrinu u farmaceuticky účinné sloučeniny. Jinými slovy řečeno, všechny účinky známé pouze u cyklodextrinu na farmaceuticky účinnou sloučeninu nebo pouze u kvartérní amoniové sole, jsou charakteristicky zvýšeny v synergickém smyslu. Oftalmologická kompozice vyrobená podle tohoto vynálezu bude zpravidla obsahovat mnohem nižší koncentrace konzervačního prostředku nebo oftalmologického léčiva při srovnání s kompozicí podle známého stavu techniky. V souhlase s tím bude mít taková oftalmologická kompozice charakteristiky vynikající oftalmologickou snášenlivost. Dodatkem k uvedenému, oftalmologická kompozice podle tohoto vynálezu bude dodávat použité farmaceuticky účinné látce vyšší stabilitu.
Dalším znakem je konzervovaná oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartérní amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu a nosič.
Podstata_vynálezu
Tento vynález se tedy týká konzervované oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartérní amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu, nosič a jeden nebo více excipientů, vybraných ze souboru sestávajícího z pufrů, zprostředkovadel rozpouštění, komplexotvomých činidel, stabilizátorů, konzervačních prostředků odlišných od kvartémích amoniových solí, Činidel zvyšujících tonus a plniv.
Dalším znakem je konzervovaná oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartérní amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu, nosič a zprostředkovadlo rozpouštění.
««
Ještě dalším znakem je konzervovaná oftalmologická kompozice, která obsahuje cyklodextrin, kvartérní amoniovou sůl, alkylenglykol, farmaceuticky účinnou sloučeninu, nosič, zprostředkovadlo rozpouštění a komplexotvorné činidlo.
Podle vynálezu se oftalmologická kompozice s výhodou aplikuje lolálně do oka, především v podobě roztoku, suspenze, masti, gelu nebo pevné vložky. Tyto kompozice obsahují farmaceuticky účinnou složku, například, v rozmezí přibližně od Ο,ϋϋϋΰϋΐ až přibližně do 10,0 % hmot., s výhodou přibližně od 0,001 až přibližně do 1,0 % hmot, nebo ještě výhodněji v rozmezí přibližně od 0,01 až přibližně do 0,5 % hmot, a nejvýhodněji v rozmezí od O,u25 až do 0,1 hmot. Dávka účinné složky může záviset na různých faktorech, jako je způsob aplikace, požadavky, věk a/nebo individuální stav.
Pro odpovídající oftalmologickou kompozici se používají další obvyklé farmaceuticky přijatelné excipienty a aditiva, která jsou odborníkovi známa, například typu zmíněného níže, zejména nosiče, stabilizátory, zprostředkovadla rozpouštění, činidla zvyšující tonus, pufry, konzervační prostředky odlišné od kvartérní oh amonlevých solí, zahušíovadla, komplexotvorná činidla a další excipienty. Příklady takových aditiv a excipientů lze najít v patentových spisech č. U.S. 5134124 a U.S. 4906613. Uvedené kompozice se připravují známým způsoben, například smíoháním účinné složky s příslušnými excipienty a/nebo aditivy za vytvoření odpovídajících oftalmologických kompozic.
Nosiče, které se používají podle tchoto vynálezu, jsou nejvhodnější pro lokální nebo obecnou aplikaci; je to například voda, směsi vody a rozpouštědel mísitelných s vodou, jako jsou alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, rostlinné oleje nebo minerální oleje, které obsahují od 0,5 do 5 hmot, hydroxyethylcelulózy, ethyloleát, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon a další netoxické, ve vodě rozpustné polymery pro oftalmologické použití, jako jsou například deriváty celulózy, jako methylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy s alkalickými kovy, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, metnýIhydroxypropylcelulóza a hyaroxypropylcelulóza,
- 6 Φ * ΦΦ1 Φ akryláty nebo methakryláty, jako jsou soli polyakrylové kyseliny nebo ethylakrylátt polyakrylamidy, přírodní produkty, jako želatina, algináty, pektiny, tragant, karayová guma, xantanová guma, karagén, agar a arabská guma, deriváty škrobu, jako acetát Škrobu a hydroxypropylškrob a rovněž další syntetické produkty, například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmeťnylether, polyethylenoxid, s výhodou zesilovaná polyakrylová kyselina, jako je neutrální Carbopol, popřípadě směsi těchto polymerů. Výhodnými nosiči jsou voda, deriváty celulózy, jako methylcelulóza, soli karboxymethylcelulózy s alkalickými kovy, hydroxymethyl celulóza, hydroxyethylcelulóza, methylhydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza, neutrální Carbopol nebo směsi těchto látek. Koncentrace nosiče je například od 1 do 100 OuO násobku koncentrace účinné složky.
Zprostředkovadla rozpouštění, používaná pro oftalmologickou kompozici podle tohoto vynálezu, jsou, například tyloxapol, estery mastných kyselin s glycerolem a polyethylenglykolem, estery mastných kyselin s polyethylenglykolem, polyethylenglykoly, ethery glycerolu a směsi těchto sloučenin. Mimořádným příklade obzvláště výhodného zprostředkovadla rozpouštění je reakční produkt ricinového oleje s ethylenoxidem, například komerční produkty CreR R mophor EL nebo Cremophor RH 40 . Reakční produkty ricinového oleje s ethylenoxidem se osvědčily jako výhodná zprostředkovadla rozpouštění, která jsou očima mimořádně dobře snášena. Jiné výhod né zprostředkovadlo rozpouštění je tyloxapol. oentrace závisí zejména na koncentraci účinné
Upotřebitelná konsložky. Přidávané množství zpravidla stačí k rozpuštění účinné složky. Například kon centrace zprostředkovadla rozpouštění je od 0,1 až do 5000 násobku účinné složky.
Pufry, činidla zvyšující tonus a konzervační prostředky, odlišné od kvartérních amoniových. solí, jsou rovněž v oftalmologické kompozici podle tohoto vynálezu dobře použitelné.
Jako příklady pufrovacích substancí lze uvést octany, askorbáty, boráty, hydrogenuhličítaný nebo uhličitany, citronany, glukonany, mléčnany, fosforečnany, propionany a TRIS pufry /tromethamin/.
• »· ·♦ ···· • A ··
*v A • *
• m * A A A
• t A • · • A AAA A
AAA • · A « *
AAA AA A A* • f • A
Tromethaminu a borátovému pufru se dává přednost. Množství přidávané pufrovací substance je například takové, které zajistuje a udržuje fyziologicky snášenlivé rozmezí p3. Charakteristické rozmezí pH je rozmezí od 5 do 9, s výhodou od 6 do 8,5 a výhodněji od 6,5 do 8,2.
Činidla zvyšující tonus jsou například iontové sloučeniny, jako halogenidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou například chlorid vápenatý, chlorid draselný, chlorid lithný, jodid sodný, bromid sodný nebo chlorid sodný, nebo boritá kyselina. Neiontová činidla, která zvyšují tonus, jsou například močovina, glycerol, sorbitol, manitol, propylenglykol nebo dextroza. Například k hotové oftalmologické kompozici se přidá takové množství Činidla zvyšujícího tonus, které je dostatečné k ovlivnění osmolality přibližně od 50 do 1000 mOsmol, s výhodou od 100 do 400 mOsmol, výhodněji od 200 do 400 mOsmol a nejvýhodněji od 250 do 350 mOsmol.
Příklady konzervačních prostředků odlišných od kvartérních amoniových solí jsou soli alkyImerkuriderivátů thiosalicylové kyseliny, jako je thiomersal, fenylmerkurinitrát, fenylmerkuriacetát nebo fenylmerkuriborát, parabeny, jako je například methylparaben nebo propylparaben, alkoholy, jako je například chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethanol, deriváty guanidinu, jako je například. chlorhexidin nebo polyhexamethylenbiguanid, nebo sorbová kyselina. Výhodnými konzervačními prostředky jsou soli alkylmerkuriderivátů a parabeny. Kde je to účelné, přidává se k oftalmologické kompozici dostatečné množství konzervačního prostředku, aby se v průběhu užívání zajistila ochrana proti sekundárním kontaminacím, které jsou vyvolávány bakteriemi a houbami.
Oftalmologické kompozice mohou obsahovat další netoxické excipienty, jako jsou například emulgátory, smáčedla nebo plniva, zejména polyethylenglykoly označené 200, 300, 400 a 600, nebo CarboTrax označený 1000, 1500, 4000, 6000 a 10 000. Jiné excipienty, které mohou být používány, pokud je to žádoucí, jsou shrnuty níže, čímž není míněno, že by se tím jakkoliv omezoval rozsah možných excipientů. Jsou to zejména komplexotvomá činidla, jako dvojsod- 8 • · ···· ná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny nebo ethyldiamintetraoctová kyselina, antioxidační látky, jako askorbová kyselina, acetylcystein, cystein, hydrogensiřičítán sodný, butylhydroxyanisol, bu.tylhydroxytolu.en nebo alfa-tokoferolacetát; stabilizátory, jako thiomočovina, thiosorbitol, dioktylsulfosukcinát sodný nebo monothioglycerol; nebo další excipienty, jako například ester laurové kyseliny se sorbitolem, triethanolaminoleát nebo ester palmitové kyseliny. Výhodnými excipienty jsou komplexotvorná činidla, jako dvojsodná sůl ethylendiamitetraoctové kyseliny. Množství a povaha přidávaného excipientu jsou v souladu s důležitými požadavky, obvyklé je množství v rozmezí přibližně od 0,0001 až přibližně do 90 hmot.
Farmaceuticky účinné sloučeniny, které jsou upotřebitelné podle tohoto vynálezu, mohou být vybírány z mnoha různých, speciálně oftalmologicky přijatelných činidel, včetně hojivých farmaceutických činidel, diagnostických činidel, vitaminů, živin, maziv apod. Farmaceuticky účinné sloučeniny mohou zahrnovat, bez jakéhokoliv omezení, 3H-thymiiin, acetylcholinchlorid, acyklovir, adrenalin, amethokain, aminokapronovou kyselinu, antazolinfosfát, arachidonovou kyselinu, atropin, hydrochlorid benoxinátu, hydrochlorid betaxololu, bupivakain, karbachol, karteolol, chloramfenikol, hydrochlorid chlortetracyklinu, chymotrypsin, klonidin, kokain, korynanthin, kromlyn sodný, cyklopentolát, demekariumbromid, dexametazon, dibutolin, dichlorfenamid, diklofenak, hydrochlorid dipivefrinu, jodid echodtiofatu, efedrin, bitartarát epinefrinu, erytromycin, ethambutol,etidokain, eukatropin, fluormethalon, fluormetholon, síran gentamycinu, gramicidin, H-thymidin, hydrobromid homatropinu, hyaluronovou kyselinu, hydrokortison, idoxuridin, indomethacin, trifosfát inositolu, fosfáty inositolu, isofluorfat, isosorbid, lachesin, levobunolol, levokabastin, lidokain, lignokain, medryson, mepivakain, methacholin, methazolamid, hydrochlorid nafazolinu, natamycin, síran neomycinu, neostigmin, noradrenalin, ofloxacín, oxybuprokain, oxymetazolin, oxyfenonium, maleát feniraminu, hydrochlorid fenylefrinu, fosforečnany fosfatidylinositolu, fysostigmin, hydrochlorid pilokarpinu, sírany polymyxinu B, natřiumfosfát prednisolonu, hydrochlorid proparakainu, proxymethakain, maleát pyrilaminu, hydro- 9 bromid skopolaminu, sorbinil, sulfacetamid, disolamin sulfisoxazolu, tamoxifen, hydrochlorid tetrakainu, tetracyklin, hydrochlorid tetráhydrozolinu, maleát a hemihydrát timololu, trifluridin, tropikamid, vidarabin, a soli a jiné oftalmologicky přijatelné soli a jejich směsi.
Výhodné farmaceuticky aktivní sloučeniny jsou vybrány se souboru, který zahrnuje hydrochlorid betaxololu, chloramfenikol, diklofenak, hydrochlorid dipivefrinu, efedrin, bitartarát epinefrinu, erythromycin, síran gentamycinu, indomethacin, levobunolol, levokabastin, ofloxacin, hydrochlorid pilokarpinu, sírany polymyxinu B, natriumfosfát prednisolonu, tetracklin a jejich další oftalmologicky přijatelné soli.
Výhodnější farmaceuticky aktivní sloučeniny jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje hydrochlorid betaxololu, chloramfenikol, diklofenak, hydrochlorid dipivefrinu, levobunolol, levokabastin, hydrochlorid pilokarpinu a jejich další oftalmologicky přijatelné soli.
Cyklodextrin, který je uváděn v rámci tohoto vynálezu, je bud alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrin, jeho derivát, například parciálně etherifikovaný derivát, jako například hydroxyalkylether nebo jeho směsi. Jakýkoliv cyklodextrin netvoří automaticky inkluzivní komplex s jakoukoliv farmaceutickou sloučeninou. Proto se tento vynález týká s výhodou takového cyklodextrinu, jehož dutiny vyhovují požadavkům použité farmacetuické sloučeniny. Toho může být dosaženo bud použitím samotného alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrinu nebo vhodně substituovaného alfa-, beta- nebo gama-cyklodextrinu nebo směsi výše uvedených dextrinů.
Vhodně substituované alfa-, beta- nebo gama-cyklodextriny jsou například alkylované, hydroxyalkylované, karboxyalkylované nebo alkyloxykarbonyl-alkylované deriváty. Dalšími typicými příklady jsou cukerné deriváty cyklodextrinu, jako je mono- nebo diglykosyl-alfa-, -beta- nebo -gama-cyklodextrin, mono- nebo dimaltosyl-alfa-, -beta- či -gama-cyklodextrin nebo panosyl-cyklodextrin.
• • · · ·
- 10 Dalším parametrem, který popisuje substituční model cyklodextrinu, je stupeň substituce. Stupeň substituce je parametrem při určování velikosti dutiny cyklodextrinu. Cyklodextrin sestává z několika glukózových jednotek, z nichž každá jednotka má tři volné hydroxylové skupiny. Proto se může stupeň substituce měnit od 0,125 až do 3. V posledním případě všechny volné hydroxylové skupiny /gama-cyklodextrin jich má 24/, mohou být substituovány, zatímco v předešlém případě může být substituována jenom 1. Nejnizší stupeň substituce je výhodný tehdy, když se používá gama-cyklodextrin jako zprostředkovanío rozpouštění farmaceuticky účinné sloučeniny /viz spis EP 197 571/. Vyšší stupeň substituce je například preferován při technických aplikacích a například u enzymů. V tomto případě vyšší stupeň substituce způsobuje, že jsou funkcicnalizovány rovněž ty hydroxylové skupiny, které jsou umístěny v dutině gama-cyklodextrinu. Následkem toho se průměr dutiny zmenší. Při výběru vhodného stupně substituce a vhodných substituentů mohou být rozměry dutiny přizpůsobeny tak, aby se získal optimální prostor potřebný pro určitou molekulu, která by dobře zapadla do dutiny cyklodextrinu. S výhodou může mít stupeň substituce hodnotu v rozmezí od 0,125 'do 1,5 a výhodněji od 0,125 do 0,5.
Výhodné cyklodextriny jsou alfa-, beta- a gama-cyklodextrin, jejich deriváty a jejich směsi.
Další výhodné cyklodextriny jsou monoglykosy1- a diklykosyl-beta-cyklodextrin a moncmaltosyl- a dimaltosyl-beta-cyklodextrin.
Nejvýhodnější cyklodextriny jsou hydroxypropyl-beta-cyklodextrin, hydroxypropyl-gana-cyklodextrin, dimethyl-beta-cyklodextrin a dimethyl-gama-cyklcdextrin.
Množství cyklodextrinu použité v tomto vynálezu se může pohybovat v rozmezí od 0,01 až do 20 hmot., s výhodou od 0,1 až do 15 / hmot, a výhodněji od 1 až do 10 $ hmot.
Velmi malý počet kvartérních amoniových solí, které jsou použitelné ke konzervaci oftalmolcgických léčiv, je v kontrastu s velkým • · · · · ·
- 11 množstvím známých, kvartérních amoniových solí, které jsou používány ke konzervování v jiných oborech. To je zřejmé omezeno snášenlivostí určitého konzervačního prostředku v očích. Proto se v tomto vynálezu vysoce preferují kvartérní amoniové soli s vynikající snášenlivostí v očích.
Kvartérní amoniové soli upotřebitelné podle tohoto vynálezu mohou být vybírány ze širokého spektra speciálně oftalmologicky přijatelných solí, a výběr je především tento: sepazoniuinchlorid, cetyltrimethylamoniumbromid /cetrimid./, cetylpyridiniumchlorid, benzethoniumchlorid, domifenbromid /Bradosol'/ a benzalkoniumchlorid.
Výhodný konzervační prostředek upotřebitelný podle tohto vynálezu je benzalkoniumchlorid, který má tuto strukturu: N-benzyl-N-/alkylová skupina s 8 až 18 atomy uhlíku/-N,N-dimethylamoniumchlorid.
množství kvartérní amoniové soli používané podle tohoto vynáleza může být v rozmezí od 0,00001 /o hmot, do 0,5 hmot. , s výhodou od 0,0001 hmot, do 0,1 ·$> hmot, a výhodněji od 0,001 ý hmot, do 0,05 hmot.
Alkylenglykol upotřebitelný podle tohoto vynálezu může být vybrán z mnoha různých alkylenglykolů, jejichž alkylenová skupina má až 18 atomů uhlíku a je přímá, cyklická nebo rozvětvená.
Příklady přímých alkylenových skupin jsou methylen, 1,2-ethylen,
1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylen, 1,7-heptylen nebo 1,11-undecylen.
Příklady cyklických alkylenových skupin jsou 1,2-cis- nebo 1,2trans-cyklopropylen, 1,2— nebo 1,3-ois- nebo trans-cyklobutylen, regio- a stereoisomery cyklopentylenu, cyklohexylenu nebo cykloheptylenu.
Rozvětvené alkylenové skupiny jsou například 2-methyl-l,3-propylen, 2,2-dimethyl-l,4-butylen, 3-ethyl-2,4-butylen, 2,3,4-trimethyl-1,5-pentylen, J-isopropyl-l,6-hexylen nebo 3-methyl-l,7-heptylen.
• « • · · ·
- 12 Výhodný alkylenglykol podle tohoto vynálezu je vybrán ze souboru alkylenglykolů až se 7 atomy uhlíku včetně a je buS přímý, rozvětvený nebo cyklický. Výhodnější alkylenglykol je vybrán ze souboru přímých, rozvětvených a cyklických alkylenglykolů, které mají 3 až 7 atomů uhlíku.
Obzvláště výhodné jsou alkylenglýkoly. jako například 1,2- nebo
1,3-propylenglykol, 1,2-, 1,3-, 2,3- nebo 1,4-butylenglykol nebo všechny isomery pentylen-, hexvlen- a heptylenglykolu. Nejvýhodnější je prnpylenglykol.
Množství polyethylenglykolu používané podle tohoto vynálezu může být v rozmezí od G,ul do 20 hmot, , s výhodou od 0,1 do 15 γ hmot, a výhodněji od 1 do 10 ;□ hmot.
Alkylcvou skupinou v tomto vynále která obsahuje až 18 atomů 'uhlíku ku a nejvýhodně ji 7 atomů uhlíku,
Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, terč,-butyl, neopentyl, oktyl nebo dodecyl.
Zde používaný termín hmot se týká hmot, celkové hmotnosti konkrétní kompozice nebo předmětu.
Zde používaný název propylenglykol se týká 1,2-propylenglýkolu, pokud to není specifikováno jinak.
Charakteristické experimentální postupy, které tento vynález ilustrují, ale nijak neomezují, jsou popsány níže.
• · 4 4 · 4
4
- 15 Příklady _provedení příklad 1
Formulace očních kapek
---------— diklofenak draselná sůl 1,00 mg 0,5 mg -
'diklcfenak sodná sůl - - 1,00 mg 0,5 mg
tyloxapol U5F 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
tromethamin Ι,υΟ mg 1,00 mg 1,00 mg Ι,υϋ mg
propylenglykol 19 ,0 mg 19 ,0 mg 19,0 mg 19 ,0 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrín 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg
dvoj sodná sůl £DIk. 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
bensalkoniumchloríd 0,05 mg 0,05 mg 0,05 mg 0,05 mg
chlorovodíková kys. q.s. l.s. Q. s. q. s.
voda pro injekce do 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml
riJ* 7,95 7,S6 7,9& 7,95
osmoláli ta /mOsmol/ 505 503 305 3,03
•4 ····
- 14 Příklad 2
Formulace očního gelu
diklofenak draselná sůl 1,00 mg ” 1
diklofenak sodná sůl - 1,00 mg
tyloxapol USP 1,00 mg 1,00 mg
tromethamin 6,50 mg 6,50 mg
propylenglýko1 19,u mg 19 ,0 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin 20,0 mg 20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA 1,00 mg 1,00 mg
benzalkoniumchlorid 0,05 mg 0,u5 mg
carbopol 980 3,50 mg 3,50 mg
voda pro injekce do 1,00 ml ---- 1,00 ml
pfí 8,00 8,00
osmolalita /mOsmol/ 308 o 00 i .1
viskozita /mPa.s/ 380 580 ..... - -------1
•4 ····
- 15 Příklad 5
Formulace očních kapek
diklofenak draselná sůl , l,0u mg 0,5 mg
diklofenak sodná sůl - l,0u mg u,5 mg
tromethamin l,Cu mg l,0u mg 1,00 mg 1,00 mg
propylenglykol 20,5 mg 20,5 kg 20,5 mg 2u,5 mg
hydroxypropyl-y-cyklodextrin 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA l,0u mg Ι,Ου mg 1,00 mg 1,uU mg
benzalkoniumchlorid 0,06 mg 0,06 mg 0,06 mg 0,06 mg
chlorovodíková kys. 1N q. s. ς. s. £.S. o. s.
voda pro injekce do 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml 1,UO ml
7,90 7,9u 7,90 7,90
osmolalita /mCsmol/ 29 6 29 6 296 29 6
Příklad 4
Srovnání kompozic očních kapek s přihlédnutím k jejich konzervační účinnosti podle doporučení Evropského lékopisu /Ph. Eur./ *· ····
propylenglykol 20,0 mg 20,0 mg 1 1 20,0 mg
tromethamin 0,5 mg 0,5 mg 1.0,5 mg 0,5 mg
NaHgPO^. 2 HgO i 0,6 mg
NagEPC^.^ H20 0,0 mg
hydroxypropyl- -Á-cvklodextrin 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg
dvojsodná sůl EDTA 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
benzalkoniumchlorid 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg
chlorid sodný 8,5 mg 8,7 mg
chlorovodíková kys, 10 jv 0,6 mg 0,2 mg 0,3 mg 0,1 mg
voda pro injekce do 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml
pH 7,49 7,32 7,38 7,36 7,30
osmolalita /mOsmol/ 308 306 302 305 348
konzervační účinek (Ph. Kur. B n.d.k. n. d.k. A B
A:vyhovuje kritériím doporučeným v Evropském lékopise /A/ B:vyhovuje kritériím doporučeným v Evropském lékopise /E/ n.d.k: nevyhovuje doporučeným kritériím v Evropském lékopise,
Evropský lékopis /Ph. Kur./ popisuje test účinnosti při antimikrobiální konzervaci. Konzervovaný roztok se naočkuje mikroorganisrny, a to tak, aby 10 až 10 mikroorganismů bylo obsaženo v 1 mililitru testovaného přípravku. Použité inokulum nesmí překročit 1 celkového objemu tohoto přípravku. Pro test se použije pět mikroorganismů, každý zvlášt, zejména Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans a Aspergillus niger. Testované roztoky se uchovávají při teplotě místnosti a chrání před světlem. V pravidelných časových intervalech se odebírají vzorky a počet živých mikroorganismů se stanovuje buS počítáním na destičce nebo membránovou filtrací. Pro oftalmologické přípravky doporučuje Evropský lékopis kritéria k. , která požadují například to, aby mikroorganismy byly redukovány faktorem 1000, 24 h po testu. Kritéria b jsou rovněž přijatelná podle doporučení Evropského lékopisu a požadují například, aby • · ····
- 17 bakteriální mikroorganismy byly redukovány faktorem 10, 24 h. po testu /podrobnosti viz Evropský lékopis, 1994/. Proto kdykoliv jsou zde zmíněna doporučení Evropského lékopisu, vztahují se na znění z r. 1994.
Příklad 5
Formulace očních kapek, která obsahuje farmaceuticky účinnou sloučeninu. Konzervační účinnost je stanovena jako v příkladu 1.
diklofenak draselná sůl 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
propylenglykol 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 2u,0 mg 20,0 mg
tromethamin 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg
hy d r o xy pr o py1- -Ci-cyklodextrin 20,0 mg
hydroxypropyl- -j-cyklodextrin 20,0 mg
c<-čyklcdextrin 20, u mg
j-cyklodextrin -cyklodextrin -.....- - ...... 15,0 mg 20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,uu mg
benzalkoniumchlorid 0,1 mg 0,1 mg 0,1 Eg 0,1 mg 0,1 mg
chlorovodíková kys. 10% 0,4 mg 0,5 mg 0,4 mg 0,3 mg
voda pro injekce do 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml 1,00 ml
pH 7,40 7,41 7,44 7,41 7,34
osmolalita /mOsmol/ 307 315 507 302 530
konzervační účinek Fh, Eur. B A B B A
· ♦···
- 18 Příklad 5 ?ormalace očních kapek
diklofenak sodná sůl 1,00 mg
propylenglykol 20,u ?ng
tromethamin 0,5 má
hydroxy pro pyl-/Í-oyklodextrin 20,0 mg
dvoj sodná sůl EDTA 1,00
benzalkoniumchlorid 0,1 mg
chlorovodíková kyselina 10/o 0,3 .mg
voda pro injekce do 1,00 ml
pH 7,45
osmolalita /mOsmol/ 312
konzervační účinek Ph. Eur. B
- 19 Příklad 7
Formulace očních kapek, která nevyhovuje kritériím, která jsou doporučena v Bvropském lékopise. Konzervační účinek je stanoven jako v příkladu 4.
diklofenak draselná sůl 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
Cremophor BL 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg 20,0 mg
tromethamin 0,5 mg 0,5 mg o,5 mg 0,5 mg 0,5 mg
hydroxypropyl- -β-eyklodextrin 20,0 mg
hydroxypropyl- -X-cyklodextrin 20,0 mg
<A-cyklndextrin 20,0 mg
p -cyklodextrin 2c,G mg
y-cyklodextrin 20, u mg
dvojsodná sůl BOTA Ι,υϋ mg 1,00 mg 1,00 mg l,0o mg l,0o mg
benzalkoniumchlorid 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg 0,1 mg
chlorid sodný 8,uú mg 8,00 mg 8,uo mg 8,uu mg 8,Oj 1¾
chlorovodíková kys. 10í. 0,4 mg 0,4 mg 0,5 mg 0,2 mg
voda pro injekce do 1, Ou ml 1,00 ml Ι,υΟ ml l.uu ml * 1,00 ml
pH 7,44 7,44 7,49 7,47 7,44
osmolalita /mOsmol/ 508 309 301 311 29 6
konzervační účinek Ph. Fur. n.d.k. n.d.k. n.d.k. n.d.k. ř n. d. k.
·· ····

Claims (15)

1. Konzervovaná oftalmologická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje cyklodextrin, kvartémí amoniovou sůl, alkylenglykol a farmaceuticky účinnou sloučeninu.
2. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že navíc obsahuje nosič.
3. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že navíc obsahuje jeden nebo více excipientů, které jsou vybrány ze souboru sestávajícího z pufrů, zprostředkovadel rozpouštění, koraplexotvorných činidel, stabilizátorů, konzervačních látek odlišných od kvartémích amoniových solí, Činidel zvyšujích tonus a plniv.
4. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že navíc obsahuje nosič a zprostředkovadlo rozpouštění.
5. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1, v y značující se tím, že navíc obsahuje nosič, zprostředkovadlo rozpouštění a komplexotvomé činidlo.
6. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že kompozice vyhovuje doporučením Evropského Lékopisu pro konzervační účinnost.
7. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že kvartémí amoniová sůl je vybrána ze souboru sestávajícího ze sepazoniumchloridu, cetyltrimethylamoniumbromidu /cetrimidu/, cetylpyridiniumchloridu, benzoxoniumchloridu, benzethoniumchloridu, domífenbromidu /Bradosol/ a benzalkoniumchloridu.
8. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku. 1 až 5, vyznačující se tím, že cyklodextrin je vybrán • · ···· ze souboru sestávajícího z alfa-, beta- a gama-cyklodextrinu, jeho derivátů a nebo jejich směsí.
9. Kompozice podle nároku 8,vyznačující se tím, že cyklodextrin je vybrán ze souboru sestávajícího z monoglykosyl-beta-cyklodextrinu, diglykosyl-beta-eyklodextrinu, monomaltosyl-beta-cyklodextrinu, dimaltosyl-beta-cyklodextrinu, hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu, hydroxypropyl-gama-cyklodextrinu, dimethyl-beta-cyklodextrinu a dimethyl-gama-cyklodextrinu.
10. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že alkylenglykol je vybrán ze souboru sestávajícího z lineárního, rozvětveného nebo cyklického alkylenglykolu, který má nejvýše 7 atomů uhlíku.
11. Kompozice podle nároku 10,vyznačující se tím, že alkylenglykol je vybrán ze souboru sestávajícího z lineárního, rozvětveného nebo cyklického alkylenglykolu, který má 3 až 7 atomů uhlíku.
12. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku 2, v y značující se tím, že nosič je vybrán ze souboru sestávajícího z vody, derivátů celulózy, jako je methylcelulóza, jako jsou soli karboxymethylcelulózy s alkalickými kovy, z hydroxymethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, methylhydroxypropylcelulózy a hydroxypropylcelulózy, neutrálního Carbopolu a jejich směsí.
13. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároků 3 nebo 4, vyznačující se tím, že zprostředkovadlo rozpouštění je vybráno ze souboru sestávajícího z tyloxapolu, esterů mastných kyselin s glycerol-polyethylenglykolem, esterů mastných kyselin s polyethylenglykolem, polyethylenglykolů, etherů glycerolu a směsí těchto sloučenin.
14. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároků 3 nebo 5, vyznačující se tím, že komplexotvorným Činidlem je ethylendiamintetraoctová kyselina nebo dvojsodná sůl ethylendiaaintetraoctové kyseliny.
• · ΜφΙ
15. Konzervovaná oftalmologická kompozice podle nároku. 1, v y znač u jící se tím, že farmaceuticky účinná sloučenina je vybrána ze souboru sestávajícího z hydrochloridu betarololu, chloramfenikolu, diklofenaku, hydrochloridu dipivefrinu, levobunololu, levokabastinu, hydrochloridu pilokarpínu a solí nebo jiných oftalmologicky přijatelných solí jmenovaných farmaceuticky účinných sloučenin.
CZ1998800A 1995-09-18 1996-09-05 Konzervovaná oftalmologická kompozice CZ291891B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810575 1995-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ80098A3 true CZ80098A3 (cs) 1998-06-17
CZ291891B6 CZ291891B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=8221792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998800A CZ291891B6 (cs) 1995-09-18 1996-09-05 Konzervovaná oftalmologická kompozice

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0862414B1 (cs)
JP (1) JP4699573B2 (cs)
CN (1) CN1092954C (cs)
AR (1) AR004952A1 (cs)
AT (1) ATE209896T1 (cs)
AU (1) AU704925B2 (cs)
CY (1) CY2343B1 (cs)
CZ (1) CZ291891B6 (cs)
DE (1) DE69617726T2 (cs)
DK (1) DK0862414T3 (cs)
ES (1) ES2169262T3 (cs)
HK (1) HK1016510A1 (cs)
HU (1) HU224353B1 (cs)
PL (1) PL185661B1 (cs)
PT (1) PT862414E (cs)
TW (1) TW434023B (cs)
WO (1) WO1997010805A1 (cs)
ZA (1) ZA967827B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2207748T3 (es) * 1996-08-09 2004-06-01 Alcon Manufacturing Ltd. Sistemas conservantes para composiciones farmaceuticas que contienen ciclodextrinas.
WO2000030599A1 (en) * 1998-11-23 2000-06-02 The Procter & Gamble Company Skin deodorizing and sanitizing compositions
US6656456B2 (en) 1998-11-23 2003-12-02 The Procter & Gamble Company Skin deodorizing compositions
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
JP4880808B2 (ja) * 1999-11-15 2012-02-22 久光製薬株式会社 人工涙液型点眼剤組成物
AR038575A1 (es) 2002-02-22 2005-01-19 Pharmacia Corp Formulacion oftalmica con nueva composicion de goma
MXPA04008173A (es) * 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio.
CA2479351C (en) * 2002-03-18 2012-05-15 Novartis Ag Topical composition comprising a cyclofructan, a carrier and a drug
JP4648632B2 (ja) * 2002-04-19 2011-03-09 ノバルティス アーゲー 新規バイオマテリアル、その製造および使用
BR0311722A (pt) * 2002-06-13 2005-03-01 Novartis Ag Compostos de ciclodextrina com amÈnia quaternizado
DE602004025151D1 (de) * 2004-03-10 2010-03-04 Shimoda Biotech Pty Ltd Stabile injizierbare Diclofenac- Zubereitungen
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
JP4956981B2 (ja) * 2005-01-05 2012-06-20 大正製薬株式会社 オキシメタゾリン含有水性組成物
WO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
AU2012209035B9 (en) * 2006-03-28 2014-05-22 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin
KR20160033796A (ko) * 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
WO2010010689A1 (ja) * 2008-07-22 2010-01-28 株式会社メニコン コンタクトレンズ用液剤
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠(olopatadine)眼用組成物
KR101922752B1 (ko) * 2011-11-29 2018-11-27 주록스 피티와이 리미티드 사이클로덱스트린 및 소수성 약물을 포함하는 주사용 약제학적 조성물을 보존하는 방법
US10174006B2 (en) * 2013-06-06 2019-01-08 Novartis Ag Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease
CN105076133B (zh) * 2015-08-25 2017-07-25 广州佳伲思抗菌材料有限公司 一种复合型阳离子防霉剂及防霉卡
WO2023148231A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Oculis SA Multidose ophthalmic compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ226100A (en) * 1987-09-11 1990-12-21 Syntex Inc Stabilised ophthalmic formulation containing non-steroidal anti-inflammatory drug
IL90680A (en) * 1988-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Poor solutions containing dodecyl (dimethyl) 2-phenoxyethyl (ammonium brocide and ATDE and methods of use)
JPH08503951A (ja) * 1992-12-02 1996-04-30 インサイト・ビジョン・インコーポレイテッド シクロデキストリンとポリマーを用いた薬剤供給系
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
AU6987196A (en) 1997-04-09
TW434023B (en) 2001-05-16
CN1092954C (zh) 2002-10-23
HK1016510A1 (en) 1999-11-05
PT862414E (pt) 2002-05-31
ES2169262T3 (es) 2002-07-01
CZ291891B6 (cs) 2003-06-18
DE69617726T2 (de) 2002-08-08
CY2343B1 (en) 2004-02-06
JPH11512445A (ja) 1999-10-26
CN1196676A (zh) 1998-10-21
ATE209896T1 (de) 2001-12-15
WO1997010805A1 (en) 1997-03-27
AU704925B2 (en) 1999-05-06
DK0862414T3 (da) 2002-03-25
PL185661B1 (pl) 2003-06-30
JP4699573B2 (ja) 2011-06-15
DE69617726D1 (de) 2002-01-17
EP0862414A1 (en) 1998-09-09
AR004952A1 (es) 1999-04-07
ZA967827B (en) 1997-03-18
HU224353B1 (hu) 2005-08-29
HUP9900361A2 (hu) 1999-10-28
EP0862414B1 (en) 2001-12-05
HUP9900361A3 (en) 1999-11-29
PL324921A1 (en) 1998-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ80098A3 (cs) Oftalmologické kompozice obsahující cyklodextriny a kvartérní amoniové sloučeniny
US6776982B2 (en) Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent
US6576649B1 (en) Method for treating pharmaceutical compositions
EP1016406B1 (en) Ophthalmic compositions for soft contact lens comprising terpenoid
JP4856392B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
US8388941B2 (en) Self preserved aqueous pharmaceutical compositions
US20110071186A1 (en) Organic compounds
EP1404370A2 (en) Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid
US9138481B2 (en) Cellulosic gel composition with improved viscosity stability
US20030031718A1 (en) Ophthalmic compositions and use
KR20130092957A (ko) 안과용 처방용 보존제 조성물의 조합
JP5379186B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160905