DE69217357T2

DE69217357T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung als Mastzellstabilisator

Info

Publication number: DE69217357T2
Application number: DE69217357T
Authority: DE
Inventors: Ann Louise Bazin; Patricia Elaine Koochaki
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1992-05-26
Filing date: 1992-05-26
Publication date: 1997-07-10
Anticipated expiration: 2012-05-27
Also published as: ES2097282T3; GR3022503T3; DE69217357D1; EP0571670A1; DK0571670T3; EP0670161A1; EP0571670B1; ATE148627T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer bicyclischen aromatischen Aromaverbindung für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung als ein Mastzellenstabilisator.
Etwa 10 % der Bevölkerung im Vereinigten Königreich und in den Vereinigten Staaten von Amerika leiden unter saisonaler allergischer Rhinitis (Heuschnupfen) . Die Symptome von Heuschnupfen sind nasale, oculare und palatale Irritation, Niesen und Hypersekretion nach Einwirkung von Allergenen In Europa sind Gras- und Baumpollen die häufigsten Allergene, sodaß allergische Rhinitis üblicherweise während der Frühjahrs- und Sommermonate auftritt. Es wird angenommen, daß die Symptome von Heuschnupfen auf die Stimulierung von H-1-Rezeptoren durch Histamin zurückzuführen sind, gefolgt von einer Reflexaktivierung von parasympathetischen Nerven, die eine weitere Zunahme der Nasalsekretion und der Nasenverstopfung verursachen. Histamin wird nach einer Antigen-Antikörper-Reaktion in die Gewebe freigesetzt. Übliche Antihistamine sind Histamin H-1-Rezeptor-Antagonisten. Sie verringern oder beseitigen die Hauptwirkungen von Histamin auf den Körper. Sie bewirken dies nach einem Mechanismus, der die Besetzung von Rezeptorstellen in den Effektorzellen einschließt, unter Ausschluß von Histamin. Sie verhindern nicht die Bildung oder Freisetzung von Histamin.
Der Hauptteil des Gewebehistamins liegt in Mastzellen vor. Kommt ein Antigen mit den Geweben in Kontakt, so werden einige Mastzellen aufgebrochen und anschließend wird aus ihnen Histamin in die umgebenden Gewebe freigesetzt. Andere Substanzen wie Prostaglandine, Leukotriene und andere Entzündungsvermittler werden ebenfalls freigesetzt. Diese verursachen ihrerseits Kaskadenmechanismen, die zu einer Entzündung und zu Symptomen der allergischen Antwort führen. Das Nervensystem wird ebenfalls durch einige dieser Vermittler stimuliert und verursacht eine Vasodilatation und Oedeme. In den großen Granülen der Mastzellen sind auch säuresulfathältige Polysaccharide zugegen. Histamin wird in den Granülen als ein ionischer Komplex mit einem basischen Protein gelagert, das seinerseits stark an das Säurepolysaccharid bindet, wobei eine schwach negative Ladung verbleibt, sodaß das Histamin unter dem Einfluß entsprechender Metallkationen leicht verdrängt werden kann.
Aromatische Aromastoffe wie Menthol, Kampfer und Eukalyptol werden im großen Umfang in pharmazeutischen Abschwellmitteln zur Behandlung der Symptome von Husten und Erkältungen verwendet. Menthol ist der wirksame Bestandteil im Pfefferminzöl und es hat sich gezeigt, daß Menthol eine deutliche symptomatische Verbesserung bei Patienten mit dem Darmreizungssyndrom erbringt (Proceedings of the BPS, 10-12. April 1985, 293P). Es wird angenommen, daß Menthol zu einer Inhibierung der gastromtestinalen glatten Muskulatur durch Verringern des Zuflusses von extrazellulärem Calcium durch potentialabhängige Kanäle führt, wogegen es keine Auswirkung auf die intrazelluläre Mobilisierung von Calcium hat. In der Technik gibt es jedoch keinen Hinweis darauf, daß irgendeine der üblichen Aromaverbindungen als solche zum Stabilisieren von Mastzellen oder zum Regulieren der Histaminaktivität nützlich wären oder daß sie für die Behandlung von allergischer Rhinitis und verwandten Erkrankungen von Nutzen wären.
Seit den frühen 70er-Jahren wurde Natriumchromoglycat als ein Prophylaktikum in der Behandlung von Asthma und allergischer Rhinitis verwendet. Der genaue Mechanismus, nach welchem das Natriumchromoglycat wirkt, ist nach wie vor nicht geklärt, es wurde jedoch die Ansicht vertreten, daß es durch Verhindern der Freisetzung von Histaminen wirkt. Die GB-A-l 144 906 beschreibt die Herstellung von Natriumchromoglycat.
Zahlreiche, während der letzten 20 bis 25 Jahre an Menschen ausgeführte klinische Studien haben übereinstimmend gezeigt, daß Natriumchromoglycat sowohl sicher als auch wirksam ist zur Verringerung der Schwere von mit saisonaler allergischer Rhinitis einhergehenden Symptomen.
Die RD-319097 beschreibt Lösungen von Natriumchromoglycat, die ein aromatisches Aromamittel enthalten. Die Aromamittel können unter Menthol, Eucalyptol, Kampfer und Methylsalicat ausgewählt werden, wobei die Konzentration typischerweise von 0,001 % bis 0,5 % betragen soll. Die Konzentration von Natriumchromoglycat liegt im Bereich von 0,1 % bis 10 %.
In Takeda Kenkyushoho, 40(1/2), 1981, 27-36 wird die Antihistamin-Aktivität von Kampfer beschrieben.
In Z. Allgemeinmed., 55(9), 1979, 599-603 wird die Verwendung von Larylin (ein Kampfer und Eucalyptol enthaltendes Medikament) zur Behandlung von akuter Rhinitis beschrieben.
Die DE-A-1807747 beschreibt die Verwendung von Kampfer in der Behandlung von Asthma.
In diesen Dokumenten gibt es jedoch keinerlei Erwähnung der Verwendung von Kampfer oder Eucalyptol zur Stabilisierung von Mastzellen.
Demgemäß liegt ein Ziel der Erfindung darin, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Wirksamkeit in der Behandlung von allergischer Rhinitis und als Mastzellenstabilisatoren aufweisen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer bicyclischen aromatischen Aromaverbindung zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Stabilisierung von Mastzellen, worin die bicyclische aromatische Aromaverbindung unter Kampfer, Eucalyptol und Gemischen hievon ausgewählt ist.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden bevorzugt in Form einer isotropen wäßrigen Lösung zur Verfügung gestellt, wobei besonders bevorzugte Ausführungsformen zusätzlich ein Solubilisierungsmittel zum Löslichmachen der bicyclischen aromatischen Aromaverbindung umfassen. Die Zusammensetzung kann in der Form eines Aerosolsprays zur Verfügung gestellt werden.
Alle hier angegebenen Gehalte und Verhältnisse sind auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung bezogen, soferne nichts anderes angegeben ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die bicyclische aromatische Aromaverbindung zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Stabilisierung von Mastzellen verwendet. Die bicyclische aromatische Aromaverbindung kann in Kombination mit einer Mastzellenstabilisator-Hilfskomponente verwendet werden, oder sie kann als der einzige oder hauptsächliche wirksame Bestandteil vorliegen. Wird die bicyclische aromatische Aromaverbindung als der einzige oder hauptsächliche wirksame Antihistaminbestandteil verwendet, so sind jedoch die hier vorliegenden Zusammensetzungen vorzugsweise im wesentlichen frei von gefäßverengend und abschwellend wirksamen Mitteln, wie Oxymetazolin.
Die bicyclische aromatische Aromaverbindung wird unter Eucalyptol und Kampfer und Gemischen hievon ausgewählt. Die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung stark bevorzugte aromatische Aromaverbindung ist Kampfer. Die aromatischen Aromaverbindungen werden in die vorliegenden Zusammensetzungen bevorzugt in einer Menge von etwa 0,005 % bis etwa 0,2 % stärker bevorzugt von etwa 0,05 % bis 0,1 % des Gewichtes der Endzusammensetzung einverleibt. Die aromatische Aromaverbindung wirkt zusätzlich als ein Aromamittel in den Zusammensetzungen.
Der bevorzugte Mastzellenstabilisator-Hilfsbestandteil in den hier vorliegenden Zusammensetzungen ist Natriumchromoglycat. Der Mastzellenstabilisator-Hilfsbestandteil wird vorzugsweise in die Zusammensetzungen in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 10 %, vorzugsweise von etwa 0,05 % bis etwa 5,0 %, des Gewichts der Zusammensetzung einverleibt.
Die hier vorliegenden Zusammensetzungen werden bevorzugt in Form einer wäßrigen Lösung zur Verfügung gestellt, die ein Solubilisierungsmittel enthält, um die bicyclische aromatische Aromaverbindung löslich zu machen. Der bevorzugte Solubilisator der vorliegenden Erfindung ist ein 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenolpolymer mit Formaldehyd und Oxiran. Dieses Polymer wird unter der Handelsmarke Tyloxapol verkauft. Der Solubihsator liegt im allgemeinen in einer Menge von 0,1 % bis etwa 2 % vorzugsweise von etwa 0,5 % bis etwa 1,0 % des Gewichtes der Zusammensetzungen vor.
Die Zusammensetzungen können zusätzlich ein Antihistamin umfassen, ausgewählt unter Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniramin, Chlorpheniraminmaleat, Doxylaminsuccinat, Brompheniraminmaleat, Terfenadin, Cetrizin, Astamizol, Loratidin, Azelastin, Acrivastin und Olemastin, vorzugsweise Chlorpheniramin. Der Zusammensetzung kann auch ein topisches Steroid zugesetzt werden, wie Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Triamcinolon, Triamincinolonacetonid, Dexamethason, Bunedosid, Flunisolid, Betamethason, Beclomethasondipropionat und Bedomethason, vorzugsweise Bedomethason. Diese zusätzlichen Materialien können generell in einer Menge von etwa 0,01 % bis etwa 5 % des Gewichtes der Gesamtzusammensetzung zugesetzt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit verschiedenen fakultativen Bestandteilen ergänzt werden, einschließlich ein oder mehrere Sequestrierungsmittel, Konservierungsmittel, Lösungsmittel und kationische grenzflächenaktive Mittel.
Geeignete Sequestrierungsmittel zur Einverleibung in die vorliegenden Zusammensetzungen umfassen Polycarboxylate, Aminopolycarboxylate, Polyphosphate, Polyphosphonate und Aminopolyphosphonate, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Pyrophosphorsäure usw. sowie ihre wasserlöslichen Salze, insbesondere die Alkalimetall-, Ammonium- und Alkanolammoniumsalze. Seguestrierungsmittel werden im allgemeinen in Mengen im Bereich von etwa 0,001 % bis etwa 0,2 % vorzugsweise von etwa 0,01 % bis etwa 0,1 % des Gewichtes der fertigen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich Konservierungsmittel enthalten. Diese können wasserlösliche oder solubilisierbare Konservierungsmittel sein, wie DMDM Hydantoin , Germall lls, Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester der Hydrobenzoesäure, Benzoesäure, Euxyl K400, Bronopol (2-Brom-2-nitropropan-1, 3-diol), Natriumbenzoat, Chlorhexadin, Benzalkoniumchloride und 2-Phenoxyethanol, Parabene, Benzylalkohol, Chlorbutol, Phenoxyethanol, Cetrimid, Kahumsorbat und Thiomersal. Ein bevorzugtes Konservierungsmittel zur Aufnahme in die vorliegenden Zusammensetzungen ist Thiomersal. Im allgemeinen sind Mengen von etwa 0,0005 % bis etwa 0,05 % geeignet, wobei Mengen von etwa 0,001 % bis etwa 0,01 % bevorzugt werden. Weiterhin können Lösungsmittel zu den vorliegenden Zusammensetzungen zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Niederalkylalkohole, -diole und -polyole mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwei bis vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Ethanol, Propylenglycol, Isopropanol, Butanol, Glycerin usw. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von etwa 0,1 % bis etwa 50 %, vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 20 % des Gewichtes der Zusammensetzung zugegen sein. Der Rest der Zusammensetzung ist Wasser.
Wegen ihrer keimtötenden Wirkung können kationische grenzflächenaktive Mittel zu den Zusammensetzungen zugesetzt werden.
Geeignete kationische grenzflächenaktive Mittel sind im allgemeinen guaternäre Ammoniumverbindungen, wie die Alkylaryletherdimethylbenzylammoniumchloride, beispielsweise 2- [2-p-Octylcresoxy) ethoxy] ethyldimethylbenzylammoniumchlorid. Dieses ist im Handel unter der Bezeichnung Methylbenzethoniumchlorid oder Hyamin 10X erhältlich. Das entsprechende p-Octylphenoxyderivat dieser Verbindung ist im Handel als Benzethoniumchlorid erhältlich und eignet sich auch für den vorliegenden Zweck, ebenso die Alkyldimethylbenzylammoniumchloride, die unter der Bezeichnung Benzalkoniumchlorid erhältlich sind. Weitere geeignete kationische grenzflächenaktive Mittel umfassen Alkyltrimethylammoniumchloride, von denen Cetyltrimethylammoniumchlorid unter der Handelsbezeichnung Cetab im Handel erhältlich ist; Alkyldimethylethylammoniumhalogenide; Alkylpyridiniumchloride, beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid; Alkylimidazoliniumchloride wie Alkylhydroxyethylimidazoliniumchlorid; Alkyldimethyl -dichlorbenzylammoniumchloride; Acylcolaminoformylinethylpyridiniumchloride, die unter der Bezeichnung Emulsept erhältlich sind; und Alkylarylmethylpyridiniumchloride wie Polyalkylnaphthalinmethylpyridiniumchlorid, das unter der Handelsbezeichnung Emcolor erhältlich ist. Der Ausdruck "Alkyl" in den vorstehend erwähnten kationischen grenzflächenaktiven Mitteln bezieht sich auf Alkylreste, die acht bis achtzehn Kohlenstoffatome, vorzugsweise zehn bis sechzehn Kohlenstoffatome, und Gemische hievon enthalten, wobei dies jener Bereich ist, von dem angenommen wird, daß quaternäre Ammoniumverbindungen eine gute keimtötende Wirkung aufweisen. Diese kationischen grenzflächenaktiven Mitteln können in einem Bereich von etwa 0,001 % bis etwa 0,1 % des Gewichtes der Zusammensetzung vorliegen.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können gewünschtenfalls ein oder mehrere weitere bekannte therapeutische Mittel enthalten, insbesondere solche, die üblicherweise in Husten-/Erkältungsmitteln verwendet werden, wie pharmazeutisch annehmbare Dekongestantien, Analgetika und Expectorantien. Geeignete Dekongestantien umfassen beispielsweise Pseudoephedrinhydrochlorid, Pseudoephedrin, Phenylephedrinhydrochlorid, Phenylephrin, Ephedrinhydrochlond, Phenylpropanolamin, Ephedrinsulfat, Oxymetazolin, Xylometazolin, Antazolin, Naphazolin und Tramazolin; Analgetika umfassen Acetaminophen und Ibuprofen; wogegen geeignete Expektorantien Glyceringuaiacolat, Terpinhydrat und Ammoniumchlorid umfassen.
In bevorzugten Ausführungsformen werden die vorliegenden Zusammensetzungen bevorzugt in der Form eines vorzugsweise pumpbetätigten Aerosolsprays zur Verfügung gestellt. Die vorliegenden Sprayzusammensetzungen weisen vorzugsweise eine Viskosität im Bereich von 1 bis etwa 100 cPs, stärker bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 cPs, auf. Die Viskosität wird unter Verwendung eines Brookfield RVT-Geräts, Spindel RV1, bei 100 Umdrehungen/min und 25ºC gemessen. Die Sprühpumpe zur Verwendung in der Verabreichung von Dosiseinheiten der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ist vorzugsweise eine fingerbetätigte Pumpe. Die Zusammensetzungen werden intranasal in einer Dosiseinheit, die von etwa 0,01 mg bis etwa 0,1 mg, vorzugsweise von etwa 0,02 mg bis etwa 0,06 mg Kampfer je Einheitsdosis und von etwa 1 mg bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 2 mg bis 6 mg Mastzellenstabilisator-Hilfskomponente je Einheitsdosis enthält, verabreicht. In der bevorzugten Sprühpumpenanordnung werden etwa 1 bis 3 Sprühstöße je Einheitsdosis verabreicht.

MASTZELLENSTABILISIERUNGSTEST

Nach der folgenden Methode werden von 250 bis 300 g schweren männlichen Wistarratten peritoneale Rattenmastzellen gewonnen. Nach dem Töten werden jeder Ratte 10 ml eiskalte HEPES-gepufferte Salzlösung (HBSS), pH-Wert 7,2, mit einem Gehalt an 5 Einheiten Heparin/ml in die Peritonealhöhle injiziert. Die HBSS-Lösung enthält 137 mM KCl, 10 mM HEPES, 5 mM D-Glucose, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 0,5 mM MgCl&sub2; und 1 % fetales Kalbserum (FCS) . Der Unterleib wird 2 bis 3 Minuten sanft massiert, dann wird in den Unterleib ein Einschnitt gemacht, der Puffer wird mit einer Pipette entfernt, und die Peritonealhöhle wird zweimal mit eiskalter HBSS-Lösung gewaschen. Der Extrakt wird dann 10 Minuten lang bei 20ºC bei 200 UpM zentrifugiert, um die Peritonealmastzellen zu gewinnen. Diese Zellen werden dann wiederum in HBSS suspendiert. Unter Anwendung eines aliquoten Anteils dieser Suspension wird eine Zellzählung vorgenommen durch Anfärben mit metachromatischen Kimura-Färbemittel. In typischer Weise werden etwa 1,2 bis 1,7x10&sup6; Mastzellen aus jedem Tier gewonnen.
Die Rattenmastzellen werden dann unter Verwendung der Verbindung 48/80 in Anwesenheit der aromatischen und Antihistamin- Testverbindungen aktiviert, und die Histaminfreisetzung wird wie folgt gemessen. 720 µl-Aliquote mit einem Gehalt an 9x10&sup4; Mastzellen werden bei 37ºC zu Phiolen zugesetzt, die unterschiedliche Kombinationen von aromatischen Aromaverbindungen enthalten. Die Konzentrationen von Tyloxapol, Menthol, Kampfer bzw. Eucalyptol betragen 0,7%, 0,025%, 0,015% und 0,0075%. Die Lösungen werden etwa 10 Minuten inkubiert, bevor 200 µl-Aliquote zu Eprouvetten zugesetzt werden, die 25 µl Verbindung 48/80 25 µl Natriumchromoglycat und/oder Puffer enthalten, unter Ausbildung einer Konzentration 48/80 und Natriumchromoglycat in den Eprouvetten von 0,1 g/ml bzw. 0,005 %. Die Histaminfreisetzungsreaktionen in den Eprouvetten werden nach 10 Minuten (37ºC) durch Zusetzen von 750 µl eiskalter HBSS-Lösung und Zentrifugieren der gebildeten Lösung während 10 Minuten bei 2000 UPM und 4ºC beendet. Das durch den Stimulus freigesetze Histamin bzw. der Gesamt-Zellhistamingehalt werden durch Analysieren der überstehenden Flüssigkeit nach Ansäuerung mit 5 % Trichloressigsäure (TCA) und durch Desintegrieren der Zellen in 5 % (TCA) und anschließende Analyse durch automatisiertes Spektrofluormetrie bestimmt.

ERGEBNISSE

i) Induzierte Histaminfreisetzung

Die Ergebnisse aus der Vorbehandlung der peritonealen Mastzellen der Ratte mit verschiedenen Kombinationen von aromatischen Verbindungen zeigte, daß bei den im Versuch angewandten Konzentrationen Natriumchromoglycat, Menthol, Kampfer und Eucalyptol keine Histaminfreisetzung induzierten, wogegen Tyloxapol eine Netto-Histaminfreisetzung induzierte (5,18±1,08 %). (Die durch die Verbindung 48/80 bei der angewandten Konzentration (0,1 µg/1) induzierte Netto-Histaminfreisetzung betrug etwa das Dreifache der durch Tyloxapol induzierten Netto-Histaminfreisetzung (15,7±2,0 %).)

ii) Inhibierung der Histaminfreisetzung

In Anwesenheit von 100 µM Natriumchromoglycat wurde die durch die Verbindung 48/80 induzierte Histaminfreisetzung um 67 %, und die durch Tyloxapol induzierte Histaminfreisetzung um 152 -00 inhibiert. In einer Reihe von 5 Versuchen hat sich gezeigt, daß Kampfer bei 0,015 % die Histaminfreisetzung um 45 % gegenüber der durch die Verbindung 48/80 und durch Tyloxapol induzierten Histaminfreisetzung inhibiert. Eucalyptol mit 0,0075 % ergab eine 9 %ige (nicht signifikante) Inhibitorwirkung. Menthol mit 0,025 % war nicht wirksam.

Beispiel 1

Es werden pharmazeutische Zusammensetzungen nach der folgenden Formel hergestellt:
0,015 % Kampfer
0,025 % Menthol
0,0075 % Eucalyptol
2 % Natriumchromoglycat
0,002 % Thiomersal (Konservierungsmittel)
0,05 % EDTA
0,7 % Tyloxapol (Solubilisator)
Wasser auf 100 %

Beispiel 2

Nach der folgenden Formel wurde eine zweite Zusammensetzung bereitet:
0,015 % Kampfer
0,002 % Thiomersal
0,06 % EDTA
0,8 % Tyloxapol (Solubilisator)
Wasser auf 100 GG

Beispiel 3

Es wird eine dritte pharmazeutische Zusammensetzungen mit den folgenden Bestandteilen bereitet:
0,018 % Kampfer
2,3 % Natriumchromoglycat
0,003 % Thiomersal
0,06 % EDTA
0,7 % Tyloxapol (Solubilisator)
Wasser auf 100 %

Beispiel 4

In folgender Weise wird eine vierte Zusammensetzung bereitet:
0,008 % Eucalyptol
0,002 % Thiomersal
0,07 % EDTA
0,7 % Tyloxapol (Solubilisator)
Wasser auf 100 %
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorstehenden Beispiele zeigen eine wirksame Mastzellenstabilisierung und Antihistaminaktivität.

Claims

1. Verwendung einer bicyclischen aromatischen Aromaverbindung zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Stabilisierung von Mastzellen, worin die bicyclische aromatische Aromaverbindung unter Kampfer, Eucalyptol und Gemischen hievon ausgewahlt wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung die bicyclische aromatische Aromaverbindung als den einzigen oder hauptsachlichen wirksamen Bestandteil umfaßt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Zusammensetzung im wesentlichen frei von gefäßverengenden, abschwellend wirksamen Materialien ist.

4. Verwendung nach einem der Anspruche 1 bis 3, worin die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen Losung vorliegt, die die bicyclische aromatische Aromaverbindung und einen Solubilisator hiefür umfaßt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das aromatische Aromamittel Kampfer ist.