TWI242436B - Therapeutically acceptable glucocorticosteroid in the form of a powder which is steriole according to the us pharmacopoeia 23/NF18, sterile pharmaceutical formulation comprising the same, and process for the sterilization of a glucocorticosteroid - Google Patents

Therapeutically acceptable glucocorticosteroid in the form of a powder which is steriole according to the us pharmacopoeia 23/NF18, sterile pharmaceutical formulation comprising the same, and process for the sterilization of a glucocorticosteroid Download PDF

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TWI242436B TW087118179A TW87118179A TWI242436B TW I242436 B TWI242436 B TW I242436B TW 087118179 A TW087118179 A TW 087118179A TW 87118179 A TW87118179 A TW 87118179A TW I242436 B TWI242436 B TW I242436B
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Cheryl Larrivee-Elkins
Ove Molin
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1242436 玖、發明說明： 本發明係關於一種呈粉末型式之糖皮質類固醇，無菌糖皮 質類固醇’含糖皮質類固醇之無菌調配物之滅菌法及其在治 療鼻或肺之過敏及/或發炎病症之用途。 發明背景 過去已經建議各種使糖皮質類固醇滅菌之方法。 PT-A-69652揭示使用環氧乙烷與二氧化碳進行之微粉化糖 皮質類固醇低溫滅菌法，因為，根據pT_A_69652，呈粉末型 式之顯固醇於60 C以上之溫度並不安定。糖皮質類固醇之特 疋貝例為晋烈得納西g同（prednacind〇ne)，地塞米松 (dexamethasone)與脫氫皮質脂醇，及其鹽，酯與氟基衍生物， 其包括地塞米松醋酸酯，地塞米松磷酸酯，三甲基醋酸去氫 皮質酯醇及9- α氟基去氫皮質脂醇。然而，環氧乙烷具毒性， 且當被使用以使糖皮質類固醇滅菌時，頃發現環氧乙烷之殘 留量與需要非常低殘留量環氧乙烷之藥學原理相違背。因 此，頃發現此種方法不適於產生治療上可接受之糖皮質類固 醇及其調配物。 美國專利US-A-3962430揭示一種製造無菌藥劑之等張溶 劑之方法，其包括於lOOt下添加該藥劑至氯化鈉之飽 溶液中，然後於100-130°C下使該混合物加熱。此種孟 不適於作為吸入用之糖皮質類固醇之微細粒子 』心/予液，因此 其含有水，且此種方法包括加熱與冷卻，會使粒子大 不好的變化。的確，其可導致微細粒子之間
間形成橋，因此J 生大、硬聚集體，當用藥時不能解聚成所要微細粒子
〇：\55\55669-921222. DOC 1242436 勺曰代法為乾熱滅菌法。根據歐洲藥典（1996，第 83 284頁）般熱滅菌法係於180°C下進行30分鐘或於最 低16 0 °C下進行$小9 ϊ。士 丁主夕2小日守。根據北歐藥典（i 964，第1 6頁）， 此種滅菌法可以於14(rc下進行3小時。然而，於這些方法 之μ度下糖皮貝類固醇會遭受明顯解降，且容易在其表面 結構上產生變化。 、工由/3或r -I射之滅菌法亦為人所知。的確，依蘭（111賊) 與莫勒（M〇eller)在 Arch. pharm chemi %，第 2 版，1974 年第167_ 174頁中建議使用此種輻射法以使糖皮質類固醇 滅菌 '然@ ’當使用此種輻射法使某些微細緻（例如，微粉化） 糖皮質類固醇滅菌時，糖皮質類固醇會明顯解降。 頒予Andaris公司之WO_A_96/〇9814係關於具有質量中位 粒子大小為1 1 H)微米之水溶性物質之噴霧乾燥粒子。該發 明之目標係產生供使用於乾燥粉末吸入器之均勻且可再製之 粒子。該水溶性物質較佳為呈天然或重組型式之人體蛋2質 或其碎片’例如人體血清（腸）…抗胰蛋白酵素或醇脫氯 酶。亦製成具有載體之活性物質之組合物，例如，布德索耐 德（budesonide)及乳糖。一般認為所製成之該微粒子可以不含 細菌’而不必講述是如何達成無菌，也不必顯示任何證據。3 頒予Astra AB之W〇-A-96/32〇95係關於—種製備可呼吸粒 子之方法，其包括使吸劑化合物溶解在溶劑中， …T，將壬小滴型 式或如噴射蒸汽之含有該吸劑化合物之所形成溶液導入^ 溶劑中，其可以與溶劑混溶，並且經攪動 見軔使用本方法製成 具有質量中位直徑（MMD)低於1〇微半夕士 + 士文木之布德索耐德
O:\55\55669-92I222.DOC 1242436 (Budesonide)。在W〇_A_96/32〇95中並沒有關於滅菌法或無 菌粒子之資料。 頒予 Instytut Farmaceutyczny 之 WO-A-92/11280 係關於一 種獲得布德索耐德之（22R)非鏡像立體異構物之方法，其包括 進饤縮合反應，接著使自乙醇進行縮合反應之粗產物結晶 化。使所獲得之布德索耐德（22R)之2卜醋酸酯水解，然後使 口此獲得之產物自醋酸乙酯結晶化。該布德索对德之（22S) 非鏡像立體異構物含量為或較低。在WQ-A-92/11280中 並/又有關於滅菌法或無菌粒子之資料。 我們亦已發現該醫藥調配物（尤其是糖皮質類固醇之懸浮 液’例如水性懸浮液）之末期滅菌法之嚐試已全部證明無法令 人滿意。由於糖皮質類固醇之大部份粒子會在濾器上，所以 此種懸浮液通常不能使用無菌過濾殺菌。我們亦顯示濕熱滅 菌法（例如，含有該產物之玻璃管瓶進行之蒸汽處理）會使粒 子大小產生令人無法接受之改變。 各種微細敏糖皮質類固醇之水性懸浮液廣為人知，例如， 稱為Pulmicort®霧化懸浮液之含布德索耐德之產物。 (Pulmicort® 是瑞典 Astra AB 之商標）。自 WO_a_95/31964 得知類似之氟替卡松（fluticasone)丙酸酯調配物。 因此，需要一種使糖皮質類固醇（與含該物質之調配物）滅 菌之新穎方法。 々人馬e牙的疋’我們目别頃發現可以於比其它物質之熱滅 菌法所需之溫度還更明顯低之溫度下進行乾糖皮質類固醇之 有效滅菌。可以使用此種無菌糖皮質類固醇以製備含無菌糖 O:\55\55669-921222.DOC -10 - 1242436 皮質類固醇之無菌調配物。 發明說明 根據本毛明，係提供一種使糖皮質類固醇滅菌之方法，此 〆；100至130 c溫度下，熱處理該呈粉末型式之糖 皮質類固醇。本方法較佳於110 i 120t：溫度(更佳於約no C )下進行車乂佳費時至高約24小時，更佳至高i 〇小時，例 如尸自1至10小時。本方法較佳於惰性氣體大氣（例如，氬 或氮大氣）下進行。 =人驚訝的是，我們頃發現當應用此種方法至該糖皮質類 口醇布彳^、索耐德¥ ’比當應用至比較物質硬脂酸鈣可殺死更 多孢子。 咸信（但我們並無意受本解釋文限制）可以使該糖皮質類固 醇滅菌（對照硬脂酸鈣）之意外低溫顯示當與熱處理一起併用 時’在摧毀孢子之功用上，該糖皮質類固醇可提供協同效果。 本發明使用之糖皮質類固醇較佳為例如，供使用於鼻與口 吸藥之抗發炎糖皮質類固醇。可以使用本發明中之適合糖皮 質類固醇實例包括万米松，氟替卡松（例如，呈丙酸酯型式）， 布德索耐德，替布雷登（tipredane)，地塞米松，貝克羅米松 (beclomethasone，例如，呈二丙酸酯型式），去氫皮質脂醇， 氟西諾龍（fluocinolone)，氟羥脫皮質脂醇（例如，呈丙_化物 型式）’莫米松（momethasone，例如，呈糠酸酯型式），羅飛 波耐德（rofleponide，例如，呈棕櫚酸酯型式），氟米松 (flumethasone)，氟尼索利德（fiunis〇Hde)，西克雷索耐揀 (ciclesonide)，去夫拉扎可特（deflazac〇rt)，可替巴坐 O:\55\55669-921222.DOC -11 - 1242436 (cortivazol)， 16α，17α-亞丁基二氧基_6 4-二羥基·脈-ΐ，4-二烯-3,20-二酮； 說基-娠-1，4-二烯-3,20-二酮；6α α，9 α -二氟-11 /3 ，9〇；-二氟-11 /5 ; 21-二 ，9α _二氟-11冷-羥基_16 α，丨7 α -亞丁基二氧-甲基硫代·雄脂 -4-烯-3_酮；S-曱基，16 «，17α _亞丁基-二氧·6α，9κ氟七万_羥基冬酮基，脂 一1斗二烯170-敌硫代酸酯；甲基9α •氣基 經基七α-甲基-3,基-17α__基氧_雄脂义4_二稀_17心 她:；^心-二氣七^羥基七心甲基韻基-…-丙 I基氧-雄脂-1，4-二烯-ΐ7/5 _羧硫代酸1(2_酮基-四氫呋喃 基）S曰，視而要壬其純異構型式（其中存在此種型式）及/或 /、酉曰纟但醛或鹽型式。較佳使用布德索耐德，羅飛波耐德， 維飛波耐德棕櫚酸酯，莫米松糖酸酯，貝克羅米松二丙酸酯 或氟西諾施丙酸酯，更佳使用布德索耐德，羅飛波耐德或羅 能波耐德棕櫚酸酯，且最佳使用布德索耐德。 孩皮貝類固醇較佳呈微細緻（例如，微粉化）粉末型式使 用，尤其呈具有質量中位直徑低於1〇微米（更佳，低於5微 米）之U細緻粒子型式使用。或者，該糖皮質類固醇可以呈超 、、田、、致型式，例如具有質量中位直徑低於i 〇微米。可以經由 本質上係已知之習用技術（例如，利用微粉化或直接沉澱）製 成U、、、田緻粒子。關於微粉化之資料可以在例如，美國，費城， Lea & Febiger，1976 年，第 2 版，Lachman，Lieberm讓及 g 之 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，，中 找到。 所使用滅菌器之溫度，時間，分批大小及種類係相互依賴。
O:\55\55669-921222.DOC -12- 1242436 因此，根據本發明之方法，通常，所使用之溫度愈高，使糖 皮質類固醇滅菌所需時間愈少。較佳以不超過8小時（例如， 1至8小時）進行本方法，當溫度高於約110°c時，更佳不超 過4小時。於約i2〇t：溫度下；較佳以不超過4小時（例如， 1至4小時）’更佳不超過2小時（例如1至2小時）進行本方 法。 於約110 c至高130°C溫度下，一批50克糖皮質類固醇可 適合經熱處理1至4小時。若有需要，則可使用次批，例如， 4x50 克。 可以進行本方法以致使抗熱孢子之數量減少超過4對數。 適θ進行本發明之方法以致使抗熱抱子之數量減少6對數。 車父佳進行本發明之方法以致使抗熱孢子數量減少超過6對 數，更佳超過7對數。 一種記述滅菌法效力之不同方法為使用D值。該D值（亦 稱為Dt值）為於特定溫度T ( C )下，減少孢子標準群體9〇〇/。 或1對數週期（亦即1/1〇之殘存部份）所需之時間（以分鐘表 示）。 可以進行本方法以致使於預定溫度T下，該d值低於約24〇 分鐘，其中丁在100至13(TC範圍内。適合進行本發明之方 法以致使於預定溫度T下，該D值低於150分鐘。較佳進行 本發明之方法以致使於預定溫度T下，該d值低於90分鐘， 更佳為致使於預定溫度T下，該D值低於30分鐘。τ較佳 為 100，110，120 或 13CTC。 較佳以大部份該糖皮質類固醇可達成所要時間之所要溫 〇：\55\55669-921222.DOC -13- 1242436 度，並維持在其間之方式進行該滅菌法。 可以分批或連續（以分批較佳）進行本方法。 本方法使用之糖皮質類固醇 鉍刑彳、4人〜# 子、始物貝（该物質可以呈微細 古、^ 土 方即3有低於約1% (w/w)水。本 方法之起始物質較佳含有低 〇.3%(,水。 …G.5/° (叫水，且更佳低於 本方法之糖皮質類固醇起始物質之生物 CFU(菌落形成單位）。本 ^ — 炙月之搪皮貝類固醇起始物質之為 母克低於1GCFU ’更佳為每克低於1CFU。 根據本發明係進一步提供一 j如貝里中位直徑低於1 0 欲米，且更佳低於5微米之盔鈷棘+併』 …囷搪皮貝類固醇[例如，布德索 耐德（budesonide)]，盆輕伟；^人卜 、，。 刈，、？乂仫不含水，並呈微細緻粒子型式。 該名詞”無菌”係意指可符合根據美㈣典23/刪8, 1995 年’第 1686_1690 頁盥 1963-1 Q7s w I ^， 只” i%3-1975頁中所描述之無菌標準之 產物i其提供-種治療上可接受之糖皮質類輯及其調配 物。有關最終產物無菌之其它規定包括歐洲藥典（ph·恤. 1998 ’ 2.6.1 與 5.1.1 章），英國藥典（Bp 1993，附錄 χνι a p A18〇與附錄XVIII A，p. A184)及日本藥典（jp，第i3版，’第 69:71頁肖181_182頁）。該治療上可接受之糖皮質類固醇及 其D周配物較佳由可提供根據美國藥典23/Nm 1年，第 1686-169G頁與1963_1975頁之無菌保證之方法製成。 根據本發明之糖皮質類固醇本質上可維持與經本發明方法 製成之起始物質相同之藥理活性與物理_化學性質/其化學純 度與物理型式，亦即，由本發明滅菌法引起之降解（尤其，化 O:\55\55669-921222.DOC -14- 1242436 學降解）受到限制。 根據本發明之糖皮質類固醇較佳至少98.5重量％純，更佳 至少99重量％純，且最佳至少99·2重量％純。 本發明進一步提供一種供使用以治療鼻或肺之過敏及/發 炎病症（例如，慢性阻塞性肺病（c〇PD)，鼻炎或氣喘）之無菌 糖皮質類固醇，較佳抗發炎糖皮質類固醇，更佳布德索耐德 (budeSonide)，羅飛波耐德（r〇flep〇nide)或羅飛波耐德棕櫚酸 酯，最佳布德索耐德。本發明提供使用此種無菌糖皮質類固 醇（較佳，抗發炎糖皮質類固醇，更佳布德索耐德）以製造治 療此種病症之藥物（較佳，無菌藥物）。 根據本發明係進一步提供一種包含糖皮質類固醇之水性製 淨液之無菌醫藥調配物，其中該糖皮質類固醇較佳為無菌微 細緻糖皮質類固醇，例如，布德索耐德。 根據本發明亦係提供一種無菌醫藥調配物，其包含糖皮質 頟固醇與或多種醫樂上可接受之添加物、稀釋劑或載劑。 此種添加物之實例包括表面活化劑，pH調整劑，螯合劑，懸 浮液等參劑及增稠劑。 為了使該糖皮質類固醇粒子有效分散在懸浮液中，可以使 用表面活化劑，且視需要與例如，卵填脂組合使用。在根據 本發明之调配物中，該表面活化劑亦可作為安定劑。適合之 表面活化劑實例包括烧基芳基聚醚醇型之非離子表面活化 劑，明確地說，係Τγ1〇χ^〇;μΤΜ具有環氧乙烷與曱醛之 4-(1，1，3,3，-四甲基丁基）酚聚合物。其它適合之表面活化劑包 括山梨糖醇酐衍生物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸
O:\55\55669-921222.DOC -15- 1242436 酉曰較佳為聚山梨酸酯（p〇iys〇rbate)或TweenTM群，更佳為 聚山梨酸酯80或聚氧化乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯 CTweenTM 80)，適合之表面活化劑亦包括聚氧化乙烯醇，尤 其聚氧化乙烯烷基醚，較佳為五乙二醇單正-十二烷基醚或 Ci2E5 ’其它適合之表面活化劑包括巴露索莫（poioxamers)， 聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，聚乙烯醇與聚氧化乙烯，聚氧化 丙稀’聚氧化丁烯及聚乙二醇（PEGs)之嵌段共聚物或任何這 些之混合物。其它適合之表面活化劑包括聚乙二醇衍生物， 尤其聚乙二醇660羥基硬脂酸酯或s〇lutolTM HS 15，波比酮 (povidone)，聚乙烯基吡咯酮（pvp)及聚乙二醇（pEGs)。 该表面活化劑可佔該調配物重量之約0.002至2%。該聚氧 化乙稀山梨糖醇酐脂肪酸酯較佳佔該調配物之約〇.〇〇5至 〇·5% ’巴露索莫（p〇i〇xamers)佔約〇·〇ι至2%，而聚氧化乙烯 烧基驗或聚氧化乙烯蓖麻油衍生物佔約0.01至1.0%。 若需要可調整該懸浮液之pH。適合之pH調整劑實例為弱 有機酸（例如，檸檬酸），強無機酸（例如，鹽酸），及強鹼藥劑 (例如’ NaOH)。或者，經由平衡緩衝劑之酸與鹽型（例如， 挣杈酸，檸檬酸鈉，醋酸，醋酸鈉及磷酸鈉）可以調整該系統 之pH。作為吸劑用之調配物較佳具有pH在約3.5至約6 〇 範圍内’更佳為4·0至5.0，最佳為4.2至4.8。 該調配物較佳含有適合之螯合劑，例如，乙二酸四醋酸二 鈉。該螯合劑佔該調配物重量之約〇 〇〇5至〇1〇/〇。 可以添加懸浮液等滲劑。其實例為右旋糖，甘油，甘露醇， 氯化鈉，氣化鉀及溴化鈉。 O:\55\55669-921222.DOC -16- 1242436 為了形成不太可能凝聚或形成沉積物之技懸浮液，可以 將增稠劑包括在本調配物中。摘人+ r 適合之增稠劑實例為纖維 生物’較佳為纖維素_，或微晶性纖維素。較佳之纖维素_ 包括乙基纖維素，乙基甲基纖維素，經乙基纖維素，經乙基 甲基纖維素，羥乙基乙基纖維素， " 素，經丙基纖維素，經丙基U纖維 内丞f基纖維素及羧甲基纖維辛 (置），例如，其納鹽。適合之增稠劑亦包括環糊精及糊精^ 適合之增稠劑尚包括黃酸樹膠，瓜耳樹膠及卡波莫 (Carb〇麟）。本發明調配物之較佳增稠劑為波比酮 (P〇vid_)，聚乙烯基料輞（pvp)及聚乙二醇（pEGs)。 該增稠劑佔該調配物重量之約至30%。較佳為微晶性 纖維素與竣甲基纖維素（CMC)鈉佔約05至2.5%，黃酸樹膠 佔約〇.3至3%，卡波莫（carb〇mer)佔約〇1至2%，瓜耳樹膠 佔約0.3至2%，而羥丙基甲基纖維素佔約〇·5至3〇%。 在該懸浮液中，活性組份（例如，布德索耐德）係以小粒子 至式存在’其甲至少9〇〇/0小粒子之質量中位直徑（MMD)低於 20微米，較佳至少8〇%低於1〇微米，更佳至少7〇%低於7 微米，且最佳至少6〇%低於4微米。 該懸浮液較佳含有約〇·〇5至約2〇毫克/毫升糖皮質類固 醇。該懸浮液更佳含有約〇·〇8至1〇毫克/毫升糖皮質類固 醇，且最佳含有〇·1至5毫克/毫升糖皮質類固醇。 根據本發明方法滅菌之無菌醫藥調配物（其包含糖皮質類 固醇’例如’微細緻布德索耐德（budes〇nide)，羅飛波耐德 (fofleponide)或羅飛波耐德棕櫚酸酯）之製法為使已滅菌之糖
O:\55\55669-921222.DOC -17- 1242436 皮質類固醇與任—種適合之額外成份（例如，表面活化劑 周正Μ或螯合劑’懸浮液等滲劑或增稠劑）混合。除了今糖 質類固醇外’全部組份可以經由其水溶液之無®過濾；成。 了：於無囷且惰性氣體(例如，氮或氬)之過壓下貯藏所形成 =囷懸子液，然後應該於無菌條件下，使用，例如，吹/填/ 3系統，將其裝人已預先殺g之容器内以產生—種 樂產物。 — 本發明進一步提供—種治療鼻或肺發炎病症之方法，盆包 ㈣罹患此種病症之哺乳動物(尤其，人類)投予治療上有效 量之無菌糖皮質類固醇或含有糖皮f類固醇之無菌調配物， 較佳為含有根據本發明製成之無菌糖皮質類固醇之無菌調配 物。更準確地說，本發明係提供一種治療慢性阻塞性肺病 (COPD) ’鼻炎’氣喘或其它過敏及/或發炎病症之方法，其 包括對罹患此種病症之哺乳動物(尤其，人類)投予治療上有 政里之無困糖皮質類固醇或含有糖皮質類固醇之無菌調配 物’較佳含有根據本發明製成之無菌糖皮質類固醇之無菌調 配物。 實例 芩考以下貫例（其並無意限制本發明）說明本發明。 實例1 進行實驗以測定熱處理對微灰化布德索耐德（budesonide) 5式樣之化學純度及物理型式之影塑。 如表1所不，使9批各5〇克之微灰化布德索耐德（下表i 中试樣號數二-:^丨在乾滅菌器^^匕⑶型^^^^⑴中進行熱處
O:\55\55669-921222.DOC -18- 1242436 理。試樣1並未進行此種處理，因此使用來作為參考試樣。 熱處理後’分析各試樣之化學與物理性質。 表1 號數 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 溫度/°c - 100 100 100 110 110 110 120 120 120 時間/小時 0 4 6 10 2 4 10 1 2 4 大小/微米 2.0 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.3 2.2 2.2 . 2.3 大小範圍（10-90%)/微米 2.6 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 蛋白立體異構 物A/重量％ 48.8 48.8 48.7 48.7 48.7 48.8 48.7 48.7 48.7 48.7 布德索耐德 (Budesonide) 含量1重量％ 99.4 99.3 99.3 99.2 99.2 99.3 98.9 99.2 99.2 99.0 已知外來類固 醇之總數 0.13 0.14 0.16 0.15 0.16 0.15 0.18 0.14 0.15 0.17 未知外來類固 醇之總數 0.04 0.04 0.05 0.05 0.04 0.08 0.18 0.04 0.07 0.16 O:\55\55669-921222.DOC -19- 1242436 熱處理後，與試樣1比較，各試樣之布德索耐德（budesonide) 之布魯諾耳-埃梅特-泰勒（Brunauer，Emett and Teller)(BET) 表面值（使用Micrometries Gemini 2375儀器測定；亦見英國 標（British Standand) 43 59 (1969)第一部）或其 X-射線繞射圖 案並沒有改變。使用Coulter計數器測定各試樣之質量中位 直徑（MMD)之大小。 實例2 比較布德索耐德與硬脂酸鈣之滅菌法。 0·5克布德索耐德與〇.5克硬脂酸鈣試樣各經含有1.5xl07 孢子之 0.1 毫升 Steris Bacillus subtilis (globigii)(批號 LG126B)孢子懸浮液接種。使用與實例i相同之技術與裝置， 於110。(：溫度下使各試樣進行反應。測定各試樣之孢子群 體，所獲得之結果顯示在下表2中。 表2 化合物 前 後 硬脂酸鈣 1.5X107 孢子 3.3 X 1〇6 抱子 布德索耐德(Budesonide) 1.5X107 孢子 <10孢子 由於熱處理之結果，在該已接種之布德索耐德試樣中，孢 子對數減^大於6 · 2，然而，在已接種之硬脂酸鈣試樣中，對 數減少低於0.7。 實例3 包合經由實例2之方法滅菌，且符合美國藥典23/NF18，
O:\55\55669-921222.DOC -20- 1242436 1 9 9 5之無菌標準之微細緻布德索财德之調配物之製法為混 合以下成份： 表3 微灰化布德索耐德(budesonide) 0.125毫克 乙二胺四乙酸二鈉 0.1亳克 氯化鈉 8.5毫克 聚山梨酸酯80 0.2毫克 無水檸檬酸 0.28毫克 檸檬酸納 0.5毫克 純水、 至1毫克 除了布德索耐德外，全部組份經由其水溶液之無菌過濾製 成，然後於無菌條件下，將適量所形成懸浮液（約2毫升）裝 入已預先殺菌之5毫升容器内以產生一種無菌產物。 可以於無菌氮氣之過壓下貯藏所形成懸浮液，然後使用吹/ 填/密封系統將其裝入容器内。 實例4 包含經由實例2之方法滅菌之微細緻布德索耐德之無菌調 配物可經由混合以下成份而製成： O:\55\55669-921222.DOC -21 - 1242436 表4 微灰化布德索对德(budesonide) 2-3毫克 乙二胺四乙酸二鈉 0.1毫克 氯化鈉 8.5毫克 安定劑 0.02-2毫克 無水檸檬酸 〇·28毫克 檸檬酸鈉 0.5毫克 純水 至1毫升 除了布德索耐德外，全部組份可經由其水溶液之無菌過淚 製成，然後於無菌條件下，將適量所形成懸浮液（約2毫升） 裝入已預先殺菌之5毫升容器内以產生一種無菌產物。 可以於無菌氮氣之過壓下貯藏所形成懸浮液，後後使用吹/ 填/密封系統將其裝入容器内。 實例5 5克微灰化布德索耐德經約2毫彳Bacmus _偷之抱子 懸浮液接種。 然後於551下乾燥約 德與20-40克未經接種 3小 之微 使該物質與孢子懸浮液混合， 時。使已接種並乾燥之布德索耐 灰化布德索耐德混合。 此 兄不斌樣經熱處理 下，經不同加熱時間後取出i克試樣。將
O:\55\55669-92I222.DOC -22- 1242436 1克之試樣轉移至10毫升稀釋培養基（pH 7 2)中。以〇1%腺 水洛液製成合適之稀釋液’並且根據美國藥典23/NF丨8， 1995，第1681_1686頁（尤其，1684頁）之傾注盤技術測定孢 子/克數。 測定已於80°C下加熱10分鐘以殺死有生長力的細胞之試 樣中，熱處理前之抱子數。 結果顯示表5中，其中該DT值為於T溫度（。〇下，熱處理 前及後，使孢子數減少1對數所需之時間（分鐘）。 表5 80°C 於100°c下加熱時間 10分鐘 15分鐘 45分鐘 75分鐘 抱子/克 6.5 X106 4.8 X103 7.1 Χ102 1.7 Χ102 對數孢子/克 6.81 3.68 2.85 2.23 1^100=41.5 分鐘，相關係數=-〇·〇996 此意指於100°C溫度下，需要6x41.5分鐘才能使孢子數減 少6對數。 於110°C下加熱 80°C 於: ____— I10°c下加熱時間 10分鐘 5分减 ..^ 15分鐘 20分鐘 孢子/克 2X106 2.08〆 1〇4 ^^— 9.25 X102 3.55X102 對數孢子/克 6.20 4.32 ^— 2.97 2.55 O:\55\55669-921222.DOC -23- 1242436 D!!〇=8.3分鐘；相關係數0.995 能使孢子數減少 此意指於ll〇°C溫度下，需要6χ8·3分鐘才 6對數。 表5(續） 於120°C下加熱 80°C 於120。(：下加熱時間 10分鐘 4分鐘 6分鐘 8分鐘 孢子/克 1.5 X106 1.9X102 5.5X101 2X101 對數孢子/克 6.19 2.28 1.74 1.30 〇12〇=4.1分鐘；相關係數=-〇.998 此意指於120°C溫度下，需要6x4.1分鐘才能使孢子數減少 6對數。 以類似貫例5使用之方法，使1克微灰化布德索耐德，脫 氫皮質脂醇及貝克維米松（beclomethasone)與0.5克羅飛波耐 德（rofleponide)經不同孢子懸液液接種。 於110T：下使各試樣經熱處理。經各種加熱時間後取出一 種試樣。經由根據美國藥典23/NF18，1995，第1681-1686 頁（尤其’第1684頁）中之注入盤技術測定每克之孢子數。 自熱處理前與後之孢子數計算孢子之對數減少與十進位的 減少時間（於特定溫度下，減少丨對數之微生物數所需時間）。 結果顯示在表6中。
O:\55\55669-921222.DOC -24- 1242436 表6 於110°c下加熱 糖皮質類固醇 以分鐘表示之d11q 布德索财德(Budesonide) 41 羅飛波耐德(Rofleponide) 9.8 貝克羅米松(Beclomethasone) 72.7 〜 脫氫皮質脂醇 73.8 —^ 表6清楚顯示本方法能夠很有效的減少含有糖皮質類固醇 之4樣中之孢子數。本方法尤其對布德索耐德與羅飛波耐德 有效。事實上，在全部丨.〇克羅飛波耐德試樣上進行之分析 可以以很短之循環時間（於110°C下，-5分鐘）產生總致死， 其中D110值無法計算。 比較實例7 輻射 使貯藏在塑膠容器中之約3克微灰化布德索耐德物質接受 幸田射。使該物質曝露至2·5至25千瑞（kGy)之/5 -輻射，及8 至32千柘之7 •輻射。曝露後，經由液相層析法測定該布德 索耐德含量及相關物質之含量。布德索耐德之化學安定性被 認為是研究結果之最重要參數。
O:\55\55669-921222.DOC -25- 1242436 表7 在輻射滅菌時，微灰化布德索耐德（budesonide)物質之安定性 曝露密度 (千瑞kGy) 參考1) β 2.5 β 5 β 10 β 17 β 25 r 7.8 r 31.9 布德索耐德 (budesonide)含量 ％ 99.5-99.8 99.1 98.9 98‘9 98.8 98.8 97.9 95.0 相關物皙 已知外來之 類固醇總數 0.13-0.15 0.19 0.19 0.18 0.20 0.21 0.34 0.51 未知外來之 類固醇總數 0.03-0.04 0.19 0.24 0.26 0.36 0.43 0.68 1.8 0以不同日數完成分析，且 咕可以自表7之結果得知已曝露至/5 _與y-輻射之試樣中之布 ^索于仏3里減少。觀察一些新的降解產物，尤其該經7^ _ :射：忒樣。此外’經召_與卜輻射之試樣之質量平衡不佳。 田曝路至/5 _或r _輻射時，該布德索耐德含量減少un /於明顯的化學降解，可以推論微灰化布德索耐德不能滿 思地絰/3 -輻射或r _輻射滅菌。
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Claims (1)

1242436 H87丫18179號專利申請案 *中文申請專利範菌♦換本(94年3月）
.一種治療上可接受之糖皮質類固醇，其選自布德索耐德 (budesonide)，羅飛波耐德（roflep〇nide) ’羅飛波耐德棕櫊 酸醋，莫米松（momethasone)糠酸酯，貝克羅米松 (beCl〇methasone)二丙酸酯，氟替卡松（fhiticas〇ne)丙酸 酯，根據美國藥典23/NF18，其為無菌’其中該糖皮質類 ' 固醇係在100至130它之溫度下呈粉末型式經熱處理予以— 滅菌，其係呈乾燥微細緻粒子之型式，該粒子之質量中 位直徑（MMD)低於10微米，且具有大於98 5重量％之純 度。 2.根據申請專利範圍第丨項之治療上可接受之糖皮質類固 醇，其係呈乾燥微細緻粒子之型式，該粒子之質量中位 直徑（MMD)低於5微米。 3·根據申請專利範圍第丨項之治療上可接受之糖皮質類固 醇’且具有大於99.2重量％之純度。 4. 一種無菌醫藥調配物，其包含治療上可接受之糖皮質類 固醇，其選自布德索耐德（budes〇nide)，羅飛波耐德籲 (r〇fleP〇nide)，羅飛波耐德棕櫚酸醋，莫米松㈣ 糠酉夂酉日貝克羅米松（beclomethasone)二丙酸酯，氟替卡 松（fluticasone)丙酸酯，根據美國藥，其在水溶 · 液中為無菌，其中該糖皮質類固醇係在100至130°C之溫 度下呈粉末型式經熱處理予以滅菌，其係呈乾燥微細緻 粒子之型式’該粒子之質量中位直徑（MMD)低於1〇微 米’且具有大於98.5重量％之純度。 55669-940322.doc 1242436 5.根據申請專利範園钜音 IM _ 国弟4員之…、囷醫藥調配物，其中至少 8 0 /〇该糖皮質類固隨本 暂 只U醉粒子之貝里中位直徑（MMD)低於10 微米。 6·根據申請專利範圍第5項之無菌醫藥調配物，其中至少 〇/〇 口亥糖皮貝卖員固醇粒子之質量中位直徑（mmd)低於4微 米。 7·根據申請專利範圍第4、5或6項之無菌醫藥調配物，其進 步包含一或多種醫藥上可接受之添加物，稀釋劑或載 劑。 8.根據申請專利範圍第4、5或6項之無菌醫藥調配物，其包 含至少一個選自表面活化劑，ρΗ調整劑，螯合劑，懸浮 液等滲劑及增稠劑之添加物。 9·根據申叫專利範圍第4、5或6項之無菌醫藥調配物，其包 含0.05至20毫克/毫升該糖皮質類固醇。 ίο.根據申請專利範圍第9項之無菌醫藥調配物，其包含〇1 至5毫克/毫升該糖皮質類固醇。 11 ·根據申請專利範圍第4、5或6項之無菌醫藥調配物，其中 禮糖皮質類固醇為抗發炎糖皮質類固醇。 12·根據申請專利範圍第4、5或6項之無菌醫藥調配物，其中 口玄糖皮貝類固醇為布德索耐德（budesonjde)。 13· —種使糖皮質類固醇滅菌之方法，該糖皮質類固醇係選 自布德索耐德（budesonide)，羅飛波耐德（rofleponide)，及 貝克羅米松（beclomethasone)二丙酸酯，此方法包括於1〇〇 至130°C溫度下，使該呈粉末型式之糖皮質類固醇經熱處 55669-940322.doc 1242436 理’其中該糖皮質類固醇係呈乾燥微細緻粒子之型式， 該粒子之質量中位直徑（MMD)低於1Q微米，且具有大於 98.5重量％之純度。 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該糖皮質類固醇 為抗發炎糠皮質類固醇。 15. 根據申請專利範圍第13或14項之方法，其中該糖皮質類 固醇為布德索耐德（budesonide)。 16. 根據申請專利範圍第13或14項之方法，其中該糖皮質類 固醇係於110至12〇乞溫度下經熱處理。 17. 根據中請專利範圍第13或14項之方法，其中該糖皮質類 固醇經熱處理費時不超過10小時。 18·根據申請專利範圍第13或14項之方法，纟中該糖皮質類 口醇係於110至13 0 c溫度下，經熱處理不超過8小時。 19·根據申請專利範圍第18項之方法，其中該糖皮質類固醇 係於110至130。(：溫度下，經熱處理不超過4小時。 2〇·根據申清專利範圍第〗8項之方法，其中該糖皮質類固醇 係於120°c溫度下，經熱處理不超過4小時。 21·根據申請專利範圍第2〇項之方法，其中該糖皮質類固醇 係於12〇°C溫度下，經熱處理不超過2小時。 22·根據申請專利範圍第⑴戈⑷員之方法，纟中該糖皮質類 固醇在經熱處理前，含有低於1% (w/w)水。 3 ·根據申凊專利範圍第22項之方法，其中該糖皮質類固醇 在經熱處理前，含有低於0.5% (w/w)水。 24.根據申請專利範圍第"或⑷員之方法，纟中該糖皮質類 55669-940322.doc 1242436 25 26. 27. 28. 固醇粉末之質量中位直徑（mmd) 孢子之數量減少超過6對數。 … < 在於抗熱 根據申清專利範圍第2 $首古_ “ ㈤弟25項之方法，其特徵在於抗熱孢子 <數量減少超過7對數。 =申請專利範圍第13或14項之方法，其特徵在於在預 定溫度T下，該D值低於240分鐘，其中丁在1〇〇至13〇它範 圍内。 根據申請專利範圍第27項之方法，其特徵在於在預定溫 度T下’該D值低於90分鐘，其中T在100至13 0°C範圍内。 55669-940322.doc
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