ES2214749T3 - Esterilizacion de glucocorticosteroides. - Google Patents

Esterilizacion de glucocorticosteroides.

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ES2214749T3 ES98956058T ES98956058T ES2214749T3 ES 2214749 T3 ES2214749 T3 ES 2214749T3 ES 98956058 T ES98956058 T ES 98956058T ES 98956058 T ES98956058 T ES 98956058T ES 2214749 T3 ES2214749 T3 ES 2214749T3
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Abstract

Un proceso para la esterilización de un glucocorticosteroide, proceso que comprende someter a termotratamiento el glucocorticosteroide en la forma de un polvo a una temperatura de 100 a 130ºC.

Description

Esterilización de glucocorticosteroides.
Esta invención se refiere a un proceso para esterilización de una forma en polvo de un glucocorticosteroide, glucocorticosteroides estériles, formulaciones estériles que contienen glucocorticosteroides y el uso de las mismas en el tratamiento de una afección alérgica y/o inflamatoria de la nariz o los pulmones.
Se han propuesto diversos métodos en el pasado para la esterilización de glucocorticosteroides. El documento PT-A-69652 da a conocer la esterilización en frío de glucocorticosteroides micronizados utilizando mezclas de óxido de etileno y dióxido de carbono, dado que, de acuerdo con PT-A-69652, los esteroides en forma de polvo no son estables a temperaturas superiores a 64ºC. Ejemplos específicos de glucocorticosteroides son prednacindona, dexametasona y prednisolona, y sus sales, ésteres y derivados fluorados, con inclusión de acetato de dexametasona, fosfato de dexametasona, pivalato de prednisolona y 9-alfafluoro-prednisolona. Sin embargo, el óxido de etileno es tóxico, y se ha encontrado que cuando se utiliza para esterilizar glucocorticosteroides, las cantidades residuales de óxido de etileno contravienen las directrices farmacéuticas que requieren niveles muy bajos de óxido de etileno residual. De acuerdo con ello, se ha encontrado que este método es inadecuado para producir glucocorticosteroides terapéuticamente aceptables y formulaciones de los mismos.
El documento US-A-3.962.430 da a conocer un método para la producción de soluciones isotónicas estériles de agentes medicinales, que comprende añadir el agente a una solución saturada de cloruro de sodio en agua a 100ºC y calentar luego la mezcla a 100-130ºC. Este método no es adecuado para suspensiones de partículas finas de glucocorticosteroides que están destinadas a inhalación debido a que el agua, y el calentamiento y enfriamiento implicados, producen cambios desfavorables en el tamaño de las partículas. De hecho, el método puede conducir a la formación de puentes entre las partículas finas produciendo agregados duros de gran tamaño que no se desagregarán en las partículas finas deseadas al ser administrados.
Una alternativa supuesta es la esterilización por calor seco. De acuerdo con la Farmacopea Europea (1996, pp. 283-4) un proceso normal de esterilización térmica se efectúa a 180ºC durante 30 min o a un mínimo de 160ºC durante al menos dos horas. De acuerdo con la Farmacopea Nórdica (1964, pp. 16) una esterilización de este tipo puede llevarse a cabo a 140ºC durante tres horas. Sin embargo, a las temperaturas de estos procesos los glucocorticosteroides sufren una degradación significativa y están sujetos a cambios en su estructura superficial.
Se conoce también la esterilización por irradiación \beta o \gamma. De hecho, Illum y Moeller en Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167-174 recomiendan el uso de dicha irradiación para esterilizar glucocorticosteroides. Sin embargo, cuando se utiliza una irradiación de este tipo para esterilizar ciertos glucocorticosteroides finamente divididos, v.g. micronizados, los mismos se degradan significativamente.
El documento WO-A-96/09814 asignado a Andaris Ltd. se refiere a partículas secadas por pulverización de un material soluble en agua con un tamaño mediano másico de partícula de 1 a 10 \mum. El objeto de la invención es producir partículas uniformes y reproducibles para uso en inhaladores de polvo seco. El material soluble en agua es preferiblemente una proteína humana o un fragmento de la misma, en forma natural o recombinante, v.g. seroalbúmina humana (HSA), antitripsina alfa-1 o alcohol-deshidrogenasa. Asimismo se produjeron combinaciones de un material activo con un vehículo, v.g. budesonida y lactosa. Se afirma con carácter general que las micropartículas producidas pueden ser estériles sin exponer de qué modo pudo o podría conseguirse esto ni presentar prueba alguna de ello.
El documento WO-A-96/32095 asignado a Astra AB se refiere a un proceso para la preparación de partículas respirables por disolución de un compuesto de inhalación en un disolvente, introducción de la solución resultante que contiene el compuesto de inhalación en forma de gotitas o como una corriente de chorro en un anti-disolvente que es miscible con el disolvente y que se encuentra bajo agitación. Con el proceso se produce budesonida con un diámetro mediano másico (MMD) inferior a 10 \mum. En WO-A-96/32095 no se da información alguna acerca de esterilización o partículas estériles.
El documento WO-A-92/11280 asignado a Instytut Farmaceutyczny se refiere a un método de obtención del diastereoisómero (22R) de budesonida por una reacción de condensación seguida por cristalización del producto bruto de condensación en etanol. El 21-acetato de budesonida (22R) obtenido se hidroliza y el producto así obtenido se cristaliza en acetato de etilo. El contenido de diastereoisómero (22S) de budesonida es 1% o menos. En el documento WO-A-92/11280 no se da información alguna acerca de esterilización o partículas estériles.
Los autores de la presente invención han encontrado también que los intentos de esterilización terminal de las formulaciones farmacéuticas, especialmente suspensiones, v.g. suspensiones acuosas, de glucocorticosteroides han resultado todos ellos insatisfactorios. Tales suspensiones no pueden esterilizarse normalmente por filtración estéril, dado que la mayoría de las partículas de glucocorticosteroide quedarán retenidas en el filtro. Se ha demostrado también que la esterilización con calor húmedo, v.g. tratamiento con vapor de agua de viales de vidrio que contienen el producto, conduce a un cambio inaceptable en el tamaño de partícula.
Se conocen diversas suspensiones acuosas de glucocorticosteroides finamente divididos, v.g. el producto que contiene budesonida conocido como suspensión nebulizante Pulmicort®. (Pulmicort® es una marca comercial de Astra AB de Suecia). Formulaciones similares de propionato de fluticasona se conocen por el documento WO-A-95/31964.
En conformidad con ello, se requiere un nuevo proceso para la esterilización de glucocorticosteroides (y formulaciones que los contienen).
Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado ahora que puede realizarse una esterilización eficaz de glucocorticosteroides secos a una temperatura significativamente más baja que la considerada necesaria para la esterilización térmica de otras sustancias. Tales glucocorticosteroides estériles pueden utilizarse en la preparación de formulaciones estériles que contienen los mismos.
Descripción de la invención
De acuerdo con la invención, se proporciona un proceso para la esterilización de un glucocorticosteroide, proceso que comprende someter a termotratamiento el glucocorticosteroide en la forma de un polvo a una temperatura de 100 a 130ºC. El proceso se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 110 a 120ºC, de modo más preferible a aproximadamente 110ºC, con preferencia durante hasta aproximadamente 24 horas, más preferiblemente hasta 10 horas, v.g. de 1 a 10 horas. El proceso se lleva a cabo convenientemente en condiciones atmosféricas, v.g. al aire, pero puede realizarse también en una atmósfera de gas inerte, v.g. en una atmósfera de argón o nitrógeno.
Sorprendentemente, se ha encontrado que este proceso mata muchas más esporas cuando se aplica al glucocorticosteroide budesonida que cuando se aplica a la sustancia de comparación estearato de calcio. Se obtuvieron resultados mejores aún con el glucocorticosteroide rofleponida.
Se cree, pero sin desear quedar limitados por esta explicación, que la temperatura inesperadamente baja a la cual pueden esterilizarse los glucocorticosteroides indica que el glucocorticosteroide puede proporcionar algún efecto sinérgico, cuando se toma junto con el tratamiento por el calor, en la destrucción de las esporas.
El glucocorticosteroide utilizado en la invención es preferiblemente un glucocorticosteroide anti-inflamatorio, v.g. para uso en inhalación nasal y oral. Ejemplos de glucocorticosteroides que pueden utilizarse en la presente invención incluyen betametasona, fluticasona (v.g. como propionato), budesonida, tipredano, dexametasona, beclometasona (v.g. como dipropionato), prednisolona, fluocinolona, triamcinolona (v.g. como acetónido), mometasona (v.g. como furoato), rofleponida (v.g. como palmitato), flumetasona, flunisolida, ciclesonida, deflazacort, cortivazol, 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi-6\alpha,9\alpha-difluoro- 11\beta, 21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona; 6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha, 17\alpha-butilidenodioxi-17\beta-metiltio-androsta-4-eno-3-ona; ácido 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi-6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-3-oxo-androsta-1, 4-dieno-17\beta-carbotioico S-metil-éster; 9\alpha-cloro-6\alpha-fluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo- 17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\alpha-carboxilato de metilo; ácido 6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo- 17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)éster; opcionalmente en sus formas isómeras puras (en el caso en que existen dichas formas) y/o en la forma de sus ésteres, acetales o sales, en los casos en que sea aplicable. Convenientemente, se hace uso de furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona o propionato de fluticasona o glucocorticosteroides con una estructura asimétrica de acetal, v.g. que comprende 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi, tal como budesonida, rofleponida o palmitato de rofleponida. Preferiblemente, se hace uso de budesonida, rofleponida o palmitato de rofleponida, y muy preferiblemente de budesonida.
El glucocorticosteroide se utiliza preferiblemente en la forma de un polvo finamente dividido, v.g. micronizado, particularmente en la forma de partículas finamente divididas que tienen un diámetro mediano másico inferior a 10 \mum, más preferiblemente inferior a 5 \mum. El glucocorticosteroide puede encontrarse alternativamente en una forma ultrafina, v.g. que tenga un diámetro mediano másico inferior a 1,0 \mum. Las partículas finamente divididas se pueden producir por técnicas convencionales conocidas per se, v.g. por micronización o por precipitación directa. Información acerca de la micronización puede encontrarse v.g. en "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Liebermann y Klang, 2ª edición, 1976, Lea & Febiger, Philadelphia, EE.UU.
La temperatura, el tiempo, el tamaño del lote y el tipo de esterilizador utilizados serán interdependientes. Así, por regla general, cuanto mayor es la temperatura utilizada en el proceso de acuerdo con la invención, tanto menos tiempo se requiere para esterilizar el glucocorticosteroide. El proceso se lleva a cabo preferiblemente durante no más de 8 horas, v.g. durante 1 a 8 horas, cuando la temperatura es mayor que aproximadamente 110ºC, más preferiblemente no mayor que 4 horas. A una temperatura de aproximadamente 120ºC, el proceso se lleva a cabo preferiblemente durante no más de 4 horas, v.g. durante 1 a 4 horas, más preferiblemente durante no más de 2 horas, v.g. de 1 a 2 horas.
A temperaturas comprendidas entre aproximadamente 110ºC y 130ºC, un lote de 50 g de glucocorticosteroide puede tratarse convenientemente por calentamiento durante 1 a 4 horas. Si se desea, pueden utilizarse sub-lotes, v.g. de 4 x 50 g.
El presente proceso puede llevarse a cabo de tal manera que dé como resultado una reducción de más de log 4 en la cantidad de esporas termorresistentes. El proceso de la presente invención se lleva a cabo convenientemente de tal manera que da como resultado una reducción de log 6 en la cantidad de esporas termorresistentes. El presente proceso se lleva a cabo preferiblemente de tal manera que da como resultado una reducción mayor que log 6, y más preferiblemente de tal modo que da como resultado una reducción mayor que log 7 en la cantidad de esporas termorresistentes.
Una vía de caracterización diferente de la eficiencia de un proceso de esterilización es por la utilización del valor D. El valor D, conocido también como el valor D_{T}, es el tiempo (en minutos) requerido para reducir ("matar") una población normalizada de esporas por 90% o ciclo de 1 log, es decir a una fracción de supervivencia de 1/10, a una temperatura T específica (en ºC).
El presente proceso puede llevarse a cabo de tal manera que el valor D es menor que aproximadamente 240 min a la temperatura T preseleccionada, donde T está comprendida en el intervalo de 100 a 130ºC. El proceso de la presente invención se lleva a cabo convenientemente de tal manera que el valor D es menor que 150 min a la temperatura T preseleccionada. Preferiblemente, el proceso de la presente invención se lleva a cabo de tal manera que el valor D es menor que 90 min a la temperatura T preseleccionada, y más preferiblemente de tal manera que el valor D es menor que 30 min a la temperatura T preseleccionada. T es convenientemente 100, 110, 120 ó 130ºC.
El proceso de esterilización se lleva a cabo deseablemente de tal manera que todas las partes de la masa del glucocorticosteroide alcanzan la temperatura deseada y se mantienen dentro de ella durante el tiempo deseado.
El presente proceso puede llevarse a cabo por lotes o continuamente, preferiblemente por lotes.
El material de partida glucocorticosteroide para el proceso, material que puede encontrarse finamente dividida, está de modo conveniente sustancialmente seco, es decir conteniendo menos de aproximadamente 1% (p/p) de agua. Preferiblemente, el material de partida para el proceso contiene menos de 0,5% (p/p) de agua, y más preferiblemente menos de 0,3% (p/p) de agua.
El material de partida glucocorticosteroide para el proceso tiene convenientemente una biocarga inferior a 50 CFU (unidades formadoras de colonias) por gramo. El material de partida glucocorticosteroide para el proceso tiene preferiblemente una biocarga inferior a 10 CFU por gramo, más preferiblemente inferior a 1 CFU por gramo.
De acuerdo con la invención, se proporciona adicionalmente un glucocorticosteroide estéril (v.g. budesonida), convenientemente seco y preferiblemente en la forma de partículas finamente divididas, v.g. que tienen un diámetro mediano másico inferior a 10 \mum, y más preferiblemente inferior a 5 \mum.
Por el término "estéril" se entiende un producto que cumple los criterios de esterilidad de acuerdo con la Farmacopea U.S. 23/NF18, 1995, pp. 1686-1690 y 1963-1975, y que proporciona un glucocorticosteroide terapéuticamente aceptable y formulaciones del mismo. Regulaciones adicionales en cuanto a esterilidad del producto final incluyen la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 1998, Capítulos 2.6.1 y 5.1.1), la Farmacopea Británica (BP 1993, Apéndice XVI A, p. A180 y Apéndice XVIII A, p. A184) y la Farmacopea Japonesa (JP, edición 13ª, pp. 69-71 y 181-182). Preferiblemente, el glucocorticosteroide terapéuticamente aceptable y sus formulaciones se han producido por un método que proporciona seguridad de esterilidad de acuerdo con la farmacopea U.S. 23/NF18, 1995, pp. 1686-1690 y 1963-1975.
El glucocorticosteroide de acuerdo con la invención mantendrá esencialmente la misma actividad farmacológica y las mismas propiedades fisicoquímicas en cuanto a su pureza química y forma física que el material de partida a partir del cual se prepara, es decir la degradación, y especialmente la degradación química, causada por el presente proceso de esterilización será limitada.
El glucocorticosteroide de acuerdo con la invención tiene preferiblemente una pureza de al menos 98,5% en peso, más preferiblemente una pureza de al menos 99% en peso, y muy preferiblemente una pureza de al menos 99,2% en peso.
La invención proporciona adicionalmente un glucocorticosteroide estéril, preferiblemente un glucocorticosteroide anti-inflamatorio, más preferiblemente budesonida, rofleponida o palmitato de rofleponida, y muy preferiblemente budesonida, para uso en el tratamiento de una afección alérgica y/o inflamatoria de la nariz o los pulmones, v.g. enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis o asma. La invención proporciona también el uso de un glucocorticosteroide estéril, preferiblemente un glucocorticosteroide anti-inflamatorio, más preferiblemente budesonida, en la fabricación de un medicamento (preferiblemente un medicamento estéril) para uso en el tratamiento de tales afecciones.
De acuerdo con la invención, se proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica estéril que comprende un glucocorticosteroide en una suspensión acuosa, en la cual el glucocorticosteroide es preferiblemente un glucocorticosteroide estéril finamente dividido, tal como budesonida.
De acuerdo con la invención, se proporciona también una formulación farmacéutica estéril que comprende un glucocorticosteroide y uno o más aditivos, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales aditivos incluyen agentes tensioactivos, agentes reguladores del pH, agentes quelantes, agentes que hacen isotónica la suspensión y agentes espesantes.
Para obtener una dispersión eficiente de las partículas de glucocorticosteroides en la suspensión, puede utilizarse un agente tensioactivo, opcionalmente en combinación con, v.g., lecitina. Los agentes tensioactivos pueden funcionar también como agentes estabilizadores en las formulaciones de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen agentes tensioactivos no iónicos del tipo de alquil-aril-poliéter-alcohol, específicamente Tyloxapol™ - un polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con óxido de etileno y formaldehído. Agentes tensioactivos adecuados adicionales incluyen derivados de sorbitán, v.g. ésteres de ácidos grasos con poli(oxietilén-sorbitán), preferiblemente de los grupos Polysorbate o Tween™, más preferiblemente Polysorbate 80 o monooleato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween™ 80). Agentes tensioactivos adecuados incluyen también éteres de polioxietileno, especialmente alquiléteres de polioxietileno, preferiblemente mono-n-dodeciléter de pentaetilenglicol o C_{12}E_{5}. Agentes tensioactivos adecuados adicionales incluyen poloxámeros, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, poli(alcohol vinílico) y copolímeros de bloques de poli(óxidos de etileno), poli(óxidos de propileno), poli(óxidos de butileno) y polietilenglicoles (PEGs) o mezclas de cualquiera de éstos. Agentes tensioactivos adecuados adicionales incluyen derivados de polietilenglicol, especialmente hidroxiestearato de polietilenglicol 660 o Solutol™ HS15, povidona, polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicoles (PEGs).
El agente tensioactivo puede estar presente en una proporción de aproximadamente 0,002 a 2% p/p de la formulación. Se prefiere que los ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán estén presentes en una proporción de aproximadamente 0,005 a 0,5% p/p, los poloxámeros en aproximadamente 0,01 a 2% p/p, y los alquil-éteres de polioxietileno o los derivados de polioxietileno-aceite de ricino en aproximadamente 0,01 a 1,0% p/p de la formulación.
El pH de la suspensión puede ajustarse según se requiera. Ejemplos de agentes reguladores del pH adecuados son ácidos orgánicos débiles, v.g. ácido cítrico, ácidos minerales fuertes, v.g. ácido clorhídrico, y agentes alcalinos fuertes, v.g. NaOH. Alternativamente, el pH del sistema puede ajustarse por equilibración de las formas de ácido y sal de tampones tales como ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético, acetato de sodio y fosfato de sodio. Se prefiere que las formulaciones destinadas a inhalación tengan un pH comprendido en el intervalo de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,0, más preferiblemente de 4,0 a 5,0, y muy preferiblemente de 4,2 a 4,8.
Se prefiere también que la formulación contenga un agente quelante adecuado, v.g. edetato disódico (EDTA). El agente quelante puede estar presente en una proporción de aproximadamente 0,005 a 0,1% p/p de la formulación.
Pueden añadirse agentes que hacen isotónica la suspensión. Ejemplos son dextrosa, glicerol, manitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio y bromuro de sodio.
Con objeto de formar una suspensión estable con una tendencia mínima a aglomerarse o formar un sedimento, puede incluirse en la formulación un agente espesante. Ejemplos de agentes espesantes adecuados son derivados de celulosa, convenientemente éteres de celulosa, o celulosa microcristalina. Éteres de celulosa preferidos incluyen etilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa (CMC), v.g. la sal de sodio de los mismos. Agentes espesantes adecuados incluyen también ciclodextrina y dextrina. Agentes espesantes adecuados incluyen adicionalmente goma de xantano, goma guar y Carbomer. Agentes espesantes preferidos en las formulaciones de la invención son povidona, polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicoles (PEGs).
El agente espesante puede estar presente en una proporción de aproximadamente 0,1 a 3,0% p/p de la formulación. Preferiblemente, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica (CMC) están presentes en una proporción de aproximadamente 0,5 a 2,5%, la goma de xantano en una proporción de aproximadamente 0,3 a 3%, el Carbomer en una proporción de aproximadamente 0,1 a 2%, la goma guar en una proporción de aproximadamente 0,3 a 2%, y la hidroxipropil-metilcelulosa en una proporción de aproximadamente 0,5 a 3,0% p/p de la formulación.
En la suspensión, el constituyente activo, v.g. budesonida, está presente como partículas pequeñas, teniendo al menos 90% de las partículas pequeñas un diámetro mediano másico (MMD) inferior a 20 \mum, convenientemente al menos 80% menor que 10 \mum, preferiblemente al menos 70% menor que 7 \mum y muy preferiblemente al menos 60% menor que 4 \mum.
Se prefiere que la suspensión contenga desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/ml del glucocorticosteroide. Más preferiblemente, la suspensión contiene desde 0,08 a 10 mg/ml del glucocorticosteroide y muy preferiblemente de 0,1 a 5 mg/ml del glucocorticosteroide.
Una formulación farmacéutica estéril que comprende un glucocorticosteroide, tal como budesonida, rofleponida o palmitato de rofleponida finamente dividido, esterilizada de acuerdo con el presente proceso, puede prepararse con mezcla del glucocorticosteroide esterilizado con cualquier ingrediente adicional adecuado, v.g. un agente tensioactivo, un agente regulador del pH o formador de quelatos, un agente que hace la suspensión isotónica o un agente espesante. Todos los componentes, a excepción del glucocorticosteroide, pueden producirse por filtración estéril de sus soluciones acuosas. La suspensión estéril resultante puede almacenarse bajo una sobrepresión de un gas estéril e inerte, v.g. nitrógeno o argón, y debe envasarse en condiciones asépticas en recipientes pre-esterilizados para producir un producto farmacéutico estéril, v.g. utilizando un sistema de soplado/llenado/cierre hermético.
La invención proporciona adicionalmente un método para tratamiento de una afección inflamatoria de la nariz o los pulmones por administración a un mamífero, especialmente un ser humano, que sufre dicha afección, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un glucocorticosteroide estéril o una formulación estéril que contiene un glucocorticosteroide, preferiblemente una formulación estéril que contiene un glucocorticosteroide estéril producida de acuerdo con la presente invención. De modo más específico, la invención proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis, asma u otras afecciones alérgicas y/o inflamatorias por administración a un mamífero, especialmente un ser humano que sufre dicha afección, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un glucocorticosteroide estéril o una formulación estéril que contiene un glucocorticosteroide, preferiblemente una formulación estéril que contiene un glucocorticosteroide estéril producida de acuerdo con la presente invención.
Ejemplos
La invención se ilustra con referencia a los ejemplos siguientes, que no tienen por objeto limitar la invención.
Ejemplo 1
Se llevaron a cabo experimentos para determinar el efecto del termotratamiento sobre la pureza química y la forma física de muestras de budesonida micronizada.
Nueve lotes de 50 g de budesonida micronizada (núms. de muestra 2-10 en la Tabla 1 siguiente) se sometieron al termotratamiento que se muestra en la Tabla 1 en un esterilizador seco, Lytzen modelo CB 1200. La muestra 1 no se sometió a dicho tratamiento y se utilizó como la muestra de referencia. Después del tratamiento, las muestras se analizaron en cuanto a propiedades químicas y físicas.
TABLA 1
1
Después del termotratamiento, no había cambio alguno en el valor de superficie según Brunauer, Emett y Teller (BET) (tal como se mide utilizando un aparato Micrometrics Gemini 2375; véase también la Norma Británica 4359 (1969) parte 1) de la budesonida o en su patrón de difracción de rayos X para cada muestra en comparación con la muestra 1. El tamaño de cada muestra se midió como el diámetro mediano másico (MMD) utilizando un contador Coulter.
Ejemplo 2
La esterilización de budesonida se comparó con la de estearato de calcio.
Muestras de 0,5 g de budesonida y de 0,5 g de estearato de calcio se inocularon cada una con 0,1 ml de una suspensión de esporas de Bacillus subtilis (Globigii) Steris(Lote # LG 126B) que contenía 1,5 x 10^{7} esporas. Cada muestra se sometió a una temperatura de 110ºC durante 3 horas y 10 min en un Horno de Temperatura Constante Baxter utilizando la misma técnica del Ejemplo 1. Se midió la población de esporas de las muestras y los resultados obtenidos se presentan a continuación en la Tabla 2.
TABLA 2
Compuesto Antes Después
Estearato de calcio 1,5 x 10^{7} esporas 3,3 x 10^{6} esporas
Budesonida 1,5 x 10^{7} esporas < 10 esporas
Como resultado del termotratamiento, se obtuvo una reducción logarítmica del número de esporas mayor que 6,2 en la muestra de budesonida inoculada, en tanto que la reducción logarítmica era menor que 0,7 en la muestra inoculada de estearato de calcio.
Ejemplo 3
Se realizaron ensayos para evaluar la resistencia al calor de diversos microorganismos existentes naturalmente.
Muestras de 0,5 g de polvo de budesonida se inocularon cada una con aproximadamente 10^{2}-10^{3} microorganismos viables ATCC en envases de polipropileno de 120 ml abiertos en los extremos. Cada muestra se sometió a una temperatura de 110ºC durante 3 horas y 10 minutos. La población de microorganismos de las muestras se midió antes y después del termotratamiento y los resultados obtenidos se muestran a continuación en la Tabla 3.
TABLA 3
Microorganismo Antes Después
E. coli 450 0
B. subtilis ATCC 6633 300 0
Salmonella typhi 270 0
C. albicans 780 0
A. niger 260 0
M. luteus 300 0
S. epidermidis 240 0
C. sporogenes 160 0
Ps. aeruginosa 350 0
B. subtilis ATCC 6633 1,2 x 10^{5} 1^{1}
1) Se encontró una especie singular del género Bacillus, comprobada por tinción Gram en la placa de dilución 10^{0}.
Como resulta evidente por la Tabla 3, el termotratamiento de budesonida a 110ºC durante 3 horas y 10 min es un método eficaz de esterilización para una diversidad sustancial de microorganismos.
Ejemplo 4
Se preparó una formulación que comprendía budesonida finamente dividida, esterilizada por el método del Ejemplo 2, y que cumplía los criterios de esterilidad de acuerdo con la Farmacopea U.S. 23/NF18, 1995, por mezcla de los siguientes ingredientes:
TABLA 4
Budesonida micronizada 0,125 mg
Edetato disódico 0,1 mg
Cloruro de sodio 8,5 mg
Polisorbato 80 0,2 mg
Ácido cítrico anhidro 0,28 mg
Citrato de sodio 0,5 mg
Agua purificada hasta 1 ml
Todos los componentes, a excepción de la budesonida, se produjeron por filtración estéril de sus soluciones acuosas y se introdujo un volumen apropiado de la suspensión resultante (aproximadamente 2 ml) en condiciones asépticas en recipientes pre-esterilizados de 5 ml para preparar un producto estéril.
La suspensión resultante puede guardarse bajo sobrepresión de nitrógeno estéril, y puede introducirse en recipientes utilizando un sistema de soplado/llenado/cierre hermético.
Ejemplo 5
Puede prepararse una formulación estéril que comprende budesonida finamente dividida, esterilizada por el método del Ejemplo 2, por mezcla de los siguientes ingredientes:
TABLA 5
Budesonida micronizada 2-3 mg
Edetato disódico 0,1 mg
Cloruro de sodio 8,5 mg
Agente estabilizador 0,02-2 mg
Ácido cítrico anhidro 0,28 mg
Citrato de sodio 0,5 mg
Agua purificada hasta 1 ml
Todos los componentes, a excepción de la budesonida, se pueden producir por filtración estéril de sus soluciones acuosas y puede introducirse un volumen apropiado de la suspensión resultante (aproximadamente 2 ml) en condiciones asépticas en recipientes pre-esterilizados de 5 ml para preparar un producto estéril.
La suspensión resultante puede guardarse bajo sobrepresión de nitrógeno estéril, y puede introducirse en recipientes utilizando un sistema de soplado/llenado/cierre hermético.
Ejemplo 6
Se inocularon 5 g de budesonida micronizada con aproximadamente 2 ml de una suspensión de esporas de Bacillus subtilis.
La sustancia y la suspensión de esporas se mezclaron y se secaron durante aproximadamente 3 horas a 55ºC. La budesonida inoculada y secada se mezcló con 20-40 g de budesonida micronizada no inoculada.
Se sometieron a termotratamiento porciones de 5 g de esta muestra a 100ºC, 110ºC o 120ºC en un aparato de calentamiento Heraeus ST 5060. Se retiró una muestra de 1 g después de diversos tiempos de calentamiento a las temperaturas de calentamiento respectivas. Cada una de tales muestras de 1 g se transfirió a 10 ml de medio de dilución de pH 7,2. Se hicieron diluciones apropiadas en solución de Peptona Acuosa al 0,1% y se determinó el número de esporas/g por una técnica en placa de vertido de acuerdo con la Farmacopea U.S. 23/NF18, 1995, pp. 1681-1686, especialmente p. 1684.
Se determinó el número de esporas antes del termotratamiento en muestras calentadas a 80ºC durante 10 min a fin de matar las células vegetativas.
Los resultados se muestran en la Tabla 6, donde el valor D_{T} es la cantidad de tiempo en minutos requerida para obtener una reducción de 1 log en el número de esporas antes y después del termotratamiento a la temperatura T (en ºC).
TABLA 6 Calentamiento a 100ºC
80ºC Tiempo de calentamiento a 100ºC
10 min 15 min 45 min 75 min
Esporas/g 6,5 x 10^{6} 4,8 x 10^{3} 7,1 x 10^{2} 1,7 x 10^{2}
log esporas/g 6,81 3,68 2,85 2,23
D_{100} = 41,5 min; coeficiente de correlación = -0,0996
Esto significa que son necesarios 6 x 41,5 minutos para obtener una reducción de log 6 en el número de esporas a una temperatura de 100ºC.
Calentamiento a 110ºC
80ºC Tiempo de calentamiento a 110ºC
10 min 5 min 15 min 20 min
Esporas/g 2 x 10^{6} 2,08 x 10^{4} 9,25 x 10^{2} 3,55 x 10^{2}
log esporas/g 6,20 4,32 2,97 2,55
D_{110} = 8,3 min; coeficiente de correlación = -0,995
Esto significa que son necesarios 6 x 8,3 minutos para obtener una reducción de log 6 en el número de esporas a una temperatura de 110ºC.
Calentamiento a 120ºC
80ºC Tiempo de calentamiento a 120ºC
10 min 4 min 6 min 8 min
Esporas/g 1,5 x 10^{6} 1,9 x 10^{2} 5,5 x 10^{1} 2 x 10^{1}
log esporas/g 6,19 2,28 1,74 1,30
D_{120} = 4,1 min; coeficiente de correlación = -0,998
Esto significa que son necesarios 6 x 4,1 minutos para obtener una reducción de log 6 en el número de esporas a una temperatura de 120ºC.
Ejemplo 7
1 g de budesonida micronizada, prednisolona y dipropionato de beclometasona y 0,5 g de rofleponida se inocularon con una suspensión de esporas diferente a la utilizada en el Ejemplo 6.
Las muestras se sometieron a termotratamiento a 110ºC. Se retiró una muestra después de diversos tiempos de calentamiento. Se determinó el número de esporas/g por una técnica en placa de vertido de acuerdo con la Farmacopea U.S. 23/NF18, 1995, pp. 1681-1686, especialmente p. 1684.
A partir del número de esporas antes y después del termotratamiento, se calculó la reducción logarítmica de esporas y el tiempo decimal de reducción (tiempo necesario a una temperatura especificada para reducir el número de microorganismos en un logaritmo).
Los resultados se muestran en la Tabla 7.
TABLA 7
Calentamiento a 110ºC
Glucocorticosteroide Valor D_{110} en min
Budesonida 41
Rofleponida 9,8
Dipropionato de beclometasona 72,7
Prednisolona 73,8
La Tabla 7 muestra claramente que el presente proceso es muy eficiente para reducir el número de esporas en muestras que contienen glucocorticosteroides. El proceso es especialmente eficiente con budesonida y rofleponida. De hecho, el análisis conducido sobre una muestra completa de 1,0 g de rofleponida produjo la muerte total en tiempos de ciclo muy cortos (\geq 5 minutos a 110ºC), no pudiendo calcularse un valor D_{110}.
Ejemplo comparativo 8
Irradiación
Aproximadamente 3 g de la sustancia budesonida micronizada guardada en un recipiente de plástico, se sometieron a irradiación. La sustancia se expuso a irradiación \beta a 2,5 hasta 25 kGy e irradiación \gamma a 8 hasta 32 kGy. Después de la exposición, se determinaron el contenido de budesonida y la cantidad de sustancias afines por cromatografía líquida. La estabilidad química de la budesonida se consideró como el parámetro más crítico a estudiar.
TABLA 8
2
Por los resultados de la Tabla 8, puede verse que el contenido de budesonida disminuye en las muestras expuestas a irradiación \beta y \gamma. Se observaron varios productos de degradación nuevos, especialmente para la muestra sometida a irradiación \gamma. Adicionalmente, el balance de masa para ambas muestras sometidas a irradiación \beta y \gamma es deficiente. El contenido de budesonida ha disminuido en 0,5-4,6 por ciento, después de la exposición a irradiación \beta o \gamma.
Puede llegarse a la conclusión de que la budesonida micronizada no puede esterilizarse satisfactoriamente por irradiación \beta o \gamma, debido a su importante degradación química.

Claims (25)

1. Un proceso para la esterilización de un glucocorticosteroide, proceso que comprende someter a termotratamiento el glucocorticosteroide en la forma de un polvo a una temperatura de 100 a 130ºC.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el glucocorticosteroide es un glucocorticosteroide anti-inflamatorio.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual el glucocorticosteroide se selecciona del grupo constituido por glucocorticosteroides con una estructura asimétrica de acetal que comprende 16\alpha,17\alpha-butilideno-dioxi, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, y propionato de fluticasona, y otros ésteres, acetales y sales de los mismos.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual el glucocorticosteroide con una estructura asimétrica de acetal se selecciona del grupo constituido por budesonida, rofleponida y palmitato de rofleponida.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el glucocorticosteroide se somete a termotratamiento a una temperatura de 110 a 120ºC.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual el glucocorticosteroide se somete a termotratamiento durante no más de 10 horas.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el glucocorticosteroide se somete a termotratamiento a una temperatura de aproximadamente 110 a 130ºC durante no más de 8 horas, preferiblemente no más de 4 horas.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el glucocorticosteroide se somete a termotratamiento a una temperatura de aproximadamente 120ºC durante no más de 4 horas, preferiblemente no más de 2 horas.
9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el glucocorticosteroide contiene menos de aproximadamente 1% (p/p) de agua, preferiblemente menos de 0,5% (p/p) de agua, antes del termotratamiento.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el cual el polvo de glucocorticosteroide tiene un diámetro mediano másico (MMD) inferior a 10 \mum, preferiblemente inferior a 5 \mum.
11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo en atmósfera de gas inerte.
12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la cantidad de esporas termorresistentes se reduce en más de log 6, preferiblemente en más de log 7.
13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el valor D es menor que aproximadamente 240 min, preferiblemente menor que 90 min, a la temperatura T preseleccionada, donde T está comprendido en el intervalo de 100 a 130ºC.
14. Un glucocorticosteroide estéril preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionándose el glucocorticosteroide del grupo constituido por glucocorticosteroides con una estructura asimétrica de acetal que comprende 16\alpha,17\alpha-butilidenodioxi, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona, y propionato de fluticasona, y sus ésteres, acetales y sales adicionales.
15. Un glucocorticosteroide estéril preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el cual el glucocorticosteroide se selecciona del grupo constituido por budesonida, rofleponida y palmitato de rofleponida.
16. Una formulación farmacéutica estéril que comprende un glucocorticosteroide preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en suspensión acuosa.
17. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con la reivindicación 16, en la cual al menos 80% de las partículas de glucocorticosteroide tienen un diámetro mediano másico (MMD) inferior a 10 \mum, preferiblemente al menos 60% inferior a 4 \mum.
18. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17, que comprende adicionalmente uno o más aditivos, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
19. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, que comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo constituido por agentes tensioactivos, agentes reguladores del pH, agentes quelantes, agentes que hacen isotónica la suspensión y agentes espesantes.
20. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/ml del glucocorticosteroide, preferiblemente desde 0,1 a 5 mg/ml del glucocorticosteroide.
21. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en la cual el glucocorticosteroide es un glucocorticosteroide anti-inflamatorio.
22. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en la cual el glucocorticosteroide se selecciona del grupo constituido por glucocorticosteroides con una estructura asimétrica de acetal que comprende 16\alpha,17\alpha-butilideno-dioxi, furoato de mometasona, dipropionato de beclometasona y propionato de fluticasona, y otros ésteres, acetales y sales adicionales de los mismos.
23. La formulación farmacéutica estéril de acuerdo con la reivindicación 22, en la cual el glucocorticosteroide con una estructura asimétrica de acetal se selecciona del grupo constituido por budesonida, rofleponida y palmitato de rofleponida.
24. Un glucocorticosteroide estéril preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la forma de partículas secas finamente divididas que tienen un diámetro mediano másico (MMD) inferior a 10 \mum.
25. Un glucocorticosteroide estéril preparado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la forma de partículas secas finamente divididas que tienen un diámetro mediano másico (MMD) inferior a 5 \mum.
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