TW201440811A - 腎上腺素製劑藥品 - Google Patents

Abstract

本發明涉及腎上腺素製劑在水性溶液中的組合物，提供增強腎上腺素的化學穩定性的方法，從而延長產品的保質期。所述製劑包含腎上腺素或其鹽，張力調節劑，和絡合劑，在調整至pH約2-7的水溶液中。還提供了一種用於製造和使用該製劑的醫藥產品的方法。

Description

腎上腺素製劑藥品 [相關申請]

本申請案主張提交於2013年2月12日，題為“增強腎上腺素在水溶液中的化學穩定性的醫藥產品”的美國臨時專利61/763 843申請號之優先權，本發明的受讓人擁有優先權的權益，其揭示內容全部以引用之方式併入本文中。

本發明大體而言涉及腎上腺素用於各種疾病的治療的醫藥產品，例如增強其水溶液的化學穩定性以治療過敏性休克，心臟驟停，支氣管哮喘和青光眼等疾病。

腎上腺素是由腎上腺髓質分泌的一種激素。強烈的情緒如恐懼或憤怒可引發腎上腺素被釋放到血液中，從而導致增加心臟速率，肌肉力量，血壓和糖的代謝。這種反應，被稱為“飛行或飛行反應”，以備身體劇烈活動。在體內發現的少量腎上腺素可以在壓力之下疏導血液組織能 力，因而對心血管穩態至關重要。

在醫學上，腎上腺素主要用於心臟驟停的興奮劑，如在休克時作為血管收縮劑，並作為一種支氣管擴張劑和抗支氣管哮喘痙攣劑。它的用途還包括至少在出血期間，過敏或過敏性休克期間抗衡低血壓，休克期間打開氣道，限制局部施用的藥物如局部麻醉劑的分佈，減少鼻充血，減少眼睛的液流量以降低眼內壓，和/或在緊急情況下作為急救劑。

過敏性突發症狀，如過敏性休克，由於其不斷提高的發病頻率和潛在的嚴重性已是一個日益受到關注的問題。過敏症是一種突然的，嚴重的，全身性過敏反應，在許多情況下如果不進行治療可以是致命的。過敏性反應可涉及身體的各個區域，如皮膚，呼吸道，胃腸道和心血管系統。急性症狀可以在與過敏的物質接觸後幾分鐘內到兩個小時發生，但在極少數情況下發病可能延遲到高達四個小時。與過敏反應誘導物質接觸而引發的過敏性反應的程度是非常難以預測的。因此，過敏症專科醫師建議，擁有過敏反應的個人史或家族史的人要準備在任何時候做自我管理的緊急處理。此外，成年人負責照顧有過敏反應風險的孩子還應該準備防過敏的急救措施。

過敏反應在一般約1-15分鐘與抗原接觸後引發一個或多個以下的症狀，如躁動，不安的感覺，潮紅，心悸，感覺異常，瘙癢，耳邊跳動，咳嗽，打噴嚏，蕁麻疹，血管性水腫，由於喉頭水腫引發呼吸困難，噁心，嘔吐，腹 痛，腹瀉，休克，抽搐，大小便失禁，反應遲鈍和死亡。過敏性反應包括甚至在沒有呼吸道症狀下的心血管性虛脫。

由於它的血管收縮作用，腎上腺素是首選藥物，用於治療過敏性反應。過敏患者進行免疫治療可能在收到變應原提取物之前先做腎上腺素沖洗，從而減少所施用的變應原的免疫反應。因為α1或β2受體的多種表現形式取決於患者，腎上腺素的使用可以提高或降低血壓，分別取決於增加或減少外週阻力是否可以平衡正性肌力和腎上腺素作用於心臟的變時作用，其效果會增加心臟的收縮力和速度。

腎上腺素是一種擬交感神經兒茶酚胺。化學上，腎上腺素是(-)-3,4-二羥基-α-[(甲基氨基)甲基]苄醇。在暴露於空氣，光線或高溫時腎上腺素在水溶液中會迅速降解，因而引發變色，從粉紅色的氧化生成腎上腺素到棕色的黑色素的形成。

腎上腺素是一種兒茶酚的化合物，容易被氧化為鄰醌，還可進一步反應形成高度有色化合物。從而腎上腺素能反應形成腎上腺色素，高度著色的吲哚衍生物。該反應的速率隨pH值，溫度及金屬離子，如由各種橡膠和琥珀玻璃儀器中鐵或鋁的存在而變化。腎上腺素的水溶液也可能因外消旋化的結果會失去效力，避光可以減少這種形式的不穩定。

兒茶酚胺的變性或降解是應該儘量避免的。改性的兒 茶酚胺的活性成分的形成具有有害的生理作用，以及顏色的變化，使得該藥品的外觀受到損失。儘管事實上藥品的製備和包裝過程中盡可能接近在惰性氣氛中，但是由於自動氧化而造成的有效成分的初始損失還是巨大的。為此必須在冷藏條件下貯存，以降低該化合物的降解速度，從而延長其保質期。

在一個通常的實踐中，為了穩定腎上腺素類化合物，如鄰苯二酚胺的自動氧化，藥品的製備可與抗氧化劑相結合。抗氧化劑已被用於穩定鄰苯二酚胺溶液中的各種配製劑如氣霧劑，滴眼劑，注射劑等等，包括焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，抗壞血酸，代甘油，半胱胺酸，丙基沒食子酸酯和甲醛合次硫酸(參考各種抗氧化劑文獻：GB 425678，GB 930452，U.S.Pat.3149035，U.S.Pat.3966905，CA 981182，US 2008/0269347 A1，DD-A1-150 694，WO 94/13274，WO 97/16196，WO98/20869，U.S.Pat.4734438)。

對於過敏性治療，腎上腺素通常的濃度是0.3-0.5毫克在1：1000稀釋後於皮下或肌肉內注射，通常可使用自動注射器裝置，如Epipen^®，Twinject^®和Auvi-Q^TM自動注射器，據其處方資料，一般設計提供至少0.3毫克腎上腺素和0.3毫升注射液。其在1毫升的水組合物注射劑包括1.0毫克腎上腺素游離鹼，6.0毫克氯化鈉，1.7毫克焦亞硫酸鈉和由鹽酸調節的pH值2.2-5.0之間。Twinject^®具有同程度的組合物，自動注射器，但使用亞硫酸氫鈉以代 替焦亞硫酸鈉，並包括氯丁醇作為防腐劑。Auvi-Q^TM具有相似性組成，但不包含三氯叔丁醇。

值得一提的是，焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，常作為抗氧化劑用於傳統的腎上腺素製劑，然而它的使用與其他一些嚴重的過敏反應有關。此外，亞硫酸氫鈉可以直接與腎上腺素反應產生降解產物，腎上腺素磺酸(ESA)。ESA在腎上腺素含焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉的製劑中的含量可在產品壽命結束時大於15%。含ESA的腎上腺素產品對過敏治療的安全性和/或其毒性目前仍然沒有得到很好的理解。此外，腎上腺素的有效力也可能到由於在產品壽命結束時顯著降低(如近10%)。

此背景陳述提供並引進下面的概述和詳細描述。本背景陳述不旨在幫助確定所要求的申請專利的範圍，也不應被視為所要求的申請專利的主題限於于解決任何缺點或全部問題。

本發明提供了一種新的藥劑配方，以提高腎上腺素的化學穩定性，例如其在水溶液中的穩定性方法。腎上腺素的製劑採用絡合劑作為配方，絡合劑選用一種天然的或改性的環糊精衍生物，它可形成一種與腎上腺素包合的配合物。本發明基於腎上腺素與絡合劑的配方以減低其在水溶液中對熱和/或氧化降解從而改進其穩定性。

在一個實施方案中，所述製劑包含腎上腺素或其鹽， 張力調節劑和絡合劑在水溶液中的配方。腎上腺素或其鹽選自腎上腺素，腎上腺素酒石酸鹽，和腎上腺素鹽酸鹽。腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量範圍是0.0001%至5%，取決於其治療方法。例如，腎上腺素用於注射製劑在0.0001-1%的範圍內；用於皮膚製劑及鼻腔製劑在0.01-1%的範圍內；眼科製劑和滴眼劑在0.1-2%的範圍內；和用於吸入製劑在1-5%的範圍內。所述張力調節劑選自氯化鈉或右旋糖，和它們的組合。所述張力調節劑用於調節溶液滲透壓濃度以接近生理滲透壓，一般在大約200-400毫滲透摩爾濃度/千克的範圍內。所述絡合劑選自天然和改性的環糊精衍生物，包括α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，改性的α-環糊精，改性的β-環糊精，和改性的γ-環糊精，及它們的組合物，優選為改性的β-環糊精，即羥丙基β-環糊精，磺丁基醚-β-環糊精，和隨機甲基化β-環糊精等。環糊精對腎上腺素的摩爾比用在0.01：1到10：1的範圍內。所用水基介質，優選為注射用水，使用鹽酸(HCl)和/或氫氧化鈉(NaOH)調節至pH約2-7。

在另一個實施方案中，所述製劑還包含螯合劑。所述螯合劑選自乙二胺四乙酸及其鹽，包括乙二胺四乙酸鈣二鈉，乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸二鈉無水鈉和它們的組合，其範圍是0.001%至2%之間。

在另一個實施方案中，所述製劑可任選地含有一種抗氧化劑。所述抗氧化劑選自羥基喹啉，硼酸，硼酸鹽抗壞血酸，異抗壞血酸，蘋果酸，乙醯半胱胺酸，硫甘油半胱 胺酸，檸檬酸，聚乙烯吡咯烷酮，以及它們的組合。

在另一個實施方案中，所述製劑可以與醫療設備器一起使用。該設備可以是一個用於手動和/或自動進樣器的預充式注射器，或溶液噴霧或液滴預充式注射器，或溶液噴霧致動器，或使用氣霧劑的霧化器；和施用於眼部和皮膚局部的設備和容器。

在另一個實施方案中，本發明提供通過施用本發明製劑中的有效量用於治療各類疾病，如過敏性休克，心臟驟停，支氣管哮喘，限制局部施用的藥物及局部麻醉劑在完整和破損皮膚中的分佈，減少鼻充血，並降低眼內流體量以降低眼壓和治療青光眼。

在另一個實施方案中，本發明的製劑可以通過肌內注射，皮下注射，靜脈注射，眼內注射，眼用和眼滴，口頰注射，口腔噴霧，舌下噴霧，鼻噴霧和滴鼻，吸入和皮膚局部應用。本概述以一個簡化的形式介紹發明概念。這些概念將在詳細描述部分中進一步描述。本概述中所述以外的其他元素或步驟也是可能的，但沒有任何元素或步驟一定是必需的。本概述並不旨在標識關鍵特徵或所申請專利的必要特徵，也不旨在用於幫助確定所申請專利的範圍。所申請專利的範圍並不限於解決本公開中提及的所有問題。

圖1示出腎上腺素在不同磺丁基醚的β-環糊精 (Captisol^®)的濃度下在室溫的水溶液(pH為3.5)的紫外吸收。

圖2示出用於確定腎上腺素和磺丁基醚β-環糊精(Captisol^®)在室溫下水溶液(pH為3.5)中的平衡係數的恆定圖形方法。

本發明的詳細說明

為了防止腎上腺素對於熱和/或氧化的降解，商業製劑中含有亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽化合物如亞硫酸氫鈉和/或焦亞硫酸鈉作為常規抗氧化劑。該產品包括如腎上腺素注射劑用於治療過敏性症狀的Epipen^®，Twinject^®和Auvi-Q^TM(腎上腺素自動注射器)。這些抗氧化劑可以直接與腎上腺素反應，導致腎上腺素效力的顯著降低，而產生的降解產物，腎上腺素磺酸(ESA)隨時間的增加成為一個主要限制產品有效期的因素。

在食品和/或藥物中亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽相關化合物能引起嚴重的過敏反應或哮喘反應。例如，有些人會產生對含有亞硫酸鹽的藥物包括靜脈藥物和吸入藥物的嚴重反應，這些反應包括潮紅，蕁麻疹，以及肺功能下降。本發明提供的一種“無亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽”腎上腺素製劑，顯著改善了其化學穩定性，並消除了於從上述抗氧化劑引發的嚴重過敏或哮喘反應的風險。

本發明提供的組合物和新的配方，可以提高腎上腺素 的在水溶液中的化學穩定性，並因此延長了產品的保質期。本發明還提供了消除常規抗氧化劑而更安全的藥物，例如，亞硫酸鹽或亞硫酸氫相關的化合物在製劑中會降低腎上腺素的效力，產生的降解產物(腎上腺素磺酸，ESA)有可能引起隨後的嚴重哮喘和/或過敏的反應。因此，本發明將減少作為目前在商業產品中ESA的高含量水準和不必要的哮喘和/或過敏反應的風險。

該藥物製劑包含腎上腺素或其鹽，絡合劑，張力調節劑，和螯合劑，在水性溶液中調節一定的pH範圍。

本發明使用腎上腺素或其鹽，可選自腎上腺素，腎上腺素酒石酸氫鹽，和腎上腺素鹽酸鹽，優選腎上腺素。腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量是約0.0001-5%的範圍，取決於治療性使用。例如，0.0001-0.01%注射用於血管收縮劑以延長局部麻醉作用；0.01-1%注射用於過敏性反應，過敏性休克，心臟驟停，支氣管擴張和超敏反應；0.01-1%皮膚製劑被用作血管收縮劑與其他有效成分應用於對破損皮膚的局部鎮痛麻醉預處理；0.1-2%滴眼劑治療青光眼，以及0.1-5%用於鼻塞和哮喘發作。

本發明提供注射用水(WFI)作為稀釋劑。注射用水的pH值可用鹽酸和/或氫氧化鈉調節。pH的調節可以提高腎上腺素的穩定性，在pH範圍約2-7內可以控制腎上腺素和環糊精之間的平衡締合常數。

本發明提供了氯化鈉和/或右旋糖和它們的組合作為張力調節劑，優選為氯化鈉，張力調節劑以範圍約為200- 400毫滲透摩爾濃度/千克之內調節溶液重量克分子滲透壓濃度。

本發明提供了環糊精作為絡合劑，以化學方式形成包合腎上腺素的絡合物。所述絡合劑選自下組：天然和/或改性的環糊精衍生物包括α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，改性α-環糊精，改性的β-環糊精，和改性的γ-環糊精，以及它們的組合，優選的是改性β-環糊精，即羥丙基β-環糊精(KLEPTOSE^® HPB，KLEPTOSE^® HP，Trappsol^® HPB)，磺丁基醚-β-環糊精(Captisol^®)，和隨機甲基化β-環糊精(KLEPTOSE^® Crysmeb Exp)等等。

環糊精是一類由糖分子結合在一起的環形(環狀低聚醣)化合物。

例如，磺丁基醚-β-環糊精是具有磺酸鈉鹽由丁基醚或磺丁基醚(SBE)的間隔基團連接親脂性空腔的多陰離子β-環糊精衍生物。磺丁基醚-β-環糊精不是一個單一的化學物質，它含有許多不同的取代度和位置/區域異構體的聚合物結構組成。磺丁基醚-β-環糊精是經批准的商業注射產品的藥物成分。羥丙基-β-環糊精是最廣泛使用的改性環糊精，由7個葡萄糖單元形成的親脂性空腔。在技術文獻中有最廣泛的安全性數據的收集，並被批准使用於注射產品。環糊精對腎上腺素的摩爾比的範圍約為0.1：1-10：1範圍內。

本發明還包括一種螯合劑以防止由痕量金屬催化劑的存在下導致的腎上腺素降解。所述螯合劑選自乙二胺四乙 酸或其鹽，包括乙二胺四乙酸鈣二鈉，乙二胺四乙酸二鈉，水乙二胺四乙酸二，依地酸鈉，以及它們的組合，大約在0.01-2%的範圍內。

本發明可選擇性地含有一種抗氧化劑。所述抗氧化劑選自羥基喹啉，硼酸，硼酸鹽，抗壞血酸，異抗壞血酸，蘋果酸乙醯半胱胺酸，硫甘油半胱胺酸，檸檬酸，聚乙烯吡咯烷酮和它們的組合。

本發明可以與醫療設備器一起使用。該設備包括用於手動和/或自動注射器的預充式注射器，或其它包裝配置如用於溶液噴霧或液滴的預充式注射器，或溶液噴霧致動器，或使用氣霧劑的霧化器。

本發明提供一種以通過肌內注射，皮下注射，靜脈注射，經頰注射，口腔吸收，鼻噴霧吸入，舌下吸收，眼內吸收和皮膚吸收等方式用於治療過敏性休克，心臟驟停，支氣管哮喘和青光眼的方法；限制局部施用的藥物如局部麻醉劑的分佈，減少鼻充血，及通過施用所述製劑的有效量降低眼睛流體量以降低眼內壓。

從下列實施例以進一步說明本發明。

示例 例1

用於製備含有磺丁基醚β-環糊精(SBE-CD)的各種製劑的組合物和方法

製劑1：

製劑2：

製劑3：

製劑4：

製劑5：

製劑6：

製劑7：

製劑8：

製備製劑1-8的方法描述如下：

a)用氮氣以除去WFI溶解的氧氣

b)加入並完全溶解氯化鈉

c)加入並完全溶解磺丁基醚-β-環糊精

d)利用鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH值至2.0

e)加入並完全溶解腎上腺素

f)使用鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH至目標pH為3.5(配方1-4)或5.5(配方5-8)

g)利用調節後的pH注射用水調整配方體積。

例2

用於製備含羥丙基β-環糊精(HP-CD)的各種製劑的組合物和方法

製劑9：

製劑10：

製劑11：

製劑12：

製劑13：

製劑14：

製劑15：

製劑16：

製備製劑9至16的方法描述如下：

a)用氮氣以除去WFI溶解的氧氣

b)加入並完全溶解氯化鈉

c)加入並完全溶解羥丙基β-環糊精

d)利用鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH值至2.0

e)加入並完全溶解腎上腺素

f)使用鹽酸和/或氫氧化鈉溶液調節pH至目標pH為3.5(配方9-12)或5.5(配方13-16)

g)利用調節後的pH注射用水調整配方體積。

實施例1提供了1-8製劑的組合物和製備方法，製劑包含0.1%(1.0毫克/毫升)腎上腺素和0.6-6.0%(6.0-60.0毫克/毫升)磺丁基醚-β環糊精(SBE-CD)在兩個pH值(3.5和5.5)的水溶液中，製劑還包含0.85%(8.5毫克/毫升)氯化鈉。該製劑與一個含有0.1%(1.0毫克/毫升)腎上腺素，0.15%(1.5毫克/毫升)亞硫酸氫鈉和0.85%(8.5毫克/毫升)的氯化鈉的商業製劑在pH 3.5溶液中，50℃加速條件進行了六週並排測試。商業製劑中腎上腺素的有效成分從它的初始值到2和6週隨時間分別減少約10%和40%，而由本發明提供的這些製劑都相對穩定得多，其有效成分在六週後都不超過初始值5%的變化。商業製劑降解產物之一，腎上腺素磺酸(ESA)，分別在2和6週後發現約為17-20%和50%；而那些由本發明的製劑在6週後進行檢測發現低於0.1%。另一種降解產物，例如，adrenalone，6週後在本發明製劑中被檢測 到的水準低於0.1%。

實施例2提供了製劑9-16的組合物和製造。這些製劑含有0.1%(1.0毫克/毫升)腎上腺素和0.4-4.0%(4.0-40.0毫克/毫升)羥丙基β-環糊精(HP-CD)在兩個pH值(3.5和5.5)水溶液中，並含有0.85%(8.5毫克/毫升)氯化鈉。本發明的腎上腺素製劑也是相當穩定的。例如，腎上腺素的有效成分在pH 3.5的溶液中在六週後，50℃下沒有降低初始值的5%以上。

如上所述，本發明的所有的實施例1和2的腎上腺素製劑相對於傳統的商業製劑對熱和/或氧化降解有顯著改善因而提高腎上腺素的穩定性。

此外，如圖1所示，腎上腺素和磺丁基醚-β-環糊精(SBE-CD)水溶液之間包合物的平衡常數可用光譜技術，即紫外分光光度計進行測定。如圖2所示腎上腺素和SBE-CD之間的平衡常數(K)是通過增加磺丁基醚-β-環糊精(SBE-CD)與腎上腺素在溶液的摩爾濃度比並測量光譜的移位(△A)在pH 3.5確定。如圖2所示，K值是根據Hildebrand和Benesi公式推導，來自[Epi][SBE-CD]/△A和[SBE-CD]之間的線性關係及斜率和截距，(劉戎編輯，不溶性藥物製劑，Interpharm出版社，2000年；和F克萊默等人，α-環糊精包合物在水溶液中的形成，J.Am.Chem.Soc.,89,14-20,1967，其公開內容被本文中全文引用)。結果顯示K值對於pH值的依賴性，例如：在pH 3.5為488M^-1(圖2)和pH5.5為111M^-1。

由本發明提供的製劑含有腎上腺素或其鹽，張力調節劑，絡合劑和水溶液介質。腎上腺素或其鹽，選自腎上腺素，腎上腺素酒石酸氫鹽，及鹽酸腎上腺素鹽。腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量的範圍是0.0001-5%，取決於治療性。所述張力調節劑選自氯化鈉，右旋糖，以及它們的組合。該溶液重量克分子滲透壓濃度調節至約200-400毫滲透摩爾濃度/千克。所述絡合劑選自天然和/或改性的環糊精衍生物包括α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，改性α-環糊精，改性的β-環糊精和改性的γ-環糊精和其組合物，優選改性β-環糊精，即羥丙基β-環糊精(HP-CD)和磺丁基醚-β-環糊精(SBE-CD)。環糊精對腎上腺素的摩爾比在約0.01：1到10：1的範圍內。水溶液介質，優選注射用水，用鹽酸和/或氫氧化鈉以約2-7的pH範圍內進行調整。所述製劑還包含螯合劑。所述螯合劑選自乙二胺四乙酸或其鹽，包括乙二胺四乙酸鈣二鈉，乙二胺四乙酸二鈉，無水乙二胺四乙酸二鈉，依地酸鈉，以及它們的組合，在約0.001-2%的範圍內。該製劑可選擇性地含有一種抗氧化劑。所述抗氧化劑選自羥基喹啉，硼酸，硼酸鹽，抗壞血酸，異抗壞血酸，蘋果酸乙醯半胱胺酸，硫甘油半胱胺酸，檸檬酸，聚乙烯吡咯烷酮，以及它們的組合。

本發明的製劑可與醫療設備一起使用。該設備包括用於手動和/或自動進樣器的預充式注射器，噴霧劑或液滴的預灌裝注射器，輸送溶液噴霧的致動器，選定氣溶膠噴 霧器的霧化器，眼滴容器及眼內給藥，等等。

非注射製劑的細節進行介紹如下。

皮膚用藥製劑：

施用于割傷和完整皮膚的局部麻醉劑給醫師提供多種選擇。腎上腺素，與其他麻醉劑如利多卡因，丁卡因，及可卡因的組合，已被用於割傷面部和頭皮的鎮痛效果。皮膚用製劑可以是基於水介質製備為液體或凝膠製劑，可以直接塗敷到傷口上。在一個實施方式中，本發明可以通過將環糊精作為配位劑增強腎上腺素製劑的穩定性。腎上腺素的濃度可在0.01-1%的範圍內使用。

眼用製劑：

眼用腎上腺素用於治療某些類型的青光眼和減少眼流體量以降低眼壓。它也可以在眼外科手術中使用。該製劑可以應用於塗佈滴眼劑或眼用注射。腎上腺素的眼用製劑可通過使用根據本發明的環糊精製劑顯著改善穩定性。腎上腺素的濃度可在0.1-2%的範圍內使用。

鼻用配方：

鼻用腎上腺素已被有效的用於治療過敏性反應和鼻塞。臨床研究表明，無需注射的鼻用腎上腺素製劑可以類似於Epipen®自動注射器實現快速血液吸收。鼻腔製劑可在溶液中製備，並通過鼻噴霧瓶的致動器或通過施加器為 滴鼻劑施用。貨架壽命可以通過本發明提供的環糊精製劑而延長。腎上腺素的濃度可在0.01-1%的範圍內使用。

吸入製劑：

吸入腎上腺素已被廣泛應用於治療上呼吸氣道阻塞。此外，還建議作為治療毛細支氣管炎的第一線使用。腎上腺素的濃度可在1-5%的範圍內使用。

本發明的製劑提供了一種治療過敏性休克，心臟驟停，支氣管哮喘和青光眼的方法；限制局部施用外用藥物如局部麻醉劑在完整和破損的皮膚的分佈，減少鼻充血，減少眼睛的流體量以減少眼內壓。該方法是通過給予患者所述製劑的有效量，以通過肌內注射，皮下注射，靜脈注射，眼內注射，眼用製劑和眼用滴，經頰注射，口腔噴霧，舌下噴霧，鼻噴霧劑和滴鼻劑，吸入製劑及皮膚製劑進行應用。

Claims (29)

1. 一種藥物製劑，包含腎上腺素或其鹽，絡合劑，及張力調節劑，在水基介質中。
2. 如請求項1的製劑，進一步包括螯合劑。
3. 如請求項1的製劑，其中該腎上腺素或其鹽，選自腎上腺素，腎上腺素酒石酸氫鹽，和腎上腺素鹽酸鹽。
4. 如請求項1的製劑，其中該腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量的範圍是0.0001%至5%.
5. 如請求項1的製劑，其中該腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量用於注射製劑的範圍在0.0001-1.0%之間。
6. 如請求項1的製劑，其中該腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量用於皮膚和鼻腔製劑的範圍在0.01-1.0%之間。
7. 如請求項1的製劑，其中該腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量用於眼科製劑中的範圍在0.1-2%之間。
8. 如請求項1的製劑，其中該腎上腺素或其鹽作為游離鹼當量用於吸入製劑的範圍在1-5%之間。
9. 如請求項1的製劑，其中該絡合劑是環糊精，選自α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，改性的α-環糊精，改性的β-環糊精和改性的γ-環糊精，以及它們的組合。
10. 如請求項1的製劑，其中該絡合劑是一種改性的β-環糊精，即磺丁基醚β-環糊精。
11. 如請求項1的製劑，其中該絡合劑是一種改性的β-環糊精，即羥基丙基β-環糊精。
12. 如請求項1的製劑，其中該絡合劑是一種改性的 β-環糊精，即隨機甲基化的β-環糊精。
13. 如請求項1的製劑，其中該環糊精與腎上腺素的摩爾比在0.01：1至10：1的範圍內。
14. 如請求項1的製劑，其中該張力調節劑選自氯化鈉，右旋糖，和它們的組合。
15. 如請求項1的製劑，其中該張力調節劑被加入以調整溶液重量克分子滲透壓濃度在200-400毫滲透摩爾濃度/千克的範圍內。
16. 如請求項2的製劑，其中該螯合劑選自乙二胺四乙酸及其鹽，包括乙二胺四乙酸鈣二鈉，乙二胺四乙酸二鈉，無水乙二胺四乙酸二鈉，依地酸鈉，以及它們的組合。
17. 如請求項16的製劑，其中該乙二胺四乙酸或其鹽作為等效游離酸的使用範圍為0.001%至2%.
18. 如請求項1的製劑，其中該水基介質是注射用水。
19. 如請求項18的製劑，其中該注射用水使用鹽酸和/或氫氧化鈉，以約2-7的pH範圍內進行調整。
20. 如請求項1的製劑，可任選地包含一種抗氧化劑。
21. 如請求項20的製劑，其中該抗氧化劑選自羥基喹啉，硼酸，硼酸鹽抗壞血酸，異抗壞血酸，蘋果酸，乙醯半胱胺酸，硫甘油半胱胺酸，檸檬酸，聚乙烯吡咯烷酮，和它們的組合物。
22. 如請求項1的製劑，進一步包括一個醫療設備。
23. 如請求項22的醫療設備，其中該設備可以是遞送溶液噴霧或液滴的預充式注射器，用於提供溶液的噴霧致動器，用於遞送氣霧劑溶液的霧化器，和用於眼部給藥或皮膚給藥的容器。
24. 一種用於治療過敏性休克，心臟驟停，以及支氣管哮喘的方法，該方法包括給予患者有效量的如請求項1的製劑。
25. 一種用於治療青光眼的方法，該方法包括給予患者有效量的如請求項1的製劑。
26. 一種用於限制局部施用的藥物在完好或破損皮膚的分配方法，該方法包括給予患者有效量的如請求項1的製劑。
27. 一種用於減少鼻充血的方法，該方法包括給予患者有效量的如請求項1的製劑。
28. 一種用於減少眼睛流體量以減少眼內壓的方法，該方法包括給予患者有效量的如請求項1的製劑。
29. 如請求項24-28的方法，該方法包括給予患者肌內注射，皮下注射，靜脈注射，眼內注射，眼用製劑和眼用滴，經頰注射，口腔噴霧，舌下噴霧，鼻噴霧和滴鼻，吸入和皮膚施用。