JPH08503951A

JPH08503951A - シクロデキストリンとポリマーを用いた薬剤供給系

Info

Publication number: JPH08503951A
Application number: JP6513478A
Authority: JP
Inventors: ツァオ，シェン−ワン; ボーマン，ライル・エム
Original assignee: インサイト・ビジョン・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-12-01
Publication date: 1996-04-30
Also published as: AU5684194A; EP0674528A4; EP0674528A1; AU672862B2; CN1103316A; WO1994012217A1; CA2150554A1

Abstract

(57)【要約】水性媒質中に治療薬剤と、安定化に有効な量のカルボキシ含有ポリマーと、シクロデキストリンとを含有する薬剤組成物であって、このシクロデキストリンが変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたものである薬剤組成物；ならびに薬剤組成物中の治療薬剤を安定化および可溶化する方法であって、水性媒質中の該治療薬剤を、その安定化に有効な量のカルボキシ含有ポリマーおよび該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリンと混合することからなり、このシクロデキストリンは変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたものである方法。

Description

【発明の詳細な説明】シクロデキストリンとポリマーを用いた薬剤供給系発明の分野本発明はシクロデキストリンもしくはシクロデキストリン誘導体とカルボキシ含有ポリマーと治療薬剤とを含有する薬剤組成物に関する。本発明はまた、治療薬剤、特にアミノ置換ステロイド治療薬剤と、軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーと、特定のシクロデキストリン誘導体とを含有する局所眼科用薬剤組成物に関する。本発明はさらに、シクロデキストリン誘導体とカルボキシ含有ポリマーとを併用して、処方組成物中のアミノ置換ステロイド治療薬剤を安定化および可溶化する方法にも関する。背景技術有用な治療薬剤（医薬）の中には、水中または体液中での安定性が低いため、使用に困難をきたしているものがある。治療薬剤によっては、安定性の問題に加えて刺激を生ずることがある。薬剤が不安定であると、これを含有する薬剤組成物の保管寿命が短い、および／または保管条件の厳重な管理が必要といった理由でその有用性が制限されることがある。一部の治療薬剤は不溶性であり、溶解度が低いと生体利用性（bioavailability）が低くなることから、その化合物の可能性を十分に利用する試みが著しく阻害されることがある。或る種のアミノステロイドは、体液のような水性環境中での溶解度が低く、また不安定になりがちであるため、上記の問題点を示す。アミノステロイドの不安定性は、主にその抗酸化性という特性の結果として生ずる。アミノステロイドは強い抗酸化剤であるので、特に酸化による分解に敏感である。さらに、この種の化合物は加水分解による分解や転位も受け易い。従って、治療薬剤を、これを安定化および可溶化し、かつ刺激性を改善する成分と一緒に含有する改善された薬剤組成物が求められている。治療薬剤を長時間にわたって標的部位に供給する組成物の提供も多くの特許出願の目的となっている。薬剤供給系、シクロデキストリン、ならびにシクロデキストリンもしくは賦形剤（vehicle）と薬剤との組合わせに関しては多くの刊行物が存在する。しかし、シクロデキストリン類とカルボキシ含有ポリマーとの併用が治療薬剤を安定化および可溶化すること、ならびにこの両成分が互いに適合性があること、はこれまで示唆されたことがない。また、国際出願公開公報WO 87/01706号および米国特許第5,124,154号（後述）に開示されているアミノステロイド類が、カルボキシ含有ポリマーとシクロデキストリンとの組合わせと適合性があること、或いはこの組合わせにより安定化されることも知られていなかった。本発明の背景に関連性がある刊行物を次に示す。薬剤を眼、皮膚および体内のその他の部位に持続的に供給するための多様な組成物がこれまでに処方されている。例えば、眼科用薬剤と高粘性のゲルを形成する高分子量ポリマーとを含有する持効性眼科用組成物が、Schoenwaldらの1981年 6月2日発行の米国特許第4,271,143号およびSchoenwaldらの1983年10月4日発行の米国特許第4,407,792号に記載されている。 1979年5月16日発行の英国特許出願公開公報GB 2007091 Aには、カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基性物質、および眼科用薬剤を含有する、ｐＨ5〜8、20 ℃での粘度1,000〜100,000cpsのゲル状の眼科用薬剤組成物が記載されている。 1979年8月8日発行の英国特許出願公開公報GB 2013084 Aには、眼科用薬剤とカルボキシポリメチレン、カルボキシビニルおよびエチレン／無水マレイン酸ポリマーなどのカルボン酸または無水物官能基を有し、分子量が1,000,000を超えるポリマーとを含有する、眼の結膜嚢に投与するための水性ゲル剤が記載されている。 Robinsonの1986年10月7日発行の米国特許第4,615,697号は、生体接着剤と抗炎症剤などの治療薬剤とを利用した徐放性組成物とその使用方法を開示している。生体接着剤は、反復単位の約80％が少なくとも1個のカルボキシ官能基を含有する多数の反復単位とポリアルケニルポリエーテルを実質的に含有しない架橋剤とを有する、水膨潤性であるが水不溶性の繊維質架橋カルボキシ官能性ポリマーである。本出願人に譲渡された1993年3月9日発行の米国特許第5,192,535号には、等積球径（equivalent spherical diameter）で約50μｍ以下の粒度を有する軽度に架橋されたポリマー、好ましくはカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー（例、アクリル酸など）少なくとも約90重量％を多官能性、好ましくは2官能性の架橋剤［例、ジビニルグリコール（=3，4-ジヒドロキシ-1，5-ヘキサジエン）］約0.1〜5重量％と共に懸濁または乳化重合させて調製したポリマーを、眼科用薬剤（例、ステロイドのフルオロメトロン）と共に水性媒質中の懸濁液とした組成物であって、ポリマーの量が水性懸濁液の全重量に基づいて約0.1〜6.5重量％、ｐＨが約3.0〜6.5、浸透圧（浸透性または緊張性）が約10〜400 mOsMである組成物が記載されている。この新規な局所眼科用薬剤供給系は、点眼形態で容易に投与可能であり、従って一定した正確な用量で快適に投与できる適度に低い粘度を持つ。この懸濁液は、眼の涙液と接触すると眼内で急速にゲル化して、粘度が最初に導入された懸濁液の粘度より実質的に大きくなり、それにより眼内の適所に長時間とどまり、眼科用薬剤を持続的に放出する。1992年1月9日発行の国際出願公開公報WO 92/00044号および1989年8月10日発行の国際出願公開公報WO 89/ 06964号も参照されたい。 1987年3月26日発行の国際出願公開公報WO 87/01706号は、多数のアミノステロイド類とその多様な状況下での治療用途、ならびに投与方法と用量について開示しているが、眼の疾患および不調の治療または予防については開示がない。また眼への局所投与や眼内注射による投与についても開示していない。本出願人による米国特許第5,124,154号は、酸化的損傷に耐える眼の自然能力を急性および慢性の両面で補うことにより、外傷、老化、手術、眼圧の増大による緑内障の兆候、斑変性（macular degeneratlon）の進行による視力低下の可能性などに眼組織が応答する能力を高めるようにする方法および組成物を開示している。１側面において、この米国特許の発明は、治療薬剤（特に抗酸化剤）として機能する眼科学的有効量の或る種のアミノ置換ステロイドを不活性賦形剤中に含有させた組成物を用いて眼の損傷過程（特に酸化過程）を阻止することにより、眼内損傷（特に酸化的眼内損傷）を受け易く、眼内損傷による視覚機能低下の予防または視覚機能の改善が必要な人または他の動物の眼の疾患または不調を予防または治療する方法と組成物を開示している。本出願人による米国特許第5,124,154号はさらに、アミノステロイド類を眼の疾患または不調の予防または治療用の適当な不活性賦形剤または担体と組合わせた組成物にも関する。局所、眼内および全身の投与経路が記載されている。これらの先願において、「不活性賦形剤」という用語は、アミノステロイドの眼組織に関する治療的機能（特に抗酸化機能）に対して本質的に不活性な、佐剤（アジュバント）、保存剤、緩衝剤、粘滑剤その他のあらゆる物質を任意に包含するという広い意味で使用している。局所投与用組成物は、適当な高分子担体中にアミノ置換ステロイド治療薬剤を0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜5重量％の量で一般に含有する。高分子担体としては、軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー（ポリカーボフィル等）、デキストラン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール400およびその他の高分子粘滑剤が挙げられる。この局所投与用組成物に含有させることが望ましいとされている他の添加成分には、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム）、界面活性剤、およびＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）などの保存剤がある。シクロデキストリンは環状オリゴ糖類である。最も普通のシクロデキストリンは、6個のグルコース残基の環からなるα−シクロデキストリン；7個のグルコース残基の環からなるβ−シクロデキストリン；および8個のグルコース単位の環からなるγ−シクロデキストリンである。シクロデキストリンの内部空間は親油性であり、シクロデキストリンの外側は親水性である。この特性の組合わせに着目して、天然のシクロデキストリン類を特に薬剤と結び付けた広範な研究が行われており、薬剤との多くの包接化合物がこれまでに報告された。中でもβ−シクロデキストリンは、その中空空間の寸法から特に関心を持たれてきたが、その水溶性が比較的低く（25℃で約1.8% w/v）、腎毒性を伴うため、その医薬分野での利用が制限されてきた。天然シクロデキストリンの特性を変化させる研究の結果、ヘプタキス（2，6- ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（2，3，6−トリ−Ｏ −メチル）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン−エピクロロヒドリンポリマーなどが開発された。シクロデキストリンとその医薬研究における用途の包括的な解説については、S.D．B ruck編、制御された薬剤供給（Controlled Drug Delivery），Vol．I、CRSプレス（米国フロリダ州ボカラトン）発行（1983）の125-148頁に掲載されたPitha等の論文を参照されたい。より最近の概説としては、Uekamaら，治療薬剤担体系のＣＲＣ論評（CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems）， Vol．3（1），1-40（1987）；Uekama，1987年の薬学のトピックス（Topics in P harmaceutical Sciences in 1987），D.D．BreimerとP．Speiser編、Elsevier S cience Publishers B.V．（バイオメディカル部）1987年発行，181-194；および Pagington，英国の化学（Chemistry in Britain），1987年5月，455-458を参照できる。 α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはこれらの混合物と多様な薬剤との包接化合物がこれまで多くの研究者群により報告されており、この包接化合物による各種の利点も明らかにされてきた。このような報告として、Bodorの米国特許第4,983,586号および第5,024,998号に要約されている文献がある。この米国特許の全体を参考文献として本明細書に組み込み、また準拠する。β−シクロデキストリンそれ自体と多様なステロイドホルモン（副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、タンパク同化ステロイド、エストロゲン、およびプロゲストゲン）との包接化合物について説明しているLipariの米国特許第4,383,992号も特に参照することができる。これらの包接化合物は、水溶性が改善され、眼内での治療応答が増大すると言われている。しかし、上述したように、β−シクロデキストリンは水溶性が低く（25℃で約1.8% w/v）、腎毒性を伴う。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、β−シクロデキストリンへのプロピレンオキサイドの付加によるその製造は、20年以上も前にGrameraらの米国特許第3,459,731号に報告された。（Grameraらはまた、β−シクロデキストリンとのエチレンオキサイドの反応によるヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンの同様の製造についても報告した。）ずっと最近になり、Pithaとその共同研究者は、このシクロデキストリン誘導体の改良された製造と各種薬剤分子の溶解に及ぼすその影響について報告した。1986年6月24日発行のPithaの米国特許第4,596,795号には、性ホルモン、特にテストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオールと特定のシクロデキストリン、好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびポリ−β−シクロデキストリンとの包接化合物が記載されている。この包接化合物により、性ホルモンを舌下またはバッカル経路から全身循環系にうまく供給することが可能となり、この供給の有効性は「親水性のシクロデキストリン誘導体の高い溶解力、そのステロイド類との包接化合物の凝集が起きない構造、およびその口腔組織の低い毒性および刺激性」に基づくと考えられている。ポリ−γ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンを含む他のシクロデキストリン類による成功も、このPithaの米国特許に述べられた。これと同じおよび関連する研究に関するPit haら，J．Pharm．Sci.，Vol.74，No.9，1985年9月，987-990も参照されたい。また、Pithaらは上記のJ．Pharm．Sci．の論文において、テストステロン／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接化合物を含有する錠剤の貯蔵安定性と、このシクロデキストリン誘導体それ自体に毒性がないこと、ならびにシクロデキストリン誘導体とその薬剤との包接化合物が非晶質であることが溶解性の向上に重要であることも述べている。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの改善され、最適化された製造および精製方法は、Pithaら，International Journal of Pharmaceutics，29，7 3-82（1986）に記載されている。この論文において、著者らはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの濃厚（40〜50％）水溶液中における32種類の薬剤の水溶性の増大について報告している。著者らが溶解性が改善されたと報告している薬剤の中には、デキサメタゾン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール−3−メチルエーテル、エチステロン、17−メチルテストステロン、ノルエチンドロン、プロゲステロン、スピロノラクトン、およびテストステロンがある。著書らは、この報告が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが人への性ホルモンの経口投与に有効であることを見出した以前の研究の延長上にあることを指摘した。Pithaら，International Journal of Pharma ceutics ，29，73-82（1986）に報告された彼らのその後の研究は、Pithaの1988 年2月23日発行の米国特許第4,727,064号にも記載されている。この米国特許は、シクロデキストリンと薬剤との非晶質包接化合物を含有する組成物、ならびに（ 1）薬剤と包接化合物を形成することができる水溶性の複数のシクロデキストリン誘導体の本質的に非晶質の混合物を水に溶解し、そして（2）親油性薬剤を水性媒質中に可溶化して溶液を形成し、可溶化薬剤／シクロデキストリン包接化合物を形成することからなる、シクロデキストリン混合物と薬剤との安定な非晶質包接化合物の製造方法とを特許請求している。この米国特許には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（後者はプロピレンオキサイドとγ−シクロデキストリンとの類似の縮合反応により生成）を含む各種の置換非晶質シクロデキストリン類の製造が記載されている。 Uekamaら，治療薬剤担体系のＣＲＣ論評，Vol.3（1），1-40(1987）には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む各種シクロデキストリン類の特性が記載されている。著者は、15mg/mLのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの存在下で、カルモフール、ジアゼパム、ジギトキシン、ジゴキシン、フルルビプロフェン、インドメタシン、イソソルビド硝酸、フェニトイン、プレドニゾロン、プロゲステロンおよびテストステロンといった薬剤の水中溶解性が改善されることを示すデータを提示した。Uekamaらは十分に高濃度のシクロデキストリン類が溶血を生じ、メチル化シクロデキストリン類は天然シクロデキストリン類より溶血作用が高いことを示した。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは4.5mM濃度から溶血を生じ始めると言われている。著者はさらに、多量のシクロデキストリンの非経口投与は避けるべきであるが、「γ−シクロデキストリンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは粘膜用の注射液および液体製剤に対する薬剤の可溶化には有用であると思われる」と述べている。 JANSSEN PHARMACEUTICA N.V．の国際特許出願番号PCT／EP84／00417（1985年7 月4日、国際出願公開公報WO 85/02767号として公開）には、水中で不安定であるか、または水に難溶性の薬剤と、ヒドロキシアルキル基と場合によりさらにアルキル基とを有する部分エーテル化β−シクロデキストリン誘導体との包接化合物を含有する薬剤組成物が記載されている。使用可能なシクロデキストリン誘導体にはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが含まれ、薬剤には非ステロイド性の抗リウマチ薬、ステロイド、強心配糖体、ならびにベンゾジアゼピン、ベンゾイミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、イミゾールおよびトリアゾールの誘導体が含まれる。WO 85/02767号に記載されている薬剤組成物は、4〜10％のシクロデキストリン誘導体溶液を用いて各種薬剤を可溶化した、経口、非経口および局所投与用の処方例を含んでいる。10％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いたインドメタシン、ジギトキシン、プロゲステロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびジアゼパムの溶解性の改善が報告されている。２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンを含む非晶質水溶性シクロデキストリン誘導体の製造方法は、イリエら，Phar maceutical Research ，Vol.5，No.11，1988 713-717に記載されている。この報告はシクロデキストリン環のグルコース残基中の置換基の分布にも触れている。 β−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテル類の薬学的評価は、ヨシダら，International Journal of Pharmaceutics，46，1988，217-222に記載されている。水溶性、表面活性、溶血活性、および局所刺激性について報告されている。報告されたデータは、β−シクロデキストリンを製剤中に使用した場合の望ましくない特性の多くが、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンにより克服されることを示唆している。 JANSSEN PHARMACEUTICA N.V．の欧州特許出願第86200334.0号（1986年10月15 日、EPO公報第0197571号として公開）には、C₁〜C₆アルキル、ヒドロキシC₁〜C₆ アルキル、カルボキシC₁〜C₆アルキル、もしくはC₁〜C₆アルキルオキシカルボニルC₁〜C₆アルキルにより置換されたγ−シクロデキストリンであるγ−シクロデキストリン誘導体、またはこれらの２種以上のエーテル類の混合物が記載されている。列挙された具体的な誘導体の中に、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンがある。このシクロデらの1988年8月16日発行の米国特許第4,764,604号も参照できる。 Uekama，1987年の薬学のトピックス，D.D．BreimerとP．Speiser編、Elsevier Science Publishers B.V．（バイオメディカル部）1987年発行，181-194には、マルトシルおよびグルコシルシクロデキストリン誘導体、ならびにヒドロキシプロピルおよび他の親水性シクロデキストリン誘導体の、薬剤吸収の増大をはじめとする生物薬剤学特性に及ぼす影響が報告されている。薬剤吸収増大のメカニズムが説明され、各種薬剤のβ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびマルトシル−β −シクロデキストリンとの包接化合物の見かけの安定性定数が示されている。これらのシクロデキストリン類と組合わせて検討された薬剤としては、プレドニゾロン、プロゲステロン、スピロノラクトンおよびテストステロンがある。コイズミら，Chem．Pharm．Bull.，35（8），3413-3418（1987）は、難水溶性薬剤とグルコシルシクロデキストリン類、即ち、6−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル− α−CD（G₁−α−CD）、6−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−CD（G₁−β−CD）、および6A，6^D−ジ−Ｏ−α−Ｄ−グルコシル−β−CD（2G₁−β−CD）との包接化合物について報告している。オカダら，Chem．Pharm．Bull.，36（6），2176-2185（1988）は、難水溶性薬剤とマルトシルシクロデキストリン類、即ち、6−Ｏ−α−マルトシル−α−CD （G₂−α−CD）、6−Ｏ−α−マルトシル−β−CD（G₂−β−CD）、6−Ｏ−α− マルトシル−γ−CD（G₂−γ−CD）、6−Ｏ−α−マルトトリオシル−α−CD（G₃ −α−CD）、6−Ｏ−α−マルトトリオシル−β−CD（G₃−β−CD）、6−Ｏ− α−マルトトリオシル−γ−CD（G₃−γ−CD）との包接化合物について報告している。ヤマモトら，International Journal of Pharmaceutics，49，163-171（1989 ）には、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリンおよびジマルトシル−β−シクロデキストリンなどの分岐β−シクロデキストリン類の生理化学的特性と、これらの包接特性が記載されている。著者は、これらの分岐β−シクロデキストリン類が、β−シクロデキストリンそれ自体に比べて難水溶性薬剤の可溶化剤としてより良好であり、かつ溶血活性が低いことを報告しており、またグルコシル−β−シクロデキストリンとマルトシル−β− シクロデキストリンが非経口製剤に特に有用であることを示唆している。 1988年6月7日発行の特開昭63−135402号公報（徳山曹達株式会社）には、マルトシル−β−シクロデキストリンとジギトキシン、ニフェジピン、フルルビプロフェン、イソソルビド硝酸、フェニトイン、プロゲステロンまたはテストステロンの少なくとも１種とからなる組成物が記載されている。この組成物は水溶性が高く、赤血球破壊が少なく、人体に安全で、注射液、点眼剤、シロップ剤として、ならびに局所および粘膜投与用に使用することができる。 1987年12月7日発行の特開昭62−281855号公報（ダイキン工業株式会社）には、マルトシル−β−シクロデキストリンと多様なビタミンおよびホルモン（例、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびエストリオールなどの性ホルモン）との安定な水溶性包接化合物が記載されている。それにより、これらの親油性ビタミンおよびホルモンを水溶液として使用することが可能となる。 1988年2月17日発行の特開昭63−036793号公報（日研化学株式会社）には、ジマルトシル−γ−シクロデキストリンの製造とその医薬における一般的用途が記載されている。 1987年5月18日発行の特開昭62−106901号公報（日研化学株式会社）には、ジグルコシル−β−シクロデキストリンの製造とその製薬における一般的用途が記載されている。 1986年10月22日発行の特開昭61−236802号公報（日研化学株式会社）には、マルトシル−γ−シクロデキストリンの製造とその薬剤と組合わせた一般的用途が記載されている。 1986年9月1日発行の特開昭61−197602号公報（日研化学株式会社）には、マルトシル−β−シクロデキストリンの製造とその医薬において期待される用途が記載されている。 1986年4月11日発行の特開昭61−070996号公報（日研化学株式会社）には、マルトシル−α−シクロデキストリンの製造とその製薬における一般的用途が記載されている。 1988年2月5日発行の特開昭63−027440号公報（三楽オーシャン）には、水に不溶性または難溶性の薬剤をグルコシル化分岐シクロデキストリンと一緒に含有する組成物が記載されている。列挙された薬剤の中には性ホルモンも含まれている。 1987年7月21日発行の特開昭62−164701号公報（食品産業バイオ）には、ジグルコシル−α−シクロデキストリンの製造とその医薬における一般的用途が記載されている。 1987年1月9日発行の特開昭62−003795号公報（徳山曹達株式会社）には、α− 、β−およびγ−シクロデキストリンのグルコースおよびマルトオリゴ糖（2〜4 グルコース単位）誘導体の製造と製薬用安定剤としてのその用途が記載されている。 Bodorの1991年3月26日発行の米国特許第5,002,935号および1991年5月21日発行の米国特許第5,017,566号は、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたシクロデキストリンとの包接化合物形成によ系の還元型のジヒドロピリジン形態を安定化することに関する。形成された包接化合物は、薬剤の初期の脳中／肺中濃度比を増大させる手段ともなり、毒性低下につながる。特定の場合には、水溶性の増大もまた認められる。好適態様にあっては、上記レドックス系はレドックスキャリアー系であり、還元型のジヒドロピリジン形態は［Ｄ−ＤＨＣ］なる式で示すことができ、ここで［Ｄ］は中枢に作クスキャリアーの生酸化性で血液脳関門を通過するリポイド（類脂質）性の還元型形態を意味する。「中枢に作用する」薬剤種とは広義の意味であり、ステロイド、特にヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルランドレノロンアセトニド（フルランドレノリド）、パラメタゾンなどの抗炎症性の副腎皮質ステロイド、を含む多種類の薬剤を包含する。「ジヒドロピリジンキャリアー」即ち［ＤＨＣ］は、ジヒドロピリジン核からなるか、これを持つか、または含んでいる任意の無毒なキャリアー部分と規定され、唯一の基準は、ＢＢＢを通過して対応する第４級ピリジニウム塩に生体内酸化される能力である。このBodorの米国特許に従ってシクロデキストリン類との包接化合物形成に用いる具体的なレドックスキャリアー薬剤として、下記に示すデキサメタゾンとヒドロコルチゾンの誘導体を含む多数のステロイド誘導体が挙げられている。上記Bodorの米国特許は、上記ジヒドロピリジン含有レドックス化合物の欠点である安定性の問題を克服する手段として、前節に列挙した特定のシクロデキストリン誘導体との包接化合物形成を提案するものである。この米国特許には、乾燥状態にあってもこのレドックス化合物は酸化および水の付加に非常に敏感であることが記載されている。この包接化合物形成は、Bodorの米国特許において、注射部位または肺内で溶液からのレドックス化合物の析出を防止することにより、この化合物の脳中／肺中濃度比を高くする手段としても提案されている。多数のレドックス化合物の満足すべき可溶化が認められているが、Bodorはこの結果は万能ではないと指摘している。例えば、エストラジオールの場合、レドックス誘導体の50％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液中での溶解度は、原薬剤の溶解度とほぼ同じである。ノルエチンドロンの場合には、原薬剤が示す50％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液中の溶解度の1％よりさらに小さくなる。 Bodorの1991年1月8日発行の米国特許第4,983,586号および1991年6月18日発行の米国特許第5,024,998号は、非経口用の薬剤組成物に関する。水に不溶性または難溶性の、および／または水中で不安定な薬剤を、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたシクロデキストリンと組合わせた非経口用水溶液剤が、非経口投与後の注射部位および／または肺もしくはその他の器官内での薬剤析出に付随する問題を緩和する手段となる。この非経口水溶液剤は約20〜50％の選択されたシクロデキストリンを含有する。薬剤は、 5号および第5,017,566号に関して上で説明したもの）のジヒドロピリジン形態でもよく、或いはステロイドを含む難溶性または不安定な他の多くの種類の薬剤でもよい。デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンなどの抗炎症性ステロイドが挙げられている。最近になり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）の薬剤に対する可溶化および安定化効果がThorsteinn Loftsson，Pharm．Ztg．Wiss，4 /136：5-10（1991）に論評された。HPβCDのとの包接化合物形成により多くの薬剤の水中溶解度の増大が達成された。デキサメタゾンの溶解度は5,500倍増大し、デキサメタゾン-HPβCD包接化合物の静脈内投与は、デキサメタゾン・リン酸の投与後に得られたものより高い初期デキサメタゾン血漿濃度を与えた。著者はさらに、閉鎖系（occlusive systems）の副作用を避けるために、経皮／局所用の非閉鎖水性賦形剤系が示唆されているが、HPβCD水溶液中で多くの親油性薬剤の水溶解度が向上することから、このような非閉鎖系が可能になることを述べている。HPβCD水溶液に溶解させた17β−エストラジオール、ヒドロコルチゾンおよびテストステロンといったステロイドの経皮供給が報告されている。デキサメタゾンを含む薬剤の水溶性に及ぼす２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響と17β−エストラジオールの経皮供給について記載しているLoftsson ら，Acta Pharm．Nord.，1（4），185-193（1989）も参照できる。β−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体が、前述した国際出願公開公報WO 87/01 706号および米国特許第5,124,154号に開示されている種類のアミノ置換ステロイド治療薬剤の可溶化に有用であることも示唆されている。既に述べたように、ヒドロキシアルキル化または分岐シクロデキストリン誘導体が軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーと適合性があること、またはこの２種類の材料の組合わせを使用して治療薬剤の薬剤組成物を安定化および可溶化させると、薬剤放出速度が細かく制御できる著しく安定な組成物が得られることはこれまで文献に示唆されたことがない。発明の要約本発明は、水性媒質中に治療薬剤、安定化有効量のカルボキシ含有ポリマー、およびシクロデキストリンを含有する薬剤組成物を提供する。シクロデキストリンは変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれる。本発明はさらに、水性媒質中の治療薬剤を、安定化有効量のカルボキシ含有ポリマー、および該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリンと混合することからなる、薬剤組成物中の治療薬剤の安定化および可溶化方法を提供する。シクロデキストリンは変性または未変性のα−、β− およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれる。本発明はさらに、水性媒質中のアミノ置換ステロイド治療薬剤を、安定化有効量のカルボキシ含有ポリマー、および該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリンと混合することからなる、薬剤組成物中の該治療薬剤の安定化および可溶化方法を提供する。シクロデキストリンは変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれる。さらに別の側面において、本発明は、後に示す一般式XIで示されるC₂₀〜C₂₆アミノステロイド、ならびにその薬剤に許容される塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選ばれたアミノ置換ステロイド治療薬剤、安定化有効量のカルボキシ含有ポリマー、および該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリン、を水性媒質中に含有する薬剤組成物を提供する。シクロデキストリンは変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれる。発明および好適態様の詳細な説明本発明は、治療薬剤を供給するための賦形剤として、カルボキシ含有ポリマーと、分子包接という化学特性を有するシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの組合わせを含有する医薬製剤からなる。本発明の組成物に用いる薬剤は、難溶性の疎水性有機化合物でよく、不安定なものであってもよい。薬剤はまた、組み替え法もしくは合成法により製造されたペプチドもしくはタンパク質、或いは水溶性薬剤であってもよい。しかし、水または体液中での溶解度が低い、および／または不安定という問題点をかかえる薬剤に関して本発明の利点は特に明確となる。本発明の組合わせは、両成分の不適合性という望ましくない結果を経ることなく得ることができる。例えば、ポリマーが薬剤と競合すると、本発明の溶解度向上効果は得られなかったかもしれない。その場合、所望の溶解度、従って生体利用性の向上が得られない上、望ましくない粒子の析出または凝集も起こったかもしれない。本発明のメカニズムは完全には解明されておらず、治療薬剤が異なるとメカニズムも違ってくるかもしれない。しかし、シクロデキストリンによるその環内への薬剤分子の包接、または薬剤とシクロデキストリンとのイオン性吸引力により薬剤の安定化を達成することができると考えられる。本発明のポリマー成分は、多くの場合、安定化の影響を最高にする。或る種の薬剤、特に正電荷を持つものでは、薬剤とポリマーとの間にイオン性相互作用を生ずる場合もある。この相互作用は薬剤の不安定な部分を安定化するかもしれない。薬剤はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはその他の変性および未変性のシクロデキストリン類により部分的または完全に可溶化させることができる。部分的可溶化とは、その薬剤の通常の溶解度を超えた程度の可溶化を意味する。治療薬剤の溶解度が高くなると、通常経験するような刺激も低くなるのが普通である。可溶化の程度はシクロデキストリンの種類と重量分率ならびに用いる製造手法と処方により調節することができる。本発明は水中または体液中の溶解度が高い薬剤にも適用することができるが、水中または体液中の溶解度が低い薬剤に適用した場合に、シクロデキストリンの可溶化効果という利点が最大限に実現されよう。可溶性の薬剤は本発明の組成物を含有するゲルから拡散によって放出させることができる。不溶性薬剤はシクロデキストリンにより可溶化させ、高分子ゲルから拡散させるか、または組成物の周囲成分の侵食に伴ってゲルから放出させることができる。組成物中の薬剤の可溶化した部分と不溶性部分との比率のバランスをとることにより、供給系からのその薬剤の放出プロファイルを調整することができる。シクロデキストリン、カルボキシ含有ポリマー、および薬剤の量は、用途に応じて変動させうる。ｐＨおよび浸透圧などの他の特性も、その用途の要件に適合するように調整しうる。しかし、一般に、安定化された可溶化薬剤供給系は、ｐＨが約3〜9、好ましくは約5〜8の水性懸濁液であろう。眼科用には、約10〜400m OsMの浸透圧が望ましい。一般に、組成物は、重量で懸濁液の約10％以下、より好ましくは約0.1〜6.5％の軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーを含有しうる。シクロデキストリンは約1〜50％の量で存在しうる。本発明の懸濁液の粘度は広範囲にわたるが、多くの組成物は約1,000〜100,000cpsの粘度を有する。眼科用の場合、点眼剤では約1,000〜30,000cpsの粘度が、リボン剤（ribbons）では約30,000〜100,000cpsの粘度が好ましい。約100,000cpsより高い粘度は、眼科用以外の局所投与経路、例えば、鼻、頬、直腸および膣などの局所および皮膚経路には通常適しているが、これらの用途に対する粘度も、場合によっては100, 000cpsより低くなることがある。本発明の局所投与用薬剤組成物において、ポリマーは約0.1〜10％、好ましくは約0.1〜6.5％、より好ましくは約0.5〜2％の範囲である。シクロデキストリンは、薬剤の含有量に応じて、約1〜50％、り好ましくは約5〜25％を占める。治療薬剤（薬物）は、重量で組成物の約0.01〜10％、好ましくは約0.1〜5％を占めるのが普通である。本発明で用いる軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーは、アクリル酸などの軽度に架橋したポリマーであり、一般に当技術分野では周知のものである。例えば、前述したRobinsonの米国特許第4,615,697号および国際出願公開公報WO89/06 964号を参照されたい。このようなポリマーは米国特許第5,192,535号にも記載されている。好適なポリマーは、存在するモノマーの全重量に基づいて重量で約90％以上、好ましくは約95〜99.9％の量の１種または２種以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造されたものである。アクリル酸が好ましいカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、cis−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、trans−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマリン酸（o-ヒドロキシ桂皮酸）、ウンベル酸（p-ヒドロキシクマリン酸）などの他の重合性不飽和カルボキシ含有モノマーも、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸に代えて、使用することができる。最も好ましいポリマーは軽度に架橋したカルボキシポリマーである。しかし、本発明の開示から理解されるように、架橋していない可溶性のカルボキシポリマーも使用できる。架橋していない本発明の可溶性ポリマーの例としては、ポリアクリル酸ポリマーおよびポリメタクリル酸ポリマーが挙げられる。このようなポリマーは公知の方法により製造しうる。好ましいポリマーは、存在するモノマーの全重量に基づいて少量、即ち、約５％以下、例えば、約0.01〜5％、好ましくは約0.2〜3％の量の多官能性架橋剤を用いて軽度に架橋したものである。このような架橋剤に含まれるのは、非ポリアルケニルポリエーテル型の２官能性架橋用モノマー、例えば、ジビニルグリコール、3,4−ジヒドロキシ−ヘキサ−1,5−ジエン、2,5−ジメチル−1,5−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、N,N−ジアリルアクリルアミド、N,N−ジアリルメタクリルアミドなどである。少なくとも３個のヒドロキシル基を有する炭素数４以上の多価アルコールを臭化アリルなどのハロゲン化アルケニルでエーテル化することにより製造した、１分子当たり２個以上のアルケニルエーテル基、好ましくは末端H₂C=C＜基を含有するアルケニルエーテル基を含有するポリアルケニルポリエーテル型架橋剤、例えば、ポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトールなども架橋剤に含まれる；例えば、Brownの米国特許第2,798,053号参照。分子量約400〜8,000のジオレフィン系非親水性高分子架橋剤、例えば、ジオールおよびポリオールの不溶性ジおよびポリアクリレートおよびメタクリレート、ジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメタクリレート反応生成物、ならびにポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはポリシロキサンジオールから誘導されたイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシアルキルメタクリレートとの反応生成物なども架橋剤として使用できる；例えば、Muellerらの米国特許第4,192,827号および第4,136,250号参照。軽度に架橋したポリマーは、もちろん、存在するモノエチレン性不飽和モノマー成分として１種もしくは２種以上のカルボキシル含有モノマーのみを、１種もしくは２種以上の架橋剤と一緒に使用して製造することができる。また、カルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーの約40重量％まで、好ましくは約0〜2 0重量％を、生理学的（用途によっては眼科学的）に無害な置換基のみを含有する１種もしくは２種以上の非カルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー（例、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、２−エチルヘキシルアクリレート、メタクリル酸オクチル、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなどのアクリル酸およびメタクリル酸エステル類、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなど）に置換したポリマーを使用することもできる；かかる追加のモノエチレン性不飽和モノマーのより広範囲のリストについてはMuellerらの米国特許第4,548,990号参照。特に好ましいポリマーは、架橋用モノマーが2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5−ジエンまたは2, 5−ジメチルヘキサ−1,5−ジエンである軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである。本発明で使用するのに特に好ましい軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーは、ポリカーボフィル（polycarbophil）、特にアクリル酸とジビニルグリコールの懸濁重合により製造されたカルボキシ含有ポリマーであるノベオン（NOVEON） AA-1である。ノベオンAA-1（カーボポール＜Carbopol＞976とも呼ばれる）は、B .F．Goodrich社から市販されている。本発明で使用するのに好ましい別の軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーは、異なる多官能性架橋剤（ポリアルケニルポリエーテル型の）を使用して製造されたカーボポール974Pである。本発明の実施に用いる軽度に架橋したポリマーは、慣用のラジカル重合触媒をを用いてモノマーを、等積球径（equivalent spherical diameter）で約50μｍ以下の乾燥粒度まで懸濁または乳化重合させて製造したものが好ましく、例えば等積球径で約1〜30μｍ、好ましくは約3〜20μｍの粒度範囲の乾燥ポリマー粒子とする。一般に、かかるポリマーの分子量範囲は約250,000より大きく、好ましくは約2,000,000より大きいと推定される。本発明で使用するシクロデキストリンは、β−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル、およびマルトトリオシル誘導体、ならびにγ−シクロデキストリンの対応する誘導体である。ヒドロキシアルキル基は１または２以上のヒドロキシル基を含有するもの、例えば、ヒドロキシプロピル（２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル）、ジヒドロキシプロピルなどでよい。グルコシル、マルトシル、およびマルトトリオシル誘導体は、１または２以上の糖残基を含有するもの、例えば、グルコシルもしくはジグルコシル、マルトシルもしくはジマルトシルでよい。これらのシクロデキストリン誘導体の各種混合物、例えばマルトシル誘導体とジマルトシル誘導体との混合物、も同様に使用できる。本発明で使用する具体的なシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPCDまたは HPBCD）、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（HEBCD）、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（HEGCD）、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン（HEGCD）、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（2HPBC D）、グルコシル−β−シクロデキストリン（G₁-β-CDまたはG₁BCD）、ジグルコシル−β−シクロデキストリン（2G₁-β-CDまたは2G₁BCD）、マルトシル−β− シクロデキストリン（G₂-β-CDまたはG₂BCD）、マルトシル−γ−シクロデキストリン（G₂-γ-CDまたはG₂GCD）、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン（G₃-β-CDまたはG₃BCD）、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン（G₃-γ -CDまたはG₃GCD）、およびジマルトシル−β−シクロデキストリン（2G₂-β-CD または2G₂BCD）、ならびにマルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル −β−シクロデキストリンのようなこれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物および方法に用いるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは市販されている。或いは、公知の方法、特にPithaら，International Jou rnal of Pharmaceutics ，29，73-82（1986）の最適化された方法の使用、または Bodorの米国特許第5,017,566号および前述したBodorの関連米国特許に説明されているその修正法によりヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを製造することもできる。本発明で用いるその他のヒドロキシアルキルシクロデキストリン類も、例えば、PithaらまたはBodorが説明したような公知の方法により製造することができる。このようして得られたシクロデキストリンは本質的に非晶質混合物である；Pithaら，J．Pharm．Sci.，Vol.74，No.9，1985年9月，987-990およびPithaの米国特許第4,727,064号参照。本発明で使用するその他のシクロデキストリン類、即ち、変性または未変性の α−、β−およびγ−シクロデキストリンのグルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体は、原料シクロデキストリンに比べて水溶性の高い分岐シクロデキストリンである。これらの分岐シクロデキストリンは原料シクロデキストリンから微生物学方法により製造することができる。グルコシル−β−シクロデキストリンは、バシラス・オーベンシス（Bacillus ohbensis）シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼによる大規模β−シクロデキストリン合成の母液から得ることができる；コイズミら，Chem．Pharm．Bull.，35（8），3413-3418（1987）とこの中で引用された参考文献を参照。マルトシルおよびマルトトリオシルβ−およびγ−シクロデキストリンは、シュードモナス（Pseu domonas）イソアミラーゼまたはクレブシエラ・エロゲネス（Klebsiella aeroge nes）プルラナーゼの逆作用（reverse action）により原料シクロデキストリンとマルトースまたはマルトトリオースとから製造することができ、一方グルコシル−γ−シクロデキストリンはマルトシル−γ−シクロデキストリンの酵素加水分解により製造することができる；オカダら，Chem．Pharm．Bull.，36（6），2 176-2185（1988）とこの中で引用された参考文献を参照。プルラナーゼの存在下でマルトースをβ−シクロデキストリンと反応させることによるマルトシル−β −シクロデキストリンの製造は、1986年12月13日発行の特開昭61-287902号および1986年9月1日発行の特開昭61-197602号にも記載されている。マルトシル−β −シクロデキストリンと各種のジマルトシル−β−シクロデキストリンとの混合物も好都合に使用できる。カイヌマらの1987年5月26日発行の米国特許第4,668,6 26号も参照できる。本発明の組成物には多様な薬剤を使用することができる。有用な治療薬剤としては次に例示するものが挙げられるが、これらに制限されるものではない：粘滑剤（「ドライアイ」の緩和用）、抗生物質、抗ウイルス薬、ステロイド、抗炎症薬を含むアミノ置換ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、強心薬、降圧薬、或いは抗酸化薬、抗アレルギー薬、α−およびβ−アドレナリン作用性ブロッキング剤、さらには抗白内障薬、コラゲナーゼ阻害薬、抗緑内障薬および眼科用抗炎症薬、眼科用滑剤、眼科用局所または局部用麻酔薬、抗網膜症薬などの眼科用薬剤など。本発明に使用するのに適していると考えられるより具体的な治療薬剤を列挙すると、イドクスウリジン、カルバコール、ベタネコール、チモロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ソタロール、ベタキソロール、アセブトロール、アルプレノロール、レボブノロール、ｐ−アミノクロニジン、ジピベフリン、エピネフリン、フェニレフリン、ホスホリン、アセクリジン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、ピロカルピン、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ペルフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、塩酸ナファゾリン、クリンダマイシン、イソフルロフェート、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、ベタメタゾン、エストラジオール、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン；イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンのエステル類；ケトロラック、スプロフェン、インターフェロン類、クロモリン、ガンシクロビール、アミノゾラミド、全trans-レチン酸（ビタミンＡ）などの薬剤、ならびにこれらの無毒で薬剤に許容される塩がある。プロドラッグ対応物質も本発明の範囲内である。局所または局部麻酔薬としては、眼科手術またはその他の眼科処置時に使用されるもの、例えば、リドカイン、コカイン、ベノキシネート、ジブカイン、プロパラカイン、テトラカイン、エチドカイン、プロカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、テトラカインなど、ならびにそれらの酸形態のものが挙げられる。投与可能な薬剤の中に、器官を通過して輪送できる無機および有機薬剤も含まれる。その例としては次のものが挙げられる：催眠薬および鎮静薬、その混合物などの中枢神経系に作用する薬剤、例えば、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール等；ジオキソピペリジン類およびグルタルイミド類などの複素環催眠薬；ジエチルイソバレラミドおよびブロモイソバレリル尿素で代表されるアミドおよび尿素等の催眠および鎮静薬；および催眠および鎮静性のウレタン類およびジスルファン類；ナロキソンおよびシクラゾシンなどの麻酔拮抗薬；イソカルボキサジド、ニアラミド、フェネルジン、イミプラミン、トラニルシプロミンおよびパラギレンなどの精神賦活薬；クロロプロマジン、プロマジン、フルフェナジン、レセルピン、デセルピジンなどの精神安定薬；メプロバメート、およびクロルジアゼポキシドなどのベンゾジアゼピン類；プリミドン、ジフェニルヒダントイン、エチルトイン、フェネツリッドおよびエトサクシミドなどの鎮痙薬；メフェネシン、メトカルバモール、トリヘキシルフェニジル、ビペリデンおよびレボドパ（Ｌ−ドパおよびＬ−β−3,4 −ジヒドロキシフェニルアラニンとも呼ばれる）などの筋弛緩薬および抗パーキンソン病薬；モルヒネ、コデイン、メペリジンおよびナロフィンなどの鎮痛薬；アスピリン、サリチルアミドおよびナトリウムサリチルアミドなどの解熱および抗炎症薬；プロカイン、リドカリン、ネパイン、ピペロカイン、テトラカインおよびジブカイン等の局所麻酔薬；アトロピン、スコポラミン、メトスコポラミン、オキシフェノニウム、パパベリンなどの鎮痙および抗潰瘍薬；PGE₁、PGE₂、PG F_1a、PGF_2aおよびPGAなどのプロスタグランジン類；ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、およびクロラムフェニコール等の抗微生物薬；スルホンアミド類；４−アミノキノリン類、８−アミノキノリン類およびピリメタミンなどの抗マラリア薬；イドクスウリジンを含む抗ウイルス薬；プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コルチゾン、コルチゾールおよびトリアムシノロンなどのホルモン剤；アンドロゲン性ステロイド、例えば、メチルテストステロンおよびフルオキシメステロン；エストロゲン性ステロイド、例えば17β−エストラジオールおよびエチニルエストラジオール；プロゲステロン性ステロイド、例えば、17α−酢酸ヒドロキシプロゲステロン、19−ノル−プロゲステロン、ノルエチンドロンおよびプルゲステロン；エピネフリン、アンフェタミン、エフェドリンおよびノルエピネフリンなどの交感神経作用薬；心血管薬、例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、ジピリダモール、硝酸ナトリウム、および硝酸マンニトール；利尿薬、例えば、クロロチアジドおよびフルメチアジド；ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ジクロロフェン、ダプソーンおよびエニテーベスなどの駆虫薬；メクロルエタミン、ウラシルマスタード、５−フルオロフラシル、６−チオグアニンおよびプロカルバジンなどの抗腫瘍薬；インスリン、イソフェンインスリン懸濁液、プロタミン亜鉛インスリン懸濁液、グロビン亜鉛インスリン、持続型インスリン亜鉛懸濁液、およびその他の動物から誘導されたまたは合成されたインスリン類（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミドおよびクロルプロパミドを含む）などの血糖濃度低下薬；栄養剤、例えば、アスコルビン酸などのビタミン、必須アミノ酸、鉄などの必須元素、および必須脂肪；ピロカルピン塩基、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、エゼリン、サリチル酸エゼリン、硫酸アトロピン、ホマトロピンおよびオイカトロピンなどの眼科用薬剤；ヒト表皮成長因子（hEGF）、aFGF 、bFGF、IL-lra、TGF-βおよびガンマーインターフェロンなどのタンパク質およびペプチド。以上の薬剤の詳細は、Macmillan社発行のGoodmanとGilman編「治療学の薬理学的基礎」に説明されている。本発明において特に興味があると考えられる化合物としては、［4（N-ヒドロキシアミノ）-2R-イソブチル-3S-（チエニル−チオメチル）スクシニル］-L-フェニルアラニン-N-チルアミド、（（5）-4-メチル-2-［メチル-［4-（2-メチルイミダゾ［4,5-C］ピリジン-1-イルメチル）ベンゼンスルホニル］アセテート、デキサメタゾン、エリスロマイシンおよびヒドロコルチゾンが挙げられる。本発明において、使用するアミノ置換ステロイド治療薬剤は、国際出願公開公報WO87/01706号公報および本出願人の米国特許第5,124,154号（これらは全ての全体を参考文献として本明細書に組み込み、また準拠する）に記載の下記一般式 XIで示されるC₂₀〜C₂₆アミノステロイド（特に抗酸化機能を示すもの）である。上記式中、（A-I）R₆はα-R₆₁：β-R₆₂、R₁₀はα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、そしてR₇はα-H：β-H であり、ここでR₆₁とR₆₂の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜C₃アルキルであり、R₁₀₂は-CH₃であり、R₁₀₁とR₅は一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH=または-CH-CH- CO-CH=であり、ここでR₃₃は=Oまたはα-H：β-OR₃₄またはα-OR₃₄：β-Hであり、ここでR₃₄は-H、-P（=O）（OH）₂、-CO-CH₃、-CO-C₂H₅、-CO-C₆H₅、-CO-O-CH₃ または-CO-O-C₂H₅である；（A-II）R₅はα-R₅₃：β-R₅₄、R₆はα-R₆₃：β-R₆₄、R₁₀はα-R₁₀₃：β-R₁₀₄ 、そしてR₇はα-H：β-Hであり、ここでR₆₃とR₆₄の一方は-Hであり、他方はR₅₃ とR₅₄の一方と一緒になってC₅とC₆との間で第二の結合を形成し、R₁₀₄は-CH₃であり、R₁₀₃はR₅₃とR₅₄の他方と一緒に-（CH₂）₂-C（H）（OH）-CH₂-または-（CH₂ ）₂-C［H］［OP（=O）-（OH）₂］-CH₂-である；（A-III）R₁₀とR₅が一緒に=CH-CH=C（OR₃）-CH=であり、ここでR₃は-H、-P（= O）（OH）₂、C₁〜C₃アルキル、-CO-H、C₂〜C₄アルカノイルまたはベンジルであり、R₆はα-R₆₅：β-R₆₆であり、ここでR₆₅とR₆₆の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜C₃アルキルであり、R₇はα-H：β-Hである；（A-IV）R₅はα-R₅₇：β-R₅₈、R₆はα-R₆₇：β-R₆₈、R₇はα-H：β-H、そして R₁₀はα-R₁₀₇：β-R₁₀₈であり、ここでR₅₇とR₅₈の一方は-Hであり、R₁₀₇はR₅₇と R₅₈の他方と一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH₂-であり、ここでR₃₃は上に定義した通りであり、R₁₀₈は-CH₃であり、R₆₇とR₆₈の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜 C₃アルキルである；（A-V）R₆はR₆₉：R₆₁₀、R₇はR₇₉：R₇₁₀、R₁₀はα-R₁₀₉：R₁₀₁₀であり、ここで R₆₉とR₆₁₀の一方は-Hであり、他方はR₇₉とR₇₁₀の一方と一緒になってC₆とC₇との間で第二の結合を形成し、そしてR₇₉とR₇₁₀の他方は-H、R₁₀₁₀は-CH₃、R₁₀₉とR₅ は一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH=または-CH=CH-CO-CH=であり、ここでR₃₃は上に定義した通りである；上記式中、（C-1）R₁₁はα-R₁₁₁：β-R₁₁₂であり、ここでR₁₁₁とR₁₁₂の一方はR₉と一緒になってC₉とC₁₁との間で第二の結合を形成し、R₁₁₁とR₁₁₂の他方は-Hである；（C-II）R₉は-Cl、そしてR₁₁は=Oまたはα-H：β-R₁₁₄であり、ここでR₁₁₄ は-Clまたは-OHである；（C-III）R₉は-Hまたは-F、そしてR₁₁は=Oまたはα-R₁₁₅：β-R₁₁₆であり、ここでR₁₁₅とR₁₁₆の一方は-Hであり、R₁₁₅とR₁₁₆の他方は-H、-OHまたはC₁〜C₁₂アルコキシである； (C-IV）R₉は-Hまたは-F、そしてR₁₁はα-O-CO-R₁₁₇：β-Hであり、ここでR₁₁₇ は、（A）C₁〜C₃アルキル、（B）C₁〜C₁₂アルコキシ、（C）フラニル、（D）-NR₁₂₂R₁₂₃、ここでR₁₂₂とR₁₂₃の一方は-H、メチルまたはエチルであり、他方は-H、C₁〜C₄アルキルまたはフェニルである、（E）-X₃-X₁、ここでX₃は-O-または原子価結合であり、X₁はフェニルであり、このフェニルは１〜２個の-Cl、-Br、C₁〜C₃アルコキシ、-COOH、-NH₂、C₁〜C₃ アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₃）アルキルアミノ（但し、２個のアルキル基は同一でも異別でもよい）、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ヘキサメチレンイミノ、1-ヘプタメチレンイミノ、C₂〜C₄アシルアミノ、もしくは-NH-CHOにより、或いは１個の-Fまたは-CF₃により置換されていてもよい；上記式中、（D-1）R₁₆はR₁₆₁：R₁₆₂、そしてR₁₇はR₁₇₁：R₁₇₂であり、ここでR₁₆₁とR₁₆₂ の一方は-Hまたは-CH₃であり、他方はR₁₇₁とR₁₇₂の一方と一緒にC₁₆とC₁₇との間で第二の結合を形成し、そしてR₁₇₁とR₁₇₂の他方は-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀ であり、ここでZは=O、-CH₂またはR₁₇₉：-Hであり、ここでR₁₇₉は-Hまたは-CH₃ であり、nは0〜6であり、ここで（A）R₂₁は下記（1）〜（9）のいずれかであり、（1）-（CH₂）_m-NR₂₁₁-X₂（但し、mは2、3または4であり、R₂₁₁は-HまたはC₁ 〜C₃アルキルであり、X₂は下記（a）〜（n）のいずれかである）［A］（a）ピリジン-2-、3-または4-イルまたはそのN-オキシド、但し、これは１または２個のR₂₁₂（同一でも異別でもよい）で置換されていてもよく、ここで R₂₁₂は下記のいずれかである、（i） -F、（ii） -Cl、（iii） -Br、（iv） C₁〜C₅アルキル、（v） -CH₂-CH-CH₂、（vi） -X₁（但し、X₁は上に定義した通り）、（vii） -NR₂₁₃R₂₁₃（但し、２個のR₂₁₃は同一でも異別でもよく、- H、C₁〜C₃アルキルまたは-CH₂-CH-CH₂である）、（Viiiα）^*CH₂-（CH₂）_q-CH₂-N^*-（但し、星印（*）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、qは1〜5である）、（viiiβ） ^*CH₂-CH₂-（C H₂）_c-G-（CH₂）_d-CH₂-CH₂-N^*-（但し、星印（*）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、Gは-O-、-S-、-SO-、-SO₂-または-NHR₂₁₄であり、ここでR₂₁₄ は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、X₁は上に定義した通りであり、Cとdは同一でも異別でもよく、０〜２であり、環炭素原子の合計数は４、５または６である）、［a］（ix） 3-ピロリン-1-イル、［b］（x）ピロール-1-イル（C₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、［c］（xi）ピペリジン-1-イル（１〜２個のC₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、［d］（xii） 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、［e］（xiii） 3-か4-に二重結合、または3-と5-に２個の二重結合を含有する1-ヘキサメチレンイミノ、［f］（xiv） 4位が同一または異別の２個のC₁〜C₃アルキルで置換されている1,4-ジヒドロ-1-ピリジニル、［g］（xv） -OH、（xvi） C₁〜C₃アルコキシ、（xvii） -NR₂₁₇-（CH₂）_e-Q（但し、Qは2-ピリジニルであり、R₂₁₇ は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、eは０〜３である）、（1）（xviii）ピリジン-2-、3-または4-イル、（b）1,3,5-トリアジン-4-イルまたはそのN-オキシド（但し、これは２および／または６位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（4）（c）ピリミジン-4-イルまたはそのN-オキシド（但し、これは２および／または６位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（5）（d）ピリミジン-2-イル（但し、これは４および／または６位が１または２個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（6）（e）ピラジン-2-イル（但し、これは１または２個の、上に定義したR₂₁₂ で置換されていてもよい）、（7）（f）イミダゾール-2-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁ で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに１または２個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（8）（g）1,3,4-トリアゾール-2-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（9）（h）イミダゾール-4-または5-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに１または２個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（10）（i）ベンゾ［b］チエン-2-イル、（12a）（j）インドール-2-イル、（12b）（k）ベンゾ［b］チアゾール-2-イル、（12c）（l）ベンゾイミダゾール-2-イル、（12d）（m）4-［2-［4-［2,6-ビス（1-ピロリジニル）-4-ピリミジニル］-1-ピペラジニル］エチル］ピペラジニル、（13）（n）1,2,4-トリアジン-3-イル（但し、これは５および／または６位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（14）（2）（1-ピペラジニル）（-C₂〜C₄）アルキル（但し、これは４位が上に定義した-X₁または-X₂で置換されていてもよい）、［B］（3） -X₂（上に定義した通り）、［0］（4） -（CH₂）_m-X₄（但し、mは上に定義した通りであり、X₄は下記（a）〜（c）のいずれかである）、（a）-O-CH₂CH₂-Y （但し、YはC₁〜C₃アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₃）アルキルアミノ（各アルキル基は同一でも異別でもよい）、またはC₃〜C₆アルキレンイミノであり、これらの基は１または２個のC₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、（b）-NR₂₂₀CH₂CH₂-Y（但し、R₂₂₀は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、Ｙは上に定義した通りである）、（c）-（CH₂）_g-N（R₂₂₀）-X₂（但し、gは２、３または４であり、R₂₂₀およびX₂は上に定義した通りである）、［H］（5） -（CH₂）_m-NR₂₂₂R₂₂₃（但し、R₂₂₂が-HまたはC₁〜C₃アルキルであって、R₂₂₃が上に定義した-X₁または-X₂であるか、或いはR₂₂₂とR₂₂₃がこれらが結合している窒素原子と一緒に飽和モノ窒素C₃〜C₆複素環を形成し、mは上に定義した通りである）、［I］（6） -（CHCH₃）_b-（CH₂）_f-R₂₂₄（但し、bが０でfが１〜３であるか、bが１でfが０〜３であり、R₂₂₄は１〜３個の-OH、C₁〜C₃アルコキシ、または-NR₂₂₅ R₂₂₆で置換されたフェニルであり、ここで、R₂₂₅とR₂₂₆は同一または異別で、それぞれ-HまたはC₁〜C₃アルキルであるか、或いはR₂₂₅とR₂₂₆がこれらが結合している窒素原子と一緒にC₄〜C₇環状アミノ環を形成している）、［J］（7） -（CH₂）_i-X₂（但し、iは１〜４であり、X₂は上に定義した通りである）、［K］（8）４位が-X₂で置換された（1-ピペラジニル）アセチル（但し、X₂は上に定義した通り）、［L］（9）４位が-X₂で置換された（1-ピペラジニル）カルボニルメチル（但し、 X₂は上に定義した通り）、［M］（B）R₂₁₀、は下記（1）〜（8）のいずれかであり、（1）-H、（2）C₁〜C₃アルキル、（3）C₅〜C₇シクロアルキル、（4）-（CH₂）_m-NR₂₁₁-X₂（但し、m、R₂₁₁およびX₂は上に定義した通り）、［A］（5）（1-ピペラジニル）（-C₂〜C₄）アルキル（但し、これは４位が上に定義した-X₁または-X₂で置換されていてもよい）、［B］（6）-（CH₂）_m-X₄（但し、mおよびX₄は上に定義した通り）、［H］（7）-（CH₂）_m-NR₂₂₂R₂₂₃（但し、m、R₂₂₂、およびR₂₂₃は上に定義した通り）、［I］（8）-（CHCH₃）_b-（CH₂）_f-R₂₂₄（但し、b、FおよびR₂₂₄は上に定義した通り）、［J］（C）R₂₁とR₂₁₀は、これらが結合している窒素原子と一緒に下記（1）〜（9）よりなる群から選ばれた複素環を形成していてもよく、（1）2-（カルボキシ）-1-ピロリジニル（但し、これはそのC₁〜C₃アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-1］（2）2-（カルボキシ）-1-ピペリジニル（但し、これはそのC₁〜C₃アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-2］（3）2-（カルボキシ）-1-ヘキサメチレンイミノ（但し、これはそのC₁〜C₃ アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-3］（4）2-（カルボキシ）-1-ヘプタメチレンイミノ（但し、これはそのC₁〜C₃ アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-4］（5）４位がR₂₂₈-CO-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、R₂₂₈は -X₁、-NR₂₂₉X₁または2-フラニルであり、ここでR₂₂₉は-HまたはC₁〜C₃ アルキルであり、jは０〜３であり、X₁は上に定義した通り）、［D］（6）４位がX₂-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₂およびjは上に定義した通り）、［E］（7）４位がX₁-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₁およびjは上に定義した通り）、［F］（8）４位が上に定義したX₁で置換された4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル、［G］（9）４位がX₂-NR₂₂₉-CO-（CH₂）_i-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₂ 、R₂₂₉およびiは上に定義した通り）［N］（D-II）R₁₆はα-R₁₆₃：βR₁₆₄であり、ここでR₁₆₃とR₁₆₄の一方は-H、他方は -H、-F、-CH₃または-OHであり、R₁₇は-CH-（CH₂）_p-NR₂₁R₂₁₀あり、ここでpは１または２であり、R₂₁とR₂₁₀は上に定義した通りである；（D-III）R₁₆はα-R₁₆₅：β-R₁₆₆、R₁₇はα-R₁₇₅：β-R₁₇₆であり、ここでR₁₆ ₅ は-H、-OH、-F、または-CH₃、R₁₆₆は-H、-OH、-F、または-CH₃であって、R₁₆₅ とR₁₆₆の少なくとも一方は-Hであり、R₁₇₅-H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、C₂〜C₇アルカノイルオキシまたは-0-CO-X₁（但し、X₁は上に定義した通り）であり、R₁₇₆は -C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀（但し、Z、n、R₂₁およびR₂₁₀上に定義した通り）である；（D-IV）R₁₆₅が-OH、R₁₆₆が-H、R₁₇₅が-OH、R₁₇₆が-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂ ₁₀ （但し、Z、n、R₂₁およびR₂₁₀は上に定義した通り）である化合物の16,17-アセトニド；ならびに、その薬剤に許容される塩、ならびにその水和物および溶媒和物；ただし、次の全般的な条件がある：（I）R₁₆₁とR₁₆₂の一方がR₁₇₁とR₁₇₂の一方と一緒になってC₁₆とC₁₇との間で第二の結合を形成するのは、R₁₀がα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、α-R₁₀₃：β-R₁₀₄、α- R₁₀₇：β-R₁₀₈、またはα-R₁₀₉：β-R₁₀₁₀である時だけである；（II）R₁₇が-CH-（CH₂）_p-NR₂₁R₂₁₀であるのは、R₁₀がα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、 α-R₁₀₃：β-R₁₀₄、α-R₁₀₇：β-R₁₀₈、またはα-R₁₀₉：β-R₁₀₁₀である時だけである；（III）R₅とR₁₀が一緒に=CH-CH=C（OR₃）-CH=であるのは、R₁₇がα-R₁₇₅： β-R ₁₇₆ であるか、R₁₆がα-OH：β-HそしてR₁₇がα-OH：β-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀ である化合物の16,17-アセトニドである時だけである；（IV）R₅がα-R₅₇：β-R₅₈であるのは、R₁₇がα-R₁₇₅：β-R₁₇₆であるか、α- OH：β-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀であるか、またはその16,17-アセトニドである時だけである。より好ましいのは、一般式XIのC₂₁アミノステロイドであり、中でも脂質過酸化を阻害するものである。特に好ましいのは、21-［4-（置換-4-ピリミシニル） -1-ピペラジニル］-ステロイド類、例えばU-74006（21-［4-（2,6-ジピロリジニル-4-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1,4,9（11）-トリエン-3,20-ジオン、ならびに21-［4-（置換-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］-ステロイド類、例えばU-74500（21-［4-［5,6-ビス（ジエチルアミノ）-2-ピリジニル］-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1,4,9（11）-トリエン-3,2 0-ジオンおよびU-75412（21-［4-（3-エチルアミノ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1,4,9（11）-トリエン-3,20-ジオンであり、いずれも未製剤状態においては、好ましくは固体状で、好ましくは結晶質で、好ましくは比較的非吸湿性の薬剤に許容される塩の形態、例えば、U74006のメタンスルホン酸塩（U-74006F）、U74500の塩酸塩（U-74500A）、ならびにU75412の塩酸塩およびマレイン酸塩（それぞれU-75412AおよびU75412E）である。Braughlerら，Biochemical Pharmacology ，37：3853-3860（1988）参照。代表的な構造を次に例示する。上述した好ましいアミノステロイドは、いずれも21-置換-16α-メチルプレグナ-1,4,9（11）-トリエン-3,20-ジオンとして例示されるものである。但し、これらのステロイド部分は、その好ましい性質を実質的に変化させずに変更することができる。従って、好ましい種類のC₂₁アミノ置換ステロイドは、次の一般式Ｉで示すことができる。上記式中、 a’は、1,2-ジヒドロ（飽和）および1,2-デヒドロ（1,2-二重結合）の群から選ばれ； b’は、６α-H、６α-メチルおよび６α-フルオロの群から選ばれ； C’は、9,11-ジヒドロ（飽和）、9（11）-デヒドロ（二重結合）、9α-H-11α-O H-11β-H、9α-H-11β-OH-11α-H、9α-H-11-ケト、9α-F-11β-OH-11α-H、および9α-F-11-ケトの群から選ばれ； d’は、16α-メチル-16β-H-17α-H、16β-メチル-16α-H-17α-H、16-H₂-17α- H、16-H-16,17-デヒドロ（二重結合）、および16-メチル-16,17-デヒドロの群から選ばれる。あまり好ましくはないが、d’が16-H-16,17-デヒドロまたは16-メチル-16,17-デヒドロでない時には17α-Hの代わりに17α-OH基が存在することもできる；上記式中、 X’は下記の複雑な21-アミノ置換基X1’およびX2’から選ばれ、ここでそして上記式中、e’およびf’は同一でも異別でもよく、-H，-NHR1’および-NR1’R2 ’よりなる群から選ばれ、ここでR1’およびR2’はC₁〜C₃低級アルキルであるか、またはR1’とR2’がNと一緒に複素環、好ましくは1-エチレンイミノ、1-トリメチレンイミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-モルホリニル、または1- （4-メチル）ピペラジニルを構成している。一般式（XI）で示されるアミノステロイドの薬剤に許容される塩は、その遊離塩基形態に比べて、水溶性が高く、医薬用途により適した結晶を生ずることから、遊離塩基より好ましいことが多い。好ましい塩は、一般式（XI）のアミノステロイドの遊離塩基をほぼ化学量論量の薬剤に許容される酸（例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、パモ酸、サリチル酸、シクロヘキサンスルファミン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸など）と反応させることにより得たものである。好ましい塩は塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、およびフマル酸の塩である。本発明の目的にとって一般式（XI）で示されるステロイドおよびその薬剤に許容される酸付加塩と均等であるのは、その薬剤に許容される水和物または溶媒和物であり、これらの形態でも単離することができる。このアミノステロイドは、国際出願公開公報WO 87/01706号に記載されているように、多様な症状の治療または予防のために多様な経路で投与することができる。具体的な投与経路に対して、軽度に架橋したポリマーのある種の特性を慎重に制御する必要がある。例えば、平均乾燥粒度が等積球径で約50μｍよりかなり大きな懸濁または乳化重合で得たポリマー粒子を含有する水性懸濁液は、その他の点では同一組成であるが、等積球径が平均で約50μｍより小さいポリマー粒子を含有する懸濁液より、眼に投与した時の快適さに劣る。また、アクリル酸などの軽度に架橋したポリマーを等積球径で約50μｍよりかなり大きな乾燥粒度になるように製造した後、機械的な粉砕または摩砕により等積球径で約50μｍ以下の乾燥粒度まで微細化したものは、懸濁または乳化重合により得たポリマーほど良好には機能しないことが判明した。本発明のある好適態様にあっては、粒子の80％以上、より好ましくは90％以上、特に好ましくは95％以上を含む主要粒度分布が幅10μｍの範囲内という狭い粒度分布を粒子が有する。また、粒度が１μｍより小さい微粒子は20％以下、好ましくは10％以下、特に好ましくは５％以下である。このような微粒子が多量に存在すると、眼と接触した時の望ましいゲル化を阻害することが判明した。これとは別に、単分散状態の粒子を使用すると、粘度が最大となり、同じ一定粒度で比べた場合の眼科用薬剤供給系の眼内滞留時間が長くなる。粒度が30μｍ以下の単分散粒子が特に好ましい。粒度分布が狭いと良好な粒子充填も助長される。液体経口投与用の水溶液および水性懸濁液は、一般に約0.05〜5.0重量％、好ましくは0.1〜2.0重量％のアミノ置換ステロイド治療薬剤を含有する。湿潤性および安定性を付与するための担体として使用可能な適当なアジュバントとしては、プロピレングリコール、ポリカーボフィルなどの軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびメチルセルロースが挙げられる。エデト酸ナトリウム、メチルおよびプロピルパラベン、香料、および着色剤を始めとする他の添加剤も所望により使用できる。本出願人の先願および先先願の実施例７および８には、アミノステロイドU-74006F、U- 74500AもしくはU-75412Aとポリカーボフィル（ノベオンAA-1）とを含有する局所投与用組成物の製造が詳述されている。実施例７において5,000cps以上の粘度が認められている。塩化ナトリウム、EDTA、水酸化ナトリウム、および場合によって塩化ベンザルコニウム保存剤も組成物中に存在させる。本発明にかかる安定した持効性アミノステロイド供給系は、１種もしくは２種以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーと、重合させるモノマーの全重量に基づいて約５重量％以下の架橋剤とを重合させて得た軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーを、懸濁液の全重量に基づいて約0.1〜6.5重量％の量で含有する、ｐＨ約３〜９（好ましくは５〜８）、浸透圧約10〜400mOsMの水性懸濁液からなる。一般に、この懸濁液は初期粘度が約1,000〜30,000cpsであって点眼形態で眼に投与可能であるか、或いは約30,000〜100,000cpsの粘度でリボン形態で投与可能であるが、これよりかなり高粘度のものも眼以外の局所投与経路（例、皮膚）、ならびに鼻、頬、直腸および膣などの局部経路用には許容される。ポリマーは、等積球径で約50μｍ以下、好ましくは約30μｍ以下の平均粒度を有する。局所眼科供給系の場合には、懸濁液のｐＨは約５〜９である。生成した粘稠なゲルは、それに含まれるアミノステロイド治療薬剤を持続的に放出するように、眼内に長時間とどまることができる。ポリマーは好ましくは約50重量％以上、より好ましくは約90重量％以上の１種もしくは２種以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造される。望ましくは、ポリマーの製造は、アクリル酸と非ポリアルケニルポリエーテル型の２官能性架橋剤とを、等積球径で約50μｍ以下、好ましくは約30μｍ以下の粒度に懸濁または乳化重合させることにより行う。好ましい架橋剤はジビニルグリコールである。カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの約40重量％までを、生理学的に（かつ場合により眼科用に）無害な置換基のみを含有する、１種もしくは２種以上の非カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーで置換することが望ましいこともある。所定の浸透圧は、懸濁液の全重量に基づいて約0.01〜1重量％の量の生理学的に（かつ場合により眼科用に）許容される塩を用いて得ることが好ましい。好ましい塩は塩化ナトリウムである。一般式（XI）で示されるアミノステロイドは、所望の治療量、好ましくは懸濁液の全重量に基づいて約0.01〜10重量％の量で存在させうる。好ましいアミノステロイドとしては、U-74006、U-74500、U-75412、U-74006F、U-74500A、U-75412 AおよびU-75412Eならびに一般式Ｉで示されるアミノステロイドが挙げられる。安定な持効性局所眼科用薬剤供給系の好適な製造方法において、前述した懸濁液を調製し、点眼形態で眼に投与するために1,000〜30,000cpsの範囲内の所望粘度でパッケージする。眼に投与すると、生成した粘稠なゲルが、これに捕捉されているアミノステロイドを持続的に放出するように眼内に長時間とどまる。従って、本発明は、点眼形態で投与可能という利点のみならず、点眼に適した粘度で投与することによる分解の制限を受けない安定な眼科用薬剤供給系を提供する。懸濁液が点眼形態で確実に投与できる粘度で投与を行い、懸濁液をこのように投与した時に粘度が実際に増大することにより、アミノステロイド薬剤の放出速度の制御が著しく高まる。上述したように、30,000cpsを実質的に超える粘度は点眼用には一般に適当ではなく、また100,000cpsを超える粘度はリボンとして一般に適当ではない。粘度が実質的に1,000cpsより低いと、涙液と接触した後ゲルがそのまま眼内にとどまる能力が阻害される。ｐＨ約3〜6.5、浸透圧約10〜400mOsMの懸濁液が涙液と接触すると、ｐＨ変化によりゲル化が高まる。認められているように、涙液はｐＨが約7.2〜7.4とより高い。このｐＨの上昇により、カルボン酸（COOH）がナトリウム置換（COONaに）を受け、ナトリウム塩形態のものが解離して、ポリマーの膨張を生ずる。ポリマーの架橋度と粒度の関係が極めて重要な変動因子となりうる。ポリマー粒子は懸濁状態で存在するので、架橋度はポリマーの実質的な溶解を避けるよう十分に高くする必要がある。一方、ｐＨ変化の時点で急速なゲル化を達成するには、架橋度はゲル化が可能となるよう十分に低くする必要がある。さらに、ポリマー粒度が大きすぎると、誘起された膨潤が大粒子間の空隙を満たす傾向があり、ゲル化を生ずる代わりに、大粒子が互いに接触する結果に終わることがある。架橋剤／モノマーの比率が低すぎて架橋が不十分であった場合に起こりうるように、ポリマーが溶解状態にあったなら、粒度は基本的には無関係となる。懸濁液にあっては、粒度は不快感に関係することがある。しかし、本発明の薬剤供給系においては、本発明の組成物が涙液と接触した場合のようにｐＨ変化が起こると、小さな粒度と軽度の架橋とが相乗的に作用して急速なゲル化が起こり、実質的な粘度増大を生ずることが判明した。実際、粒度が50μｍを超えると、この実質的な粘度増大という利点は実現されない。さらに、50μｍ以下の粒度では、適度の良好な眼の快適感も確保される。本発明の特に好ましい形態では、粒子は上述した粒度の上限の制限を受けるだけでなく、粒度分布が狭いという制限も受ける。このような単分散粒子の使用は、粒子の充填を助長するため、懸濁液が涙と接触した時に最大限の粘度増大を生じ、眼内の滞留時間が増大する。粒子の約80％以上、より好ましくは約90％以上、特に好ましくは約95％以上が、幅約10μｍ以下の主要粒度分布幅の範囲内に存在し、全体として（即ち、この分布幅の範囲内と範囲外の両者の粒子を考慮して）微粒子（即ち、粒度１μｍ未満の粒子）は約20％以下、好ましくは約10％以下、特に好ましくは約５％以下である。また、平均粒度が上限の50μｍ、より好ましくは30μｍから、例えば６μｍといったより小さい粒度に下がるにつれて、主要粒度分布の幅も、例えば５μｍというように狭くなることが好ましい。主要粒度分布幅の範囲内の粒子の好ましい粒度は約30μｍ以下、より好ましくは約20μｍ以下、特に好ましくは約１〜５μｍである。上述した本発明の安定な持効性薬剤供給系が眼への投与に特異的によく適していることは明らかであるが、この同じ薬剤供給系を、治療を必要とする組織（皮膚、鼻、膣および直腸組織など）への局部塗布による皮膚または粘膜の局所治療にも使用することができる。しかし、その場合には、意図した非眼科投与経路に一層よく適合した薬剤供給系を生ずるように、眼への投与用に考えられた系の各種条件を変更してもよい。例えば、より多量の架橋剤および／またはより高いｐＨ水準を採用して、皮膚上または体腔内の保持時間を長くするのに適したより粘稠なゲルを生ずるようにしてもよい。さらに、眼科用であろうと、他の投与経路用であろうと、上述したアミノステロイド懸濁液の持効性と長い保持時間という特長を、アミノステロイド溶液で得られるような即効性という特長と１つの組成物内で並立させたい場合、或いは溶液剤により可能なより速い薬剤放出とより高い浸透を単に得たい場合には、後でより詳しく説明するように、本発明の組成物にさらに別の変更を加えてもよい。上述したように、以上に詳述したようにして得られた安定な組成物は、アミノステロイドが懸濁状態にあることから、アミノステロイドの持続した放出を与える。また、この組成物は、その粘度のために、投与部位での長時間の保持を容易に与える。しかし、持効／長時間保持という特性と並立させて、またはそれに代えて、アミノステロイドの即座の放出とより高い浸透（例、眼科または皮膚投与の場合にはそれぞれ角膜または皮膚を通って）が求められる場合もある。本発明では、この目標を達成するために上述した方法および組成物を変更しうる。具体的には、アミノステロイドを少なくとも部分的に可溶化させるのに十分な量のシクロデキストリン（上に詳しく定義および説明したもの）を使用して、アミノステロイド／軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー組成物中においてアミノステロイドを部分的または完全に可溶化させることができる。シクロデキストリンの添加により局所および眼の刺激が低減する。さらに、所望により、アミノステロイドを実質的に完全に可溶化するのに十分なシクロデキストリンを利用することができる。可溶化の程度は調節することができ、生成した溶液／懸濁液の混合物または完全な溶液は分解に対して安定である。使用するシクロデキストリンは、前述したβ−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル化または分岐誘導体のいずれでもよい。しかし、現時点ではヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましい。本発明の組成物が眼への投与用の懸濁液または処方組成物である場合、特に治療薬剤を完全に可溶化する場合にはポリマーの粒度や粘度はあまり重要ではないこともある。本発明のシクロデキストリン含有組成物は、治療を必要とする組織（皮膚、鼻、膣および直腸組織など）への局部塗布による皮膚または粘膜の局所治療にも適用することができる。本発明の組成物の投与量は、薬剤組成物の処方方法の当業者は熟知しているように、使用する薬剤の種類、選択した投与経路その他の因子に応じて変動することがある。本発明によるアミノステロイドの安定化ならびに部分的もしくは完全な可溶化のための代表的な方法においては、選択したシクロデキストリン（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を最終組成物中のアミノステロイドの少なくとも一部を可溶化するのに十分な量で使用する。即ち、シクロデキストリンの使用量は、使用するアミノステロイドの不溶性の程度、可溶化するアミノステロイドの量、および使用するシクロデキストリンの可溶化力に応じて、一般に組成物全体の約1.0ないし約20.0重量％またはは30.0重量％であるが、完全に可溶化させたい場合には、これよりかなり多量のシクロデキストリン（例、約50重量％まで）を使用することもできる。シクロデキストリン：アミノステロイドの重量比は約１：１から約500：1の範囲とすることができる。選択したポリマーは一般に最終組成物の約0.1〜2重量％の範囲内の安定化に有効な量で使用するが、所望によりそれ以上のポリマー（約6.5重量％まで）を存在させてもよい。この量を、ポリマー：アミノステロイドの重量比で表すと、約1：10から約20：1の範囲内でよい。一般に、まずシクロデキストリンを水に溶解し、次のその中にポリマーを徐々に分散させ、攪拌する（普通には約15分〜2時間）。浸透圧を調整するために塩化ナトリウム（約0〜0.9重量％の量）を加え、場合により金属イオンとの錯体形成のためにEDTAを添加してもよい。得られた混合物を一般に約30〜90 分間加熱（例、オートクレーブ加熱）した後、冷却する。この混合物のｐＨを約６以上に調整することが好ましい。これは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の添加により実施できる。別に、アミノステロイド（組成物全体の約0.01〜10.0重量％の量）を強酸溶液（例、塩酸水溶液）に溶解し、この溶液を上記のポリマー／シクロデキストリン溶液と混合し、ｐＨを水酸化ナトリウムによりほぼｐＨ６〜７に調整し、必要により水を加えて、全体積を100％にする。このようにして得られた組成物は、溶液または懸濁液／溶液混合物の形態をとりうる。可溶化の程度はシクロデキストリン成分の濃度により調節される。後述する実施例１に記載した方法で調製した、代表的なアミノステロイドであるU-74006Fを１% w/w濃度で含有する（アミノステロイドの可溶化率＝約75％）代表的な組成物は、室温および40℃で３カ月の貯蔵期間にわたって安定である。いずれの温度でもアミノステロイドの濃度の顕著な低下は認められない。この場合、この安定性は、溶解していないアミノステロイドの安定性、非シクロデキストリン組成物に対して上に説明したアミノステロイドとポリマーとの相互作用、およびシクロデキストリンによるアミノステロイドの分子包接の結果として得られると考えられる。可溶化はもちろん主にシクロデキストリンの存在に起因する。いずれの組成物でもアミノステロイドが安定である主な理由は、架橋ポリマーの存在とそのアミノステロイドとのイオン性相互作用にあると思われる。一般式（XI）で示されるアミノステロイドは、人を含む温血動物の多様な医学症状の治療に有用である。本発明は、例えば国際出願公開公報WO 87/01706号および米国特許第5,124,154号からアミノステロイドが有効であることが知られている各種の症状の治療または予防において投与するための薬剤組成物を提供する。簡略して述べると、かかる症状としては、脊髄外傷；頭部外傷（軽度、中度もしくは重度）；くも膜下出血（付随する脳血管痙攣を含む）；皮膚移植拒絶反応；虚血性発作；粘液過剰分泌；喘息；筋ジストロフィー；ショック（出血性、腐敗性もしくは外傷性）；アドリアマイシンなどの抗癌剤により誘起される心臓毒性；パーキンソン症候群、アルツハイマー病およびその他の退行性の神経障害；重度の火傷；ARDS;多発性硬化症；移植後の再灌流中に起こる器官障害；骨関節炎、リューマチ様関節炎およびその他の炎症性疾患；炎症および乾癬などの皮膚障害；免疫性ネフローゼ症候群；アレルギー反応；全身性エリテマトーデス；アテローム硬化症；気腫；転移および腫瘍増殖；ストレスに起因する群発性頭痛、腫瘍；放射線障害、脳腫瘍、および心筋梗塞症後の障害の合併症；ならびに火傷および創傷（治癒促進のため）が挙げられる。アミノステロイドはまた、心肺蘇生、心筋梗塞ならびに神経もしくは心臓血管手術の後の障害の予防；糖質コルチコイド系薬剤が有効であることが知られている多くの症状（その幾つかは上に列挙した）の治療および予防；ならびに白内障、緑内障もしくは眼圧の著しい上昇に伴う緑内障の危険、炎症性の眼疾患、網膜の眼疾患、ぶどう膜炎による眼圧上昇、梗塞後のアンボルス（ambolus）、外傷性眼損傷（鈍外傷、圧迫損傷、前房出血、手術による外傷など）、非血管性または虚血性眼疾患（コンタクトレンズの長期装用による角膜浮腫などの虚血を伴う眼の症状）、大水疱性角膜炎、乾性角膜炎を含むドライアイ、アルカリ火傷ならびに眼細胞の移植により生ずる症状といった眼疾患または眼障害の治療または予防、にも有効であることが知られている。上の説明は、一般式（XI）で示されるアミノステロイドがいずれも上述した全ての症状に有効であることを意味するものではない。しかし、当業者であれば、例えば国際出願公開公報WO 87/01706号に説明されている分析法を利用して、どのアミノステロイドがどの目的に有効であるかを容易に確認することができる。投与経路、投与頻度および用量水準は、使用する治療薬剤の種類、治療する症状、症状の程度、患者の体格、体重および性別、ならびにその他の周知の因子により変動する。アミノステロイドの静脈内または筋肉内注射に対する一般的な用量範囲は、１日１〜４回の投与で約0.05〜100mg/kg/日である。この用量は使用する化合物により変動することはもちろんである。当然ながら、懸濁液および溶液剤は、局所（例、眼、皮膚または膣）、眼内、鼻、および直腸投与を含む他の経路からも同様に投与できる。多くの皮膚症状、特に皮膚炎症および乾癬の治療には皮膚への局所投与が一般に好ましいが、特に重症の皮膚症状では、全身投与がそれ単独でまたは局所治療と併用して必要となることもある。この場合にも、使用する具体的な用量は、使用する薬剤の種類およびその他の上述した因子に応じてある程度変動する。眼科症状の場合、治療のターゲットが眼の前眼房内またはその付近にある時には、局所投与が好ましい。これに対し、眼房水の流れは、小柱網およびシュレム管を経て出るまでは、毛様体（虹彩の後ろの）から角膜に向かって前方に向かう流れであるので、眼の前部に局所投与した場合に眼の後部への薬剤の浸透を生ずるには幾らかの困難を伴う。従って、ぶどう膜および網膜の疾患の治療に対して薬剤を投与する場合には、全身経路（この場合、眼への接近は脈絡膜叢を経て起こる）または硝子体内経路によるのがより有効であることが多い。より重症な眼疾患では、局所経路で有効に治療することが困難なターゲットが冒されている場合があり、視力の著しい低下または失明を伴うことがある。よって、局所投与は患者個人の自己投与の便宜にとって好適であり、眼内経路および全身経路は手術および手術前の投与に好適である。手術が及ばない、或いは手術が完了した眼の後部に眼に十分な薬剤治療濃度を保持するために、本発明は、治療有効量のアミノ置換ステロイド型抗酸化薬（塩、水和物または溶媒和物を含む）を、簡便な局所経路または眼内注射に加えて、経口または筋肉内経路で投与することにより、眼疾患の治療を行うことも包含するものである。例えば眼または皮膚への投与用の局所用薬剤組成物に対しては、水溶液、水性懸濁液、軟膏、およびゲル剤を使用することが好ましい。水性組成物は、さらに涙膜との接触のために溶解したアミノ置換ステロイド治療薬剤の貯槽を形成するためのリポソームを含有していてもよい。局所用処方の中で特に好ましいのはゲル剤であり、これは、薬剤の角膜前での保持性を高め、軟膏に付随する視覚の不便や低下を伴わずに、アミノ置換ステロイドを分解から保護する。局所用薬剤組成物は、水性媒質中に、上述した量のポリマーおよび／またはシクロデキストリンと共に、一般に0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜5重量％のアミノ置換ステロイド治療薬剤を含有すべきである。局所用薬剤組成物に含有させるのが望ましい他の添加剤には、塩化ナトリウム、EDTA（エデト酸ニナトリウム）、ｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、ならびに BAK（塩化ベンザルコニウム）などの保存剤がある。眼または皮膚への薬剤組成物の投与は、治療する具体的な問題に応じて１日に１〜４回の間で行うのが普通であろう。眼への注射、筋肉内注射、経口投与およびその他の経路用の薬剤組成物は、薬剤組成物の分野の当業者に周知の方法に従って処方・製造することができる。代表的には、上述した量の治療薬剤、ポリマーおよびシクロデキストリンを水性媒質中に含有させればよく、局所投与用の組成物の場合には他の添加剤も、これが安定化（および必要であれば可溶化）を阻害せず、選択した投与経路に適当である限り、組成物中に含有させることができる。例えば、本出願人の上述した先願米国特許、およびAlfonso R．Gennaro編、レミントン製薬学（Remington’s Pha rmaceutical Science ，Mack Publishing社，Easton，PA（1985）（その全体を参考文献としてここに組み込み、準拠する）を参照。以下の実施例は例示の目的のみで示すものであり、ここに開示し、特許請求する本発明の主題を制限するものとしては決して解釈されるべきではない。実施例１次に述べるようにして薬剤組成物100ｇのバッチを調製することができる：成分濃度（%w/w）アミノステロイドU-74006F 1.0％ポリカーボフィル976 （ノベオンAA-1） 1.0％ 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 20.0％ＥＤＴＡ 0.1％塩酸、 0.2Ｎ 12.5％水酸化ナトリウム、2ＮｐＨ調整用水（十分量）を加えて 100％上記シクロデキストリン（20ｇ）を約60ｇの注射用滅菌水に溶解する。このシクロデキストリン溶液に上記ポリマーを分散させ、次いで得られた混合物を400r pmで約１時間攪拌する。その後、EDTA 0.1ｇを加え、15分間攪拌する。この混合物を121℃で45分間オートクレーブ処理した後、室温まで放冷する。別に、上記アミノステロイド（１ｇ）を0.2Ｎ塩酸水溶液12.5ｇに溶解する。このアミノステロイド溶液を上記のシクロデキストリン／ポリマー混合物に滅菌濾過により添加する。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約7.2に調整し、滅菌濾過により滅菌水を加えて組成物の最終重量を100ｇに調整する。得られた組成物を濾過窒素のブランケット下でシールする。アミノステロイドは得られた組成物中に高度に可溶化されているが、このステロイドの約25％は未溶解状態にとどまった。ｐＨは生理学的であり、浸透圧はやや低張である。得られた組成物は、眼科症状の局所治療用に特に好適である。上記操作において２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを約30ｇ使用すると、アミノステロイドは実質的に完全に可溶化されると予測される。一般式（XI）の構造を持つC₂₀〜C₂₆アミノステロイド（特に抗酸化機能を示すもの）ならびにその薬剤に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物から選択した１種もしくは２種以上の他のアミノステロイド治療薬剤に置き換えて、或いはこれを併用して、上記の実施例を繰り返すことができる。かかる薬剤の１つはU-77 372Eである。U-77372Eの構造は、21-［4-（4,6-ビスー（2-ピリジル）トリアジン -2-イル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1,4,9（11）-トリエン-3,20 -ジオン・メタンスルホネートであり、これはBraughlerら，Biochemical Parmac ology，37： 3856（1988）に記載の方法により得ることができる。実施例２次に述べるようにして薬剤組成物100ｇのバッチを調製することができる：成分濃度（5）-4-メチル-2-｛メチル-［4-（2-メチルイミダゾ 0.3％［4,5-C］ピリジン-1-イルメチル）-ベンゼンスルホニル］アミノ｝ペンタン酸エチルエーテル（BB-882）ポリカーボフィル（ノベオンAA-1） 1.3％ 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBC） 15.0％ＥＤＴＡ 0.1％塩酸、 0.2Ｎ 12.5％水酸化ナトリウム、２ＮｐＨ調整用注射用水（十分量）を加えて 100％ HPBC（15ｇ）を約60ｇの注射用滅菌水に溶解する。このHPBC溶液に上記ポリマーを分散させ、次いで得られた混合物を400rpmで約１時間攪拌する。その後、ED TA 0.1ｇを加え、15分間攪拌する。この混合物を121℃で20分間オートクレーブ処理した後、室温まで放冷する。BB-882は抗炎症性治療薬剤として有用なPAF拮抗薬である。BB-882 （0.3ｇ）を0.2Ｎ塩酸12.5ｇに溶解する。このBB-882溶液を上記のHPBC／ポリマー混合物に混合しながら滅菌濾過により添加する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約6.0に調整し、滅菌濾過により滅菌水を加えて組成物の最終重量を100ｇに調整する。実施例３次に述べるようにして薬剤組成物100ｇのバッチを調製することができる：成分濃度［4（N-ヒドロキシアミノ）-2R-イソブチル-3S-（チエ 0.3％ニル-チオメチル）-スクシニル］-L-フェニルアラニン- N-メチルアミド（BB-94）ポリカーボフィル（ノベオンAA-1） 1.3％ 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBC） 15.0％ＥＤＴＡ 0.1％塩酸、0.2Ｎ 12.5％水酸化ナトリウム、２ＮｐＨ調整用注射用水（十分量）を加えて 100％ HPBC（15ｇ）を約60ｇの注射用滅菌水に溶解する。このHPBC溶液に上記ポリマーを分散させ、次いで得られた混合物を400rpmで約１時間攪拌する。その後、ED TA 0.1ｇを加え、15分間攪拌する。この混合物を121℃で20分間オートクレーブ処理した後、室温まで放冷する。BB-94はコラゲナーゼ阻害薬である。BB-94（0. 3ｇ）を0.2Ｎ塩酸12.5ｇに溶解する。このアミノステロイド溶液を、上記のHPBC ／ポリマー混合物に滅菌濾過により添加する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約6.0に調整する。滅菌水を加えて組成物の最終重量を100ｇに調整する。実施例４次に述べるようにして薬剤組成物100ｇのバッチを調製することができる：成分濃度塩酸レボブノロール 1.0％ポリカーボフィル（ノベオンAA-1） 1.3％ 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBC） 15.0％ＥＤＴＡ 0.1％塩酸、0.2Ｎ 12.5％水酸化ナトリウム、２ＮｐＨ調整用注射用水（十分量）を加えて 100％ HPBC（15ｇ）を約60ｇの注射用滅菌水に溶解する。このHPBC溶液に上記ポリマーを分散させ、次いで得られた混合物を400rpmで約１時間攪拌する。その後、ED TA 0.1ｇを加え、15分間攪拌する。この混合物を121℃で45分間オートクレーブ処理した後、室温まで放冷する。塩酸レボブノロールは抗緑内障治療薬剤である。塩酸レボブノロール（１ｇ）をｐＨ7.2の水12.5ｇに溶解する。この塩酸レボブノロール溶液を上記のHPBC／ポリマー混合物に滅菌濾過により添加する。滅菌濾過により２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約6.0に調整する。滅菌濾過により滅菌水を加えて組成物の最終重量を100ｇに調整する。実施例５次に述べるようにして薬剤組成物100ｇのバッチを調製することができる：成分濃度 L-アルパラギニル-L-ロイシル-グリシル-L- 1％バリル-S-アセタミドメチル-L-システインアミド・アセテート（CBT-101）ポリカーボフィル（ノベオンAA-1） 1％グリココール酸ナトリウム 1％ 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBC） 4％塩化ナトリウム（NaCl） 0.34％エデト酸二ナトリウム（EDTA） 0.1％水酸化ナトリウム、10ＮｐＨ調整用注射用水（十分量）を加えて 100％上記ポリマーを約60ｇの注射用滅菌水に分散させ、400rpmで１時間攪拌する。次いで、EDTA 0.1ｇを加えて15分間攪拌した後、NaCl 0.34ｇを加えて15分間攪拌し、この混合物にグリココール酸ナトリウム１ｇを加え、15分間攪拌する。得られた混合物を121℃で45分間オートクレーブ処理した後、室温まで放冷する。H PBC（４ｇ）を注射用滅菌水15ｇに溶解し、次いでこのHPBC溶液にCBT-101 １ｇを加える。このCBT-101／HPBC溶液を上記のポリマー混合物に滅菌濾過により加える。滅菌濾過により10Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを約7.0に調整する。滅菌濾過により滅菌水を加えて組成物の最終重量を100ｇに調整する。CBT-1 01は緑内障の治療に有用である。ここには好適態様のみを具体的に例示および説明したが、本発明の精神および意図した範囲を逸脱せずに後述する請求の範囲の技術範囲内で上記説明に照らして本発明の多くの変更および変形が可能であることは認められよう。実施例６次に述べるようにして薬剤組成物100ｇのバッチを調製することができる：成分濃度（% w/w）アミノステロイドU-74006F 1.0％カーボポール910 2.0％ 2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 20.0％ＥＤＴＡ 0.1％塩酸、0.2Ｎ 12.5％水酸化ナトリウム、２ＮｐＨ調整用水（十分量）を加えて 100％上記シクロデキストリン（20ｇ）を約60ｇの注射用滅菌水に溶解する。このシクロデキストリン溶液に上記ポリマーを分散させ、次いで得られた混合物を400r pmで約１時間攪拌する。その後、EDTA 0.1ｇを加え、15分間攪拌する。この混合物を121℃で45分間オートクレーブ処理した後、室温まで放冷する。別に、上記アミノステロイド（１ｇ）を0.2Ｎ塩酸水溶液12.5ｇに溶解する。このアミノステロイド溶液を上記のシクロデキストリン／ポリマー混合物に滅菌濾過により添加する。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約7.2に調整し、滅菌濾過により滅菌水を加えて組成物の最終重量を100ｇに調整する。得られた組成物を濾過窒素のブランケット下でシールする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/71 9454−4Ｃ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．水性媒質中に、治療薬剤、安定化に有効な量のカルボキシ含有ポリマー、およびシクロデキストリンを含有する薬剤組成物であって、前記シクロデキストリンが変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたものである薬剤組成物。２．シクロデキストリンが、該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量であって、組成物の全重量に基づいて約1〜50重量％の範囲内の量で存在する、請求の範囲第１項記載の組成物。３．シクロデキストリンが、組成物の全重量に基づいて約1〜25重量％の範囲内の量で存在する、請求の範囲第２項記載の組成物。４．ポリマーの量が組成物の約0.1〜10％である、請求の範囲第２項記載の組成物。５．ポリマーが軽度に架橋されており、組成物の約0.1〜6.5重量％の量である請求の範囲第２項記載の組成物。６．ポリマーの量が組成物の約0.5〜2％である請求の範囲第３項載の組成物。７．シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求の範囲第４項記載の組成物。８．治療薬剤が、［4（N-ヒドロキシアミノ）-2R-イソブチル-3S-（チエニル− チオメチル）スクシニル］-L-フェニルアラニン-N-メチルアミド、（5）-4-メチル-2-｛メチル-［4-（2-メチルイミダゾ［4,5-C］ピリジン-1-イルメチル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ペンタン酸エチルエーテル、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、CBT-101、および塩酸レボブノロールよりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第４項記載の組成物。９．治療薬剤が、［4（N-ヒドロキシアミノ）-2R-イソブチル-3S-（チエニル− チオメチル）スクシニル］-L-フェニルアラニン-N-メチルアミド、（5）-4-メチル-2-｛メチル-［4-（2-メチルイミダゾ［4,5-C］ピリジン-1-イルメチル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ペンタン酸エチルエーテル、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、CBT- 101、および塩酸レボブノロールよりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第７項記載の組成物。 10．ポリマーがポリカーボフィルである請求の範囲第９項記載の組成物。 11．ポリマーがカーボポール974Pである請求の範囲第８項記載の組成物。 12．エデト酸二ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、香味料、および着色料よりなる群から選ばれた１種もしくは２種以上の添加剤をさらに含有する請求の範囲第７項記載の組成物。 13．組成物が局所投与用に処方されている請求の範囲第４項記載の組成物。 14．粘度が約1,000〜100,000cpsであり、該シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、眼への局所投与用に処方された請求の範囲第13項記載の組成物。 15．粘度が約1,000〜30,000cpsである請求の範囲第14項記載の組成物。 16．ｐＨが約３〜９であり、浸透圧が約10〜400mOsMである請求の範囲第14項の組成物。 17．下記一般式（XI）で示されるC₂₀〜C₂₆アミノステロイドならびにその薬剤に許容される塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選ばれたアミノ置換ステロイド治療薬剤と、安定化に有効な量の軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーと、該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリンとを水性媒質中に含有する薬剤組成物であって、前記シクロデキストリンが変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたものである薬剤組成物。上記式中、（A-I）R₆はα-R₆₁：β-R₆₂、R₁₀はα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、そしてR₇はα-H：β-H であり、ここでR₆₁とR₆₂の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜C₃アルキルであり、R₁₀₂は-CH₃であり、R₁₀₁とR₅は一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH=または-CH-CH- CO-CH=であり、ここでR₃₃は=Oまたはα-H：β-OR₃₄またはα-OR₃₄：β-Hであり、ここでR₃₄は-H、-P（=O）（OH）₂、-CO-CH₃、-CO-C₂H₅、-CO-C₆H₅、-CO-O-CH₃ または-CO-O-C₂H₅である；（A-II）R₅はα-R₅₃：β-R₅₄、R₆はα-R₆₃：β-R₆₄、R₁₀はα-R₁₀₃：β-R₁₀₄ 、そしてR₇はα-H：β-Hであり、ここでR₆₃とR₆₄の一方は-Hであり、他方はR₅₃ とR₅₄の一方と一緒になってC₅とC₆との間で第二の結合を形成し、R₁₀₄は-CH₃であり、R₁₀₃はR₅₃とR₅₄の他方と一緒に-（CH₂）₂-C（H）（OH）-CH₂−または -（CH₂）₂-C［H］［OP（=0）-（OH）₂］-CH₂-である；（A-III）R₁₀とR₅が一緒に=CH-CH=C（OR₃）-CH=であり、ここでR₃は-H、-P（= O）（OH）₂、C₁〜C₃アルキル、-CO-H、C₂〜C₄アルカノイルまたはベンジルであり、R₆はα-R₆₅：β-R₆₆であり、ここでR₆₅とR₆₆の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜C₃アルキルであり、R₇はα-H：β-Hである；（A-IV）R₅はα-R₅₇：β-R₅₈、R₆はα-R₆₇：β-R₆₈、R₇はα-H：β-H、そして R₁₀はα-R₁₀₇：β-R₁₀₈であり、ここでR₅₇とR₅₈の一方は-Hであり、R₁₀₇はR₅₇と R₅₈の他方と一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH₂-であり、ここでR₃₃は上に定義した通りであり、R₁₀₈は-CH₃であり、R₆₇とR₆₈の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜 C₃アルキルである；（A-V）R₆はR₆₉：R₆₁₀、R₇はR₇₉：R₇₁₀、R₁₀はα-R₁₀₉：R₁₀₁₀であり、ここで R₆₉とR₆₁₀の一方は-Hであり、他方はR₇₉とR₇₁₀の一方と一緒になってC₆とC₇との間で第二の結合を形成し、そしてR₇₉とR₇₁₀の他方は-H、R₁₀₁₀は-CH₃、R₁₀₉とR₅ は一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH=または-CH=CH-CO-CH=であり、ここでR₃₃は上に定義した通りである；上記式中、（C-1）R₁₁はα-R₁₁₁：β-R₁₁₂であり、ここでR₁₁₁とR₁₁₂の一方はR₉と一緒になってC₉とC₁₁との間で第二の結合を形成し、R₁₁₁とR₁₁₂の他方は-Hである；（C-II）R₉は-Cl、そしてR₁₁は=Oまたはα-H：β-R₁₁₄であり、ここでR₁₁₄は- Clまたは-OHである；（C-III）R₉は-Hまたは-F、そしてR₁₁は=Oまたはα-R₁₁₅：β-R₁₁₆であり、ここでR₁₁₅とR₁₁₆の一方は-Hであり、R₁₁₅とR₁₁₆の他方は-H、-OHまたはC₁〜C₁₂アルコキシである；（C-IV）R₉は-Hまたは-F、そしてR₁₁はα-O-CO-R₁₁₇：β-Hであり、ここでR₁₁ ₇ は、（A）C₁〜C₃アルキル、（B）C₁〜C₁₂アルコキシ、（C）フラニル、（D）-NR₁₂₂R₁₂₃、ここでR₁₂₂とR₁₂₃の一方は-H、メチルまたはエチルであり、他方は-H、C₁〜C₄アルキルまたはフェニルである、（E）-X₃-X₁、ここでX₃は-O-または原子価結合であり、X₁はフェニルであり、このフェニルは１〜２個の-Cl、-Br、C₁〜C₃アルコキシ、-COOH、-NH₂、C₁〜C₃ アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₃）アルキルアミノ（但し、２個のアルキル基は同一でも異別でもよい）、１-ピロリジニル、１-ピペリジニル、１-ヘキサメチレンイミノ、１-ヘプタメチレンイミノ、C₂〜C₄アシルアミノ、もしくは-NH-CHOにより、或いは１個の-Fまたは-CF₃により置換されていてもよい；上記式中、（D-1）R₁₆はR₁₆₁：R₁₆₂、そしてR₁₇はR₁₇₁：R₁₇₂であり、ここでR₁₆₁とR₁₆₂ の一方は-Hまたは-CH₃であり、他方はR₁₇₁とR₁₇₂の一方と一緒にC16とC₁₇との間で第二の結合を形成し、そしてR₁₇₁とR₁₇₂の他方は-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀ であり、ここでZは=O、=CH₂またはR₁₇₉：-Hであり、ここでR₁₇₉は-Hまたは-CH₃ であり、ｎは０〜６であり、ここで（A）R₂₁は下記（1）〜（9）のいずれかであり、（1）-（CH₂）_m-NR₂₁₁-X₂（但し、mは2、3または4であり、R₂₁₁は-HまたはC₁ 〜C₃アルキルであり、X₂は下記（a）〜（n）のいずれかである）［A］（a）ピリジン-2-、3-または4-イルまたはそのN-オキシド、但し、これは１または２個のR₂₁₂（同一でも異別でもよい）で置換されていてもよく、ここで R₂₁₂は下記のいずれかである、（i） -F、（ii） -Cl、（iii） -Br、（iV） C₁〜C₅アルキル、（v） -CH₂-CH=CH₂、（vi） -X₁（但し、X₁は上に定義した通り）、（Vii） -NR₂₁₃R₂₁₃（但し、２個のR₂₁₃は同一でも異別でもよく、- H、C₁〜C₃アルキルまたは-CH₂-CH=CH₂である）、（Viiiα） ^*CH₂-（CH₂）q-CH₂-N^*-（但し、星印（*）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、qは１〜５である）、（Viiiβ） ^*CH₂-CH₂-（CH₂）_c-G-（CH₂）_d-CH₂-CH₂-N^*-（但し、星印（*）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、Gは-O-、-S-、-SO- 、-SO₂-または-NHR₂₁₄であり、ここでR₂₁₄は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、X₁ は上に定義した通りであり、cとdは同一でも異別でもよく、０〜２であり、環炭素原子の合計数は４、５または６である）、［a］（ix） 3-ピロリン-1-イル、［b］（x）ピロール-1-イル（C₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、［c］（xi）ピペリジン-1-イル（１〜２個のC₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、［d］（xii） 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、［e］（xiii） 3-か4-に二重結合、または3-と5-に２個の二重結合を含有する1-ヘキサメチレンイミノ、［f］（xiv）４位が同一または異別の２個のC₁〜C₃アルキルで置換されている1,4-ジヒドロ-1-ピリジニル、［g］（xv） -OH、（xvi） C₁〜C₃アルコキシ、（xvii） -NR₂₁₇-（CH₂）_e-Q（但し、Qは2-ピリジニルであり、R₂₁₇ は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、ｅは０〜３である）、（１）（xviii）ピリジン-2-、3-または4-イル、（b）1,3,5-トリアジン-4-イルまたはそのN-オキシド（但し、これは２および／または６位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（４）（c）ピリミジン-4-イルまたはそのN-オキシド（但し、これは２および／または６位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（５）（d）ピリミジン-2-イル（但し、これは４および／または６位が１または２個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（６）（e）ピラジン-2-イル（但し、これは１または２個の、上に定義した R₂₁₂で置換されていてもよい）、（７）（f）イミダゾール-2-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁ で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに１または２個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（８）（g）1,3,4-トリアゾール-2-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（９）（h）イミダゾール-4-または5-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに１または２個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（10）（i）ベンゾ［b］チエン-2-イル、（12a）（j）インドール-2-イル、（12b）（k）ベンゾ［b］チアゾール-2-イル、（12c）（l）ベンゾイミダゾール-2-イル、（12d）（m）4-［2-［4-[2,6-ビス(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-1-ピペラジニル］エチル］ピペラジニル、（13）（n）1,2,4-トリアジン-3-イル（但し、これは５および／または６位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（14）（2）（1-ピペラジニル）-（C₂〜C₄）アルキル（但し、これは４位が上に定義した-X₁または-X₂で置換されていてもよい）、［B］（3）-X₂（上に定義した通り）、［O］（4）-（CH₂）_m-X₄（但し、mは上に定義した通りであり、X₄は下記（a）〜（c）のいずれかである）、（a）-O-CH₂CH₂-Y（但し、YはC₁〜C₃アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₃）アルキルアミノ（各アルキル基は同一でも異別でもよい）、またはC₃〜C₆アルキレンイミノであり、これらの基は１または２個のC₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、（b）-NR₂₂₀CH₂CH₂-Y（但し、R₂₂₀は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、Yは上に定義した通りである）、（c）-（CH₂）_g-N（R₂₂₀）-X₂（但し、gは２、３または４であり、R₂₂₀およびX₂は上に定義した通りである）、［H］（5）-（CH₂）_m-NR₂₂₂R₂₂₃（但し、R₂₂₂が-HまたはC₁〜C₃アルキルであって、R₂₂₃が上に定義した-X₁または-X₂であるか、或いはR₂₂₂とR₂₂₃がこれらが結合している窒素原子と一緒に飽和モノ窒素C₃〜C₆複素環を形成し、mは上に定義した通りである）、［I］（6）-（CHCH₃）_b-（CH₂）_f-R₂₂₄（但し、bが0でfが１〜３であるか、bが１でfが０〜３であり、R₂₂₄は１〜３個の-OH、C₁〜C₃アルコキシ、または-NR₂₂₅R₂ ₂₆ で置換されたフェニルであり、ここで、R₂₂₅とR₂₂₆は同一または異別で、それぞれ-HまたはC₁〜C₃アルキルであるか、或いはR₂₂₅とR₂₂₆がこれらが結合している窒素原子と一緒にC₄〜C₇環状アミノ環を形成している）、［J］（7）-（CH₂）_i-X₂（但し、iは１〜４であり、X₂は上に定義した通りである）、［K］（8）４位が-X₂で置換された（1-ピペラジニル）アセチル（但し、X₂は上に定義した通り）、［L］（9）４位が-X₂で置換された（1-ピペラジニル）カルボニルメチル（但し、 X₂は上に定義した通り）、［M］（B）R₂₁₀は下記（1）〜（8）のいずれかであり、（1）-H、（2）C₁〜C₃アルキル、（3）C₅〜C₇シクロアルキル、（4）-（CH₂）_m-NR₂₁₁-X₂（但し、m、R₂₁₁およびX₂は上に定義した通り）、［A］（5）（1-ピペラジニル）-（C₂〜C₄）アルキル（但し、これは４位が上に定義した-X₁または-X₂で置換されていてもよい）、［B］（6）-（CH₂）_m-X₄（但し、mおよびX₄は上に定義した通り）、［H］（7）-(CH₂）_m-NR₂₂₂R₂₂₃（但し、m、R₂₂₂、およびR₂₂₃は上に定義した通り）、［I］（8）-（CHCH₃）_b-（CH₂）_f-R₂₂₄（但し、b、FおよびR₂₂₄は上に定義した通り）、［J］（C）R₂₁とR₂₁₀は、これらが結合している窒素原子と一緒に下記（1）〜（9）よりなる群から選ばれた複素環を形成していてもよく、（1）2-（カルボキシ）-1-ピロリジニル（但し、これはそのC₁〜C₃アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-1］（2）2-（カルボキシ）-1-ピペリジニル（但し、これはそのC₁〜C₃アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-2］（3）2-（カルボキシ）-1-ヘキサメチレンイミノ（但し、これはそのC₁〜C₃ アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-3］（4）2-（カルボキシ）-1-ヘプタメチレンイミノ（但し、これはそのC₁〜C₃ アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-4］（5）４位がR₂₂₈-CO-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、R₂₂₈は -X₁、-NR₂₂₉X₁または2-フラニルであり、ここでR₂₂₉は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、jは０〜３であり、X₁は上に定義した通り）、［D］（6）４位がX₂-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₂およびjは上に定義した通り）、［E］（7）４位がX₁-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₁およびjは上に定義した通り）、［F］（8）４位が上に定義したX₁で置換された4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル、［G］（9）４位がX₂-NR₂₂₉-CO-（CH₂）_i-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₂ 、R₂₂₉およびiは上に定義した通り）［N］（D-II）R₁₆はα-R₁₆₃：β-R₁₆₄であり、ここでR₁₆₃とR₁₆₄の一方は-H、他方は -H、-F、-CH₃または-OHであり、R₁₇は-CH-（CH₂）_P-NR₂₁R₂₁₀であり、ここでpは１または２であり、R₂₁とR₂₁₀は上に定義した通りである；（D-III）R₁₆はα-R₁₆₅：β-R₁₆₆、R₁₇はα-R₁₇₅：β-R₁₇₆であり、ここでR₁₆ ₅ は-H、-OH、-F、または-CH₃、R₁₆₆は-H、-OH、-F、または-CH₃であって、R₁₆₅ とR₁₆₆の少なくとも一方は-Hであり、R₁₇₅は-H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、C₂〜C₇アルカノイルオキシまたは-O-CO-X₁（但し、X₁は上に定義した通り）であり、R₁₇₆ は-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀（但し、Z、n、R₂₁およびR₂₁₀は上に定義した通り）である；（D-IV）R₁₆₅が-OH、R₁₆₆が-H、R₁₇₅が-OH、R₁₇₆が-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂ ₁₀ （但し、Z、n、R₂₁およびR₂₁₀は上に定義した通り）である化合物の16,17-アセトニド；ただし、次の全般的な条件がある：（I）R₁₆₁とR₁₆₂の一方がR₁₇₁とR₁₇₂の一方と一緒になってC₁₆とC₁₇との間で第二の結合を形成するのは、R₁₀がα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、α-R_103:β-R₁₀₄、α-R₁₀ ₇ ：β-R₁₀₈、またはα-R₁₀₉：β-R₁₀₁₀である時だけである；（II）R₁₇が-CH-（CH₂）_p-NR₂₁₀R₂₁₀であるのは、R₁₀がα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、α -R₁₀₃：β-R₁₀₄、α-R₁₀₇：β-R₁₀₈、またはα-R₁₀₉：β-R₁₀₁₀である時だけである；（III）R₅とR₁₀が一緒に-CH-CH-C（OR₃）-CH=であるのは、R₁₇がα-R₁₇₅：β- R₁₇₆であるか、R₁₆がα-OH：β-HそしてR₁₇がα-OH：β-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁ R₂₁₀である化合物の16,17-アセトニドである時だけである；（IV）R₅がα-R₅₇：β-R₅₈であるのは、R₁₇がα-R₁₇₅：β-R₁₇₆であるか、α- OH：β-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀であるか、またはその16,17-アセトニドである時だけである。 18．治療薬剤が一般式（XI）で示されるC₂₁アミノステロイド、ならびにその薬剤に許容される塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第17項記載の組成物。 19．皮膚投与用に処方された、請求の範囲第18項記載の組成物。 20．眼への局所投与用に処方された、請求の範囲第18項記載の組成物。 21．シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求の範囲第18項記載の組成物。 22．シクロデキストリンが、組成物の全重量に基づいて約1〜50重量％の範囲内の量で存在する、請求の範囲第17項記載の組成物。 23．ポリマーが軽度に架橋されており、組成物の約0.1〜6.5重量％の量である請求の範囲第22項記載の組成物。 24．シクロデキストリンが、組成物の全重量に基づいて約1〜25重量％の範囲内の量で存在する、請求の範囲第18項記載の組成物。 25．ポリマーの量が組成物の約0.1〜6.5重量％である請求の範囲第24項載の組成物。 26．ポリマーの量が組成物の約0.5〜5重量％である請求の範囲第24項載の組成物。 27．薬剤組成物中の治療薬剤を安定化および可溶化する方法であって、水性媒質中の該治療薬剤を、その安定化に有効な量のカルボキシ含有ポリマーおよび該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリンと混合することからなり、前記シクロデキストリンは変性または未変性のα−、β− およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたものである方法。 28．シクロデキストリンが組成物の全重量に基づいて約1〜50重量％の範囲内の量で存在する、請求の範囲第27項記載の方法。 29．シクロデキストリンが、組成物の全重量に基づいて約1〜25重量％の範囲内の量で存在する、請求の範囲第28項記載の方法。 30．シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求の範囲第28項記載の方法。 31．ポリマーの量が組成物の約0.1〜10重量％である請求の範囲第30項記載の方法。 32．ポリマーが軽度に架橋されており、組成物の約0.1〜6.5重量％の量である請求の範囲第28項記載の方法。 33．ポリマーの量が組成物の約0.5〜5重量％である請求の範囲第33項載の方法。 34．治療薬剤が、［4（N-ヒドロキシアミノ）-2R-イソブチル-3S-（チエニル− チオメチル）スクシニル］-L-フェニルアラニン-N-メチルアミド、（5）-4-メチル-2-｛メチル-［4-（2-メチルイミダゾ［4,5-C］ピリジン-1-イルメチル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ペンタン酸エチルエーテル、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、CBT- 101、および塩酸レボブノロールよりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第29項記載の方法。 35．治療薬剤が、［4（N-ヒドロキシアミノ）-2R-イソブチル-3S-（チエニル− チオメチル）スクシニル］-L-フェニルアラニン-N-メチルアミド、（5）-4-メチル-2-｛メチル-［4-（2-メチルイミダゾ［4,5-C］ピリジン-1-イルメチル）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ペンタン酸エチルエーテル、フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、CBT- 101、および塩酸レボブノロールよりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第31項記載の方法。 36．ポリマーがポリカーボフィルである請求の範囲第32項記載の方法。 37．ポリマーがカーボポール974Pである請求の範囲第32項記載の方法。 38．該組成物がエデト酸ニナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、香味料、および着色料よりなる群から選ばれた１種もしくは２種以上の添加剤をさらに含有する請求の範囲第29項記載の方法。 39．薬剤組成物中のアミノ置換ステロイド治療薬剤を安定化および可溶化する方法であって、水性媒質中の下記一般式（XI）で示されるC₂₀〜C₂₆アミノステロイドならびにその薬剤に許容される塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選ばれたアミノ置換ステロイド治療薬剤を、その安定化に有効な量の軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーおよび該治療薬剤を少なくとも部分的に可溶化するのに十分な量のシクロデキストリンと混合することからなり、前記シクロデキストリンは変性または未変性のα−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体よりなる群から選ばれたものである方法。上記式中、（A-I）R₆はα-R₆₁：β-R₆₂、R₁₀はα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、そしてR₇はα-H：β-H であり、ここでR₆₁とR₆₂の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜C₃アルキルであり、R₁ ₀₂ は-CH₃であり、R₁₀₁とR₅は一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH-または-CH-CH-CO-C H=であり、ここでR₃₃は=Oまたはα-H：β-OR₃₄またはα-OR₃₄：β-Hであり、ここでR₃₄は-H、-P（=O）（OH）₂、-CO-CH₃、-CO-C₂H₅、-CO-C₆H₅、-CO-O-CH₃または-CO-O-C₂H₅である；（A-II）R₅はα-R₅₃：β-R₅₄、R₆はα-R₆₃：β-R₆₄、R₁₀はα-R₁₀₃：β-R₁₀₄ 、そしてR₇はα-H：β-Hであり、ここでR₆₃とR₆₄の一方は-Hであり、他方はR₅₃ とR₅₄の一方と一緒になってC₅とC₆との間で第二の結合を形成し、R₁₀₄は-CH₃であり、R₁₀₃はR₅₃とR₅₄の他方と一緒に-（CH₂）₂-C（H）（OH）-CH₂-またはー（CH₂ ）₂-C［H］［OP（=O）-（OH）₂］-CH₂-である；（A-III）R₁₀とR₅が一緒に=CH-CH=C（OR₃）-CH=であり、ここでR₃は-H、-P（= O）（OH）₂、C₁〜C₃アルキル、-CO-H、C₂〜C₄アルカノイルまたはベンジルであり、R₆はα-R₆₅：β-R₆₆であり、ここでR₆₅とR₆₆の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜C₃アルキルであり、R₇はα-H：β-Hである；（A-IV）R₅はα-R₅₇：β-R₅₈、R₆はα-R₆₇：β-R₆₈、R₇はα-H：β-H、そして R₁₀はα-R₁₀₇：β-R₁₀₈であり、ここでR₅₇とR₅₈の一方は-Hであり、R₁₀₇はR₅₇と R₅₈の他方と一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH₂-であり、ここでR₃₃は上に定義した通りであり、R₁₀₈は-CH₃であり、R₆₇とR₆₈の一方は-H、他方は-H、-FまたはC₁〜 C₃アルキルである；（A-V）R₆はR₆₉：R₆₁₀、R₇はR₇₉：R₇₁₀、R₁₀はα-R₁₀₉：R₁₀₁₀であり、ここで R₆₉とR₆₁₀の一方は-Hであり、他方はR₇₉とR₇₁₀の一方と一緒になってC₆とC₇との間で第二の結合を形成し、そしてR₇₉とR₇₁₀の他方は-H、R₁₀₁₀は-CH₃、R₁₀₉とR₅ は一緒に-（CH₂）₂-C（=R₃₃）-CH-または-CH-CH-CO-CH-であり、ここでR₃₃は上に定義した通りである；上記式中、（C-1）R₁₁はα-R₁₁₁：β-R₁₁₂であり、ここでR₁₁₁とR₁₁₂の一方はR₉と一緒になってC₉とC₁₁との間で第二の結合を形成し、R₁₁₁とR₁₁₂の他方は-Hである；（C-II）R₉は−Cl、そしてR₁₁は=Oまたはα-H：β-R₁₁₄であり、ここでR₁₁₄は -Clまたは-OHである；（C-III）R₉は-Hまたは-F、そしてR₁₁は=Oまたはα-R₁₁₅：β-R₁₁₆であり、ここでR₁₁₅とR₁₁₆の一方は-Hであり、R₁₁₅とR₁₁₆の他方は-H、-OHまたはC₁〜C₁₂アルコキシである；（C-IV）R₉は-Hまたは-F、そしてR₁₁はα-O-CO-R₁₁₇：β-Hであり、ここでR₁₁ ₇ は、（A）C₁〜C₃アルキル、（B）C₁〜C₁₂アルコキシ、（C）フラニル、（D）-NR₁₂₂R₁₂₃、ここでR₁₂₂とR₁₂₃の一方は-H、メチルまたはエチルであり、他方は-H、C₁〜C₄アルキルまたはフェニルである、（E）-X₃-X、ここでX₃は-O-または原子価結合であり、X₁はフェニルであり、このフェニルは１〜２個の-Cl、-Br、C₁〜C₃アルコキシ、-COOH、-NH₂、C₁〜C₃ アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₃）アルキルアミノ（但し、２個のアルキル基は同一でも異別でもよい）、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ヘキサメチレンイミノ、1-ヘプタメチレンイミノ、C₂〜C₄アシルアミノ、もしくは-NH-CHOにより、或いは１個の-Fまたは-CF₃により置換されていてもよい；上記式中、（D-1）R₁₆はR₁₆₁：R₁₆₂、そしてR₁₇はR₁₇₁：R₁₇₂であり、ここでR₁₆₁とR162 の一方は-Hまたは-CH₃であり、他方はR₁₇₁とR₁₇₂の一方と一緒にC₁₆とC₁₇との間で第二の結合を形成し、そしてR₁₇₁とR₁₇₂の他方は-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀ であり、ここでZは=O、=CH₂またはR₁₇₉：-Hであり、ここでR₁₇₉は-Hまたは-CH₃ であり、nは０〜６であり、ここで（A）R₂₁は下記（1）〜（9）のいずれかであり、（1）-（CH₂）_m-NR₂₁₁-X₂（但し、mは２、３または４であり、R₂₁₁は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、X₂は下記（a）〜（n）のいずれかである）［A］（a）ピリジン-2-、3-または4-イルまたはそのN-オキシド、但し、これは１または２個のR₂₁₂（同一でも異別でもよい）で置換されていてもよく、ここで R₂₁₂は下記のいずれかである、（i） -F、（ii） -Cl、（iii） -Br、（iv） C₁〜C₅アルキル、（v） -CH₂-CH=CH₂、（vi） -X₁（但し、X₁は上に定義した通り）、（Vii） -NR₂₁₃R₂₁₃（但し、2個のR₂₁₃は同一でも異別でもよく、-H 、C₁〜C₃アルキルまたは-CH₂-CH=CH₂である）、（Viiiα） ^*CH₂-（CH₂）_q-CH₂-N^*-（但し、星印（*）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、qは1〜5である）、（Viiiβ） ^*CH₂-CH₂-（CH₂）_c-G-（CH₂）_d-CH₂-CH₂-N^*-（但し、星印（*）を付した原子は互いに結合して環を形成しており、Gは-O-、-S-、-SO-、-S O₂-または-NHR₂₁₄であり、ここでR₂₁₄は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、X₁は上に定義した通りであり、cとdは同一でも異別でもよく、0〜2であり、環炭素原子の合計数は4、5または6である）、［a］（ix） 3-ピロリン-1-イル、［b］（x）ピロール-1-イル（C₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、［c］（xi）ピペリジン-1-イル（１〜２個のC₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）［d］（xii） 1，2，3，6-テトラヒドロピリジン-1-イル、［e］（xiii） 3-か4-に二重結合、または3-と5-に2個の二重結合を含有する1-ヘキサメチレンイミノ、［f］（xiv） 4位が同一または異別の2個のC₁〜C₃アルキルで置換されている1，4-ジヒドロ-1-ピリジニル、［g］（xv） -OH、（xvi） C₁〜C₃アルコキシ、（xvii） -NR₂₁₇-（CH₂）_e-Q（但し、Qは2-ピリジニルであり、R₂₁₇ は-HまたはC₁〜C₃アルキルであり、eは0〜3である）、（1）（xviii）ピリジン-2-、3-または4-イル、（b）1，3，5-トリアジン-4-イルまたはそのN-オキシド（但し、これは2 および／または6位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（4）（c）ピリミジン-4-イルまたはそのN-オキシド（但し、これは2および／または6位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（5）（d）ピリミジン-2-イル（但し、これは4および／または6位が1または2個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（6）（e）ピラジン-2-イル（但し、これは１または２個の、上に定義したR₂₁₂ で置換されていてもよい）、（7）（f）イミダゾール-2-イル（但し、これは１位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁ で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに1 または2個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（8）（g）1，3，4-トリアゾール-2-イル（但し、これは1位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（9）（h）イミダゾール-4-または5-イル（但し、これは1位がC₁〜C₃アルキルまたは-X₁で置換されていてもよく、ここでX₁は上に定義した意味であり、これはさらに1または2個の上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（10）（i）ベンゾ［b］チエン-2-イル、（12a）（j）インドール-2-イル、（12b）（k）ベンゾ［b］チアゾール-2-イル、（12c）（l）ベンゾイミダゾール-2-イル、（12d）（m）4-［2-［4-[2，6-ビス(1-ピロリジニル)-4-ピリミジニル]-1-ピペラジニル］エチル］ピペラジニル、（13）（n）1，2，4-トリアジン-3-イル（但し、これは5および／または6位が上に定義したR₂₁₂で置換されていてもよい）、（14）（2）（1-ピペラジニル）-（C₂〜C₄）アルキル（但し、これは4位が上に定義した-X₁または-X₂で置換されていてもよい）、［B］（3）-X₂（上に定義した通り）、［O］（4）-（CH₂）_m-X₄(但し、mは上に定義した通りであり、X₄は下記（a）〜（ c）のいずれかである）、（a）-O-CH₂CH₂-Y（但し、YはC₁〜C₃アルキルアミノ、ジ（C₁〜C₃）アルキルアミノ（各アルキル基は同一でも異別でもよい）、またはC₃〜C₆アルキレンイミノであり、これらの基は1または2個のC₁〜C₃アルキルで置換されていてもよい）、（b）-NR₂₂₀CH₂CH₂-Y（但し、R₂₂₀は-HまたはC₁-C₃アルキルであり、Yは上に定義した通りである）、（c）-（CH₂）_g-N（R₂₂₀）-X₂（但し、gは2、3または4であり、R₂₂₀およびX₂は上に定義した通りである）、［H］（5）-（CH₂）_m-NR₂₂₂R₂₂₃（但し、R₂₂₂が-HまたはC₁〜C₃アルキルであって、R₂₂₃が上に定義した-X₁または-X₂であるか、或いはR₂₂₂とR₂₂₃がこれらが結合している窒素原子と一緒に飽和モノ窒素C₃〜C₆複素環を形成し、mは上に定義した通りである）、［I］（6）-（CHCH₃）_b-（CH₂）_f-R₂₂₄（但し、bが0でfが1〜3であるか、bが1でf が0〜3であり、R₂₂₄は1〜3個の-OH、C₁〜C₃アルコキシ、または-NR₂₂₅R₂₂₆で置換されたフェニルであり、ここで、R₂₂₅とR₂₂₆は同一または異別で、それぞれ-H またはC₁〜C₃アルキルであるか、或いはR₂₂₅とR₂₂₆がこれらが結合している窒素原子と一緒にC₄〜C₇環状アミノ環を形成している）、［J］（7）-（CH₂）_i-X₂（但し、iは1〜4であり、X₂は上に定義した通りである）、［K］（8）4位が-X₂で置換された（1-ピペラジニル）アセチル（但し、X₂は上に定義した通り）、［L］（9）4位が-X₂で置換された（1-ピペラジニル）カルボニルメチル（但し、 X₂は上に定義した通り）、［M］（B）R₂₁₀は下記（1）〜（8）のいずれかであり、（1）-H、（2）C₁〜C₃アルキル、（3）C₅〜C₇シクロアルキル、（4）-（CH₂）_m-NR₂₁₁-X₂（但し、m、R₂₁₁およびX₂は上に定義した通り）、［A］（5）（1-ピペラジニル）-（C₂〜C₄）アルキル（但し、これは4位が上に定義した-X₁または-X₂で置換されていてもよい）、［B］（6）-（CH₂）_m-X₄（但し、mおよびX₄は上に定義した通り）、［H］（7）-（CH₂）_m-NR₂₂₂R₂₂₃（但し、m、R₂₂₂、およびR₂₂₃は上に定義した通り）、［I］（8）-（CHCH₃）_b-（CH₂）_f-R₂₂₄（但し、b、FおよびR₂₂₄は上に定義した通り）、［J］（C）R₂₁とR₂₁₀は、これらが結合している窒素原子と一緒に下記（1）〜（9）よりなる群から選ばれた複素環を形成していてもよく、（1）2-(カルボキシ)-1-ピロリジニル（但し、これはそのC₁〜C₃アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-1］（2）2-(カルボキシ)-1-ピペリジニル（但し、これはそのC₁〜C₃アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-2］（3）2-（カルボキシ）-1-ヘキサメチレンイミノ（但し、これはそのC₁〜C₃ アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-3］（4）2-（カルボキシ）-1-ヘプタメチレンイミノ（但し、これはそのC₁〜C₃ アルキルエステルまたは薬剤に許容される塩の形態であってもよい）、［C-4］（5）4位がR₂₂₈-CO-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、R₂₂₈は- X₁、-NR₂₂₉X₁または2-フラニルであり、ここでR₂₂₉は-HまたはC₁〜C3アルキルであり、jは0〜3であり、X₁は上に定義した通り）、［D］（6）4位がX₂-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₂およびjは上に定義した通り）、［E］（7）4位がX₁-（CH₂）_j-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₁およびjは上に定義した通り）、［F］（8）4位が上に定義したX₁で置換された4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル、［G］（9）4位がX₂-NR₂₂₉-CO-（CH₂）_i-で置換された1-ピペラジニル（但し、X₂ 、R₂₂₉およびiは上に定義した通り）［N］（D-II）R₁₆はα-R₁₆₃：β-R₁₆₄であり、ここでR₁₆₃とR₁₆₄の一方は-H、他方は-H、-F、-CH₃または-OHであり、R₁₇は-CH-（CH₂）_p-NR₂₁R₂₁₀であり、ここでp は1または2であり、R₂₁とR₂₁₀は上に定義した通りである；（D-III）R₁₆はα-R₁₆₅：β-R₁₆₆、R₁₇はα-R₁₇₅：β-R₁₇₆であり、ここでR₁₆ ₅ は-H、-OH、-F、または-CH₃、R₁₆₆は-H、-OH、-F、または-CH₃であって、R₁₆₅ とR₁₆₆の少なくとも一方は-Hであり、R₁₇₅は-H、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、C₂〜C₇アルカノイルオキシまたは-O-CO-X₁（但し、X₁は上に定義した通り）であり、R₁₇₆ は-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀（但し、Z、n、R₂₁およびR₂₁₀は上に定義した通り）である；（D-IV）R₁₆₅が-OH、R₁₆₆が-H、R₁₇₅が-OH、R₁₇₆が-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂ ₁₀ （但し、Z、n、R₂₁およびR₂₁₀は上に定義した通り）である化合物の16，17-アセトニド；ただし、次の全般的な条件がある：（I）R₁₆₁とR₁₆₂の一方がR₁₇₁とR₁₇₂の一方と一緒になってC₁₆とC₁₇との間で第二の結合を形成するのは、R₁₀がα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、α-R₁₀₃：β-R₁₀₄、α-R₁ ₀₇ ：β-R₁₀₈、またはα-R₁₀₉：β-R₁₀₁₀である時だけである；（II）R₁₇が-CH-（CH₂）_p-NR₂₁R₂₁₀であるのは、R₁₀がα-R₁₀₁：β-R₁₀₂、α- R₁₀₃：β-R₁₀₄、α-R₁₀₇：β-R₁₀₈、またはα-R₁₀₉：β-R₁₀₁₀である時だけである；（III）R₅とR₁₀が一緒に=CH-CH=C（OR₃）-CH=であるのは、R₁₇がα-R₁₇₅：β- R₁₇₆であるか、R₁₆がα-OH：β-HそしてR₁₇がα-OＨ：β-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂ ₁ R₂₁₀である化合物の16，17-アセトニドである時だけである；（IV）R₅がα-R₅₇：β-R₅₈であるのは、R₁₇がα-R₁₇₅：β-R₁₇₆であるか、α- OH：β-C（=Z）-（CH₂）_n-NR₂₁R₂₁₀であるか、またはその16，17-アセトニドである時だけである。 40．該治療薬剤が一般式（XI）で示されるC₂₁アミノステロイド、ならびにその薬剤に許容される塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第39項記載の方法。 41．該治療薬剤が、下記一般式（I）で示されるC₂₁アミノステロイドならびにその薬剤に許容される塩、水和物および溶媒和物よりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第34項記載の方法。上記式中、 a’は、1，2-ジヒドロ（飽和）および1，2-デヒドロ（1，2-二重結合）の群から選ばれ： b’は、6α-H、6α-メチルおよび6α-フルオロの群から選ばれ； C’は、9，11-ジヒドロ（飽和）、9（11）-デヒドロ（二重結合）、9α-H-11α- OH-11β-H、9α-H-11β-OH-11α-H、9α-H-11-ケト、9α-F-11β-OH-11α-H、および9α-F-11-ケトの群から選ばれ； d’は、16α-メチル-16β-H-17α-H、16β-メチル-16α-H-17α-H、16-H₂-17α- H、16-H-16，17-デヒドロ（二重結合）、および16-メチル-16，17-デヒドロの群から選ばれ；さらに上記式中、 X’は下記の複雑な21−アミノ置換基X₁’およびX₂’から選ばれ、ここでそして上記式中、e’およびf’は同一でも異別でもよく、-H，-NHR₁’および-NR₁’R₂ ’よりなる群から選ばれ、ここでR₁’およびR₂’はC₁〜C₃低級アルキルであるか、またはR₁’とR₂’がNと一緒に複素環を構成している。 42．e’およびf’が同一でも異別でもよく、これらが-H，-NHR₁’および-NR₁’R₂ ’よりなる群から選ばれ、ここでR₁’およびR₂’はC₁〜C₃低級アルキルであるか、またはR₁’とR₂’がNと一緒に、1-エチレンイミノ、1-トリメチレンイミノ、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-モルホリニルおよび1-（4-メチル）ピペラジニルよりなる群から選ばれた複素環を構成している、請求の範囲第４１項記載の方法。 43．治療薬剤が、21-［4-（2，6-ジピロリジニル-4-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1，4，9（11）-トリエン-3，20-ジオン、またはその薬剤に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；21-［4-［5，6-ビス（ジエチルアミノ）-2-ピリジニル］-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1，4，9（ 11）-トリエン-3，20-ジオン、またはその薬剤に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物；ならびに21-［4−（3-エチルアミノ-2−ピリジニル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1，4，9（11）-トリエン-3，20-ジオン、またはその薬剤に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物よりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第39項記載の方法。 44．治療薬剤が、21-［4-（2，6-ジピロリジニル-4-ピリミジニル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1，4，9（11）-トリエン-3，20-ジオンのメタンスルホン酸塩、21-［4-［5，6-ビス（ジエチルアミノ）-2-ピリジニル］-1-ピペラジニル］ -16α-メチルプレグナ-1，4，9（11）-トリエン-3，20-ジオンの塩酸塩、ならびに21-［4-（3-エチルアミノ-2-ピリジニル）-1-ピペラジニル］-16α-メチルプレグナ-1，4，9（11）-トリエン-3，20-ジオンの塩酸塩もしくはマレイン酸塩よりなる群から選ばれたものである、請求の範囲第39項記載の方法。 45．シクロデキストリンがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである請求の範囲第39項記載の方法。 46．シクロデキストリンを該組成物の全重量に基づいて約1〜50重量％の範囲内の量で使用する、請求の範囲第39項記載の方法。 47．ポリマーが軽度に架橋されており、該組成物の約0.1〜6.5重量％の量である請求の範囲第46項記載の方法。 48．シクロデキストリンを該組成物の全重量に基づいて約1〜25重量％の範囲内の量で使用する、請求の範囲第42項記載の方法。 49．ポリマーの量が該組成物の約0.5〜2重量％である請求の範囲第43項載の方法。