CN111050760A - 肾上腺素喷雾制剂 - Google Patents

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尚德什瓦里·希兰帕里
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Abstract

本发明涉及肾上腺素喷雾制剂。本发明还涉及通过向需要治疗过敏反应的受试者施用肾上腺素喷雾制剂来治疗过敏反应的方法。

Description

肾上腺素喷雾制剂
技术领域
本发明涉及肾上腺素喷雾制剂。本发明进一步涉及通过向需要治疗过敏反应的受试者施用肾上腺素喷雾剂来治疗过敏反应的方法。
背景技术
肾上腺素(即adrenaline)是一种儿茶酚胺，其具有下述化学结构：
Figure BDA0002321614570000011
肾上腺素刺激交感神经系统的α-和β-肾上腺素受体。肾上腺素与这些肾上腺素受体结合，从而减轻许多危及生命的过敏反应症状，包括：肺支气管中的平滑肌松弛，从而打开狭窄的气道；血管收缩导致舌头和喉咙的肿胀减轻和血压升高；以及最后，增加心率预防或逆转心血管衰竭。
肾上腺素在商业上可作为注射剂(
Figure BDA0002321614570000012
Par Sterile Products公司的商标，并且可以从该公司获得)和自动注射器(
Figure BDA0002321614570000013
迈兰公司的商标并且可以从迈兰公司获得，以及
Figure BDA0002321614570000014
赛诺菲公司的商标，并且可以从赛诺菲公司获得)。肾上腺素以前可用作鼻喷雾剂
Figure BDA0002321614570000015
和气雾剂(
Figure BDA0002321614570000016
Armstrong Pharmaceuticals公司的液体喷雾商标)。消旋肾上腺素商业上可作为用于雾化器的2.25％口服吸入溶液(
Figure BDA0002321614570000017
可以从Nephron Pharmaceuticals公司获得)。肾上腺素与消旋肾上腺素的不同之处在于，肾上腺素仅由L-异构体组成，而消旋肾上腺素是L-和D-异构体的50/50混合物。
美国专利号8,628,805涉及一种稳定的液体肾上腺素/亚硫酸氢盐组合物，其中肾上腺素与亚硫酸氢盐的摩尔比为1.31-2.20:1。美国专利申请公开号2012/0322884 A1涉及肾上腺素纳米颗粒，其可以被掺入到舌下片剂中。美国专利申请公开号2007/0202163 A1涉及用于舌下给药的肾上腺素片剂，其含有12％至48％的肾上腺素。世界知识产权组织(“W.I.P.O.”)公开号2014/127018 A1涉及一种需要环糊精的稳定的肾上腺素水溶液制剂。W.I.P.O.公开号2014/057365 A1涉及一种可注射的肾上腺素制剂。
尽管目前有各种肾上腺素制剂可用，但本领域仍需要一种快速-起效的喷雾制剂。
发明内容
在一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％w/w至约15％w/w肾上腺素或其盐，优选地，所述盐选自由柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐组成的组；
约1％w/w至约99％w/w的溶剂，所述溶剂选自由水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400及其组合组成的组，优选地，所述溶剂为水和乙醇的组合或水，优选地，所述水的浓度为约15％至约65％w/w；
约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种酸，优选地，所述至少一种酸为稀盐酸，
其中，所述制剂的pH值为约2至约5.5。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其中所述制剂不含喷射剂(propellant)。
在另一方面，本发明所述的溶剂包含约1％w/w至约30％w/w的甘油。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂进一步包括渗透增强剂，所述渗透增强剂选自由辛酸、薄荷醇、柠檬烯、香芹酮、甲基壳聚糖、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、油酸甘油酯、己酸、庚酸、壬酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、花生四烯酸、苄索氯铵、苯乙溴铵、苯扎氯铵(BKC)、氯化十六烷基吡啶、依地酸二钠、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甘胆酸钠、癸酸钠、牛磺胆酸钠、羟基苯甲酰氨基辛酸钠、十二烷基二甲基氨基丙酸钠、L-赖氨酸、甘油油酸酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸、薄荷油和其组合组成的组，优选依地酸二钠和BKC的组合，优选地，所述依地酸二钠为约0.005％至约0.05％w/w，以及所述苯扎氯铵的浓度为约0.005％至约0.5％w/w。
在另一方面，渗透增强剂包括辛酸，优选地，所述辛酸的浓度为约0.1％w/w至约10％w/w，更优选为约0.1％w/w至约5％w/w。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂不含渗透增强剂。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂进一步包括等渗剂，所述等渗剂包含氯化钠。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂进一步包括稳定剂，所述稳定剂选自由丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、α生育酚(维生素E)、半胱氨酸盐酸盐、苯扎氯铵、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠、没食子酸丙酯、8-羟基喹啉、硼酸、组氨酸及其组合组成的组，优选地所述稳定剂包含浓度为约0.005％w/w至约0.5％w/w的EDTA，优选地所述稳定剂包含亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或其组合，所述稳定剂的浓度为约0.005％w/w至约5％w/w。
在另一方面，本发明所述的肾上腺素喷雾制剂进一步包括防腐剂，所述防腐剂选自由对羟基苯甲酸正丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、氯丁醇、苯扎氯铵(BKC)、苯甲酸及其组合组成的组，优选地BKC的浓度为约0.005％w/w至约0.5％w/w。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w当量浓度约0.1至12N的盐酸；
约2％至约60％w/w乙醇；
约2％至约98％w/w水；
约0.001％至约0.5％w/w亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w依地酸二钠；以及
约0.001％至约0.5％w/w苯扎氯铵。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w当量浓度约0.1至12N的盐酸；
约2％至约98％w/w水；
约0.001％至约0.5％w/w亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w依地酸二钠；
约0.001％至约0.5％w/w苯扎氯铵；以及
约0.1％至约1％w/w氯化钠。
在另一方面，本发明涉及一种肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.2％w/w肾上腺素或其盐；
约35.5％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约40％w/w乙醇；
约16.1％w/w水；
约0.05％w/w依地酸二钠；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w苯扎氯铵；
其中，％w/w表示以所述制剂的总重量为基准计的重量。
在另一方面，本发明涉及一种肾上腺素喷雾制剂，其包含：
约3.0％w/w肾上腺素或其盐；
约32.9％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约63.3％w/w水；
约0.05％w/w依地酸二钠；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w苯扎氯铵；以及
约0.6％w/w氯化钠。
在另一方面，本发明涉及一种治疗过敏反应的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的肾上腺素喷雾制剂，优选通过鼻内途径或舌下途径进行施用。
本发明的详细说明
定义
申请人发现了肾上腺素喷雾制剂具有改善的生物利用度，更迅速的起效和改善的储存稳定性。
如本文中所使用的，“肾上腺素”是指碱。
如本文中所使用的，“不含喷射剂”是指施用时不使用压缩气体的制剂。
如本文中所使用的，与数量、重量等相关的、被定义为“大约”的所有数值，每个特定值都是加或减10％。例如，短语“约10％w/w”应被理解为“9％w/w至11％w/w”。因此，要求保护的值的10％以内的量被包含在权利要求的范围中。
如本文中所使用的“％w/w”和“百分比w/w”是指总制剂的重量百分比。
如本文中所使用的术语“有效量”是指治疗有需要的患者所必需的量。
如本文中所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或抑制包括过敏反应在内的I型过敏症状。
如本文中所使用的术语“受试者”是指但不限于正在经历包括过敏反应在内的I型过敏的人。
如本文中所使用的术语“过敏反应”是指与过敏原接触时涉及受试者中的多器官系统的过敏反应，无论所述过敏原是否是可识别的。
如本文中所使用的术语“过敏原”是指能够引起受试者免疫系统反应的任何化学物质，包括但不限于在药物、食品、植物、昆虫叮咬和昆虫蜇刺中发现的化学物质。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的”是指对于施用至活体受试者而言，在生物学上或其他方面都不是不期望的成分。
“舌下”是指通过口腔施用物质，采用这样的方式使得通过舌下的血管被迅速吸收。
“鼻内”是指将组合物施用于鼻上皮的任何部分。
在一个实施方案中，本发明涉及含有肾上腺素或其盐的肾上腺素喷雾制剂。
优选的肾上腺素盐包括柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐。本领域技术人员可以在本发明的制剂中使用其他药学上可接受的肾上腺素盐。在一个优选的实施方案中，所述制剂包含约0.1％至约15％w/w肾上腺素或相当于约0.1％至约15％w/w肾上腺素的药学上可接受的盐。在一个更优选的实施方案中，所述制剂包含约0.1％至约10％w/w的肾上腺素或相当于约0.1％至约10％w/w的肾上腺素的药学上可接受的盐。其他最优选的实施方案包括包含相当于约0.1w/w％至约8％w/w，约0.1％至约6.5％w/w的肾上腺素的药学上可接受的盐的制剂。在一个最优选的实施方案中，肾上腺素浓度为3％和6％w/w。
在另一个实施方案中，本发明涉及含有肾上腺素或其盐的肾上腺素喷雾制剂，其中所述制剂不含喷射剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，所述肾上腺素喷雾制剂包括肾上腺素或其盐以及一种或多种辅药，所述一种或多种辅药选自酸、溶剂、稳定剂、渗透增强剂、粘度调节剂、甜味剂、甜味增强剂、pH调节剂、等渗剂和香料。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂包含约1％至约65％w/w的酸，更优选约1％至约45％w/w。适用于本发明的酸包括但不限于盐酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸及其组合。在一个优选的实施方案中，所述酸为盐酸或苹果酸，甚至更优选0.1N至12N盐酸，以及最优选0.5N-3N盐酸，甚至最优选0.5N或1N。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂包含约1％到99％w/w的溶剂，优选约30％到约99％w/w的溶剂。
适用于本发明的溶剂包括但不限于水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400及其组合，更优选为水。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂包含约0.001％至约10％w/w的稳定剂，优选约0.005％至约7.5％w/w，甚至更优选约0.01％至约5％w/w。适用于本发明的稳定剂包括但不限于丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、α生育酚(维生素E)、半胱氨酸盐酸盐、柠檬酸、乙二胺四乙酸(“EDTA”)、柠檬酸钠、没食子酸丙酯、8-羟基喹啉、硼酸、组氨酸及其组合。在一个更优选的实施方案中，所述稳定剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、EDTA、8-羟基喹啉和其组合。在一个甚至更优选的实施方案中，所述稳定剂是亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、8-羟基喹啉和EDTA的组合。在一个进一步优选的实施方案中，本发明的制剂包含约0.005％至约0.5％w/w的EDTA作为稳定剂。在一个更优选的实施方案中，本发明的制剂包含约0.01％至约0.1％w/w的EDTA作为稳定剂。在一个最优选的实施方案中，本发明的制剂包含约0.05％EDTA作为稳定剂。在一个进一步优选地实施方案中，本发明的制剂包含浓度为约0.005％至5％w/w的亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，在一个更优选的实施方案中，本发明的制剂包含浓度为约0.05％至1％w/w的亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或其组合作为抗氧化剂。在一个更优选的实施方案中，本发明的制剂包含浓度为约0.1％至0.5％w/w的亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠或其组合作为抗氧化剂。在一个最优选的实施方案中，本发明的制剂包含浓度为约0.15％或0.3％或0.5％w/w的亚硫酸氢钠作为抗氧化剂。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含约0.001％w/w至约15％w/w的渗透增强剂，优选为约0.03％w/w至约12％w/w，甚至更优选为约0.05％至10％w/w。
适用于本发明的渗透增强剂包括但不限于辛酸、油酸、聚山梨醇酯80、薄荷醇、依地酸二钠、苯扎氯铵、EDTA、乙二胺四乙酸钠、氯化十六烷基吡啶、十二烷基硫酸钠、柠檬酸、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、油酸甘油酯、L-赖氨酸及其组合。优选的渗透增强剂是辛酸、薄荷醇或其组合。
适用于本发明的粘度调节剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、甘油、聚乙烯醇及其组合。在一个优选的实施方案中，所述粘度调节剂是HPMC。
适用于本发明的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、蔗糖、阿斯巴甜、糖精、葡萄糖、甘露醇、甘油、木糖醇及其组合。在一个优选的实施方案中，所述甜味剂是三氯蔗糖。
在一些实施方案中，本发明的制剂包含约0.001％至约1％的甜味增强剂。适用于本发明的甜味增强剂包括但不限于粗制甘草酸的铵盐和精制甘草酸的铵盐，
Figure BDA0002321614570000061
产品(可从Mafco Worldwide Corporation获得，Magnasweet是Mafco WorldwideCorporation的注册商标)使用粗制甘草酸的铵盐和精制甘草酸的铵盐。甘草酸的钠盐和钾盐也可用作纯衍生物。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂的pH为约2.0至约5.0。在一个更优选的实施方案中，本发明的制剂的pH为约3.0至约5.0。在另一个优选的实施方案中，本发明的制剂的pH为约4.0至约5.0。在一个最优选的实施方案中，本发明的制剂的pH为4.5。适用于本发明的pH调节剂包括但不限于盐酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵及其组合。
适用于本发明的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、氯丁醇、苯扎氯铵、苯甲酸及其组合。在一个优选的实施方案中，所述防腐剂为苯扎氯铵。在一个更优选的实施方案中，所述苯扎氯铵的浓度为约0.01％至约0.02％w/w，更优选为0.01％或0.02％w/w。
适用于本发明的调味剂包括但不限于薄荷油、薄荷醇、留兰香油、柑橘油、肉桂油、草莓香精、樱桃香精、覆盆子香精、橘子油及其组合。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w当量浓度约0.1至12N的盐酸；
约2％至约60％w/w乙醇；
约2％至约98％w/w水；
约0.001％至约0.5％w/w亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w依地酸二钠；以及
约0.001％至约0.5％w/w苯扎氯铵。
在另一方面，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w当量浓度约0.1至12N的盐酸；
约2％至约98％w/w水；
约0.001％至约0.5％w/w亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w依地酸二钠；
约0.001％至约0.5％w/w苯扎氯铵；以及
约0.1％至约1％w/w氯化钠。
在优选的实施方式中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约2.8％至约4％w/w肾上腺素或其盐；
约32％至约38％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约10％至约65％w/w乙醇；
约2％至约38％w/w水；
约5％w/w丙二醇；
约0.1％至约0.3％w/w亚硫酸氢钠；
约0.05％w/w EDTA；
任选地，渗透增强剂，所述渗透增强剂选自由约2％至约10％w/w辛酸、约0.5％至约1.0％w/w薄荷醇及其组合组成的组；以及
任选地，浓度为约0.01％至约0.02％w/w的苯扎氯铵，其中所述制剂任选地具有约4.5的pH。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.24％w/w肾上腺素或其盐；
约36.2％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约40％w/w乙醇；
约14.84％w/w水；
约5％w/w丙二醇；
约0.01％w/w苯扎氯铵
约0.15％至约0.3％w/w亚硫酸氢钠；
其中所述制剂的pH为约4.5。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.117％w/w肾上腺素或其盐；
约34.8％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约20％w/w乙醇；
约36.87％w/w水；
约5％w/w丙二醇；
约0.01％w/w苯扎氯铵；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠至约0.3％w/w亚硫酸氢钠；
其中所述制剂的pH为约4.5。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.04％w/w肾上腺素或其盐；
约33.8％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约62.35％w/w水；
约0.01％w/w苯扎氯铵；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠至约0.3％w/w亚硫酸氢钠；
其中所述制剂的pH为约4.5。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约2.962％w/w肾上腺素或其盐；
约32.93％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约63.298％w/w水；
约0.05％w/w依地酸二钠；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w苯扎氯铵；以及
约0.6％氯化钠。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.178％w/w肾上腺素或其盐；
约35.471％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约16.141％w/w水；
约40％w/w乙醇；
约0.05％w/w依地酸二钠；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w苯扎氯铵。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(10)为约15至约18微米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(50)为约30至约34微米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(90)为约120至约230微米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生约3至约7的喷雾跨度((Dv90-Dv10)/Dv50)。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(10)为约22至约25微米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(50)为约36至约41微米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生液滴尺寸分布，其中在给药过程中平均DV(90)为约59至约231微米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生约1至约6的喷雾跨度((Dv90-Dv10)/Dv50)。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生喷射模式，其中在给药过程中Dmin为约18至约23毫米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生喷射模式，其中在给药过程中Dmax为约29至约33毫米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生喷射模式，其中在给药过程中椭圆度比为约1.4至约1.7。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生喷射模式，其中在给药过程中Dmin为约26至约33毫米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生喷射模式，其中在给药过程中Dmax为约47至约52毫米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在6cm处产生喷射模式，其中在给药过程中椭圆度比为约1.6至约1.9。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生羽状几何形状，其中角度为约49°至约64°。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生羽状几何形状，其中宽度为约27至约38毫米。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生羽状几何形状，其中角度为约37°至约44°。
在另一个实施方案中，本发明的制剂能够在3cm处产生羽状几何形状，其中宽度为约37至约44毫米。
所公开的实施例仅仅是本文所公开的发明构思的示例性实施例，并且不应被认为是限制性的，除非权利要求另有明确说明。
以下实施例旨在说明本发明并教导本领域普通技术人员如何使用本发明的制剂。它们无意以任何方式进行限制。
实施例
实施例1
使用下表1中列出的组分和用量制备如下肾上腺素喷雾剂。在使用前，用氮气清洗所有溶剂。在室温下，在搅拌的同时将包括0.5N盐酸(“HCl”)、苹果酸、乙醇和丙二醇、EDTA、氯化钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和8-羟基喹啉的辅药溶解于水中。然后将肾上腺素基液加入到辅药溶液中。最后，使用氢氧化钠(“NaOH”)/盐酸(HCl))调节最终pH。
表1.肾上腺素制剂
Figure BDA0002321614570000101
实施例2
表1中列出的制剂在40℃±2℃/75％±5％相对湿度和25℃±2℃/60％±5％相对湿度下进行稳定性测试。通过评估制剂的效价(测定值)和杂质水平，在特定的时间点分析了制剂的稳定性。使用带有紫外检测器的高效液相色谱法测试含量和杂质。该测定在280nm下进行，并以初始浓度的％表示。对于所有杂质，在210nm和280nm处进行分析，并以面积百分比表示。在表2至20中列出了特定杂质的量，作为每种制剂的面积的百分比，以及总杂质的量。给出了每种杂质的相对保留时间(“RRT”)。“ND”表示未检测到杂质。“BQL”表示纯度低于定量极限。
表2.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#1的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000102
Figure BDA0002321614570000111
表3.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#2的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000112
表4.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#3的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000113
表5.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#4的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000114
Figure BDA0002321614570000121
表6.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#5的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000122
表7.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#6的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000123
表8.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#7的稳定性数据
40℃制剂#7 RRT 0周 2周 4周
外观 透明 透明 透明
％杂质F 0.19 0.32 1.85 2.75
％辛弗林 1.26 ND ND ND
％肾上腺素 1.36 ND ND ND
％甲氧基 1.88 0.07 0.07 0.07
％未知杂质 0.21 0.17 0.36 0.44
％总杂质 0.56 2.28 3.26
表9.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#8的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000131
表10.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#9的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000132
表11.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#10的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000133
表12.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#11的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000141
表13.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#1的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000142
表14.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#2的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000143
表15.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#3的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000151
表16.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#4的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000152
表17.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#5的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000153
表18.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#6的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000161
表19.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#8的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000162
表20.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#9的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000163
制剂#1-#5在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下，4周(1个月)后，具有小于3％总杂质，以及在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下，4周(1个月)后，具有小于1％总杂质。在制剂#6-#8中，仅在40℃时在4周或更晚时分析了制剂#8，发现制剂#8的总杂质为4.68％。制剂#9在4周40℃显示出总杂质为2.17％。制剂#11在1周40℃显示出总杂质为1％。本发明的制剂的优异和令人惊讶的稳定性特征将允许所述制剂在患者使用时是有效的。
与制剂4相比，制剂7显示出更快的产生杂质，并且在40℃下不能稳定存在超过一个月。当在40℃储存时，制剂4可稳定存在4个月，这表明EDTA可提高肾上腺素制剂的稳定性。
实施例3
进一步测试制剂#4在冰-融循环过程中的稳定性。具体地，使制剂#4进行3次循环：在-20℃保持48小时，然后在25℃保持48小时，在此期间记录制剂的物理外观。在整个冰-融循环过程中制剂保持透明和无色，表明整个过程中是一个稳定的制剂。
实施例4
为了确定制剂#4的喷雾分布，对其进行了标准化的液滴测试。创造一种肾上腺素喷雾制剂的挑战是它必须能够产生直径超过10微米的喷雾液滴。10微米或更小的喷雾液滴可以被吸入肺中。
使用本领域技术人员已知的标准激光分析程序进行液滴分析。在3cm和6cm这两个距离处测试液滴尺寸分布(Dv10、Dv50、Dv90和跨度)。Dv10是指小于体积10％的液滴尺寸；Dv50是指中间液滴尺寸；Dv90是小于总体积90％的液滴尺寸；跨度是指分布跨度(Dv90-Dv10)/Dv50。％<10μm是指由直径小于10μm的液滴组成的总体积的百分比。
在3cm和6cm这在两个距离处测试了喷雾形状，特别是Dmin，Dmax和椭圆度比。Dmin是指以mm为单位喷雾形状的最短直径，Dmax是指以mm为单位喷雾形状的最宽直径，以及椭圆度比是指Dmax与Dmin的比率。通过在距喷孔特定距离处照射垂直于喷雾的激光片来测量喷雾的形状。椭圆度比是有用的，因为它提供了有关喷雾泵羽流的形状和密度的信息。
这些测试的结果见下表17至22。
表21.肾上腺素喷雾制剂在3cm处的液滴尺寸分布
液滴尺寸分布3cm DV<sub>10</sub>(μm) DV<sub>50</sub>(μm) DV<sub>90</sub>(μm) ％<10μm 跨度
最小 15.8 30.84 124 0.05 3.145
最大 17.23 33.96 228.7 0.89 6.283
平均 16.34 32.88 177.9 0.473 4.93
表22.肾上腺素喷雾制剂在6cm处的液滴尺寸分布
Figure BDA0002321614570000171
Figure BDA0002321614570000181
表23.肾上腺素喷雾制剂在3cm处的喷雾形状
Figure BDA0002321614570000182
表24.肾上腺素喷雾制剂在6cm处的喷雾形状
Figure BDA0002321614570000183
表25.肾上腺素喷雾制剂在3cm处的羽状几何形状
羽状几何形状3cm 角度(°) 宽度(mm)
最小 49.2 27.6
最大 63.4 37.8
平均 55.4 32.2
表26.肾上腺素喷雾制剂在6cm处的羽状几何形状
羽状几何形状6cm 角度(°) 宽度(mm)
最小 37.7 37.7
最大 43.5 43.5
平均 40.7 40.7
申请人在测试期间发现，本发明的制剂产生了对于喷雾给药来说期望的液滴尺寸。该测试还表明，当使用喷雾泵给药时，制剂剂量保持一致。
实施例5.另外的水-酒精的肾上腺素喷雾制剂的制备
使用下表27中列出的组分和用量制备另外的肾上腺素喷雾剂。在使用前，用氮气清洗所有溶剂。在室温下，在搅拌的同时将包括0.5N盐酸(“HCl”)、乙醇、丙二醇、EDTA、亚硫酸氢钠、辛酸的辅药溶解于水中。然后将肾上腺素基液加入到辅药溶液中。最后，使用氢氧化钠(“NaOH”)/盐酸(HCl))调节最终pH。
表27-另外的水-酒精的肾上腺素喷雾制剂
％w/w #12 #13 #14 #15 #16 #17 #18 #19 #20
肾上腺素碱 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.38 3.38 3.24 3.12
HCl(0.5N) 34.6 34.6 34.6 34.6 34.6 37.7 37.7 36.2 34.8
EDTA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
亚硫酸氢钠 0.1 0.15 0.20 0.25 0.30 0.15 0.15 0.15 0.15
丙二醇 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
辛酸 - - - - - 2.0 10.0 - -
苯扎氯铵 - - - - - 0.02 0.02 0.01 0.01
薄荷醇 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.5 0.5 - -
三氯蔗糖 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 - -
乙醇 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 20.0
水 15.55 15.50 15.45 15.40 15.35 10.7 2.7 15.35 36.87
用2NaOH/0.5N HCl调节pH 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
表28-另外的水基肾上腺素喷雾制剂
Figure BDA0002321614570000191
将表27和表28中列出的制剂填充到单位剂量装置中，包装到具有除氧剂的不透氧小袋中，然后在40℃±2℃/75％±5％相对湿度和25℃±2℃/60％±5％相对湿度下进行稳定性测试。通过评估制剂的效价(测定值)和杂质水平，在特定的时间点分析了制剂的稳定性。使用带有紫外检测器的高效液相色谱法测试含量和杂质。该测定在280nm下进行，并以初始浓度的％表示。对于所有杂质，在210nm和280nm处进行分析，并以面积百分比表示。表29至40中列出了特定杂质的量，作为占每种制剂的面积的百分比，以及总杂质的量。给出了每种杂质的相对保留时间(“RRT”)。“ND”表示未检测到杂质。
表29.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#12至#16的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000192
Figure BDA0002321614570000201
表30.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#17的稳定性数据
RRT 1个月 2个月
外观 透明 透明
％杂质F 0.19 0.50 0.72
％肾上腺素 1.36 ND ND
％甲氧基 1.90 0.07 0.07
％未知杂质 1.08 0.14 0.08
％总杂质 0.71 0.87
表31.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#18的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000211
表32.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#19的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000212
表33.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#20的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000221
表34.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#12至16的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000222
Figure BDA0002321614570000231
表35.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#17的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000232
表36.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#18的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000233
表37.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#19的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000234
Figure BDA0002321614570000241
表38.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#20的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000242
Figure BDA0002321614570000251
表39.储存在40℃±2℃/75％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#21的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000252
Figure BDA0002321614570000261
表40.储存在25℃±2℃/60％±5％相对湿度下的肾上腺素喷雾制剂#21的稳定性数据
Figure BDA0002321614570000262
上述表27和表28中举例说明的所有制剂在整个稳定性测试过程中都保持透明。在氮气气氛下将制剂注入到单位剂量喷雾装置中，然后在25℃±2℃/60％±5％和40℃±2℃/75％±5％下进行加速稳定性测试，没有包装(制剂12至18)，制剂(F#19至26)在类似的条件下，使用含有氧清除剂的袋进行加速稳定性测试。在2M/40℃下，未包装的制剂13显示出杂质F含量为5.64％。而在2M/40℃下，包装的类似的制剂19显示出杂质F含量为4.25％。稳定性数据表明，与未包装的制剂相比，使用氧气清除剂包装的肾上腺素喷雾制剂更加稳定。本发明的水-酒精的制剂和水的制剂在室温以及40℃±2℃/75％±5％下都是稳定的。
实施例6.肾上腺素制剂的小型猪药代动力学数据
方案设计为单-剂量交叉研究。五只健康的雄性尤卡坦小型猪，其体重约80至95公斤，每一个均被给药肾上腺素制剂。这些小型猪被禁食过夜，直到给药后4小时。每次给药后伴随有至少有一周的冲洗期。给药前和给药后2、5、10、15、20、30、45min、1、1.5、2、4和24小时采集血样。采用液相色谱-串联质谱法测定小型猪血浆样品中的肾上腺素的浓度。
计算了以下药代动力学参数：血浆中的峰值浓度(Cmax)，达到Cmax的时间(Tmax)以及给药后零时至24小时的浓度-时间曲线下的面积(AUC0-24h)。
评价肾上腺素制剂的药代动力学行为。对小型猪进行单-剂量肌内注射(IM)肾上腺素5分钟后，肾上腺素的几何平均血浆浓度为0.046ng/mL。按照#M1配制肾上腺素并经鼻内给药时，观察到肾上腺素吸收更快。具体地，在给药后5分钟#M1显示出肾上腺素的几何平均血浆浓度为0.26ng/mL。还应注意的是，鼻内给药#M1后，早在2分钟血浆浓度即达到0.41ng/mL。此外，#M1显示出几何平均Cmax为1.01ng/mL，以及几何平均AUC0-24h为161.0ng*min/L。
表41.用于小型猪给药的肾上腺素制剂
制剂 #M1
肾上腺素碱 3.25
稀盐酸0.5N 36.2
苯扎氯铵 0.01
乙醇 40
丙二醇 5
亚硫酸氢钠 0.15
EDTA 0.05
水 15.34
总计 100
组成：％w/w
表42.禁食条件下向尤卡坦小型猪给药后肾上腺素的血浆浓度。
Figure BDA0002321614570000271
Figure BDA0002321614570000281
血浆浓度：几何平均值
Tmax：中值
Cmax和AUC0-24h：几何平均值
实施例7.肾上腺素制剂的兔子药代动力学数据
方案设计为单-剂量非-交叉研究。在体重约2至3公斤的健康雄性新西兰白兔中评估了许多肾上腺素制剂的药代动力学。对于每种制剂的给药，使用5只或6只兔子。这些兔子被禁食过夜，直到给药后4小时。给药前和给药后5、10、15、20、30、45min、1、1.5、2、4和5小时采集血样。采用液相色谱-串联质谱法测定兔子血浆样品中的肾上腺素的浓度。
表43和44中提供了制剂#R1-#R8。制剂#R9以肾上腺素重酒石酸盐的喷雾-干燥粉末形式存在。为了评估#R9，约21.83mg的粉末，作为12mg肾上腺素的等效剂量，被给药至每只动物。
计算了以下药代动力学参数：血浆中的峰值浓度(Cmax)，达到Cmax的时间(Tmax)以及给药后零时至24小时的浓度-时间曲线下的面积(AUC0-24h)。
评价肾上腺素制剂的药代动力学行为。对兔子进行单-剂量肾上腺素IM给药5分钟后，肾上腺素的平均血浆浓度为0.988ng/mL。相比之下，舌下给药#R9可使肾上腺素在早期吸收相似。具体地，在给药后5分钟#R9显示出平均肾上腺素血浆浓度为0.0.814ng/mL。还应注意的是，舌下给药#R6后5分钟，血浆浓度达到0.713ng/mL。此外，#R9显示出几何平均Cmax为7.0ng/mL，以及几何平均AUC0-24h为1050.1ng*min/L。
表43.用于兔子给药的肾上腺素制剂
制剂 #R1 #R2 #R3 #R4 #R5
肾上腺素碱 0 0.006 3.025 3.243 3.243
稀盐酸0.5N 0.3 0.5 33.27 36.2 36.2
无水酒精 40 40
薄荷脑 1 1
三氯蔗糖 0.5 0.5 0.5 0.5
丙二醇 5 5
亚硫酸氢钠 0.2 0.01 0.2 0.3 0.3
乙二胺二乙酸钠(EDTA) 0.05 0.05 0.05 0.05
水USP 98.45 98.584 62.455 13.707 13.707
总量 100 100 100 100 100
组成：％w/w
表44.另外的用于兔子给药的肾上腺素制剂
制剂 #R6 #R7 #R8
肾上腺素碱 6.648 12.88 12.88
稀盐酸1.5N 24.6
稀盐酸3N 24.2 24.2
无水酒精 40 40 40
薄荷脑 0.5 0.5 0.5
三氯蔗糖 0.5 0.5 0.5
丙二醇 5 5 5
亚硫酸氢钠 0.6 0.6 0.6
乙二胺二乙酸钠(EDTA) 0.1 0.1 0.1
水USP 21.552 15.72 15.72
辛酸 0.5
癸酸 0.5
总量 100 100 100
组成：％w/w
表45.禁食条件下向兔子给药后肾上腺素的血浆浓度。
制剂 #R1 #R2 #R3 #R4 #R5
给药途径 SL IM SL SL SL
每只动物的剂量(mg) 0 0.03 3 3 6
浓度@5min(ng/mL) 0.020 0.99 0.28 0.19 0.11
浓度@10min(ng/mL) 0.011 0.83 0.24 0.32 0.35
浓度@15min(ng/mL) 0.014 0.79 0.49 0.55 0.86
浓度@30min(ng/mL) 0.012 0.73 0.44 1.24 1.94
T<sub>max</sub>(min) 300 15 240 90 90
C<sub>max</sub>(ng/mL) 0.05 1.1 1.3 2.9 6.3
AUC<sub>0-24h</sub>(ng*min/mL) 6.7 96.7 217.0 537.1 956.8
血浆浓度：平均值
Tmax：中值
Cmax和AUC0-24h：几何平均值
IM表示肌肉内，SL表示舌下
表46.禁食条件下向兔子给药后肾上腺素的血浆浓度。
制剂 #R6 #R7 #R8 #R9
给药途径 SL SL SL SL
每只动物的剂量(mg) 6 12 12 12
浓度@5min(ng/mL) 0.71 0.28 0.12 0.81
浓度@10min(ng/mL) 0.37 0.46 0.17 1.10
浓度@15min(ng/mL) 0.51 0.83 0.53 1.40
浓度@30min(ng/mL) 0.93 2.75 3.34 3.57
T<sub>max</sub>(min) 120 120 180 65
C<sub>max</sub>(ng/mL) 3.1 6.0 14.3 7.0
AUC<sub>0-24h</sub>(ng*min/mL) 482.2 867.0 2145.1 1050.1
血浆浓度：平均值
Tmax：中值
Cmax和AUC0-24h：几何平均值

Claims (21)

1.一种肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％w/w至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％w/w至约99％w/w的溶剂，所述溶剂选自由水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400及其组合组成的组；
约0.1％w/w至约60％w/w的至少一种酸，
其中，所述制剂的pH值为约2至约5.5，以及其中，w/w表示以所述制剂的重量为基准计的重量。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述肾上腺素是选自由柠檬酸盐、盐酸盐、卤化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、甲磺酸盐和乳酸盐组成的组的盐。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述溶剂为水和乙醇的组合。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述溶剂为水。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述水的浓度为约15％至约65％w/w。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述溶剂包括约2％w/w至约60％w/w乙醇。
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述至少一种酸为稀盐酸。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂不包括渗透增强剂。
9.根据权利要求1所述的制剂，还包括渗透增强剂，所述渗透增强剂选自由辛酸、薄荷醇、柠檬烯、香芹酮、甲基壳聚糖、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、油酸甘油酯、己酸、庚酸、壬酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、硬脂酸、亚麻酸、花生四烯酸、苄索氯铵、苯乙溴铵、苯扎氯铵(BKC)、氯化十六烷基吡啶、依地酸二钠、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甘胆酸钠、癸酸钠、牛磺胆酸钠、羟基苯甲酰氨基辛酸钠、十二烷基二甲基氨基丙酸钠、L-赖氨酸、甘油油酸酯、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸、薄荷油和其组合组成的组。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述渗透增强剂为依地酸二钠和苯扎氯铵的组合。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于，所述依地酸二钠为约0.005％至约0.05％w/w，以及所述苯扎氯铵的浓度为约0.005％至约0.5％w/w。
12.根据权利要求1所述的制剂，还包括等渗剂，所述等渗剂包含氯化钠。
13.根据权利要求1所述的制剂，还包括稳定剂，所述稳定剂选自由丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代甘油、α生育酚(维生素E)、半胱氨酸盐酸盐、苯扎氯铵、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠、没食子酸丙酯、8-羟基喹啉、硼酸、组氨酸及其组合组成的组。
14.根据权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述稳定剂包含亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或其组合，所述稳定剂的浓度为约0.005％w/w至约5％w/w。
15.一种肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w当量浓度约0.1至12N的盐酸；
约2％至约60％w/w乙醇；
约2％至约98％w/w水；
约0.001％至约0.5％w/w亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w依地酸二钠；以及
约0.001％至约0.5％w/w苯扎氯铵，
其中，w/w表示以所述制剂的重量为基准计的重量。
16.一种肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约0.1％至约15％w/w肾上腺素或其盐；
约1％至约65％w/w当量浓度约0.1至12N的盐酸；
约2％至约98％w/w水；
约0.001％至约0.5％w/w亚硫酸氢钠；
约0.005％至约1％w/w依地酸二钠；
约0.001％至约0.5％w/w苯扎氯铵；以及
约0.1％至约1％w/w氯化钠，
其中，w/w表示以所述制剂的重量为基准计的重量。
17.一种肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.2％w/w肾上腺素或其盐；
约35.5％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约40％w/w乙醇；
约16.1％w/w水；
约0.05％w/w依地酸二钠；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w苯扎氯铵；
其中，％w/w表示以所述制剂的总重量为基准计的重量。
18.一种肾上腺素喷雾制剂，其包括：
约3.0％w/w肾上腺素或其盐；
约32.9％w/w当量浓度为0.5的盐酸；
约63.3％w/w水；
约0.05％w/w依地酸二钠；
约0.15％w/w亚硫酸氢钠；
约0.01％w/w苯扎氯铵；以及
约0.6％w/w氯化钠，
其中，％w/w表示以所述制剂的总重量为基准计的重量。
19.一种治疗过敏反应的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1所述的组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述施用通过舌下途径实现。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述施用通过鼻内途径实现。
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