WO2004032896A1 - Nasal applizierbare pharmazeutische zubereitung und deren herstellung - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to liquid, preserved pharmaceutical preparations for the application of various active substances to or in or over the nose of a patient in the form of a solution, their preparation and the use of a special buffer system for and in the preparations mentioned.
- nasal pharmaceutical preparations can either be used for the treatment or prevention of diseases on the nose itself or should lead to the absorption of active substances in the bloodstream so that they develop their effects elsewhere in the body.
- Medicines are primarily agents or active substances against runny nose, such as allergy agents, e.g. Cromoglicic acid, or sympathomimetics, e.g. Xylometazoline, tetrazoline,
- Oxymetazoline Naphazolin, Phenylephrin, to name.
- peptide Q preparations e.g. those with desmopressin as an active ingredient, which is an effective
- Nose drops contain at least one active ingredient
- Substances for setting a certain osmotic pressure e.g. NaCl
- / or 5 wetting or surface-active substances e.g. Cremophore
- auxiliaries for stabilizing the active ingredient or for maintaining a certain physiologically acceptable pH in the nose.
- phosphate or phosphate / citrate or citrate buffers and, under certain circumstances, acetate buffers are used. Furthermore, they contain in 0 most cases
- Benzalkonium chloride abbreviated BAC
- BAC Benzalkonium chloride
- benzalkonium chloride is widely used in mouth and throat disinfectants as well as wound and vaginal irrigation. Due to its good antimicrobial effectiveness and good tolerability, it is the most frequently used preservative that is used in nasal sprays and eye drops in conjunction with a large number of active pharmaceutical ingredients.
- the present invention thus relates to a new nasally applicable pharmaceutical preparation based on an aqueous, at least one per se known mucous membrane-absorbable and / or locally acting pharmaceutical active ingredient, at least one preservative formed by benzalkonium chloride alone or together with other preservatives, at least one buffer keeping the pH value at 4 to 6 or at about 5 and furthermore at least one osmotic and / or at least one wetting agent containing solution, emulsion or the like, which is characterized in that the preparation has a significantly improved compatibility with cilia in that in the same or in the underlying solution, emulsion or the like.
- the case per se in the field of pharmaceutical preparations is not so frequent that the essence of the same does not consist in a new active ingredient and its use in a pharmaceutical, but rather in the apparently much less spectacular area of a routine that has long since become routine
- Accompanying substance that has become established and has long proven itself in practice such as the buffer system contained in a pharmaceutical preparation and decisive for its effectiveness and durability, or in an unexpectedly positive change away from proven and widely used buffer systems for liquid pharmaceutical preparations to another buffer that is used much less frequently in medicinal products.
- composition ratios of the other components including the active ingredients in the various tried and tested pharmaceutical preparations can take place, while costly changes and administrative procedures can be saved.
- malic acid buffers in compositions for pharmaceutical and possibly also diagnostic purposes, reference is made, for example, to WO 98/47490 relating to the lyophilisates of biomolecules, in which, in addition to a larger number of different buffers based on organic acids, malic acid is also mentioned is, the buffers mentioned there serve to adjust the pH, but the main task of which is the formation of Use to prevent disruptive arginine-phosphate or citrate-protein aggregates that occur in known phosphate or citrate buffers.
- racemic is the simplest and quite effective embodiment Malic acid as a pH stabilizer and the ciliary-damaging effects are largely suppressing agents. However, enantiomerically pure malic acid can also be used instead of racemic malic acid.
- the A n s p r u c h 4 names NaCI as a particularly proven osmosis-active ingredient in connection with the cily-friendly effect of the new pharmaceutical preparations.
- Another essential object of the present invention is the method for producing the new nasally administrable pharmaceutical preparation, the details of which are given in claim 6, the essential ⁇ l Characteristic of this production process is the targeted replacement of the previously used - and in the course of the investigations of the present invention as - in the presence of benzalkonium chloride - buffer systems which prove to be very dangerous for the cilia activity by a malic acid buffer. 5
- claims 7 and 8 which are subordinate to production claim 6 and referenced to it, are analogous to the features of claims 2 to 6 already explained above.
- Another essential objective of the invention is to -As described above - surprisingly discovered and previously nowhere about only ⁇ ⁇ suggestively mentioned use of based on malic acid as an essential component buffer system instead of usual buffers for the preparation of cilienver juxtaposen, nasally administrable pharmaceutical preparations, the details are not cited here and are disclosed in claim 9. 5
- the beat frequency of the cilia is reduced significantly less by solution 1 with malic acid buffer than by solution 2 with the usual buffer. Then the self-cleaning of the nasal mucosa is simulated by washing out the respective solutions and adding Ringer's solution over 45 minutes. Afterwards, a clear recovery of the cilia beat frequency is achieved in solution 1 with the malic acid buffer, increased from 48 to 74%.
- Example 2 In a 5 liter beaker, 4900 g of aqua dest. submitted and in it
- Phenylephrine hydrochloride dissolved with stirring. The pH is adjusted to 5 with 1 N NaOH. It is made with aqua dest. made up to 5 l and the solution obtained becomes
- Nasal drops or processed into a nasal spray Nasal drops or processed into a nasal spray.
- the beat frequency of the cilia is reduced significantly less by the sample solutions with malic acid buffer than by the reference solutions. Then the self-cleaning of the nasal mucosa is simulated by washing out the test solutions and adding a Ringer's solution over 45 min.
- a significantly better recovery of the ciliac impact is achieved, which reaches up to over% of the initial impact (of 100%). This is a very good value, especially since even if the cilia are incubated in physiological saline after 45 min, only 55% of the cilia initial beat frequency is obtained.
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine neue nasal applizierbare pharmazeutische Zubereitung auf Basis einer wässerigen, zumindest einen schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein durch Benzalkoniumchlorid allein oder zusammen mit anderen Konservierungsstoffen gebildetes Konservierungsmittel, zumindest einen den pH Wert auf 4 bis 6 haltenden Puffer sowie weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel, enthaltenden Lösung, Emulsion od.dgl., welche d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , ist, dass sie eine wesentlich verbesserte Cilienverträglichkeit dadurch aufweist, dass in derselben unter Beibehaltung der für die pharmazeutische Zubereitung jeweils vorgesehenen Zusammensetzungs , Konzentrations und Mengenverhältnisse von Wirkstoff(en), Konservierungsmittel(n), Osmotikum(a) und Netzmittel(n) anstelle eines in der pharmazeutischen Zubereitung bisher eingesetzten Puffers auf Basis von Citrat(en), Phosphat(en) und/oder Acetat(en) dasselbe (dieselben) teilweise oder vollständig ersetzend ein Puffer auf Basis von Äpfelsäure enthalten ist. Sie betrifft weiters ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitung und die Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers in der Zubereitung.
Description
1 Nasal applizierbare pharmazeutische Zubereitung und deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige konservierte pharmazeutische Zubereitungen für die Applikation verschiedener Wirkstoffe an bzw. in der oder über die 5 Nase eines Patienten in Form einer Lösung, deren Herstellung sowie die Verwendung eines speziellen Puffersystems für und in den genannten Zubereitungen.
Es existiert eine große Zahl an Arzneimitteln, welche insbesondere in Form von Lösungen und/oder Emulsionen in die Nase eines Patienten appliziert werden können, sei es in Form von Nasentropfen oder in letzter Zeit zunehmend vor allem in Form von i ιnu Nasensprays. Diese nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen können entweder zur Behandlung bzw. zur Vorbeugung von Erkrankungen an der Nase selbst dienen oder aber sollen zur Aufnahme von Wirkstoffen in den Blutkreislauf führen, damit dieselben ihre Wirkung an anderer Stelle im Körper entfalten.
Als Repräsentanten der erstgenannten Gruppe von nasal applizierbaren
15
Arzneimitteln sind vor allem Mittel bzw. Wirkstoffe gegen Schnupfen, wie Allergiemittel, wie z.B. Cromoglicinsäure, oder Sympathomimetika, wie z.B. Xylometazolin, Tetrazolin,
Oxymetazolin, Naphazolin, Phenylephrin, zu nennen.
Ein Beispiel für die zweite Gruppe derartiger Medikamente stellen etwa peptidische Q Zubereitungen, wie z.B. solche mit Desmopressin als Wirkstoff dar, welches ein wirksames
Mittel für die Behandlung von Diabetes insipidus ist.
Die meisten derartigen, als Medikamente vorgesehenen Nasensprays oder
Nasentropfen enthalten neben mindestens einem aktiven Wirkstoff
- Stoffe zur Einstellung eines bestimmten osmotischen Druckes (z.B. NaCI) und/oder 5 benetzende bzw. oberflächenaktive Stoffe (z.B. Cremophore), weiters
- Hilfsstoffe zur Stabilisierung des Wirkstoffes bzw. zur Aufrechterhaltung eines bestimmten physiologisch akzeptablen pH-Wertes in der Nase. Für diesen Zweck kommen bis heute fast ausschließlich Phosphat- oder Phosphat/Citrat- oder Citrat-Puffer sowie unter Umständen auch Acetat-Puffer zum Einsatz. Des Weiteren enthalten sie in 0 den meisten Fällen
- Benzalkoniumchlorid als Konservans.
Benzalkoniumchlorid, abgekürzt BAC, wird seit seiner Einführung im Jahre 1935 als wirkungsvolles Antiseptikum bzw. Konservans vielfältig eingesetzt. In der wissenschaftlichen Literatur wird berichtet, dass es auf der Haut und auf den 5
Schleimhäuten gut verträglich sei, da es kaum reizend wirkt, (H. P. T. Ammon,
Arzneimittelneben- und -Wechselwirkungen, Kapitel 69: 1211 ; 1991, Mutschier E.,
Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Kapitel 9: 642;
1997).
Daher wird Benzalkoniumchlorid in breitestem Rahmen in Mund- und Rachendesinfizientien sowie als Wund- und Vaginalspülung eingesetzt. Aufgrund der guten antimikrobiellen Wirksamkeit und der guten Verträglichkeit ist es das am häufigsten eingesetzte Konservierungsmittel, das in Nasensprays und Augentropfen in Verbindung mit einer Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen zum Einsatz kommt.
In zahlreichen Arbeiten wurde jedoch auch darauf hingewiesen, dass durch das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid die Tätigkeit des Flimmerepithels, also des Ciliarapparates der Nasenschleimhaut, welcher für die Aufrechterhaltung der physiologischen Funktion der Nase überaus wichtig ist, erheblich eingeschränkt wird, zum Teil sogar irreversibel (Klöcker und Rudolph, PZ 145 (21 ) 40-42, 2000; Hofmann, et al. HNO 1998; 46 (2): 146-151 ; Neugebauer et al., Jahrestagung der Dt. Gesellschaft für die Hals-, Nasen, Ohren- Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, 1998.
Von manchen Behörden in der Europäischen Union wird aus diesem Grund sogar eine massive Einschränkung des Einsatzes dieses Konservierungsmittels vorgeschlagen bzw. gefordert, (Deutsches Bundesinstitut für Arzneimittel, Stufenplanverfahren II, Bundesanzeiger Nr. 120, 3.7.2002), obwohl neben den den Atemapparat direkt betreffenden Schnupfen- und Allergie-Erkrankungen heute auch zahlreiche, oft sogar lebenslang chronische Erkrankungen mit mittels Benzalkoniumchlorid konservierten Nasensprays behandelt werden.
Als einziger Ausweg aus dieser sich aus der durch die negative Beeinflussung des Ciliarapparates durch BAC ergebenden Problematik werden von Konservantien gänzlich freie pharmazeutische Zubereitungen gefordert. Diese sind jedoch mit erheblichem wirtschaftlichem Aufwand verbunden: Es müssen spezielle Nasenspray-Systeme eingesetzt werden, wobei u.a. alle mit der Nasenspray-Lösung in Kontakt kommenden Packmittel und Sprayerteile einer aufwendigen Sterilisation mit hochgiftigen Chemikalien und/oder radioaktiven Strahlen unterzogen werden müssen, was ja auch nicht gerade erwünscht ist.
Im Rahmen eingehender Untersuchungen mit dem Zweck, hier einen gangbaren Ausweg zu finden, hat es sich in durchaus überraschender Weise gezeigt, dass durch Einsatz eines ganz bestimmten, spezifischen - als solches an sich bekannten - Puffersystems zumindest ein Großteil der die Cilien und deren Aktivität schädigenden Wirkung des in seinen sonstigen Eigenschaften als Konservans geschätzten und bewährten BAC aufgehoben werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine neue nasal applizierbare pharmazeutische Zubereitung auf Basis einer wässerigen, zumindest einen an sich
bekannten schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein durch Benzalkoniumchlorid allein oder zusammen mit anderen Konservierungsstoffen gebildetes Konservierungsmittel, zumindest einen den pH-Wert auf 4 bis 6 bzw. auf etwa 5 haltenden Puffer sowie weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel, enthaltenden Lösung, Emulsion od.dgl., welche d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t ist, dass die Zubereitung eine wesentlich verbesserte Cilienverträglichkeit dadurch aufweist, dass in derselben bzw. in der ihr zugrundeliegenden Lösung, Emulsion od.dgl. unter Beibehaltung der für die pharmazeutische Zubereitung jeweils vorgesehenen Zusammensetzungs-, Konzentrations- und Mengenverhältnisse von Wirkstoffen), Konservierungsmittel(n), Osmotikum(a) und Netzmittel(n) anstelle eines in der pharmazeutischen Zubereitung bisher eingesetzten Puffers auf Basis von Citrat(en), Phosphat(en) und/oder Acetat(en) - dasselbe (dieselben) teilweise oder vollständig ersetzend - ein Puffer auf Basis von Äpfelsäure enthalten ist.
Mit der vorliegenden Erfindung liegt der an sich auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen nicht so häufige Fall vor, dass das Wesen derselben nicht in einem neuen aktiven Wirkstoff und dessen Einsatz in einem Arzneimittel besteht, sondern vielmehr im scheinbar wesentlich weniger spektakulären Bereich eines längst zur Routine gewordenen und sich schon lange in der Praxis bewährt habenden Begleitstoffes, wie eben des in einer Arzneimittel-Zubereitung enthaltenen und für dessen Wirksamkeit und Haltbarkeit entscheidenden Puffersystems bzw. in einem in unerwarteter Weise positiven Wechsel weg von bewährten und allgemein breit eingesetzten Puffersystemen für flüssige pharmazeutische Zubereitungen hin zu einem anderen, in Arzneimitteln wesentlich weniger häufig zur Anwendung gelangenden Puffer.
Ganz wesentlich zu betonen ist, dass der Vorteil der vorliegenden Erfindung darin liegt, dass der Wechsel vom bisherigen Puffersystem auf den nunmehr einzusetzenden Äpfelsäure-Puffer ohne Änderung der Mengen-, Konzentrations-
Zusammensetzungsverhältnisse der anderen Komponenten einschließlich der Wirkstoffe in den verschiedenen praxisbewährten Arzneimittel-Zubereitungen erfolgen kann, während kostspielige Umstellungen und Behördenverfahren eingespart werden können.
Was einen schon bekannten Einsatz von Äpfelsäure-Puffern in Zusammensetzungen für pharmazeutische und eventuell auch diagnostische Zwecke betrifft, ist beispielsweise auf die Lyophilisate von Biomolekülen betreffende WO 98/47490 hinzuweisen, in welcher neben einer größeren Anzahl verschiedener Puffer auf Basis von organischen Säuren auch Äpfelsäure genannt ist, wobei die dort angeführten Puffer zwar zur pH-Einstellung dienen, deren Hauptaufgabe jedoch darin besteht, die Bildung von bei
Anwendung an sich bekannter Phosphat- oder Citrat-Puffem entstehenden störenden Arginin-Phosphat- oder -Citrat-Proteinaggregaten zu verhindern.
Weiters ist bezüglich der Anwendung eines Äpfelsäure-Puffers in einer oral sublingual bzw. nasal anwendbaren, den Wirkstoff Desmopressin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung die eigene AT 409 081 B1 zu erwähnen, gemäß welcher durch den Einsatz des Äpfelsäure-Puffers, sei es nun zusammen mit wesentlich reduzierten Mengen an Benzalkoniumchlorid als Konservans, sei es unter Ausschluss desselben, eine wesentliche Verbesserung der Stabilität oder pharmazeutischen Zubereitung erzielbar ist. Keine der beiden genannten Druckschriften berührt auch nur im Geringsten die mit der vorliegenden Erfindung gelöste Problematik der hauptsächlich durch das bewährte Konservans Benzalkoniumchlorid verursachten Schädigung des Ciliarapparates der Nasenschleimhaut, die insbesondere dann in hohem Ausmaß von Relevanz ist, wenn eine nasal applizierbare Arzneimittelzubereitung über lange Zeit verabreicht werden muss.
Im Sinne der Herabsetzung der die Cilien schädigenden Wirkung dieses Konservierungsmittels und insbesondere auch einer raschen und weitgehenden Regeneration der Cilien-Aktivität nach Applikation der Arzneimittel mit den dasselbe enthaltenden, wie schon oben betont, unterschiedlichsten Arzneimittel-Wirkstoffen bietet sich als einfachste und durchaus wirkungsvolle Ausführungsform racemische Äpfelsäure als pH-Stabilisator und eben die ciliarschädigende Wirkungen weitestgehend hintanhaltendes Agens an. Es kann aber an Stelle von racemischer Äpfelsäure auch enantiomer-reine Äpfelsäure eingesetzt werden.
Besonders bewährte Konzentrationsbereiche des Äpfelsäure-Puffers in der neuen pharmazeutischen Zubereitung sind im A n s p r u c h 2 angegeben.
Bewährt haben sich, wie aus dem A n s p r u c h 3 hervorgeht, Äpfelsäure- Puffer, in welchen Natronlauge zur Bildung des Gegenions im Puffersystem zum Einsatz gelangt.
Der A n s p r u c h 4 nennt NaCI als im Konnex mit der cilien-freundlichen Wirkung der neuen Arzneimittel-Zubereitungen besonders bewährten osmose-wirksamen Bestandteil.
Im A n s p r u c h 5 sind ohne Anspruch auf Vollständigkeit einige
Wirkstoffgruppen bzw. spezielle wichtige Wirkstoffe genannt, welche in den erfindungsgemäßen Zubereitungen mit dem Äpfelsäure-Puffer Einsatz finden können.
Einen weiteren wesentlichen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet das Verfahren zur Herstellung der neuen, nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitung, dessen Einzelheiten im A n s p r u c h 6 genannt sind, wobei das wesentliche
<l Merkmal dieses Herstellungsverfahrens in dem gezielten Ersatz der bisher zum Einsatz gekommenen - und sich im Zuge der Untersuchungen zur vorliegenden Erfindung als - in Gegenwart von Benzalkoniumchlorid - für die Cilien-Aktivität durchaus gefährlich erweisenden Puffersysteme durch einen Äpfelsäure-Puffer besteht. 5 Die Merkmale der dem Herstellungs-Anspruch 6 nachgeordneten und auf ihn rückbezogenen A n s p r ü c h e 7 und 8 sind zu den Merkmalen der schon oben erläuterten Ansprüche 2 bis 6 analog.
Ein weiterer wesentlicher Gegenstand der Erfindung besteht in der -wie oben beschrieben - überraschend aufgefundenen und bisher nirgends etwa auch nur ι υ andeutungsweise erwähnten Verwendung des auf Apfelsäure als wesentlichem Bestandteil basierenden Puffersystems anstelle von bisher üblichen Puffern zur Herstellung von cilienverträglichen, nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen, wobei die Einzelheiten hier nicht näher zitiert sind und im A n s p r u c h 9 geoffenbart sind. 5
Was die dem Verwendungs-Anspruch 9 nachgeordneten und auf ihn bezogenen, ebenfalls auf die Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers in den in Rede stehenden
Arzneimittel-Zubereitungen bezogenen A n s p r ü c h e 10 und 11 betrifft, so sind deren Merkmale zu jenen der oben näher erläuterten Ansprüche 2 bis 4 sowie 7 und 8 0 analog.
Schließlich ist noch auf den sich auf die Verwendung des Äpfelsäure- Puffersystems in den neuen pharmazeutischen Zubereitungen sich beziehenden, weiteren Gegenstand der Erfindung hinzuweisen, welcher in seinem vollen Umfang dem A n s p r u c h 12 zu entnehmen ist. 5 Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert:
Allgemeines Beispiel:
In einem Standardtest zur Überprüfung der ciliaren Funktion wurde eine klassische nasal zu verabreichende Zubereitung mit einem Phosphat-/Citrat-Puffer und 0 Benzalkoniumchlorid als Konservans jeweils mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit Äpfelsäure als Puffer und Benzalkoniumchlorid als Konservans verglichen:
Bei den dem Vergleich zugrundeliegenden Tests werden Gewebsstücke aus cilien- besetztem Epithel der Trachea von Hühnerembryonen eingesetzt, wobei zu den Einzelheiten des Tests auf S.G. Romejn et al, Int. J. of Pharmac. 135 (1996) 137-145 und 5 van De Donk et al., Rhinology, 20 (1982) 81-87 verwiesen sei.
Wirkstofflösung 1 :
0,335 mg/ml Äpfelsäure; 0,168 mg/ml NaOH; 9,115 mg/ml Natriumchlorid; 0,1 mg/ml Benzalkoniumchlorid; pH: 5,07.
Wirkstofflösung 2:
1 ,7 mg/ml Zitronensäure; 3 mg Di-Natriumphosphat-dihydrat; 7,5 mg/ml Natriumchlorid; 0,1 mg/ml Benzalkoniumchlorid; pH: 5,04.
Nach 15 min Einwirkung wird die Schlagfrequenz der Cilien durch die Lösung 1 mit Äpfelsäure-Puffer deutlich weniger gesenkt als durch die Lösung 2 mit dem üblichen Puffer. Danach wird die Selbstreinigung der Nasenschleimhaut simuliert durch Auswaschen der jeweiligen Lösungen und Zugabe von Ringer-Lösung über 45 min. Danach wird bei der Lösung 1 mit dem Äpfelsäure-Puffer eine deutlich, von 48 auf 74 % gesteigerte Wiedererlangung der Cilien-Schlagfrequenz erreicht.
Beispiel 1 :
In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 1,675 g Äpfelsäure und 5 g Xylometazolinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5,5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet.
Beispiel 2: In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden
45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 1,675 g Äpfelsäure und 2,5 g Xylometazolinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5,5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu
Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet.
Beispiel 3:
In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 1 ,675 g Äpfelsäure und 12,5 g
Phenylephrinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu
Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet.
Beispiel 4:
In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 0,67 g Äpfelsäure und 6,25 g Phenylephrinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet.
Zusammenfassung der mit den Zubereitungen gemäß den Beispielen 1 bis 4 erzielten Ergebnisse im Hinblick auf die wesentliche Verbesserung der Cilien-
Verträglichkeit:
Die Zusammensetzung der Referenzlösungen für die Beispiele 1 bis 4 zeigt die folgende Tabelle 1 :
Tabelle 1 :
Die vergleichenden Ergebnisse bezüglich Cilien-Verträglichkeit sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2:
Beispiel 5:
Zur Herstellung eines Nasensprays mit Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel zur Behandlung von diuretischen Störungen und Blutungskrankheiten werden in einem 1 I-Becherglas 990 g Aqua ad. inj. vorgelegt und darin werden 9,115 g Natriumchlorid, 0,1 g Desmopressinacetat, 0,1 g Benzalkoniumchlorid und 0,335 g Äpfelsäure gelöst. Der pH-Wert wird mit 4,2 ml 1 N NaOH auf 5 eingestellt, dann wird auf 1 I aufgefüllt, die Lösung wird durch ein Millipak- Filter filtriert und in Braunglasflaschen abgefüllt, die mit Pumpenaufsätzen verschlossen werden. Die Herstellung der Lösung und deren Abfüllung erfolgt in pharmazeutischen Produktionsräumen unter keimarmen Bedingungen.
Bei orientierenden Tests mit der Wirkstofflösung des Beispieles 5 wurden zu den in in der obigen Tabelle 2 angeführten Resultaten durchaus analoge Ergebnisse hinsichtlich wesentlich weniger herabgesetzter Cilien-Aktivität und verbesserter Regeneration der Cilien erhalten.
Bei weiteren, ebenfalls orientierenden Tests ließen sich ähnliche Ergebnisse mit den Wirkstoffen Calcitonin (vom Lachs) zur Behandlung der Osteoporose und Cromoglicinsäure zur Behandlung von allergischem Schnupfen erzielen.
Claims
1. Nasal applizierbare pharmazeutische Zubereitung auf Basis einer wässerigen, 5 zumindest einen an sich bekannten schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein durch Benzalkoniumchlorid allein oder zusammen mit anderen Konservierungsstoffen gebildetes Konservierungsmittel, zumindest einen den pH-Wert auf 4 bis 6 bzw. auf etwa 5 haltenden Puffer sowie weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein
1° Netzmittel, enthaltenden Lösung, Emulsion od.dgl. dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine wesentlich verbesserte Cilienverträglichkeit dadurch aufweist, dass in derselben bzw. in der ihr zugrundeliegenden Lösung, Emulsion od.dgl. unter Beibehaltung der für die pharmazeutische Zubereitung jeweils
15 vorgesehenen Zusammensetzungs-, Konzentrations- und Mengenverhältnisse von Wirkstoffen), Konservierungsmittel(n), Osmotikum(a) und Netzmittel(n) anstelle eines in der pharmazeutischen Zubereitung bisher eingesetzten Puffers auf Basis von Citrat(en), Phosphat(en) und/oder Acetat(en) - dasselbe (dieselben) teilweise oder
„n vollständig ersetzend - ein Puffer auf Basis von Äpfelsäure enthalten ist.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Äpfelsäure-Puffer in derselben in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 5 mM/l, jeweils bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, vorliegt.
25
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Äpfelsäure-Puffer mit Natrium als Gegenion gebildet ist.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch 20 gekennzeichnet, dass sie als Osmotikum Natriumchlorid enthält.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie
- zumindest ein Allergiemittel, wie z.B. Levocabastin, Azelastin oder
35 r C,romoglicinsa -ure,
- zumindest ein Sympathomimetikum bzw. Schnupfenmittel, wie z.B. Xylometazolin, Tetrazolin, Indanazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tramazolin, Oxymetazolin, - zumindest ein Corticoid, wie z.B. Beclometason oder Triamcinolon, und/oder
- zumindest ein Peptid bzw. Hormon, wie z.B. Calcitonin, Desmopressin, Gonadorelin, Buserelin, Nafarelin oder Oxytocin, als aktive(n) Wirkstoff(e) enthält.
6. Verfahren zur Herstellung einer nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitung auf Basis einer zumindest teilweise wässerigen, zumindest einen an sich bekannten schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein durch Benzalkoniumchlorid allein oder zusammen mit anderen Konservierungsstoffen gebildetes Konservierungsmittel, zumindest einen den pH-Wert auf 4 bis 6 bzw. auf etwa 5, haltenden Puffer, sowie weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel enthaltenden Lösung, Emulsion od.dgl., nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass für den Erhalt einer derartigen Zubereitung mit wesentlich verbesserter Cilienverträglichkeit
- bei der Bereitung der der Zubereitung zugrundeliegenden Lösung, Emulsion od.dgl. unter Beibehaltung der für die pharmazeutische Zubereitung jeweils vorgesehenen Zusammensetzungs-, Konzentrations- und Mengenverhältnisse von Wirkstoffen), Konservierungsmittel(n), insbesondere Benzalkoniumchlorid, sowie Osmotikum(a) und/oder Netzmittel(n), anstelle eines in der Zubereitung bisher eingesetzten Puffers auf Basis von Citrat(en), Phosphat(en) und/oder Acetat(en), - dasselbe (dieselben) teilweise oder vollständig ersetzend - ein Puffer auf Basis von Äpfelsäure eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
- ein Äpfelsäure-Puffer eingesetzt wird, der mit Natrium als Gegenion gebildet ist, und/oder
- der Äpfelsäure-Puffer in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 5 mM/l, jeweils bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, eingesetzt wird, und/oder
- als Osmotikum Natriumchlorid eingesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zubereitung unter Einsatz von
- zumindest einem Allergiemittel, wie z.B. Levocabastin, Azelastin oder Cromoglicinsäure,
- zumindest einem Sympathomimetikum bzw. Schnupfenmittel, wie z.B. Xylometazolin, Tetrazolin, Indanazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tramazolin oder
Oxymetazolin,
- zumindest einem Corticoid, wie z.B. Beclometason oder Triamcinolon, und/oder
- zumindest einem Peptid bzw. Hormon, wie z.B. Calcitonin, Desmopressin, Gonadorelin, Buserelin, Nafarelin oder Oxytocin als aktive(r) Wirkstoff(e) hergestellt wird.
9. Verwendung eines Puffers auf Basis von Äpfelsäure für die Herstellung einer nasal applizierbaren - eine wesentlich verbesserte Cilienverträglichkeit aufweisenden - pharmazeutischen Zubereitung auf Basis einer zumindest teilweise wässerigen, zumindest einen an sich bekannten schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein Konservierungsmittel, welches durch Benzalkoniumchlorid allein oder zusammen mit zusätzlichen Konservierungsstoffen gebildet ist, zumindest einen den pH-Wert auf 4 bis 6 bzw. auf etwa 5 haltenden Puffer sowie weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel, enthaltenden Lösung, Emulsion od.dgl., mit der Maßgabe, dass der Puffer auf Basis von Äpfelsäure - bei sonstiger Beibehaltung der für die jeweilige pharmazeutische Zubereitung vorgesehenen Zusammensetzungs-, Konzentrations- und Mengenverhältnisse - anstelle eines in der pharmazeutischen Zubereitung bisher eingesetzten Puffers auf Basis von Citrat(en), Phosphat(en) und/oder Acetat(en)
- dasselbe (dieselben) teilweise oder vollständig ersetzend - eingesetzt wird.
10. Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers mit der Maßgabe bzw. mit den Maßgaben, - dass er mit Natrium als Gegenion gebildet ist und/oder
- dass er in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 5 mM/l, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, eingesetzt wird und/oder
- dass er zusammen mit Natriumchlorid als Osmotikum eingesetzt wird, für den im Anspruch 9 angegebenen Zweck.
11. Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers mit der Maßgabe, dass er zusammen mit
- zumindest einem Allergiemittel, wie z.B. Levocabastin, Azelastin, Cromoglicinsäure,
- zumindest einem Sympathomimetikum bzw. Schnupfenmittel, wie z.B. Xylometazolin, Tetrazolin, Indanazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tramazolin, Oxymetazolin,
- zumindest einem Corticoid, wie z.B. Beclometason oder Triamcinolon, und/oder 1 - zumindest einem Peptid bzw. Hormon, wie z.B. Calcitonin, Desmopressin,
Gonadorelin, Buserelin, Nafarelin oder Oxytocin eingesetzt wird, für den im Anspruch 9 angegebenen Zweck, gegebenenfalls unter Bedachtnahme auf mindestens eine der Maßgaben des Anspruches 10.
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12. Verwendung eines Puffers auf Basis von Äpfelsäure in einer zumindest teilweise wässerigen, zumindest einen an sich bekannten schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein durch Benzalkoniumchlorid allein oder zusammen mit anderen ^° Konservierungsstoffen gebildetes Konservierungsmittel, zumindest einen den pH-Wert auf 4 bis 6 bzw. auf etwa 5 haltenden Puffer, sowie vorzugsweise weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel, enthaltenden, die Basis für eine nasal applizierbare pharmazeutische Zubereitung bildenden Lösung, Emulsion od.dgl. als Ersatz für die in bisher bekannten, für derartige Zubereitungen vorgesehenen
15 Lösungen, Emulsionen od.dgl. enthaltenen Puffer auf Basis von Citrat(en), Phosphat(en) und/oder Acetat(en) zum Zwecke der Bereitung einer derartigen nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitung mit wesentlich verbesserter Cilienverträglichkeit.
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