CN1103316A - 基于环糊精和聚合物的药物传送系统 - Google Patents

基于环糊精和聚合物的药物传送系统 Download PDF

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Abstract

一种药物组合物，它在一水性介质中含有一治疗 剂，稳定有效量的含羧基聚合物和足以至少部分增溶 所述治疗剂的量的环糊精，所述环糊精选自经修饰或 未经修饰的α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡 糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物；以及用于在药 物组合物中增溶和稳定治疗剂的方法，它包括在一水 性介质中将所述治疗剂与所述量的合羧基聚合物和 所述量的所述环糊精相组合。

Description

本发明涉及包含有环糊精或环糊精衍生物、含羧基聚合物和治疗剂的药物制剂配方。本发明进而涉及包括含有特别是氨基取代甾体类治疗剂、低度交联的含羧基聚合物和经筛选的环糊精衍生物的局部使用的眼部用组合物。本发明进而涉及使用环糊精衍生物与含羧基聚合物联合以稳定和增溶在制剂中氨基取代的甾代类治疗剂的方法。
一些有价值的治疗剂（药物）由于它们在水或体液中的低稳定度而难以得到应用。一些治疗剂由于稳定性问题而产生刺激。药物的不稳定性会通过缩短制剂的贮存寿命（Shelf-life）和/或需要严格控制存放条件而限制了含有它们的药物组合物的用途。一些治疗剂的不溶性会严重地损害这些化合物完全地被利用，因为低溶解度限制了它们的生物利用率。一些氨基甾体表现出这些问题，因为它们倾向于不稳定，并且在水性环境如体液中具有低溶解度。氨基甾体的不稳定性的发生主要是由于它们的抗氧化性质。因为它们是有力的抗氧剂，氨基甾体对氧化降解特别敏感。而且，这些化合物会被水解降解和重排（rearrangement）。因此需要有一种经改良的含有治疗剂、稳定及增溶药物组合物的试剂的药物组合物和改善的刺激性。提供在一段更长时间中向靶位传送治疗剂的组合物也是许多专利申请的目的。
有许多关于药物传送体系、环糊精、和与环糊精或药物载体合用的药物的公报是可得到的。然而尚未提示过关于环糊精和含羧基聚合物，当联合使用时，能稳定并增溶治疗剂，并且彼此能共存。同样未知的是公开于国际公报No.WO87/01706和美国专利No.5，124，154（下文讨论）的氨基甾体与含羧基聚合物合用时与环糊精共存或稳定。有关本发明背景的公报在下文得到讨论。
大量组合物已被配制成以控制方式将药物传送至眼、皮肤和人体的其它部位。控制的眼用药物制剂和高分子量聚合物以形成高粘度凝胶，例如，已公开于Schoenwald等的美国专利No.4，271，143，授权于1981.6.2以及Schoenwald等的美国专利No.4，407，792，授权于1983.10.4。
美国专利申请GB2007091A，公告于1979.5.16，公开了一种凝胶态的眼用组合物，它包括羧基乙烯基聚合物水溶液、水溶性基质和眼用药物，凝胶的pH为5-8，粘度1，000-100，000厘泊（20℃）。
英国专利申请GB2013084A，公告于1979.8.8，公开了一种用于眼结膜囊的水性凝胶，它含有眼用药物及聚合物，该聚合物具有羧基或酐官能团，其摩尔分子量超过1，000，000，如羧基聚亚甲基，羧基乙烯基如乙烯马来的酐聚合物。
Ribinson美国专利No.4，615，697，授权于1986.10.7，公开了一种控释组合物及其使用方法，该组合物是以生物粘合剂和治疗剂如抗炎剂为基础。生物粘合剂是水溶胀性的，但水不溶，纤维状的，具有大量重复单元的交联羧基官能团的聚合物，其中约80%含有至少一个羧基官能团和基本不含聚链烯基聚醚类的交联剂。
美国专利No.5，192，535，授权于1993.3.9并转让于受让人，公开了低度交联聚合物的制剂，较好的是通过混悬液和乳液聚合制备的那些，将至少约90%（重量）含羧基的单乙烯不饱和单体如丙烯酸与约0.1-5%（重量）多官能团，较好的是二官能团的，交联剂如二乙烯乙二醇（3，4-二羟基-1，5-己二烯）聚合，其粒径不大于50μm（以相当于球径计算），与眼用药物一起，如在一水性介质的混悬液中的氟来龙甾体（Steroid    flurometholone），其中聚合物的量为约0.1-6.5%（重量，以水性混悬液的总重量为基准）。pH约3.0-6.5，渗透压（osmolality或tonicity）约10-400mOsM。这些新颖典型的眼用药物传递系统具有适当低的粘度而使其能容易地以液滴状施用于眼部，因而以连续精确的剂量适意地施用。这些混悬液在进入眼中与眼的泪液接触后将迅速成为凝胶而具有比原先引入的混悬液大得多的粘度，因而保留在原处相对处长的时间，以使眼用药物的控制释放。见国际专利公报No.WO92/00044，公告于1992.1.9，以及国际专利公报No.WO89/06964，公告于1989.8.10。
国际专利公报No.WO87/01706，公告于1987.3.26，公开了一些氨基甾体及其在不同情况下的治疗用途，以及其给药技术和剂量，未公开治疗或预防眼科疾病或失调。也未公开对眼部局部的应用或通过眼内注射的施用。
有人申请的美国专利No.5，124，154公开了一些方法和组合物，它们的目的在于通过提高眼内压来增加眼组织对由外伤、年迈、手术及青光眼的危害等引起的可能失去视力的进行性班点褪化的抵抗力，并且同样通过急性或慢性地补充，提高眼抗氧化伤害的自然能力。在某个方面，’154的发明公开了一些方法和组合物，它们能预防和治疗人类或其它动物由眼内伤害（特别是氧化性眼内伤害）引起的眼科疾病和失调，并且使用眼用有效量的在一惰性载体中的某种氨基甾体作为治疗剂（特别是一种抗氧剂）阻碍对眼部伤害的进程（特别是氧化进程），以改善视觉功能或预防其由于上述伤害而丧失功能。
有人申请的美国专利No.5，124，154进而涉及了氨基载体及适宜惰性载体的制剂用于预防或治疗眼部疾病或失调。局部使用时，眼球内的及施用的系统途径得到公开。术语“惰性载体”在早期的那些申请中被广泛使用，它任意包括辅料、防腐剂、缓冲剂、刺激缓和剂以及其它任何相对于氨基甾体对眼组织的治疗作用（特别是抗氧化作用）来说基本惰性的物质。局部使用的制剂中通常包括在一适宜的聚合物载体中0.01-10%（重量），优选0.1-5%（重量）氨基取代甾体治疗剂。聚合物载体包括低度交联的含羧基聚合物（如polycarbophil），葡聚糖，纤维素衍生物，聚乙二醇400及其它聚合的刺激缓和剂。在制剂中局部使用据称还需加入的添加物包括NaCl，EDTA（二乙胺四乙酸二钠盐，表面活性剂，和防腐剂如BAK（洁而灭）。
环糊精是环状寡糖。最觉的环糊精是α-环糊精，它由一个六元环葡萄糖残基组成;β-环糊精，它由一个七元环葡萄糖残基组成;以及γ-环糊精，它由一个八元环葡萄糖单元组成。环糊精的内穴是亲脂性的，而其外部则是亲水的;这种性质的组合导致了对天然环糊精广泛的研究，特别是与药物结合，因而许多内包裹有药物的复合物已被报导。β-环糊精由于其穴经引起了人们特别的兴趣，但是它相对低的水溶性（约1.8%W/V，25℃）及附带的肾毒性而限制了其在药学领域的应用。
对天然环糊精性质进行改进的努力，导致了七（2，6-二-O-甲基）-β-环糊精、七（2，3，6-三-O-甲基）-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精-表氯醇聚合物及其它的产生。为对环糊精及其在药学研究中应用的理解回顾，见Pitha等人，Controlled    Drug    Delivery，ed.S.D.Bruck，Vol.I，CRC    Press，Boca    Raton，佛罗里达，125-148（1983）。为了更近期的了解，见Uekama等人，CCRC        Critical    Reviews    in    Therapeutic    Drug    Carrier    Systems，Vol.3（1），1-40（1987）;Uekame，Topics    in    Pharmacentical    Sciences    1987，eds.D.D.Breimer和P.Speiser，Elsevier    Science    Publishers    B.V.（Biomedical    Division），1987，181-194;以及Pagington，Chemistry    in    Britain，1987.5，455-458。
α-，β-，或γ-环糊精对大量药物的包裹复合物或其混合物已得到大量记述，许多优点被归因于该复合物。这些记述包括在Boder美国专利No.s，4983，586和5，024，998中摘要的那些文件，在此引入并作参考。特别作为参考的是Lipari美国专利No.4，383，992，其中公开了β-环糊精包裹了大量甾体激素（皮肤甾类，雄性激素，促蛋白合成甾类，雌激素和孕激素）的包裹复合物。据称这些复合物已改善了水溶解度并提高了在眼部的治疗效果。然而，正如上所述，β-环糊精具有低的水溶解度（约1.8%W/V，25℃），并带有肾毒性。
20年以前在Gramera等人的美国专利No.3，459，731中公开了羟丙基-β-环糊精及其通过氧化丙烯加入至β-环糊精的制备方法。（Gramera等人也公开了将氧化乙烯与β-环糊精反应，而制备羟乙基-β-环糊精的类似方法。）更近期的，Pitha及其同事已公开了这种环糊精制备的改进方法及其对不同药物分子的溶解效果。Pitha美国专利No.4，596，795，1986.6.24，公开了性激素，特别是睾酮，孕甾酮和雌二醇，与具体的环糊精，较好的是羟丙基-β-环糊精和聚-β-环糊精，所形成的包裹复合物。该复合物使性激素能成功地通过舌下或口腔途径传送至体循环;该传递的有效性据信是由于环糊精亲水性衍生物的高溶解能力，含有甾体的复合物的无凝集的结构，及其低毒性和对口腔组织刺激性。成功地使用其它环糊精，包括聚-γ-环糊精和羟丙基-γ-环糊精，也已在Pitha专利中指出。也可见Pitha等人，J.Pham.Sci.Vol.74，No.9，1985.9，987-990，涉及了相同及相关的研究。Pitha等人也在J.Pharm.Sci.杂志上记述了会有睾酮/羟丙基-β-环糊精复合物的片剂的存放稳定性，并且没有环糊精衍生物本身的毒性，以及环糊精衍生物及其与药物的复合物所具有的无定形性质对改善溶解性质的重要性。
羟丙基-β-环糊精的改进优化后的制备和纯化，由Pitha等公开于Intemetional    Journal    of    Pharmaceutics，29，73-82（1986）。在该刊物中，作者们记述了在羟丙基-β-环糊精的浓水溶液（40-50%）中水溶解度增加的32种药物;作者所报导的改善溶解状况的药物中有地塞米松，雌二醇，雌三醇，乙炔基雌二醇-3-甲基醚，炔孕酮，17-甲基睾丸素，炔诺酮，孕甾酮（黄体酮），螺内酯和睾丸酮。作者指出这是他们使用羟丙基-β-环糊精的早期工作的延伸，先前已发现口服性激素对人体有效。其以后的工作报导于Pitha等人，International    Jonrnal    of    Pharmaceutios，29，73-82（1986），也已公开于Pitha美国专利No.4，727，064，1988.2.23。该专利要求了一种含有环糊精和药物的无定形复合物的一组合物，制备药物和环糊精混合物的稳定的无定形复合物的方法，包括（1）将本身无定形的，具水溶性并能与药物形成包裹复合物的环糊精衍生物，溶于水中;和（2）将亲脂性药物加溶于水性介质中，以形成一溶液及形成加溶后的药物/环糊精复合物，该专利记述了不同取代的无定形环糊精的制备，包括羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精，后者的制备是通过环氧丙烷与γ-环糊精的类似的缩合。
Uekama等人，CRC    Critical    Reviews    in    Therapeutic    Drug    Carrier    Systems，Vol.3（1），1-40（1987），记述了包括羟丙基-β-环糊精在内的大量环糊精的特性。作者列出了数据以显示对卡莫氟，安定，毛地黄毒甙，地戈辛，氟比洛芬，消炎痛，异山梨醇二硝酸酯，苯妥因，脱氢皮醇，孕甾酮和睾丸酮等药物在15mg/ml羟丙基-β-环糊精存在下在水中的改善后的溶解状况。Uekama等人指出足够高浓度的环糊精引起溶血，并且甲基化的环糊精比天然环糊精具有更高的溶血活性。据称羟丙基-β-环糊精在4.5mM引起溶血。作者们进而指出大剂量环糊精的肠道外使用应被避免，但“γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精似乎在注射用药物稳定方面及用于粘膜的液体制备中有用”。
JANSSEN    PHARMACEUTICA    N.V.'s国际专利No.PCT/Ep84/00417，公告于国际专利公报No.WO85/02767，1985.7.4，记述了含有药物，它们在水中不稳定或仅部分溶解，与具有羟烷基和任意另外烷基基团的部分醚化的β-环糊精衍生物，形成的包裹化合物。设想使用的环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精，而药物包括非甾体的抗风湿剂，甾体，强必苷和二苯酐，苯并咪唑，哌啶，哌嗪，咪唑和三唑的衍生物。在WO    85/02767中所述的药物组合物包括口服，胃肠道外和局部使用的配方，含有4-10%环糊精衍生物溶液用以增溶各种药物。使用10%羟丙基-β-环糊精后，消炎痛，毛地黄毒苷，孕甾酮，地塞米松，氢化可的松和安定的改善后的溶解度得到报导。
无定形水溶性环糊精衍生物，包括2-羟乙基-β-环糊精，3-羟丙基-β-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精，其制备由Irie等人记述于Pharmaceutical    Research，Vol.5，No.11，1988，73-717。该报导也说明了环糊精环的葡萄糖残基中取代基的分布。
Yoshida等人已报导了一种β-环糊精羟烷基醚的药学评估，Interhational    Journal    of    Pharmaceutics    46，1988，217-222。水溶解性，表面活性，溶血活性和局部刺激均被报导。数据表明羟烷基-β-环糊精克服了许多β-环糊精在药剂中应用时的不足之处。
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.的欧州专利申请No.86200334.0，公告于EPO公报No.0197571，1986，10，15，记述了γ-环糊精被C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基取代的γ-环糊精衍生物。其中特别指出的是羟丙基-γ-环糊精和羟乙基-γ-环糊精。含有环糊精衍生物和药物的组合物也得到公开。见相应的Müller美国专利No.4，764，604，1988.8.16。
Uekama，在Topics    in    Pharmaceutical    Sciences    1987，eds，D.D.（Biomedical    Division），1987，181-194，已公开了麦芽糖基和葡糖基环糊精衍生物，及羟丙基和其它亲水性环糊精衍生物对生物药学物质的作用，包括增进了的药物吸收。增进药物吸收的机制得到说明，并给出了许多药物与β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和麦芽糖-β-环糊精形成的包裹复合物的表现稳定常数。所研究的与这些环糊精复合的药物包括氢化泼尼松，孕甾酮，螺甾内酯和睾丸酮。
Koizumi等人，Chem.Pharm.Bull.35（8），3413-3418（1987），已报导了低水溶性药物与葡糖基环糊精生成的包裹复合物，即6-O-α-D-葡糖基-α-CD（G1-α-CD），6-O-α-D-葡糖基-β-CD（G1-β-CD）和6A，6D-二-O-α-D-葡糖基-β-CD（2G1-β-CD）。
Okada等人在Chem.Pharm.Bull.Bull.36（6）（1988），报导了低水溶性药物和麦糖基环糊精的包裹复合物，即6-O-α-麦芽糖基-α-CD（G2-α-CD），6-O-α-麦芽糖基-β-CD（G2-β-CD），6-O-α-麦芽糖基-γ-CD（G2-γ-CD），6-O-α-麦芽三糖基-α-CD（G3-α-CD），6-O-α-麦芽三糖基-β-CD（G3-β-CD）和6-O-α-麦芽三糖基-γ-CD（G3-γ-CD）。
Yamamoto等人，在International    Journal    of    Pharmaceu    tics    49，163-171（1989）报导了支链β-环糊精如葡糖基-β-环糊精。麦芽糖基-β-环糊精和二麦糖基-β-环糊精的物化性质，以及它们包裹特征。这些作者们报导了支链β-环糊精对低水溶性药物是更好的增溶剂，并且具有比β-环糊精本身更小的溶血活性，他们提示葡糖基-β-环糊精和麦糖基-β-环糊精在胃肠外药物制备中可能特别有用。
日本公开专利（Jap.Kokai）63-135402（TOKUYAMA    SODA    KK），公告于1988.6.7，公开了含有麦糖基-β-环糊精和毛地黄毒苷，硝苯啶（心痛定），氟比洛芬，异山梨醇硝酸酯，苯妥因，孕甾酮或睾酮中的至少一种的组合物。该组合物增加了水溶性并减少了对红细胞的损害，用作注射剂、滴眼剂、糖浆剂、以及局部和粘膜施用时对人类是安全的。
日本公开专利62-281855（DAIKIN    KOGYO    KK），公告于1987，12，7公开了稳定的、水溶性的麦芽糖-β-环糊精与多种维生素和激素，如甾体激素如脱氢皮醇，氢化可的松和雌三醇所形成的包裹化合物。这些亲脂性的维生素和激素因而以水溶液形式使用。
日本公开专利63-036793（NIKKEN    CHEM    KK），公告于1988.2.17，公开了二麦糖基-γ-环糊精的制备及其在药物中的一般使用。
日本公开专利62-10691（NIKKEN    CHEM    KK），公告于1987.2.18，公开了二葡糖基-β-环糊精的制备及其药物制剂中的一般使用。
日本公开专利61-236802（NIKKEN    CHEM    KK），公告于1986，10，22，公开了麦芽糖-γ-环糊精的制备及其与药物的一般使用。
日本公开专利61-197602（NIKKEN    CHEM    KK），公告于1986.9.1，公开了麦芽糖基-β-环糊精的制备及其在药物中的预期使用。
日本公开专利61-070996（NIKKEN    CHEM    KK），公告于1986.4.11，公开了麦芽糖-β-环糊精的制备及其在药剂学中的一般使用。
日本公开专利63-027440（SANRAKU    OCEAN），公告于1988.2.5，公开了含有了水不溶性或微溶的药物与葡糖化支链环糊精的组合物。其中述及的药物是甾体激素。
日本公开专利62-164701（SHOKUHIN    SANGYO    BIO），公告于1987.7.21，公开了二葡糖基-α-环糊精的制备及其在药物中的一般使用。
日本公开专利62-003795（TOKUYAMA    SODA    KK），公告于1987.1.9，公开了葡萄糖和α-，β-，γ-环糊精的麦芽寡糖衍生物（2-4葡萄糖单元）的制备及其作为药学稳定剂的使用。
Bodor美国专利Nos.5，002，935，授权于1991.3.26及5，017，566授权于1991.5.21，涉及了通过与选自β-及γ-环糊精羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽丙糖基衍生物的环糊精复合，稳定以脑为靶向的药物传送中的二氢吡啶 (→)/(←) 吡啶鎓盐氧化还原系统的还原的二氢吡啶态。该复合物也提供了提高脑肺药物初始浓度比，减小了毒性。在筛选例中，也表明了改善的水溶性。在一个较好的方面，氧化还原系统是一个氧化还原载体系统，还原的二氢吡啶态可以由式[D-DHC]来表示，其中[D]是主要发挥作用的药物种类，而[DHC]是还原态的，生物可氧化的，具有血脑屏障穿透性的，类脂态的二氢吡啶 (→)/(←) 吡啶鎓盐氧化还原载体。“发挥中心作用”的药物种类泛指那些包括许多种药物，包括甾体和，特别是抗炎性肾上腺皮质甾如氢化可的松，倍他米松，可的松，地塞米松，氟米松，氟泼尼松，甲基脱氢皮醇，强的松，氟羟脱氢皮质醇，可托多松（cortodoxone），氟氢可的松，氟氢缩松丙酮化合物（氟氢缩松），帕拉米松（paramethasone）及其类似物。“二氢吡啶载体”或“[DHC]”的定义是任何无毒载体部分，其组成、含有或包括二氢吡啶核，其唯一标准是其穿透血脑屏障和在体内氧化成相当量的吡啶盐的能力。按Boder专利，与环糊精复合的具体载体药物中是一些甾体衍生物，包括下式所示的地塞米松和氢化可的松的衍生物：
Figure 93120402X_IMG5
9-氟代-11β，17-二羟基甲基-16α-甲基-21-{[（1-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基）羰基]氧代}孕-1，4-二烯-3，20-二酮
（地塞米松-CDS）
Figure 93120402X_IMG6
11β，17-二羟基-21-{[（1-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基）羰基]-氧代}孕-4-烯-3，20-二酮
（氢化可的松-CDS）
前述的Bodor专利设想了与前述段落中所述的用具体的环糊精衍生物相复合以作为克服含二氢吡啶的氧化还原化合物所面临的稳定性问题的一种方法;该专利指出即使在干燥状态下，化合物对氧化与在加水时同样十分敏感。这种复合物同样在Bodor专利中被设想为通过防止它们在注射部分或肺中从溶液中析出而提供了更好的氧化还原化合物的脑/肺浓度比。其中指明了对一些氧化还原化合物的成功的增溶作用;然而，Bodor指出这些效果并非普遍存在。例如，对于雌二醇，氧化还原衍生物在含水的50%羟丙基-β-环糊精中具有与母药几乎相同的溶解度，对于炔诺酮，氧化还原药物在含水的50%羟丙基-β-环糊精中的溶解度比母药的还低1%。
Bodor美国专利Nos，4，983，586，授权于1991.1.8和5，024，998，授权于1991.6.18，涉及胃肠外使用的药物制剂。不溶于或仅略溶于水和/或在水中不稳定的药物，与选自羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基或麦芽丙糖基衍生物相复合后得到的含水胃肠外使用的溶液，为减轻由于胃肠外使用后药物在注射部位和/或肺或其它器官中的析出所引起的问题，提供了一种方法。该胃肠外使用溶液含有约20-50%的筛选后的环糊精（一种或多种）。药物可以是二氢吡啶 (→)/(←) 吡啶鎓盐氧化还原系统中的二氢吡啶态（上述结合Bodor'935和’506专利），或者是其它的低溶性或不稳定的各型药物，包括甾体。抗炎甾体如地塞米松，氢化可的松和脱氢皮醇均被提及。
近来，Thorsteinn    Loftsson回顾了羟丙基-β-环糊精（HPβCD）对药物的增溶和稳定作用，Pharm.Zty.Wiss.4/136：5-10（1991）。增加许多药物在水中的溶解度是通过与HPβCD复合来完成的。地塞米松的溶解度被增加了5，500倍，并且静脉内施用的地塞米松-HPβCD复合物使地塞米松的初始血浆浓度比地塞米松磷酸盐给药得到的更高。作者进而指出透皮/典型的非包裹的含水载体可能避免了包裹系统的副作用，在含水性HPβCD溶液中许多亲脂性药物水溶解度的增加使非包裹体系成为可能。已报导了在含水性HPβCD溶液中甾体17β-雌二醇，氢化可的松和睾酮的透皮传送。也可见Loftsson等人，Acta    Pharm.Nord.1（4），185-193（1989），其中说明了2-羟丙基-β-环糊精对药物，包括地塞米松的水溶解度，和17β-雌二醇的透皮传递的影响。也已设想β-环糊精羟丙基衍生物能用于增溶在前述国际公报No.WO    87/01706和美国专利No.J，124，154中公开的那些类型的氨基取代甾体治疗剂。
如上可见，文献中尚未提示羟烷基化或支链环糊精衍生物将与低度交联的含羟基聚合物共存，或者这些物质的结合可用于稳定及增溶治疗剂的药物制剂，以提供相当稳定的组合物，其中药物的释放速度得到很好地控制。
本发明提供了在一水性介质中包括有一治疗剂、一稳定有效量的含羟基聚合物和环糊精的药物组合物。环糊精选自α、β和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物，经修饰或未经修饰。
它进而提供了一种稳定和增溶在药物制剂配方中中治疗剂的方法，包括在水性介质中将治疗剂与稳定有效量的含羟基聚合物和足量的至少部分溶解治疗剂的环糊精相结合。环糊精选自α、β和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物，经修饰或未经修饰。
本发明进而提供了一种增溶并稳定一种氨基取代甾体治疗剂在药物制剂中的方法，包括在水性介质中将治疗剂与稳定有效量的含羧基聚合物和足量的至少部分增溶该治疗剂的环糊精相结合。环糊精选自α、β或γ-环糊精羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物，经修饰或未经修饰。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它在一水性介质中含有选自如下所示式Ⅺ的含C20-C26氨基甾体的一种氨基取代甾体治疗剂，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，稳定有效果的含羧基聚合物和足量的至少部分增溶该治疗剂的环糊精。环糊精选自α，β和γ-环糊精羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基、和麦芽三糖基衍生物，经修饰或未经修饰。
本发明包括药剂配制，包括将含羧基聚合物与分子包裹化学体（entity），环糊精或其衍生物，特别是β-羟丙基环糊精，作为传送治疗剂的载体，相结合。配方中所用的药物可以是几乎不溶解性的疏水有机化合物，它们可能是易变的。药物也可是得自重组或合成的多肽或蛋白质，或一水溶性药物。然而，本发明的优点最明显地表现在相对于具低水或体液溶解度和/或不稳定性的药物。
本发明的结合的进行不会产生组分不相容的副作用。例如，本发明改善的溶解效果会被聚合物对药物的竞争而否定。除了否定对溶解度理想改善及由此的生物利用度的否定，不理想的沉淀和颗粒的凝聚便可能发生。
本发明的机制未被完全理解，并可能因不同的治疗剂而不同。然而可以相信，药物的稳定化作用可以由环糊精通过环糊精内的药物分子包裹或通过药物和环糊精分子间的离子吸引力而得到。本发明的聚合物组分，在大多数情况下提供了最大的稳定化影响，对某些药物，尤其是带正电荷的那些，可能会在药物和聚合物间形成离子相互作用。该相互作用可以稳定药物的易变的部分。
药物可被β-羟丙基环糊精和/或其它经修饰及未经修饰的环糊精部分或完全地增溶。术语部分增溶系指特定的药物除正常的溶解度外的增溶程度。增加治疗剂的溶解度典型地也减少了可能引起的刺激。增溶程度可由环糊精的类型和重量份及所使用的生产方法和配方所控制。虽然本发明可以引入在水或体液中高度可溶的药物，但环糊精的增溶效果的完全优越性是对于在水或体液中具低溶解度的药物时才得到认识的。
可溶性药物可从本发明配方的凝胶中通过扩散释放。不溶性药物可由环糊精增溶，而从聚合物凝胶中扩散出或从中释放，有如配方对周围组份的侵蚀。通过平衡在配方中增溶和不溶态药物的比率，药物从传递系统中的释放轮廓可得到调整。
环糊精、含羧基聚合物和药物的量可以变动以适合不同的应用。其它特征如pH和渗透压也可调整以适合特殊应用时的需要。通常，然而，稳定化的、增溶的药物传送系统可以是约pH3-9的水性混悬液，较好的是约5-8。眼用时理想的ph为6，渗透压为约10-400mOsM。通常，配方含有约占混悬液10%，更好的是约0.1-6.5%（重量）的低度交联的含羧基聚合物。环糊精的量可以是约1-50%。本发明的混悬液可有大的粘度范围，但许多制剂的粘度可以是约1，000-100，000厘泊。眼用时滴眼剂较好的粘度是约1，000-30，000，带状剂（ribbon）则为约30，000-100，000厘泊。粘度大于约100，000厘泊通常适合于除眼用局部施用途径外的如表皮或局部途径如鼻腔，口腔，直肠和阴道使用，但这些应用时的粘度在有些情况也可低于100，000厘泊。
在本发明的局部使用药物制剂中，聚合物的范围为约0.1-10%，较好的是约0.1-6.5%，更好的是约0.5-2%。环糊精的量较好的为补足到约1-50%，更好的约5-25%，根据所含药量而定。治疗剂（药物）通常占组合物重量的约0.01-10%，较好的约占组合物的0.1-5%。
用于本发明的低度交联的含羧基聚合物是低度交联的丙烯酸聚合物或其类似物以及本专业通常熟知的那些。例如见Robinson美国专利No.4，615，697，及国际公报No.WO    89/06964，参考上述。这些聚合物也在美国专利5，192，535中述及。
适宜的聚合物是由占单体总重量至少约90%且较好的是约95-99.9%的一种或多种含羧基单乙烯基不饱和单体所制备的那些。丙烯酸是较好的含羧基单乙烯基不饱和单体，但其它不饱和的，可聚合的含羧基单体，如甲基丙烯酸，乙基丙烯酸，β-甲基丙烯酸（巴豆酸），顺式-α-甲基巴豆酸（当归酸），反式-α-甲基巴豆酸（惕谷酸），α-丁基巴豆酸，α-苯基丙烯酸，α-苄基丙烯酸，α-环己基丙烯酸，β-苯基丙烯酸（肉桂酸），香豆酸（邻-羟基肉桂酸），繖形酸（对一羟基香豆酸），和其类似物可添加使用或代替丙烯酸。最佳的聚合物是低度交联的羧基聚合物，从本发明提示的内容可以理解，未交联的水溶性羧基聚合物也可被使用。本发明实施例中未交联的可溶性聚合物包括聚丙烯酸聚合物和聚甲基丙烯酸聚合物。这些聚合物可按已知方法制备。
较好的聚合物是通过使用小百分量的即少于占单体总重量约5%，例如约0.01-5%，较好的是约0.2-3%的多官能团交联剂。这些交联剂包括非-多链烯基聚醚二官能团交联单体如二乙烯基二醇;3，4-二羟基-己-1，5-二烯;2，5-二甲基-1，5-己二烯;二乙烯基苯;N，N-二烯丙基丙烯酰胺;N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺及类似物。还包括每个分子含有二个或链烯醚基团的多链烯聚醚交联剂，较好的是含有终端H2C＝C＜基团的链烯醚基团，通过用-链烯卤化的如烯丙溴或其类似物，如聚烯丙基蔗糖，聚烯丙基季戊四醇，或类似物，来醚化含有至少四个碳原子和至少三个羟基基团的多元醇，见例如Brown美国专利No.2，798，053。具有分子量约400-8，000的二烯非亲水性大分子交联剂，如不溶于水的二元醇和多元醇的二元和聚丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯，二异氰酸酯-羟烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的反应产物，得自聚酯二醇，聚二醇醚或聚二醇硅氧烷与羟烷基甲基丙烯酸酯的终端为异氰酸酯的反应产物，及其类似物，也可用作交联剂，见例如，Mueller等人的美国专利4，192，827和4，136，250。
低度交联的聚合物当然可以将含羧基单体（一种或多种）作为唯一存在的单乙烯基未饱和单体，与交联剂（一种或多种）一起制备而得。它们也可以是在聚合物多至约40%，较好的是约0-20%含羧基单乙烯基不饱和单体，被一种或多种不含羧单乙烯基不饱和单体，被一种或多种不含羧基单乙烯基不饱和单体所替代，它们含有仅在生理学上（或，适当时，眼科学上）无害的取代基，包括丙烯酸和甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸甲酯，甲丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，2-乙基己基丙烯酸酯，甲基丙烯酸辛酯，2-羟乙基-甲基丙烯酯醌，3-羟基丙基丙烯酸醌，及类似物，乙酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，及类似物;见Murller等人美国专利No.4，548，990以更深地了解这种添加入的单乙烯基不饱和单体。特别优选的聚合物是其中交联单体是2，3-二羟基己-1，5-二烯或2，5-二甲基己-1，5-二烯的低度交联的丙烯酸聚合物。
在此使用的一种特别好的交联的含羧基聚合物是polycarbophil，特别是NOVEON    AA-1，是一种通过混悬聚合丙烯酸和二乙烯二醇而得的含羧基聚合物。NOVEON    AA-1（也称Carbopol    976）可从The    B.F.Goodrich    Company购得。在此使用的另一种较好的低度交联的含羧基聚合物是Carbopol    974P，它是用一种不同的聚官能团交联剂（多链烯基聚醚型）制得。
本发明中使用的低度交联的聚合物较好的是通过混悬或乳液均匀聚合单体来制备，使用常规的游离基聚合催化剂，至其干燥粒径不超过约50μm（与其相当的球径）;例如，得到的干燥聚合物粒径范围为约1-30μm，较好的是约3-20μm（与其相当的球径）。通常，这些聚合物的分子量估计超过250，000，大于2，000，000则更好。
在此期望使用的环糊精是β-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物和γ-环糊精的相应衍生物。羟烷基基团含一至多个羟基基团，如羟丙基（2-羟丙基，3-羟丙基），二羟丙基或类似物。葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物可含有一个或多个糖基，如葡糖基或二葡糖基，麦芽糖基或二麦芽糖基。环糊精衍生物的不同混合物也可被使用，如麦芽糖基和二麦芽糖衍生物的混合物。在此使用的具体环糊精衍生物包括羟丙基-β-环糊精（HPCD或HPBCD），羟乙基-β-环糊精（HEBCD），羟丙基-γ-环糊精（HPGCD）。羟乙基-γ-环糊精（HEGCD），二羟丙基-β-环糊精（2HPBCD），葡糖基-β-环糊精（G1-β-CD或G1BCD），二葡糖基-β-环糊精（2G1-β-CD或2G1BCD），麦芽糖基-β-环糊精（G2-β-CD或G2BCD），麦芽糖基-γ-环糊精（G2-γ-CD或G2GCD），麦芽三糖基-β-环糊精（G3-β-CD或G3BCD），麦芽三糖基-γ-环糊精（G3-γ-CD或G3GCD）和麦芽糖基-β-环糊精（2G2-β-CD或2G2BCD），及其混合物如麦芽糖基-β-环糊精/麦二麦芽糖基-β-环糊精。
用于本发明的组合物和方法中的羟丙基-β-环糊基是商业有售的。可供选择地，它可按已知方法，特别是Pitha等人于Internatiomal    Journal    of    Pharmaceutics，29，73-82（1986）中所述的优化方法，或Bodor美国专利No.5，017，566和有关的上述Bodor专利中所述的改良方法，进行制备。在此打算使用的其它羟烷基环糊精也可按已知的方法制备，如Pitha等人或Bodor所述。以此法所得的环糊精是天然的无定形混合物;见Pitha等人，J.Pharm.Sci    Vol.74，No.9，1985.9，987-990以及Pitha美国专利No.4，727，064。
在本发明中打算使用的其它环糊精，即α，β或γ-环糊精的葡糖基、麦芽糖基和麦芽丙糖基衍生物，经修饰或未经修饰，与母环糊精相比是高度水溶的，它们是支链环糊精。这些支链环糊精可通过微生物方法从母环糊精制得。葡糖基-β-环糊精可从大量β-麦芽糖的母液与ohbensis杆菌环麦芽糖糊精葡聚糖转移酶合成得到;见Koizumi等人，Chem.Pharm.Bull.35（8），3413-3418（1987）及其中的参考文献。麦芽糖基和麦芽三糖基-β-和γ-环糊精的制备可自母环糊精和麦芽糖或麦芽三糖通过假单孢菌异戊基酶或光氏产气杆菌支链淀粉酶的逆向作用，而葡糖基-γ-环糊精则可通过麦芽糖基-γ-环糊精的酶水解而制得;见Okada等人，Chem.Pharm.Bull.36（6），2176-2185（1988）及其中所列参考文献。通过麦芽糖与β-环糊精在支链淀粉酶存在下反应制备麦芽糖基-β-环糊精在日本公开专利61-287902，公告于1986.12.13及日本公开专利61-197602，公告于1986.9.1之中得到公开。麦芽糖基-β-环糊精和不同的二麦糖基-β-环糊精的混合物也可被常规地使用。也见Kainuma等人美国专利No.4，668，626，授权于1987.5.26。
许多不同的药物可用于本发明的制剂中，有用的治疗剂包括，但不限于：润药（用于缓和“干眼病”），抗菌素，抗病毒药，甾族化合物，氨基取代甾族化合物，包括消炎剂，肽类，多肽类，强心剂，抗高血压剂，或抗氧剂，抗过敏剂，α-和β-肾上腺素阻滞剂，眼用药物如抗白内障剂，胶原酶抑制剂，抗青光眼剂和眼用消炎剂，眼用润滑剂，眼用局部或局部麻醉剂，抗视网膜疾病剂，等。
相信适合于在本发明中使用的更具体的治疗剂包括药物如碘苷，碳酰胆碱，北参考，噻吗洛尔，阿昔洛尔，拉贝洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，氧烯洛尔（心得平），吲哚洛尔（心得静），索他洛尔，倍他洛尔，醋丁洛尔，烯丙洛尔（心得舒），左布诺洛尔，对氨基可乐定，地匹福林，肾上腺素，苯福林，对氨基氯压定，醋克利定，地美铵，环喷托酯后马托品，莨菪品，毛果芸香碱，依他及酸（利尿酸），呋塞米（速尿），阿米洛利，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，多粘菌素B，短杆菌肽，庆大霉素，青霉素，红霉素，乙酰磺胺，托普霉素，丙大观菌素，万古霉素，环丙沙星，全氟沙星（perfloxacin），氧氟沙星，依诺沙星，萘唑啉盐酸盐，氯林可霉素，异氟磷，氟米龙，地塞米松，氢化可的松，氟轻松，甲羟松，甲泼尼龙，氟替卡松丙酸盐，倍他米松雌二醇，酮咯酸，舒洛芬，干扰素，色甘酸，gancyclovir，aminozolamide，所有的反式视黄酸（维生素A）及其无毒、药学上可接受的盐。对应的前体药物也属于本发明的范围。
局部麻醉剂包括眼科手术和其它眼科处理中所用的那些，如利多卡因，可卡因，奥普卡因，氯丁卡因，丙氧向卡因，丁卡因，依替卡因，普鲁卡因，海克卡因，布比卡因，甲哌卡因，丙胺卡因，氯代普鲁卡因，苯佐卡因，及其类似物，及其酸式。
可施用的药物包括可透过血管的无机和有机的药物，例如作用于中枢神经系统的药物如安眠剂和镇静剂，其混合物如戊巴比妥钠，苯巴比妥，断巴比妥，硫喷妥，等;杂环安眠剂包括二氧代哌啶，和戊二酰胺;安眠剂和镇静剂如酰胺类和脲类如二乙基异戊酰胺和溴代异戊酰脲;催眠和镇定的脲烷和二磺烷（disnofane）;烟碱拮抗剂如纳络酮和环佐辛;抗抑郁麻醉剂如异卡波肼，丙酰苄胺异烟肼，苯乙肼，丙咪嗪，苯环丙胺和Paragylene;安定剂如氯丙嗪，丙嗪，氟奋乃静，利血平，底宿吡丁，甲丙氨酯和苯并二氮杂
Figure 93120402X_IMG7
如氯氮
Figure 93120402X_IMG8
（利眠宁）;抗惊厥剂如普奈米东，二苯基海因，ethytoin，苯丁酰脲和乙琥胺;肌肉松驰剂和抗震颤麻痹剂如美芬辛，美索巴莫，苯海索，比哌立登和左旋多巴，即L-多巴和L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸;止痛剂吗啡，可待因，哌昔啶和纳咯酚;解热剂和抗炎剂如阿司匹林，水杨酰胺和水杨酰
Figure 93120402X_IMG9
钠;局部麻醉剂如普鲁卡因，利多卡因，纳依卡因，哌吡卡因，丁卡因和辛可卡因;解痉剂和抗溃疡剂如阿托品，莨菪胺，甲基莨菪胺，奥芬铵，罂粟碱和前列腺素如PGE1，PGE2，PGF1a，PGE2a和PGA;抗菌剂如青霉素，四环素，土霉素，金霉素，和氯霉素;磺胺类;抗疟剂如4-氨基喹啉，8-氨基喹啉和乙胺嘧啶;抗病毒剂如碘苷，激素如脱氢皮醇，脱氢皮醇乙酸盐，可的松，皮质醇和氟羟脱氢皮质醇;雄性激素，如甲基睾酮和氟烃甲基睾丸素;雌性甾体，如17β-雌二醇和乙炔基雌三醇;孕甾，如17α-羟基孕甾酮乙酸盐，19-去甲孕甾酮，炔诺酮和孕甾酮;拟交感药物如肾上腺素，苯异丙胺，麻黄素，和去甲肾上腺素;心血管药物，如普鲁卡因酰胺，亚硝酸戊酯，硝酸甘油，潘生丁，硝酸钠，和硝酸甘露糖醇酯;利尿剂，例如氯噻嗪，和三氟甲噻;抗寄生虫剂如苄芬宁羟萘酸盐（灭虫宁），二氯芬，氨苯砜和enitabes;抗肿瘤剂如氮芥，尿嘧啶芥，5-氟尿嘧啶，6-硫代鸟嘌呤，和丙卡巴肼;抗低血糖剂如胰岛素，鱼精蛋白锌胰岛素混悬液，珠蛋白锌胰岛素，长效胰岛素锌混悬液，和其它得自动物和合成的胰岛素包括1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲，乙酰己酰胺，妥拉磺脲和氯磺丙脲营养剂，如维生素如抗坏血酸，必需氨基酸，必需元素如铁，和必需脂肪;眼用药物如毛果芸香碱，毛果芸香盐酸盐，毛果芸香硝酸盐，毒扁豆碱，毒扁豆碱水杨酸盐，阿托品硫酸盐，后马托品，优加托品，和蛋白质或肽如人体表皮生长因子（hEGF），aFGF，bFGF，IL-Lra，TGF-β和γ-干扰素。上述药物的进一步说明是在“The    Pharmacological    Basis    of    Therapeutics”，由Goodman和Gilman编写，The    Macmillan    Company出版。
相信在本发明中具有特殊价值的化合物，包括[4-[N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-（噻吩基-硫代甲基）-琥珀酰基]-L-苯基丙氨酸-N-甲胺，（（5）-4-甲基-2-[甲基-[4-（2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基）-苯磺酰]-乙酸酯，地塞米松，红霉素和氢化可的松。
本发明中，所使用的氨基取代甾体治疗剂是式ⅪC20-C26的氨基甾体（特别是表现出抗氧功能的那些），正如在国际专利公报No.WO 87/01706和有关申请人的美国专利No.5，124，154列出的，在此全部引入并以此为依据。打算使用的氨基甾体具下式结构：
Figure 93120402X_IMG10
其中：
（A-Ⅰ）R6是α-R61∶β-R62，R10是α-R101∶β-R102以及R7是α-H∶β-H，其中R61和R62之一是H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5联在一起成为-（CH2）2-C-（-R33-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-H∶β-OR34或α-OR34∶β-H，其中R34是-H，-P（＝0）（OH）2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
（A-Ⅱ）R5是α-R53∶β-R54，R6是α-R63∶β-R64，R10是α-R103∶β-R104以及R7是α-H∶β-H，其中R63和R64之一是-H，另一个则与R53和R54之一联在一起成为在C5和C6让的第二根键，R104是-CH3，R103与R53和R54之中的另一个联在一起成为-（CH2）2-C（H）（OH）-CH2-或-（CH2）2-C[H][OP（＝0）-（OH）2]-CH2-;
（A-Ⅲ）R10和R5联在一起成为＝CH-CH＝C（OR3）-CH＝其中R3是-H，-P（＝0）（OH）2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4链烷酰基（alkanoyl）或苄基，R6是α-R65∶β-R66其是R65和R66之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基所及R7是α-H∶β-H。
（A-Ⅳ）R5是α-R57∶β-R58，R6是α-R67∶β-R68，R7是α-H∶β-H以及R10是α-R107∶β-R108其中R57和R58之一是-H，R107和R57与R58之国的另一个联在一起成为-（CH2）2-C（＝R33-CH2，其中R33定交如上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基;
（A-Ⅴ）R6是α-R69∶R610，R7是R79∶R710，R10是α-R109∶R1010，其中R69和R610之一是-H，另一个与R79和R710之中的一个形成在C6和C7之间的第二个键，R79和R710的另一个是-H，R1010是-CH3，R109和R5联在一起成为-（CH2）2-C（＝R33）-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定义如上;其中：
（C-Ⅰ）R11是α-R111∶β-R112，其中R111和R112之一与R9联在一起成为C9和C11之间的第二键，R111和R112的另一个是-H;
（C-Ⅱ）R9是-Cl和R11是＝0或α-H∶β-R114其中R114是-Cl或-OH;
（C-Ⅲ）R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115∶β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一个是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
（C-Ⅳ）R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117∶β-H，其中R117是
（A）C1-C3烷基，
（B）C1-C12烷氧基，
（C）呋喃基，
（D）-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一个是-H，C1-C4烷基或苯基，
（E）-X3-X1，其中X3是-O-或共价键，其中X1是苯基，其任意取代有1-2个-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氨基，二（C1-C3）烷氨基，其中烷基基团是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亚甲基亚氨基，1-七亚甲基亚氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中：
（D-I）R16是R161∶R162和R17是R171∶R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一个与R171和R172之一联在一起成为在C16和C17之间的第二个键，R171和R172之中的另一个是-Cl（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179：-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中
（A）是R21是
（1）-（CH2）m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 [A]
（a）吡啶-2-，3-或4-基或基N-氧化物，任意被1或2个R212取代，相同或不同，其中R212是
（ⅰ）-F;
（ⅱ）-Cl;
（ⅲ）-Br，
（ⅳ）C1-C5烷基，
（ⅴ）-CH2-CH＝CH2，
（ⅵ）-X1，其中X1定义如上，
（ⅶ）-NR213R213其中二个R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，
（ⅷα）＊CH2-（CH2）q-CH2-N-＊其中标有星号（＊）的原子互相联成一个环，其中q是1-5，
（ⅷβ）＊CH2-CH2-（CH2）c-G-（CH2）d-CH2-CH2-N＊-其中标有星号（＊）的原子互相联成一个环，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定义如上，其中c和d相同或不同且0-2条件是环中碳原子总数4，5或6; [a]
（ⅸ）3-吡咯啉-1-基，        [b]
（ⅹ）吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， [c]
（xⅰ）哌啶-1-基，任意取代有1或2个C1-C3烷基， [d]
（xⅱ）1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，        [e]
（xⅲ）1-六亚甲基亚氨基，含有一个3-或4-双键或3-和5-双键，        [f]
（xⅳ）1，4-二氢-1-吡啶基，4-位取代有二个相同或不同的C1-C3烷基， [g]
（xⅴ）-OH，
（xⅵ）C1-C3烷氧基，
（xⅶ）-NR217-（CH2）e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， （1）
（xⅷ）吡啶-2-，3-或4-基，
（b）1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定义如上的R212（4）
（c）嘧啶-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定义如上的R212， （5）
（d）嘧啶-2-基，任意在4-和/或6-位取代有1或2个定义如上的R212， （6）
（e）吡嗪-2-基，任意取代有1或2个定义如上的R212， （7）
（f）咪唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， （8）
（g）1，3，4-三唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定义如上，并再任意取代有定义如上的R212， （9）
（h）咪唑-4-或5-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， （10）
（i）苯基[b]噻吩-2-基        （12a）
（j）吲哚-2-基，        （12b）
（k）苯并[b]噻唑-2-基，    （12c）
（l）苯并咪唑-2-基，        （12d）
（m）4-[2-[4-[2，6-二（1-吡咯烷基）-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，        （13）
（n）1，2，4-三唪-3-基，任意地在5-和/或6-位取代有定义如上的R212， （14）
（2）（1-哌嗪基）-（C2-C4）烷基，任意地在4-位取代有定义如上的-X1或-X2， [B]
（3）-X2，定义如上 [0]
（4）-（CH2）m-X4，其中m定义如上且其中X4是
（a）-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二（C1-C3）烷氨基，其中烷基基团相同或不同，C3-C6亚烷基亚氨基，任意地取代有1或2个C1-C3烷基，
（b）-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定义如上，
（c）-（CH2）g-N（R220）-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定义如上， [H]
（5）-（CH2）m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定义如上的-X1，或-X2，或R222和R223与相连的氮原子联在一起成为含单氮的饱和C3-C6杂环，其中m定义如上， [I]
（6）-（CHCH3）b-（CH2）f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3个-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或与相连的氮原子联在一起成为C4-C7氨基环， [J]
（7）-（CH2）;-X2，其中i是1-4且X2定义如上， [K]
（8）（1-哌嗪基）乙酰基，在4-位取代有定义如上的X2， [L]
（9）（1-哌嗪基）羰甲基，在4-位取代有定义如上的X2，且 [M]
（B）R210是
（1）-H，
（2）C1-C3烷基，
（3）C5-C7环烷基，
（4）-（CH2）m-NR211-X2，其中M，R211和X2定义如上， [H]
（5）（1-哌嗪基）-（C2-C4）烷基，任意在4-位取代有定义如上的-X1或-X2， [B]
（6）-（CH2）m-X4，其中m和X4定义如上， [H]
（7）-（CH2）m-NR222R223，其中m，R222，和R223定义如上， [I]
（8）-（CHCH3）n-（CH2）f-R224，其中b，f和R224定义如上 [J]
（C）R21和R210与相连的氮原子联在一起成为选自下列基团的杂环
（1）2-羧基-1-吡咯烷基，任意作为C1-C3烷基酯或作为药学上可接受的盐， [C-1]
（2）2-羧基-1-哌啶基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐，        [C-2]
（3）2-羧基-1-六亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [C-3]
（4）2-羧基-1-七亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [c-4]
（5）1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-（CH2）j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定义如上， [D]
（6）1-哌嗪基，4-位取代有X2-（CH2）j;其中X2和j定义如上， [E]
（7）1-哌嗪基，4-位取代有X1-（CH2）j，其中X1和j定义如上， [F]
（8）4-羟基-1-哌啶基，4-位取代有定义如上的X1， [G]
（9）1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO（CH2）;-，其中X2，R229和i定义如上; [N]
（D-Ⅱ）R16是α-R163：β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一个是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-（CH2）p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定义如上;
（D-Ⅲ）R16是α-R165∶β-R166且R17是α-R175：β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，条件是R165和R166中至少一个是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7链烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定义如上，其中R176是-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定义如上;
（D-Ⅳ）化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166上-H，R175是-OH，R176是-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定义如上;
及其药学上可接受的盐，
及其水合物和溶剂化物;
总体条件是如下：
（Ⅰ）R161和R162之一与R171和R172之一相联在C16和C17间形成第二个键，仅当R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
（Ⅱ）R17是-CH-（CH2）n-NR21R210，仅当R10是α-R101：β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
（Ⅲ）R5和R联在一起成为＝CH-CH＝C（OR3）-CH＝，仅当R17是α-R175∶β-R176或化合物的16，17-丙酮化物当R16是α-OH∶β-H，R17是α-OH∶β-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，以及
（Ⅳ）R5是α-R57∶β-R58，仅当R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
更好地是式Ⅺ的C21氨基甾体，特别是能抑制脂肪过氧化的那些。最好的是21-[4-（取代-4-嘧啶基）-1-哌嗪基]-甾族化合物，如U-74006（21-[4-（2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基]-16α-甲基孕烷-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮），和21-[4-（取代-2-吡啶基）-1-哌嗪基]-甾族化合物，如U-74500（21-[4-[5，6-双（二乙氨基）-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕烷-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮）和U-75412（21-[4-（3-乙氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕烷-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮），所有这些在未配制时，较好的为固态，较好的是结晶，较好的是相对非吸湿的和药学上可接受的盐，U74006甲磺酸盐，U-74500（U-74500A）的盐酸盐，U-75412（U-75412A和U-75412E，分别地）的盐酸或马来酸盐;见Braughler等人，Biochaemical    Pharmacology    37：3853-3860（1988）。下列是其结构式
Figure 93120402X_IMG11
Figure 93120402X_IMG12
上述较好的氨基甾体均为21-取代-162-甲基孕烷-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮类的实例。然而，这些化合物的甾体部分均可被修饰而不在实质改变其较好的性质。因此，一类优选的C21氨基取代甾体可由下式Ⅰ来表示
其中：
a′选自1，2-二氢（饱和）和1，2-脱氢（1，2-双键）;
b′选自6α-H，6α-甲基和6α-F;
c′选自9，11-二氢（饱和），9（11）-脱氢（双键），9α-H-11α-OH-11β-H，9α-H-11β-OH-11α-H，9α-H-11-酮基，9α-F-11β-OH-11α-H和9α-F-11-酮基;
d′选自16α-甲基-16β-H-17α-H，16β-甲基-16α-H-17α-H，16-H2-17α-H，16-H-16，17-脱氢（双键），和16-甲基-16，17-脱氢。较差的，17α-OH基团可代替17α-H，当d′不是16-H-16，17-脱氢或16-甲基16，17-脱氢，以及当
X′选自复合的21-氨基取代基XI′和X2′，其中X1′是
Figure 93120402X_IMG14
其中e′和f′可以是相同或不同，它们选自：H，NHR11和NR1′R2′，其中R1′和R2′是C1-C3低级烷基或R1′R2′，与N相连，形成一杂环;较好的是1-亚乙基氨基，1-三亚甲基亚氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基和1-（4-甲基）哌嗪基。
通常式（Ⅺ）氨基甾体的药学上可接受的盐比其游离碱形式为优选，因为盐在水中更易溶解，并形成结晶更适于药剂学上的使用。较好的盐是将式（Ⅺ）氨基甾体的游离碱与一适宜的化学计算量的药学上可接受的盐反应如盐酸，氢碘酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，乳酸，琥珀酸，苯甲酸，Pamoic酸，水杨酸，环己基氨基磺酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸，萘磺酸，马来酸，草酸，富马酸或其类似物，所制得的那些。其中优选的盐是其盐酸，甲磺酸，马来酸和富马盐酸。
用于完成本发明的与式（Ⅺ）甾体及其药学上可接受的酸加成盐相当的是其药学上可接受的水合物或其溶剂化物，以此形式可将它们分离。
氨基甾体可由许多不同的途径给药以治疗和预防许多疾病，如国际公报No.WO    87/01706中所注。用于特别的给药途径时，需要对某些特征的低度交联聚合物进行仔细的控制。因此，例如，当将通过混悬或乳化聚合而制得的平均干燥粒径大于50μm（与其相当的球径）的含有聚合物的水性混悬液施用于眼部时，比含有聚合物粒径平均低于约50μm（与其相当的球径）的同样组分的混悬液不舒服。已以发现所制得的低度交联的丙烯酸聚合物或其类似物其干燥粒径大于约50μm（与其相当的粒径），那就需要减小其粒径，如，通过机械细据或研磨至干燥粒径不大于50μm（与其相当的球径），而这样所得的聚合物没有通过混悬或乳化聚合所得的聚合物效果好。
在本发明的一些较佳实施例中，颗粒具有主要粒径经分布10μm宽的狭窄粒径分布，其中含有至少80%，更好的至少90%，最好的至少95%的粒子。同时，不超过20%，较好的是不超过10%，更好的是不超过5%的粒径低于1μm。已发现大量如此细小颗粒的存在会抑制在与眼接触时所需要的胶凝。此外，使用单一分散的颗粒将产生最大的粘度和给定粒径的眼用药物传送系统在眼中停留时间的增加。单一分散的颗粒其粒径为30μm，更低则更好。良好的颗粒装填得到了狭窄粒子分布的帮助。
液态口服的水溶液或混悬剂典型地含有约0.05-5.0%（重量），较好的是0.1-2.0%（重量）的氨基甾体治疗剂;适当的用作载体以提供可湿性和稳定性的载体包括丙二醇，低度交联的合羧基聚合物如聚卡波菲（polycarbophil），乙基纤维素，羟丙基纤维素和甲基纤维素;和基它添加剂，包括EDTA，甲基和丙基对羟苯甲酸酯，香味剂和色素也可被使用，如果需要。在母案和祖母案申请的实施例7和8中，详细说明了含有氨基甾体U-74006F，U-74500A或U-75412A和聚卡波菲（polycarbophil）（NOVEON    AA-1）的局部使用的组合物的制备。在实施例7中注明了粘度大于5，000cps或更大。NaCl，EDTA，NaOH和，任选的，防腐剂洁而灭也存在于这些组合物中。
按本发明，一个稳定化的控释氨基甾体传送体系包括一水性混悬液，其pH约为3-9（较好的是5-8），一渗透压为约10-400mOsM，含有约占混悬液总重量0.1-6.5%的低度交联的含羧基聚合物（由一个或多种含羧基单乙烯基不饱和单体与低于约5%（重量）交联剂，此单体的重量百分数是以所聚合的单体总重量为基准的）。典型地，该混悬液的初始粘度为约1，000-30，000厘泊，并以滴眼剂形式施用，或以带剂（ribbon）形式，其粘度约30，000-100，000厘泊，但对除了眼部外的局部施用，如皮肤，局部途径如鼻腔，口腔，直肠和阴道，相对更高的粘度是可以接受的。聚合物的平均粒径不大于约50μm，较好的不大于30μm（与其相当的球径）。对眼部局部传送体系，混悬液的pH为约5-9。粘性凝胶可在眼中保留较长一段时间以便控释地释放其中含有的氨基甾体治疗剂。
聚合物较好的是从至少约50%（重量）更好的是至少约90%（重量）一种或多种含羧基单乙烯基不饱和单体制得。理想地，聚合物的制备是通过将丙烯酸与非聚链烯基聚醚二官能团交联剂进行混悬或乳化聚合，得粒径不大于约50μm，较好的是不大于30μm（与其相当的球径）。较好的交联剂是二乙烯二醇。可以用仅含有生理学上（和，适当时眼科学上）无毒取代基的一种或多种不含羧基单乙烯基不饱和单体，来代替约40%（重量）含羧基单乙烯基不饱和单体。
渗透压的达到较好的是通过使用生理学上（和，适当时眼科学上）可接受的盐，其量为混悬液总量的约0.01-1%。
式（Ⅺ）氨基甾体以治疗所需量存在，较好的是混悬液总重量的约0.01-10%。较好的氨基甾体包括U-74006，U-74500，U-75412，U-74006F，U-74500A，U-75412A和U-775412-E和式Ⅰ的氨基甾体。
在制备稳定的控制的局部眼用释放体系的一个较好方法中，所制备和包装的前述混悬液的理想粘度是约1，000-30，000厘沮，以液滴形式施用。用于眼部时，粘性凝胶在眼中停留较长一段时间以便控释放包在其中的氨基甾体。
因此本发明提供了一种稳定的眼用释放体系，它不仅便于以液滴形式施用，而且不会受到滴落（breakclown）的限制，由于其适合液滴施用的粘度。虽然以此粘度施用时能保证以液滴形式，但实际上增加了这样施用的混悬液，氨基甾体的控制释放得到显著地增加。
如上所述，粘度大大高于30，000cps通常不适合作滴剂;同样，粘度大于100，000通常不适合作带剂。当粘度大大低于1，000cps，与泪液接触后凝胶维持自身的能力受到影响。当一混悬液pH约3-6.5，渗透压约10-400mOsM，与泪液接触后，随着pH改变有增加的凝胶化作用。较好的是，泪液具有较高的pH约7.2-7.4。当pH升高，羧酸（COOH）转变为钠取代物（至COONa），而钠盐产生结构松散，使聚合物膨胀。
交链程度和粒径间的关系是相当重要的变量。因为混悬液中存在颗粒，交联程度必须足够高以防止聚合物的实质溶解。在另一方面，由于快速的凝胶化会在pH改变时产生，交联程度必须足够低以防止凝胶化。而且，如果聚合物粒径太大，被包容的溶胀会倾向于填满大颗粒间互相彼此接触的空隙，而非形成凝胶化。
如果聚合物处于溶解状态，就如若没有充有足够的交联剂（因为交链剂对单体的比例太低）而出现的情形，粒径会基本无关。在混悬液中，粒径可以与舒适相关。然而，已发现在本发明的系统中，小的粒径和低度交联协同产生快速的凝胶化作用得大大增高的粘度，当pH改变如当本发明的组合物与泪液相接触。实际上，当粒径大于50μm时，大大增高粘度的这一优越性无法实现。而且，当粒径为50μm，眼睛的良好舒适感也是合理的。
在本发明的最佳剂型中，颗粒不仅受到上述最大粒径的限制，还有较窄的粒径分布范围。使用颗粒的单一分散物，有助于良好的颗粒包装，在混悬液与泪液接触时导致最大程度增高的粘度并增加了眼内停留时间。颗粒中至少约80%较佳的是至少约90%更佳的是至95%应处于主要颗粒经分布约10μm宽的范围内，并且总体上（即，考虑在此范围带内或外的颗粒）应有不超过约20%较好的是不超过10%更好的是不超过约5%是极细的（即，粒径低于1μm）。较好的是，平均粒径低于上限50μm，更好的是30μm，低至如6μm，而主要粒径分布也被缩小，如5μm。在主要粒径分面带中较好的粒径是低于约30μm，更好的是低于约20μm，最好的是约1-5μm。
明显地，虽然上述的稳定的控释传送系统十分适合眼部施用，它们也可用于对需要治疗的组织，如皮肤，鼻腔，阴道和直肠组织局部施用来局部治疗皮肤和粘膜。然而，为该系统眼部施用而设计的许多特征可被修改以制得能够更适于预想的非眼部给药途径施用的系统。例如，大量的交联剂和/或更高的pH水平可被来用以提供更粘的凝胶以适合在皮肤和体穴中更长的保留时间。而且，当需要在单一的组合物中将上述氨基甾体混悬液中的控释和延长的保留时间的性质与氨基甾体溶液能提供的立即释放性能结合起来，或当只是需要达到对溶液剂是可能的立即释放和更大的穿透作用，以利于眼部或其它途径施用，则还需进行本发明中的其它改进，下面将详细叙述。
如上所述，按前文详述所得的稳定的组合物提供了对氨基甾体的控制释放，这是根据氨基甾体存在于混悬液中这一事实;在施用部分延长了的保留时间是靠这些组合物的粘度而容易地得到的。然而，有时氨基甾体的立即释放和更大的穿透作用（如，透过角膜和皮肤，分别当眼部和对表皮施用时）是需要的，或与控制/延长的保留时间性质或者结合或者将其取代。本发明提供了上述的修改方法和组合物以达到这些目的。具体地，可以通过使用足量至至少部分增溶氨甾体的环糊精而将氨基甾体在氨基甾体/低度交联的含羧基聚合物配方中部分地或完全地增溶。环糊精的加入减少了局部和眼部的刺激。而且，如果需要，可使用足量的环糊精以基本彻底地增溶氨基甾体。增溶的程度可得到控制，并所形成的混合的溶液/混悬液或完全的溶液对降解是稳定的。所用的环糊精可以是上述任何β-和γ-环糊精的羟烷基化或支链衍生物。然而目前较佳的是羟丙基-β-环糊精。
当本发明的组合物预计眼部施用的混悬剂或配方，聚合物的粒径和粘度可能并不重要，尤其当治疗剂已被完全增溶。本发明所含环糊精的组合物通过局部施用于所需治疗的组织，如皮肤，鼻腔，阴道和直肠组织，可被调整为皮肤和粘膜的局部治疗。本发明组合物中所含剂量可依使用的药物，所选择的施用途径和其它对于配制药物组合物方法的技术人员熟悉的因素，而各不相同。
按本发明中稳定化和部分或完全增溶氨基甾体的一个典型的方法，所使用的经筛选的环糊精（例如羟丙基-β-环糊精）的量足以在最终制剂中增溶至少部分氨基甾体;因此通常所使用的环糊精的量约为组合物总重量的1.0-20.0%或30.0%，但当需要时可使用量大得多的环糊精（例如，高达约50%（重量）），依所选用的具体氨基甾体的不溶性、需增溶氨基甾体的量和所选用环糊精的增溶能力而定。环糊精与氨基甾体的重量比的范围可以是约1∶1-500∶1。所选用的聚合物通常使用的是稳定有效量，约占最终组合物重量的约0.1-2%，尽管其它聚合物（高达约6.5%（重量））可以存在，如果需要。该量也可以聚合物对氨基甾体的重量比表示，约1∶10-20∶1。通常，环糊精溶于水，然后将聚合物缓慢地分散在其中并搅拌（典型地，持续约15分钟至2小时的一段时间）。加入NaCl（约0-0.9%（重量）以调节渗透压，任意地，可加入EDTA以络合金属离子。通常将产生的混合物加热（例如高温高压）约30-90分钟，然后冷却。较佳的是将混合物pH调至高于约6。这可通过加入适当的碱如NaOH来完成。分别地，将氨基甾体（约占总组合物的0.01-10.0%）溶解于一强酸溶液中（例如HCl水溶液），将该溶液与聚合物/环糊精溶液合并，用NaOH将pH调节至约pH6-7，加适量水以使总体积达100%。以此方式所得的组合物可以是溶液剂或混合的混悬剂/溶液剂;增溶作用的程度由环糊精组分来控制。按下列实施例1中所述制备的一个具代表性的制剂，含有约1%W/W具代表性的氨基甾体U-74006F，其中约75%被增溶，该制剂在室温和40℃时贮存三个月仍稳定。在任一温度氨基甾体均无显著的损失。因此，可以相信该稳定性的产生是由于非溶解氨基甾体的稳定性而来、上面已述及的涉及无一环糊精组合物的氨基甾体与聚合物的相互作用、以及环糊精对氨基甾体的分子包容作用。增溶作用当然主要是因为环糊精的存在。氨基甾体在二个制剂配方中均呈稳定的主要原因似乎是由于交联聚合物的存在以及它与氨基甾体的离子相互作用。
式Ⅺ的氨基甾体对于治疗各种温血动物包括人类的疾病是有用的。本发明提供了用于治疗和防治对其氨基甾体已知有价值的各种病况，例如，得自国际公报No.WO87/01706，和得自美国专利No.5，124，154。主要地，这些病况包括脊椎外伤;头部损伤（轻度，中等或严重）;蛛网膜下出血（包括伴随的脑血管痉挛）;皮肤移植排斥反应;局部缺血性中风;过量粘液分泌;哮喘;肌肉营养不良;休克（出血性的，败血症或外伤性）;心脏毒性包括由抗肿瘤剂引起的如阿霉素;帕金森氏病，Alzheimer's病和其它退化的神经性紊乱;严重烧伤;ARDS;多种硬化症;移植后产生的器官损伤;骨关节炎，风湿性关节炎和其它炎症疾病;皮肤功能失调如炎症和牛皮癣;免疫性肾脏综合症;过敏反应;全身性红斑狼疮;动脉粥样硬化;肺气肿;肿瘤的转移和生长;综合性头痛，由紧张引起的溃疡;放射损伤引起的综合症，脑瘤和心肌梗塞后的损伤;烧伤和外伤（促进治疗）。氨基甾体还能用于预防下列伤害：心肺复苏，心肌梗塞和神经科或心血管手术;治疗和预防许多用糖肾上腺皮质激素药物有效的病况（其中一些已列于上文中）;治疗和防治眼部疾病或紊乱如白内障，青光眼或青光眼引起的眼内压升高的危害，眼部炎症，眼视网膜疾病，由眼色素层炎引起的眼内压升高，ambolus后梗塞，眼外伤（如钝性外伤，压迫性损伤，眼前房出血，手术外伤，等），神经血管或局部缺血性眼部疾病（眼中病现包括局部缺血如由于长期配带或接触透镜等引起的角膜水肿），大泡的角膜炎，干眼病包括干燥性角膜炎，碱烧伤和由眼细胞移植引起的疾病。
上述并不意味着式Ⅺ的氨基甾体对上述每一种病况均有用。然而，本专业技术人员能容易地确认何种氨基甾体可作何用途，例如，参考使用国际公报No.WO    87/01706。
给药的途径、频率和剂量水平随着具体选用的治疗剂、所治疗的病况、病况的严重程度、病人的身材、重量和年龄以及其它熟知的因素而不同。静脉内或肌内注射氨基甾体的典型剂量约0.05-100mg/kg/天，每日1-4次。剂量当然也随所选用的化合物而不同。较明显地，混悬剂和溶液剂可通过其它途径给药包括局部的（如，眼部，皮肤或阴道），眼内的鼻腔的及直肠的施用。
对于治疗许多皮肤病况时对皮肤的局部施用通常是较佳的，尤其是皮肤炎症和牛皮癣，但特别严重的皮肤病况也会需要全身施用，虽单独地或结合有局部治疗。再次重申，所选用的具体剂量将根据所选的药物和上述其它因素而变化。
对于眼部病况，当治疗的靶位在眼的前庭或附近，局部施用是较佳的。相反，由于水性体液的流动在其存于小梁网和Schlenm's通道之前，自睫状体（虹膜后）向前流至角膜，当局部施用眼前部时，药物深入至眼后部有一定的难度。因此，在治疗眼色素层和视网膜疾病时使药物透过脉络膜丛血管或通过玻璃体内部途径通常是更有效的。有些更严重的眼部疾病会影响这些靶位，它们难以通过局部途径得到有效的治疗，因此会此起显著的视力操作及失明。相应地，局部途径对便于病人个人自己施用是有利的，并且眼内和系统途径对手术和手术前是优选的。
为了在眼背部（此处或已被断室不包括手术）保持适当的眼内治疗水平的药物，本发明也设想了通过除了常规的局部途径或眼内注射之处的口服或肌肉注射途径，施用治疗有效量的氨基取代甾体抗氧化剂（包括盐，水合物或溶剂化物），来治疗眼部疾病。
水性溶液剂，水性混悬剂，油膏，和凝胶是较好的局部制剂，如，眼部或皮肤给药。水性制剂也可含有脂质体以提供一个溶解了的氨基取代甾体治疗剂的贮库以与泪膜接触。其中最好的局部制剂是凝胶剂，它可增加角膜前的保留时间并保护氨基取代甾体免受降解，并且没有由油膏所引起的不方便和视力损伤。
典型的局部制剂通常包括0.01-10%（重量），较好的是0.1-5%（重量）的氨基取代甾体治疗剂，与上述聚合物和/或环糊精一起，在水性介质中施用。
在局部制剂中另外所需的添加剂包括NaCl，EDTA（EDTA-2Na），pH调节剂，缓冲剂，表面活性剂，和防腐剂和BAK（洁而灭）。制剂对眼或皮肤的给药通常是每天1-4次，依具体的治疗情形而定。
眼部注射，肌肉注射，口服及其它途径给药的制剂可按药物制剂专业技术人员熟知的技术配制。典型地，可在一水性介质中包括一定量的上述的治疗剂、聚合物和环糊精还可加入其他添加剂但需不干扰稳定性（及溶解性）并对给药途径是适用的。见例如，上述参考用的申请人的母申请，各Remington's    Pharmaceutical    Science，17版，ed.    Alfonso    R.    Gennaro，Mack    Publishing    Comany，Easton，PA（1985），在此完全引入作为参考和依据。
下列实施例的给出仅作说明之用，而不应看作对本公开和要求的主题的限制。
实施例1
每批100g的药物组合物可如下述制备：
组份        浓度（%W/W）
氨基甾体U-74006F        1.0
聚卡波菲（Polycarbophil）976（Noveon    AA-1）        1.0
2-羟丙基-β-环糊精        20.0
EDTA        0.1
盐酸，0.2N        12.5
NaOH，2N        调节pH
水，加至        100
将环糊精（20g）溶于约60g注射用无菌水中。将聚合物分散于环糊精溶液中，以400rpm搅拌该混合物约1小时。然后，加入0.1gEDTA，搅拌15分钟。在121℃将混合物高压加热45分钟，然后冷却至室温。将氨基甾体（1g）溶于12.5g0.2N盐酸水溶液。将氨基甾体溶液通过无菌过滤加入至环糊精/聚合物混合物中。用2N    NaOH水溶液将pH调节至7.2，将该制剂的终重量通过无菌过滤调节至100g无菌水。在过滤过的氮气氛下密闭该制剂。氨基甾体在生成的溶液中被大量增溶，但约25%甾体仍未溶解。pH是生理学上可接受的，渗透压则略低渗。
生成的组合物对眼部病况的局部治疗具有特殊的价值。在上述方法中使用约30g    2-羟丙基-β-环糊精预计能基本彻底地增溶氨基甾体。
可重复上述实施例，可代替或加入一或多种选自式Ⅺ结构C20-C26氨基甾体的其它氨基甾体治疗剂（特别是那些表现出抗氧剂功能的）及其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化物。一种这样的治疗剂是U-77372E。U-77372E结构是21-[4-（4，6-双-（2-吡啶基）三嗪-2-基）-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾烷-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮甲烷磺酸酯，可按Braughler等人的，Biochemical Pharmacology 37∶3856（1988）。
实施例2
每批100g的药物组合物可按下述制备：
组份        浓度（%W/W）
（5）-4-甲基-2-{甲基-[4-（2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基）-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酯（BB-882）        0.3
聚卡波菲（Polycarbophil）（Noveon    AA-1）        1.3
2-羟丙基-β-环糊精（HPBC）        15.0
EDTA        0.1
盐酸，0.2N        12.5
NaOH，2N        调节pH
注射用水，加至        100
将HPBC（15g）溶于约60g注射用无菌水中。将聚合物分散于HPBC溶液，在400rpm搅拌该混合物约1小时。然后，加入0.1gEDTA并搅拌15分钟。在121℃将混合物高压加热20分钟，冷却至一室温。BB-882作为抗炎治疗剂是有用的PAF拮抗剂。将BB-882（0.3g）溶于12.5g    0.2N盐酸中。将BB-882溶液通过无菌过滤边搅拌加入HPBC/聚合物混合物中。用2NNaOH溶液调节pH至约6.0，制剂的终重量通过无蓖过滤用无菌水调节至100g。
实施例3
每批100g的药物组合物可按下述制备：
组份        浓度（%W/W）
[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-（噻吩基-疏代甲基）-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺（BB-94）        0.3
聚卡波菲（Polycarbophil）（Noveon    AA-1）        1.3
2-羟丙基-β-环糊精（HPBC）        15.0
EDTA        0.1
盐酸，0.2N        12.5
NaOH，2N        调节pH
注射用水，加至        100
将HPBC（15g）溶于约60g注射用无菌水中。将聚合物分散于HPBC溶液中，然后在400rpm将混合物搅拌约1小时。然后，加入0.1gEDTA并搅拌15分钟。在121℃将该混合物高压加热20分钟，冷却至室温。BB-94是胶原酶抑制剂。将BB-94（0.3g）溶于12.5g    0.2N盐酸中。将氨基甾体溶液通过无菌过滤加入至HPBC/聚合物中。用2N    NaOH调节pH。制剂的终重量用无菌水调节至100g。
实施例4
每批100g的药物组合物按如下制备：
组份        浓度（%W/W）
左布诺洛尔盐酸盐        1.0
聚卡波菲（Polycarbophil）（Noveon    AA-1）        1.3
2-羟丙基-β-环糊精（HPBC）        15.0
EDTA        0.1
盐酸，0.2N        12.5
NaOH，2N        调节pH
注射用水，加至        100
将HPBC（15g）溶于约60g注射用无菌水中。将聚合物分散于HPBC溶液中，在400rpm将混合物搅拌1小时。然后，加入0.1gEDTA，搅拌15分钟。在121℃将该混合物高压加热45分钟，冷却至室温。左布诺洛尔盐酸盐是抗青光眼治疗剂。将左布诺洛尔盐酸盐（1g）溶于pH7.2的12.5g水中。将该溶液通过无菌过滤加入至HPBC/聚合物中。用2N    NaOH通过无菌过滤将pH调节至约6.0。制剂的终重量用无菌水经无菌过滤调节至100g。
实施例5
每批100g的药物组合物按下述制备：
组分        浓度（%，W/W）
L-天冬酰L-亮氨酰-甘氨酰-缬氨酰
S-乙酰氨甲基-L-半胱氨酸酰胺-乙酸盐（CBT-101）        1
聚卡波菲（Polycarbophil）（Noveon    AA-1）        1
甘胆酸钠        1
2-羟丙基-β-环糊精        4
（HPBC）
NaCl        0.34
EDTA        0.1
NaOH，10N        调节pH
注射用水，加至        100
将聚合物分散于约60g注射用无菌水中，在400rpm搅拌1小时。然后加入0.1gEDTA，搅拌15分钟，加入0.34g    NaCl后搅拌15分钟，加入1g甘胆酸钠至混合物中，搅拌15分钟。在121℃将混合物高压加热45分钟，冷却至室温。将HPBC（4g）溶于15g注射用无菌水中，将1gCBT-101加入至HPBC溶液中。将CBT-101/HPBC溶液通过无菌过滤加入至聚合物混合物中。用10N    NaOH溶液通过无菌过滤调节pH至约7。制剂的终重量通过无菌过滤用100g无菌水调节至100g。CBT-101对治疗青光眼是有用的。
虽然在此仅具体说明了较佳实施例，可以理解在上述指导下及在所附权利要求的范围内并且不偏离本发明的精神主旨和预期范围时，本发明可能有许多的修改和变化形式。
实施例6
每批100g的药物组合物可按如下制备：
组分        浓度（%，W/W）
氨基甾体U-74006F        1.0
卡波普（Carbopol）910        2.0
2-羟丙基-β-环糊精        20.0
EDTA        0.1
盐酸，0.2N        12.5
NaOH，2N        调节pH
水，加至        100
将环糊精（20g）溶于约60g注射用无菌水中。将聚合物分散于环糊精溶液中，然后在400rpm搅拌该混合物1小时。然后，加入0.1gEDTA，搅拌15分钟。在121℃将混合物高压加热45分钟，冷却至室温。将氨基甾体（1g）溶于12.5g    0.2N盐酸水溶液中。将氨基甾体通过无菌过滤加入至环糊精/聚合物中。用2N    NaOH水溶液调节pH至约7.2，制剂的终重量通过无菌过滤调节至100g无菌水。在一过滤后的氮气氛下密封该制剂。

Claims (49)

1、一种药物组合物，其特征在于：它含有在一水性介质中一种治疗剂，稳定有效量的含羧基聚合物和环糊精，其中，环糊精选自经修饰或未经修饰的α、β和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。
2、如权利要求1所述的组合物，其特征在于：其中存在的环糊精的量足以至少部分增溶所述的治疗剂，所述的量为组合物总重量的1-50%。
3、如权利要求2所述的组合物，其特征在于：其中存在的环糊精的量为组合物总重量的1-25%。
4、如权利要求2所述的组合物，其特征在于：其中聚合物为组合物总重量的0.1-10%。
5、如权利要求2所述的组合物，其特征在于：其中聚合物是低度交联的，其量为组合物总重量的0.1-6.5%。
6、如权利要求3所述的组合物，其特征在于：其中聚合物约为组合物的0.5-2%。
7、如权利要求4所述的组合物，其特征在于：其中环糊精是羟丙基-β-环糊精。
8、如权利要求4所述的组合物，其特征在于：其中治疗剂选自[4（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-（噻吩基-硫代甲基）-琥珀酰基]-2-苯丙氨酸-N-甲酰胺，（（5）-4-甲基-2-{甲基-[4-（2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基）-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酯，氟米龙，脱氢皮醇乙酸酯，地塞米松，红霉素，氢化可的松，CBT-101和左布诺洛尔。
9、如权利要求7所述的化合物，其特征在于：其中治疗剂选自[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-（噻吩基-硫代甲基）-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，（（5）-4甲基-2-{甲基-[（2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基）-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酯，氟米龙，脱氢皮醇乙酸酯，地塞米松，红霉素，氢化可的松，CBT-101和左布诺洛尔。
10、如权利要求9所述的组合物，其特征在于：其中聚合物是聚卡波菲（Polycarbophi）。
11、如权利要求8所述的组合物，其特征在于：其中聚合物是CARBOPOL    974P。
12、如权利要求7所述的组合物，其特征在于：其中还含有一种或多种添加剂，选自EDTA，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，香味剂和色素。
13、如权利要求4所述的组合物，其特征在于：其中配制的组合物作为局部施用。
14、如权利要求13所述的组合物，其特征在于：其中它用于局部眼用，其粘度为1，000-100，000厘泊，其中所述的环糊精是羟丙基-β-环糊精。
15、如权利要求14所述的组合物，其特征在于：其中其粘度为1，000-30，000厘泊。
16、如权利要求14所述的组合物，其特征在于：其中其pH3-9，渗透压10-400m    OsM。
17、一种含有选自式ⅪC20-C26氨基甾体的氨基取代的甾体治疗剂的药物组合物
Figure 93120402X_IMG1
其特征在于：
其中：
（A-Ⅰ）R6是α-R61∶β-R62，R10是α-R101∶β-R102以及R7是α-H∶β-H，其中R61和R62之一是H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5联在一起成为-（CH2）2-C-（-R33-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-H∶β-OR34或α-OR34∶β-H，其中R34是-H，-P（＝0）（OH）2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
（A-Ⅱ）R5是α-R53∶β-R54，R6是α-R63∶β-R64，R10是α-R103∶β-R104以及R7是α-H∶β-H，其中R63和R64之一是-H，另一个则与R53和R54之一联在一起成为在C5和C6让的第二根键，R104是-CH3，R103与R53和R54之中的另一个联在一起成为-（CH2）2-C（H）（OH）-CH2-或-（CH2）2-C[H][OP（＝0）-（OH）2]-CH2-;
（A-Ⅲ）R10和R5联在一起成为＝CH-CH＝C（OR3）-CH＝其中R3是-H，-P（＝0）（OH）2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4链烷酰基（alkanoyl）或苄基，R6是α-R65∶β-R66其是R65和R66之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基所及R7是α-H∶β-H。
（A-Ⅳ）R5是α-R57：β-R58，R6是α-R67：β-R68，R7是α-H∶β-H以及R10是α-R107∶β-R108其中R57和R58之一是-H，R107和R57与R58之国的另一个联在一起成为-（CH2）2-C（＝R33）-CH2，其中R33定交如上，R 108 是-CH 3 ，其中R 67 和R 68 之一是-H，另一个是-H，-F，或C 1 -C 3 烷基;
（A-Ⅴ）R 6 是α-R 69∶R 610 ，R 7是R 79∶R 710，R10是α-R 109 ∶R 1010 ，其中R 69 和R 610 之一是-H，另一个与R 79 和R 710 之中的一个形成在C 6 和C 7之间的第二个键，R 79 和R710 的另一个是-H，R 1010 是-CH 3 ，R 109 和R 5 联在一起成为-（CH 2 ） 2 -C（＝R 33 ）-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R 33 定义如上;其中：
（C-Ⅰ）R11是α-R111∶β-R112，其中R111和R112之一与R9联在一起成为C9和C11之间的第二键，R111和R112的另一个是-H;
（C-Ⅱ）R9是-Cl和R11是＝0或α-H∶β-R114其中R114是-Cl或-OH;
（C-Ⅲ）R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115∶β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一个是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
（C-Ⅳ）R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117：β-H，其中R117是
（A）C1-C3烷基，
（B）C1-C12烷氧基，
（C）呋喃基，
（D）-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一个是-H，C1-C4烷基或苯基，
（E）-X3-X1，其中X3是-O-或共价键，其中X1是苯基，其任意取代有1-2个-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氨基，二（C1-C3）烷氨基，其中烷基基团是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亚甲基亚氨基，1-七亚甲基亚氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中：
（D-Ⅰ）R16是R161∶R162和R17是R171∶R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一个与R171和R172之一联在一起成为在C16和C17之间的第二个键，R171和R172之中的另一个是-Cl（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179：-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中
（A）是R21是
（1）-（CH2）m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 [A]
（a）吡啶-2-，3-或4-基或基N-氧化物，任意被1或2个R212取代，相同或不同，其中R212是
（ⅰ）-F;
（ⅱ）-Cl;
（ⅲ）-Br，
（ⅳ）C1-C5烷基，
（ⅴ）-CH2-CH＝CH2，
（ⅵ）-X1，其中X1定义如上，
（ⅶ）-NR213R213其中二个R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，
（ⅷα）＊CH2-（CH2）q-CH2-N-＊其中标有星号（＊）的原子互相联成一个环，其中q是1-5，
（ⅷβ）＊CH2-CH2-（CH2）c-G-（CH2）d-CH2-CH2-N＊-其中标有星号（*）的原子互相联成一个环，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定义如上，其中c和d相同或不同且0-2条件是环中碳原子总数4，5或6; [a]
（ⅸ）3-吡咯啉-1-基，        [b]
（ⅹ）吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， [c]
（xⅰ）哌啶-1-基，任意取代有1或2个C1-C3烷基， [d]
（xⅱ）1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，        [e]
（xⅲ）1-六亚甲基亚氨基，含有一个3-或4-双键或3-和5-双键，        [f]
（xⅳ）1，4-二氢-1-吡啶基，4-位取代有二个相同或不同的C1-C3烷基， [g]
（xⅴ）-OH，
（xⅵ）C1-C3烷氧基，
（xⅶ）-NR217-（CH2）e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， （1）
（xⅷ）吡啶-2-，3-或4-基，
（b）1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定义如上的R212（4）
（c）嘧啶-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定义如上的R212， （5）
（d）嘧啶-2-基，任意在4-和/或6-位取代有1或2个定义如上的R212， （6）
（e）吡嗪-2-基，任意取代有1或2个定义如上的R212， （7）
（f）咪唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， （8）
（g）1，3，4-三唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定义如上，并再任意取代有定义如上的R212， （9）
（h）咪唑-4-或5-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， （10）
（i）苯基[b]噻吩-2-基        （12a）
（j）吲哚-2-基，        （12b）
（k）苯并[b]噻唑-2-基，        （12c）
（l）苯并咪唑-2-基，        （12d）
（m）4-[2-[4-[2，6-二（1-吡咯烷基）-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，        （13）
（n）1，2，4-三唪-3-基，任意地在5-和/或6-位取代有定义如上的R212， （14）
（2）（1-哌嗪基）-（C2-C4）烷基，任意地在4-位取代有定义如上的-X1或-X2， [B]
（3）-X2，定义如上 [0]
（4）-（CH2）m-X4，其中m定义如上且其中X4是
（a）-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二（C1-C3）烷氨基，其中烷基基团相同或不同，C3-C6亚烷基亚氨基，任意地取代有1或2个C1-C3烷基，
（b）-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定义如上，
（c）-（CH2）g-N（R220）-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定义如上， [H]
（5）-（CH2）m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定义如上的-X1，或-X2，或R222和R223与相连的氮原子联在一起成为含单氮的饱和C3-C6杂环，其中m定义如上， [I]
（6）-（CHCH3）b-（CH2）f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3个-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或与相连的氮原子联在一起成为C4-C7氨基环， [J]
（7）-（CH2）;-X2，其中i是1-4且X2定义如上， [K]
（8）（1-哌嗪基）乙酰基，在4-位取代有定义如上的X2， [L]
（9）（1-哌嗪基）羰甲基，在4-位取代有定义如上的X2，且 [M]
（B）R210是
（1）-H，
（2）C1-C3烷基，
（3）C5-C7环烷基，
（4）-（CH2）m-NR211-X2，其中M，R211和X2定义如上， [H]
（5）（1-哌嗪基）-（C2-C4）烷基，任意在4-位取代有定义如上的-X1或-X2， [B]
（6）-（CH2）m-X4，其中m和X4定义如上，[H]
（7）-（CH2）m-NR222R223，其中m，R222，和R223定义如上， [I]
（8）-（CHCH3）n-（CH2）f-R224，其中b，f和R224定义如上 [J]
（C）R21和R210与相连的氮原子联在一起成为选自下列基团的杂环
（1）2-羧基-1-吡咯烷基，任意作为C1-C3烷基酯或作为药学上可接受的盐， [C-1]
（2）2-羧基-1-哌啶基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [C-2]
（3）2-羧基-1-六亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [C-3]
（4）2-羧基-1-七亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [c-4]
（5）1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-（CH2）j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定义如上， [D]
（6）1-哌嗪基，4-位取代有X2-（CH2）j;其中X2和j定义如上， [E]
（7）1-哌嗪基，4-位取代有X1-（CH2）j，其中X1和j定义如上， [F]
（8）4-羟基-1-哌啶基，4-位取代有定义如上的X1， [G]
（9）1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO（CH2）;-，其中X2，R229和i定义如上; [N]
（D-Ⅱ）R16是α-R163：β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一个是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-（CH2）p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定义如上;
（D-Ⅲ）R16是α-R165∶β-R166且R17是α-R175：β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，条件是R165和R166中至少一个是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7链烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定义如上，其中R176是-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定义如上;
（D-Ⅳ）化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166上-H，R175是-OH，R176是-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定义如上;
及其药学上可接受的盐，
及其水合物和溶剂化物;
总体条件是如下：
（Ⅰ）R161和R162之一与R171和R172之一相联在C16和C17间形成第二个键，仅当R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
（Ⅱ）R17是-CH-（CH2）n-NR21R210，仅当R10是α-R101：β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
（Ⅲ）R5和R联在一起成为＝CH-CH＝C（OR3）-CH＝，仅当R17是α-R175∶β-R176或化合物的16，17-丙酮化物当R16是α-OH∶β-H，R17是α-OH∶β-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，以及
（Ⅳ）R5是α-R57∶β-R58，仅当R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
在一水性介质中，稳定有效量的低度交联的合羧基聚合物，和足以至少部分增溶自所述治疗剂的量的环糊精，所述环糊精选自经修饰或未经修饰的α-、β-和一环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖和麦芽三糖基衍生物。
18、如权利要求17所述的组合物，其特征在于：其中治疗剂选自式ⅪC21氨基甾体及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物。
19、如权利要求18所述的组合物，其特征在于：其中该制剂用于皮肤施用。
20、如权利要求18所述的组合物，其特征在于：其中该制剂用于局部眼用。
21、如权利要求18所述的组合物，其特征在于：其中环糊精是羟丙基-β-环糊精。
22、如权利要求17所述的组合物，其特征在于：其中存在的环糊精的量为组合物总重量的1-50%。
23、如权利要求22所述的组合物，其特征在于：其中聚合物是低度交联的，为组合物重量的0.1-6.5%。
24、如权利要求18所述的组合物，其特征在于：其中存在的环糊精的量为组合物总重量的1-25%。
25、如权利要求24所述的组合物，其特征在于：其中聚合物为组合物重量的0.1-6.5%。
26、如权利要求24所述的组合物，其特征在于：其中聚合物为组合物重量的0.5-5%。
27、一种用于稳定和增溶-药物组合物中治疗剂的方法，其特征在于：它包括在一水性介质中将所述的治疗剂与稳定有效量的含羧基聚合物和足以至少部分增溶所述治疗剂的量的环糊精组合，所述环糊精选自经修饰的α-、β-或γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦糖基和麦芽三糖衍生物。
28、如权利要求27所述的方法，其特征在于：其中存在的环糊精的量为组合物总重量的1-50%。
29、如权利要求28所述的方法，其特征在于：其中存在的环糊精的量约为组合物总重量的1-25%。
30、如权利要求1所述的方法，其特征在于：其中环糊精是羟丙基-β-环糊精。
31、如权利要求30所述的方法，其特征在于：其中聚合物为组合物重量的0.1-10%。
32、如权利要求28所述的方法，其特征在于：其中聚合物是低度交联的，为组合物重量的0.1-6.5%。
33、如权利要求31所述的方法，其特征在于：其中聚合物是组合物重量的0.5-5%。
34、如权利要求29所述的方法，其特征在于：其中治疗剂选自[4（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-（噻吩基-硫代甲基）-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，（（5）-4-甲基-2-{甲基-[4-（2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基）-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酸，氟米龙，脱氢皮醇乙酸酯，地塞米松，红霉素和氢化可的松，CBT1    01和左布诺洛尔盐酸盐。
35、如权利要求31所述的组合物，其特征在于：其中治疗剂选自[4（N-（羟氨基）-2R-异丁基-3S-（噻吩基-硫代甲基）-琥珀酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲酰胺，（（5）-4-甲基-2-{甲基-[4-（2-甲基-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基甲基）-苯磺酰基]氨基}戊酸乙酸，氟米龙，脱氢皮醇乙酸酯，地塞米松，红霉素和氢化可的松。
36、如权利要求32所述的方法，其特征在于：其中聚合物是聚卡波菲（polycarbophil）。
37、如权利要求32所述的组合物，其特征在于：其中聚合物是CARBOPOL    974P。
38、如权利要求29所述的组合物，其特征在于：其中另含有一种或多种添加剂，选自EDTA、对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，香味剂和色素。
39、一种稳定和增溶在一药物组合物中的氨基取代甾体治疗剂的方法，其特征在于：它包括将选自式ⅪC20-C26氨基甾体的氨基取代甾体治疗剂
Figure 93120402X_IMG2
其中：
（A-Ⅰ）R6是α-R61∶β-R62，R10是α-R101∶β-R102以及R7是α-H∶β-H，其中R61和R62之一是H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5联在一起成为-（CH2）2-C-（-R33-CH＝或-CH-CH-CO-CH＝，其中R33是＝0或α-H∶β-OR34或α-OR34∶β-H，其中R34是-H，-P（＝0）（OH）2，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，-CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;
（A-Ⅱ）R5是α-R53∶β-R54，R6是α-R63∶β-R64，R10是α-R103∶β-R104以及R7是α-H∶β-H，其中R63和R64之一是-H，另一个则与R53和R54之一联在一起成为在C5和C6让的第二根键，R104是-CH3，R103与R53和R54之中的另一个联在一起成为-（CH2）2-C（H）（OH）-CH2-或-（CH2）2-C[H][OP（＝0）-（OH）2]-CH2-;
（A-Ⅲ）R10和R5联在一起成为＝CH-CH＝C（OR3）-CH＝其中R3是-H，-P（＝0）（OH）2，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4链烷酰基（alkanoyl）或苄基，R6是α-R65∶β-R66其是R65和R66之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基所及R7是α-H∶β-H。
（A-Ⅳ）R5是α-R57∶β-R58，R6是α-R67∶β-R68，R7是α-H∶β-H以及R10是α-R107∶β-R108其中R57和R58之一是-H，R107和R57与R58之国的另一个联在一起成为-（CH2）2-C（＝R33-CH2，其中R33定交如上，R108是-CH3，其中R67和R68之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基;
（A-Ⅴ）R6是α-R69∶R610，R7是R79∶R710，R10是α-R109∶R1010，其中R69和R610之一是-H，另一个与R79和R710之中的一个形成在C6和C7之间的第二个键，R79和R710的另一个是-H，R1010是-CH3，R109和R5联在一起成为-（CH2）2-C（＝R33）-CH＝或-CH＝CH-CO-CH＝，其中R33定义如上;其中：
（C-Ⅰ）R11是α-R111∶β-R112，其中R111和R112之一与R9联在一起成为C9和C11之间的第二键，R111和R112的另一个是-H;
（C-Ⅱ）R9是-Cl和R11是＝0或α-H∶β-R114其中R114是-Cl或-OH;
（C-Ⅲ）R9是-H或-F以及R11是＝0或α-R115∶β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116的另一个是-H，-OH或C1-C12烷氧基;
（C-Ⅳ）R9是-H或-F以及R11是α-O-CO-R117∶β-H，其中R117是
（A）C1-C3烷基，
（B）C1-C12烷氧基，
（C）呋喃基，
（D）-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，另一个是-H，C1-C4烷基或苯基，
（E）-X3-X1，其中X3是-O-或共价键，其中X1是苯基，其任意取代有1-2个-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷氨基，二（C1-C3）烷氨基，其中烷基基团是相同或不同的，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亚甲基亚氨基，1-七亚甲基亚氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或有1-F或-CF3;
其中：
（D-I）R16是R161∶R162和R17是R171∶R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一个与R171和R172之一联在一起成为在C16和C17之间的第二个键，R171和R172之中的另一个是-Cl（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z是＝0，＝CH2或R179：-H其中R179是-H或-CH3，其中n是0-6，其中
（A）是R21是
（1）-（CH2）m-NR211-X2，其中m是2，3或4，其中R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是 [A]
（a）吡啶-2-，3-或4-基或基N-氧化物，任意被1或2个R212取代，相同或不同，其中R212是
（ⅰ）-F;
（ⅱ）-Cl;
（ⅲ）-Br，
（ⅳ）C1-C5烷基，
（ⅴ）-CH2-CH＝CH2，
（ⅵ）-X1，其中X1定义如上，
（ⅶ）-NR213R213其中二个R213相同或不同，是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH＝CH2，
（ⅷα）＊CH2-（CH2）q-CH2-N-＊其中标有星号（＊）的原子互相联成一个环，其中q是1-5，
（ⅷβ）＊CH2-CH2-（CH2）c-G-（CH2）d-CH2-CH2-N＊-其中标有星号（*）的原子互相联成一个环，其中G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，其中R214是-H，C1-C3烷基，或X1定义如上，其中c和d相同或不同且0-2条件是环中碳原子总数4，5或6; [a]
（ⅸ）3-吡咯啉-1-基，        [b]
（ⅹ）吡咯-1-基，任意取代有C1-C3烷基， [c]
（xⅰ）哌啶-1-基，任意取代有1或2个C1-C3烷基， [d]
（xⅱ）1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，        [e]
（xⅲ）1-六亚甲基亚氨基，含有一个3-或4-双键或3和5-双键，        [f]
（xⅳ）1，4-二氢-1-吡啶基，4-位取代有二个相同或不同的C1-C3烷基， [g]
（xⅴ）-OH，
（xⅵ）C1-C3烷氧基，
（xⅶ）-NR217-（CH2）e-Q其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0-3， （1）
（xⅷ）吡啶-2-，3-或4-基，
（b）1，3，5-三嗪-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定义如上的R212（4）
（c）嘧啶-4-基或其N-氧化物，任意在2-和/或6-位取代有定义如上的R212， （5）
（d）嘧啶-2-基，任意在4-和/或6-位取代有1或2个定义如上的R212， （6）
（e）吡嗪-2-基，任意取代有1或2个定义如上的R212， （7）
（f）咪唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， （8）
（g）1，3，4-三唑-2-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X1，其中X1定义如上，并再任意取代有定义如上的R212， （9）
（h）咪唑-4-或5-基，任意地在1-位取代有C1-C3烷基或-X，其中X1定义如上，并再任意取代有1或2个定义如上的R212， （10）
（i）苯基[b]噻吩-2-基        （12a）
（j）吲哚-2-基，        （12b）
（k）苯并[b]噻唑-2-基，    （12c）
（l）苯并咪唑-2-基，        （12d）
（m）4-[2-[4-[2，6-二（1-吡咯烷基）-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，        （13）
（n）1，2，4-三唪-3-基，任意地在5-和/或6-位取代有定义如上的R212， （14）
（2）（1-哌嗪基）-（C2-C4）烷基，任意地在4-位取代有定义如上的-X1或-X2， [B]
（3）-X2，定义如上 [0]
（4）-（CH2）m-X4，其中m定义如上且其中X4是
（a）-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，二（C1-C3）烷氨基，其中烷基基团相同或不同，C3-C6亚烷基亚氨基，任意地取代有1或2个C1-C3烷基，
（b）-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y定义如上，
（c）-（CH2）g-N（R220）-X2，其中g是2，3或4，其中R220和X2定义如上， [H]
（5）-（CH2）m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是定义如上的-X1，或-X2，或R222和R223与相连的氮原子联在一起成为含单氮的饱和C3-C6杂环，其中m定义如上， [I]
（6）-（CHCH3）b-（CH2）f-R224，其中b是0，f是1-3或b是1，f是0-3，其中R224是苯基并用1-3个-OH取代，C1-C3烷氧基，-NR225R226其中R225和R226是相同或不同并且是-H，C1-C3烷基或与相连的氮原子联在一起成为C4-C7氨基环， [J]
（7）-（CH2）;-X2，其中i是1-4且X2定义如上， [K]
（8）（1-哌嗪基）乙酰基，在4-位取代有定义如上的X2， [L]
（9）（1-哌嗪基）羰甲基，在4-位取代有定义如上的X2，且 [M]
（B）R210是
（1）-H，
（2）C1-C3烷基，
（3）C5-C7环烷基，
（4）-（CH2）m-NR211-X2，其中M，R211和X2定义如上， [H]
（5）（1-哌嗪基）-（C2-C4）烷基，任意在4-位取代有定义如上的-X1或-X2， [B]
（6）-（CH2）m-X4，其中m和X4定义如上， [H]
（7）-（CH2）m-NR222R223，其中m，R222，和R223定义如上， [I]
（8）-（CHCH3）n-（CH2）f-R224，其中b，f和R224定义如上 [J]
（C）R21和R210与相连的氮原子联在一起成为选自下列基团的杂环
（1）2-羧基-1-吡咯烷基，任意作为C1-C3烷基酯或作为药学上可接受的盐， [C-1]
（2）2-羧基-1-哌啶基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [C-2]
（3）2-羧基-1-六亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [C-3]
（4）2-羧基-1-七亚甲基亚氨基，任意作为C1-C3烷基酯或药学上可接受的盐， [c-4]
（5）1-哌嗪基，4-位取代R228-CO-（CH2）j-其中R228是-X1，-NR229X1或2-呋喃基，其中R229是-H或C1-C3烷基，其中j是0-3，X1定义如上， [D]
（6）1-哌嗪基，4-位取代有X2-（CH2）j;其中X2和j定义如上， [E]
（7）1-哌嗪基，4-位取代有X1-（CH2）j，其中X1和j定义如上， [F]
（8）4-羟基-1-哌啶基，4-位取代有定义如上的X1， [G]
（9）1-哌嗪基，4-位取代有X2-NR229-CO（CH2）;-，其中X2，R229和i定义如上; [N]
（D-Ⅱ）R16是α-R163：β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一个是-H，-F，-CH3或-OH，R17是-CH-（CH2）p-NR21R210，其中P是1或2，其中R21和R210定义如上;
（D-Ⅲ）R16是α-R165∶β-R166且R17是α-R175：β-R176其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，OH，-F或-CH3，条件是R165和R166中至少一个是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3，-CH2CH3，C2-C7链烷酰氧基或-O-CO-X1，其中X1定义如上，其中R176是-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210定义如上;
（D-Ⅳ）化合物的16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166上-H，R175是-OH，R176是-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，其中Z，n，-R21和R210定义如上;
及其药学上可接受的盐，
及其水合物和溶剂化物;
总体条件是如下：
（Ⅰ）R161和R162之一与R171和R172之一相联在C16和C17间形成第二个键，仅当R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
（Ⅱ）R17是-CH-（CH2）n-NR21R210，仅当R10是α-R101：β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010，
（Ⅲ）R5和R联在一起成为＝CH-CH＝C（OR3）-CH＝，仅当R17是α-R175∶β-R176或化合物的16，17-丙酮化物当R16是α-OH∶β-H，R17是α-OH∶β-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，以及
（Ⅳ）R5是α-R57∶β-R58，仅当R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C（＝Z）-（CH2）n-NR21R210，或其16，17-丙酮化物。
在一水性介质中与稳定有效量的低度交联的合羧基聚合物和足以至少部分增溶自所述治疗剂的量的环糊精组合，所述的环糊精选自经修饰或未经修饰的α-、β-和一环糊精的羟丙基、羟乙基、葡糖基、麦芽糖和麦芽三糖基衍生物。
40、如权利要求39所述的方法，其特征在于：其中治疗剂选自式Ⅺ的C21氨基甾体及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
41、如权利要求34所述的组合物，其特征在于：其中治疗剂选自式ⅠC21氨基甾体。
Figure 93120402X_IMG3
其中：
a′选自1，2-二氢（饱和）和1，2-脱氢（1，2-双键）;
b′选自6α-H，6α-甲基和6α-F;
c′选自9，11-二氢（饱和），9（11）-脱氢（双键），9α-H-11α-OH-11β-H，9α-H-11β-OH-11α-H，9α-H11-酮基，9α-F-11β-OH-11α-H和9α-F-11-酮基;
d′选自16α-甲基-16β-H-17α-H，16β-甲基-16α-H-17α-H，16-H2-17α-H，16-H-16，17-脱氢（双键），和16-甲基-16，17-脱氢;其中
X′选自复合的21-氨基取代基X1′和X2′，其中X1′是
其中e′和f′可以是相同或不同，它们选自：H，NHR11和NR1′R2，其中R1′和R2′是C1-C3低级烷基或R1′R2′，与N相连，形成一杂环;及其药学上可接受的盐、水合物的溶剂化物。
42、如权利要求41所述的方法，其特征在于：其中e′和f′是相同或不同，选自H、NHR1′和NR1′R2′，其中R1′和R2′是C1-C3低级烷基或R1′和R2′，与N联在一起形成一杂环，该杂环选自1-亚乙亚氨基，1-三亚甲亚氨基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基和1-（4-甲基）哌嗪基。
43、如权利要求39所述的方法，其特征在于：其中治疗剂选自21-[4-（2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮或及药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物;21-[4-[5，6-双（二乙氨基）-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;和21-[4-[3-乙氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
44、如权利要求39所述的方法，其特征在于：其中所述的治疗剂选自21-[4-[2，6-二吡咯烷基-4-嘧啶基）-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的甲磺酸盐，21-[4-[5，6-双（二乙氨基）-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的盐酸盐;21-[4-[3-乙氨基）-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9（11）-三烯-3，20-二酮的盐酸或马来酸盐。
45、如权利要求39所述的组合物，其特征在于：其中环糊精是羟丙基-β-环糊精。
46、如权利要求39所述的方法，其特征在于：其中环糊精的使用量为组合物总重量的1-50%。
47、如权利要求46所述的组合物，其特征在于：其中聚合物是低度交联的，为组合物重量的0.1-6.5%。
48、如权利要求42所述的方法，其特征在于：其中环糊精的使用量是组合物总重量的1-25%。
49、如权利要求43所述的方法，其特征在于：其中聚合物是组合物重量的0.5-2%。
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