KR101148446B1 - 당질코르티코스테로이드를 가열멸균시키는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 불안정한 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 멸균시키기에 유효한 시간 동안 현탁액 형태의 불안정한 당질코르티코스테로이드를 습열(moist heat)에 의한 열-처리시킴을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 포유동물 환자에게서 알러지 증상 및/또는 염증성 증상의 징후를 예방, 회복 및/또는 감소시키기 위한 치료학적 도구로서 유용하다. 본 발명은 또한 부작용을 거의 수반하지 않으면서 치료하려는 증상을 조절하며 치료하려는 증상에 적합하도록 미세조정할 수 있는 방법 및 조성물을 제공한다.

당질코르티코스테로이드의 가열멸균, 당질코르티코스테로이드의 수성 현탁액, 부데소나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 고압증기멸균(autoclaving)

Description

당질코르티코스테로이드를 가열멸균시키는 방법{METHODS FOR THE HEAT STERILIZATION OF GLUCOCORTICOSTEROIDS}

본 발명은 불안정한 당질코르티코스테로이드의 현탁액 형태의 가열멸균 방법, 멸균상태의 약학적 조성물, 및 이러한 약학적 조성물을 이용하여 알러지 증상 및/또는 염증성 증상을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

멸균상태의 의약품(sterile drug product)은 의약적 및 경제적으로 다수의 이점을 제공한다. 비멸균 제제의 사용이 제제의 약물에 대하여 적어도 내성을 갖는 오염 미생물로부터 2 차 감염이라는 불필요한 위험에 환자가 직면할 수 있다는 점에서, 의약적 분야에서 멸균상태의 의약품이 필요함이 명백하다. 더욱이, 오염물이 무해하다고 하더라도, 미생물의 성장은 그 자체가 활성 의약품의 손실을 가져오며 이와 함께 독성 부산물의 독성물질이 생성될 수 있다. 경제적으로, 오염된 의약품의 저장기간은 짧으며, 이러한 짧은 저장기간으로 인해 좀더 빈번하 게 산물을 교체하기 위한 증가된 생산 비용이 필요하다.

환자에게 사용하기 위한 멸균 산물의 제제가 방법에 필요하다. 그러나, 약물 프로필에서 바람직하지 않은 변화가 종종 발생하는 과정인 많은 멸균 과정들에서 문제가 발생한다. 약물 프로필에서의 이러한 변화들의 범위로는 활성도 손실, 생성된 산물의 분해 증가, 또는 멸균된 화합물의 화학적 또는 물리적 특성상의 변경 가능성이 있다. 이러한 문제들은 특히 당질코르티코스테로이드를 멸균시킬 때 발생한다.

물질을 멸균시키는 것은 모든 가능한 미생물 오염에 치명적인 충분한 에너지의 주입에 의존한다. 가열, 방사선 및 화학품을 함유하는 수많은 방법들은 당질코르티코스테로이드를 멸균시키기 위해 제안되어 왔다. 그러나, 현재까지 이러한 방법들은 종종 멸균된 당질코르티코스테로이드에 대하여 활성도가 손실되거나, 또는 분해물(degradant)이 과도하게 생성되었다. 또한, 정량 흡입(metered dose inhalation)에 적합한 당질코르티코스테로이드 현탁액 제형에 있어서, 일반적으로 사용되는 멸균 과정은 종종 약물 입자 크기에 수용할 수 없는 변화를 초래하게 된다.

화학적 멸균은 대부분 독성 화합물(예를 들어, 산화에틸렌)에 노출시킴을 기본으로 한다. 그러나, 당질코르티코스테로이드를 멸균시킬 때 산화에틸렌은 약물 제조에서 잔류량의 산화에틸렌을 남기는 것으로 밝혀졌다. 산화에틸렌은 독성을 나타내며 잔류량 수준은 대부분의 조절 작용에 의해 정해지는 약학적으로 용인가능한 한계를 초과한다.

방사선조사를 기저로 한 멸균은 공지되어 있으며 당질코르티코스테로이드의 경우에 권고된다(Illum and Moeller in Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167-174 참조하라). 그러나, 방사선조사를 미립자화된 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는데 사용할 때 현저한 분해가 보고되었다.

브레스 리미티드의 제 WO 02/41925 호는 조성물 멸균에 관하여, 저온살균법과 유사한 급속한 방법에 관해 기술하고 있다. 이러한 방법은 스테인레스 강관(stainless steel pipes)을 통하여 멸균시키려는 조성물의 펌핑(pumping) 및 약 2-20 초 동안 약 130-145 ℃ 로 조성물의 온도를 급속하게 증가시킴을 포함하며, 이어서 대기 조건으로 잠시동안 급속하게 냉각시킴을 포함한다.

O'Neil 의 미국 특허 번호 제 3,962,430 호는 약제의 멸균 등장용액을 생산하기 위한 방법을 기술하고 있다. 이 방법은 약제를 100 ℃ 에서 물에 용해시킨 염화나트륨의 포화 용액에 첨가함을 포함한다. 그리고나서 약물/포화된 염화나트륨 용액을 100-130 ℃ 까지 가열하였다. 염화나트륨 이온이 유리수(free water) 를 고정시키고, 이로 인해 가수분해적 분해를 예방한다고 알려진 이론에 기본을 두는 이러한 방법은 흡입하고자하는 당질코르티코스테로이드의 미세한 입자의 현탁액에는 적합하지 않으며, 이는 이러한 과정이 입자 크기에 바람직하지 않은 변화를 생성하기 때문이다. 또한, 이러한 과정은 투여시 분해되지 않는 거대 응집체를 생산하는 약물 입자 간의 가교를 형성할 수 있다.

Bernini 등의 미국 특허 번호 제 6,464,958 호에는 많은 약물에 대한 현탁액 제형의 가열멸균이 예를 들어, 약물 입자의 응집을 함유하는 약물 프로필에 있어서, 바람직하지 않은 변화를 생성한다고 기재되어 있다. 몇몇 바람직하지 않은 변화들은 수정가능하다. 예를 들어, 가열멸균하는 동안 형성된 응집체를 비강 투여하기에 적합한 좀더 작은 크기의 입자로 분쇄하기 위해 재-처리할 수 있다. 그러나, 베클로메타손 디프로피오네이트의 경우에 있어서, 몇몇 바람직하지 않은 변화는 수정할 수 없다. 예를 들어, Bernini 는 상기 문헌인 미국 특허 번호 제 3,962,430 호에 보고된 것과 유사한 습증기 과정(wet steam process)에 의해 멸균시킨 베클로메타손 현탁액에서 분해 산물의 증가(약 10-11 ％)와 함께 유효 성분 함량의 현저한 감소(약 8-9 ％)가 일어난다고 보고하였다.

Karlsson 등의 미국 특허 번호 제 6,392,036 호는 분말화된 당질코르티코스테로이드를 건열멸균시켜 약물 제형에 사용할 수 있는 방법을 기술하고 있다.

현탁액의 당질코르티코스테로이드 약학적 조성물을 멸균시키는 방법이 필요하다. 멸균은 약물의 활성도가 손실되지 않고, 분해 산물의 생성을 최소화함과 동시에 약물 입자 크기에 약학적으로 용인가능하지않은 변화를 일으키지 않아야 한다. 이상적으로, 멸균시킨 약학적 산물의 경우에, 이 산물 제조의 마지막 단계는 멸균 과정이어야 하고, 이로인해 제조과정 동안에 오염의 가능성을 최소화하였다.

발명의 요약

본 발명은 당질코르티코스테로이드의 수성 현탁액을 가열시키는 단계를 포함하는, 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법에 관한 것으로, 여기에서, 상기 당질코르티코스테로이드는 물에서 충분히 낮은 용해도를 가지며, 가열하는 동안에 당질코르티코스테로이드의 적어도 50 ％ 가 현탁액 형태의 충분한 양으로 사용된다.

본 발명의 양상은 멸균-효과 시간(sterilizing-effective time) 동안에 불안정한 당질코르티코스테로이드의 현탁액을 습열(mosit heat)에 노출시키는 단계를 포함하는, 불안정한 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법을 기술하고 있다.

본 발명의 또다른 양상은 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 멸균 시킨 불안정한 당질코르티코스테로이드 현탁액을 포함하는 조성물을 기술하고 있다.

도 1 은 도면에 기재된 멸균 조건에서 멸균시킨 후에 농축된 부데소나이드 시료에서의 부데소나이드 함량을 그래프로 나타낸 것이다. 가로축은 시험한 농축물을 나타낸 반면에, 세로축은 존재하는 부데소나이드의 함량을 백분율로 나타낸 것이다.

도 2 는 도면에 기재된 멸균 조건에서 멸균시킨 후에 농축된 부데소나이드 시료에서의 총 부데소나이드 불순물(측정된 시료와 미지 시료 둘 다를 포함)을 그래프로 나타낸 것이다. 가로축은 시험한 농축물을 나타낸 반면에, 세로축은 가열시킨 후에 불순물의 백분율을 나타낸 것이다.

도 3 은 도면에 기재된 멸균 조건에서 멸균시킨 후에 희석된 시료에서의 부데소나이드 분해를 그래프로 나타낸 것이다. 가로축은 시험한 부데소나이드 농도(mg/ml)를 나타낸 반면에, 세로축은 가열 조건에 따라 존재하는 불순물 농도를 나타낸 것이다.

도 4 는 도면에 기재된 멸균 조건에서 멸균시킨 후에 희석된 시료에서의 부데소나이드의 최대 입자 크기 분포를 그래프로 나타낸 것이다. 가로축은 시험한 부데소나이드 농도(mg/ml)를 나타낸 반면에, 세로축은 현탁액 제형의 가열에 따른 입자 크기에 대한 상한 한계치(the upper threshold)를 나타낸 것이다.

본 발명은 당질코르티코스테로이드의 수성 현탁액을 가열시키는 단계를 포함하는, 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법을 제공하며, 여기에서 당질코르티코스테로이드는 물에서 충분히 낮은 용해도를 가지며, 가열시키는 동안 당질코르티코스테로이드의 적어도 50 % 가 현탁액 형태의 충분한 양으로 사용된다. 본 발명의 방법 및 조성물은 포유동물 환자의 알러지 증상 및/또는 염증성 증상의 징후를 예방하고, 회복시키고/시키거나 감소시키는 치료학적 수단으로서 유용하다. 본 발명은 또한 부작용을 최소화하면서 치료될 증상에 적합하도록 제조되고 미세 조정할 수 있는 방법 및 조성물을 제공한다.

당질코르티코스테로이드는 바람직하게 화학적 화합물 또는 조성물에 가해지는 외부 힘에 의해 유발되는, 화학적 또는 물리적으로 불안정한 상태를 의미하는 "불안정한" 당질코르티코스테로이드이다. 비-제한적인 실시예에 의해, 산 불안정성 또는 온도 불안정성은 화학적 화합물이 각각의 특정한 산 또는 온도 조건에 노출되었을 경우 적합하지 않은 분해(예를 들어 약학적 또는 물리화학적 분해)가 유발됨을 의미한다.

본원에 사용한 바와 같이, "당질코르티코스테로이드" 또는 "당질코르티코이드" 는 부신피질에 의해 생성되는, 코르티손과 같은 스테로이드 호르몬의 모든 군(이의 유도체, 합성 유사체 및 전구약물을 포함함)을 의미한다. 이러한 화합물은 탄수화물, 단백질 및 지방 대사와 연관되어 있다. 부가적으로, 당질코르티코스테로이드는 항-염증성 특성을 나타낸다.

본 발명에 사용되는 당질코르티코스테로이드는 항-염증성 당질코르티코스테로이드가 바람직하다. 본 발명에 사용될 수 있는 당질코르티코스테로이드의 비-제한적인 예는 베클로메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 코르티바졸, 데플라자코트, 플루메타손(flumethasone), 플루니솔라이드, 플로시놀론, 플루티카손, 모메타손, 로플레포나이드(rofleponide), 티프레단(tipredane) 및 트리암시놀론을 포함한다. 바람직하게, 부데소나이드, 베클로메타손(예를 들어, 디프로피온산염), 시클레소나이드, 플루티카손, 모메타손 및 트리암시놀론을 사용한다. 가장 바람직하게, 부데소나이드 및 베클로메타손을 사용한다.

다른 식으로 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명에 관련된 본 분야의 숙련자들에 의해 통상적으로 이해될 수 있는 의미를 갖는다. 본 분야의 숙련자들에게 공지된 다양한 방법론 및 물질들이 본원에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다. 약리학의 일반적인 원리가 기재되어 있는 표준 참고문헌은 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc, New York(2001)이다. 본 분야의 숙련자들에게 공지된 모든 적합한 물질 및/또는 방법을 사용하여 본 발명을 수행할 수 있다.

본원에 기재되어 있는 특허 및 과학 문헌들은 본 분야의 숙련자들의 지식을 확립시키며 이들 각각이 특이적이며 개별적으로 본원에 참고문헌으로 인용되도록 지정된 바와 같이, 상기 특허 및 과학 문헌들은 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다. 본원에 기재되어 있는 모든 참고문헌 및 본원의 특정 기술 사이의 모든 모순은 하기에 의해 해결될 수 있다. 마찬가지로, 본 분야에서 이해되는 용어 또는 구의 정의 및 본 발명의 상세한 설명에 특이적으로 기재되어 있는 용어 또는 구의 정의 사이의 모든 모순은 하기에 의해 해결될 수 있다.

다른 식으로 정의되지 않는다면, 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 특히 단수형 "a", "an" 및 "the" 를 포함하는 단수형은 또한 상기 용어들의 복수형도 포함한다. 또한, 특이적으로 다른 식으로 정의되지 않는다면, 용어 "또는" 은 "및/또는" 의 "포괄적인" 의미로 사용되지만, "이거나/또는" 의 "배타적인" 의미로는 사용되지 않는다.

본 발명의 상세한 설명에 사용된 바와 같이, 청구의 범위의 전이부(transitional phrase) 및 특징부에서 용어 "포함하다" 및 "포함하는" 은 개방 의미를 갖는다고 해석된다. 즉, 상기 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는" 과 같은 구와 동의적으로 해석될 수 있다. 방법에 관한 내용에 사용하는 경우, 용어 "포함하는" 은 방법이 적어도 기재되어 있는 단계를 포함하지만 부가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물에 관한 내용에 사용하는 경우, 용어 "포함하는" 은 화합물 및 조성물이 적어도 기재되어 있는 특성 또는 성분을 포함하지만 부가적인 특성 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.

본 발명의 특정 실시형태에 대해 하기에 상세하게 기재하였다. 본 발명은 이러한 특정 실시형태와 관련되어 기재할 것이나, 본 발명을 상기 특정 실시형태로 제한하려는 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다. 대조적으로, 본 발명의 대안, 변형 및 등가물은 첨부된 청구의 범위에 기재되어 있는 바와 같이 본 발명의 의도 및 범주 내에 포함된다고 여겨진다. 하기의 상세한 설명에서, 다수의 특정 기재들은 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 기재한 것이다. 본 발명은 이러한 특정 기재의 일부 또는 전체가 없어도 수행할 수 있다. 다른 경우, 본 발명을 불필요하게 불명확하게 하지 않도록 하기 위해 널리 공지된 방법은 상세하게 기재하지 않았다.

본 발명의 양상은 불안정한 당질코르티코스테로이드를 가열멸균시키는 방법을 제공한다. 이러한 양상의 방법은 멸균-효과 시간 동안 불안정한 당질코르티코스테로이드의 현탁액을 습열에 노출시키는 단계를 포함한다. 본 출원은 멸균 파라미터 및 당질코르티코스테로이드의 특성의 제약에 의해 원하지 않는 부산물의 형성뿐만 아니라 당질코르티코스테로이드의 입자의 크기가 바람직하지 않게 증가되는 것을 피할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 당질코르티코스테로이드는 현탁 용매에서 충분하게 낮은 용해도를 가져야 하며, 오직 일부분의 당질코르티코스테로이드가 현탁 용매에 용해되는 충분하게 높은 농도로 사용된다. 이러한 방식에서, 당질코르티코스테로이드의 분해로 인해 부산물이 최소화되고 바람직하지 않은 입자 크기의 증가를 야기하는 냉각에서의 당질코르티코스테로이드의 재결정화를 피할 수 있다.

당질코르티코스테로이드의 적어도 50 % 가 용매에 현탁되도록 하기 위해서는 당질코르티코스테로이드의 용해도 및 용매 단위 당 사용되는 당질코르티코스테로이드의 양 사이의 균형이 필요하다. 예를 들어, 부데소나이드의 경우, 본원에서 사용된 멸균 온도에서의 물에서의 용해도는 약 7 mg/ml 이다. 그러므로, 1 mg 의 물 당 사용되는 15 mg 의 부데소나이드는 현탁액으로서 53 % 의 부데소나이드를 제공한다. 이러한 수치가 적어도 70 % 또는 적어도 80 % 일 수도 있지만, 당질코르티코스테로이드의 적어도 60 % 가 용매에 현탁되는 것이 바람직하다.

이러한 방식에 있어서, 물에서의 당질코르티코스테로이드의 용해도를 조절하기 위해 부가적인 성분, 예를 들어, US 3,962,430(상기 문헌 참조)에 기재되어 있는 바와 같은 염화나트륨의 포화된 용액을 형성하는 충분한 양의 염화나트륨을 혼합할 필요가 없다. 본 발명의 방법은 실질적으로 용해되지 않는 조절인자로 수행하는 것이 바람직하고, 상기 조절인자는 물에서의 당질코르티코스테로이드의 용해도에 대하여 현저한 효과를 나타내지 않는다.

현탁액이 여전히 형성된다면 당질코르티코스테로이드의 최대량은 중요하지 않다. 그러나 과잉의 당질코르티코스테로이드는 다루기에 어려운 페이스트를 형성한다. 실시예에서, 부데소나이드의 바람직한 최대량은 약 150 mg/ml 이다.

하기한 실시예에 나타낸 바와 같이, 이러한 조건 하에서 현탁액을 가열시킴으로써 불순물이 현저하게 증가되는 것을 피할 수 있다. 예를 들어, 부데소나이드의 경우 분해 산물 1,2-디히드로 부데소나이드의 농도는 현탁액에 존재하는 부데소나이드의 양을 기준으로 0.2 중량 % 보다 낮은 것이 바람직하다. 분해 산물은 하기의 실시예에 기재되어 있는 바와 같은 HPLC 와 같은 표준 기술로 측정할 수 있다.

실시형태에서, 불안정한 당질코르티코스테로이드는 부데소나이드이며, 가열시키는 단계는 약 20 분 내지 약 30 분 동안 약 121 ℃ 에서 또는 약 115 분 내지 약 150 분 동안 약 110 ℃ 에서 고압증기멸균하여 수행한다. 다른 실시형태에서, 불안정한 당질코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트이며, 가열시키는 단계는 약 20 분 내지 약 30 분 동안 약 121 ℃ 에서 또는 약 115 분 내지 약 150 분 동안 약 110 ℃ 에서 고압증기멸균하여 수행한다. 또다른 실시형태에서, 불안정한 당질코르티코스테로이드는 약 15 mg/ml 내지 약 150 mg/ml 의 농도로 존재한다.

본원에 사용한 바와 같이, "습열" 은 조성물에 열을 가함으로 물에 상기 열이 전달되어 처리하려는 조성물의 멸균에 영향을 미쳐 100 ℃ 이상으로 가열했을 때 물의 부분적 기화를 유발하여 증기가 형성됨을 의미한다. 습열은 약 101 ℃ 내지 약 145 ℃, 바람직하게 약 110 ℃ 내지 약 138 ℃, 가장 바람직하게 약 121 ℃ 내지 약 138 ℃ 에서 화합물 및 조성물에 열을 가하는 것이다. 바람직하게, 가열시키는 것은 고압증기멸균하여 수행한다.

"멸균" 시킨다는 것은 산물 또는 조성물이 US Pharmacopoeia 27/NF22, 2004 또는 다른 관할권 내에 있는 이의 사본에 기재되어 있는 멸균 판정기준을 충족시킨다는 것을 의미하며, 이는 치료학적으로 용인가능한 당질코르티코스테로이드 및/또는 약학적 제형을 제공한다.

용어 "멸균-효과 시간(sterilizing-effective time)" 은 특정화된 조건 하에서 멸균시키는데 효과적인 요구되는 최소 시간을 의미한다. 멸균-효과 시간은 약 2 분 내지 약 180 분이 바람직하다.

다른 실시형태에서, 당질코르티코스테로이드 현탁액은 또한 폴리소르베이트 80 인 폴리소르베이트와 같은, 본 분야에 널리 공지되어 있는 약학적으로 용인가능한 계면활성제를 포함한다. 계면활성제가 존재하는 경우, 상기 계면활성제는 약 0.2 mg/ml 내지 약 60 mg/ml 의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.

본 발명의 이러한 양상에 관한 다른 실시형태는 또한 약학적으로 용인가능한 부형제, 희석제 등으로 현탁액을 약학적으로 적합한 농도로 희석시키는 단계를 포함한다.

용어 "약" 은 주어진 수치의 대락적인 범위, 대략적인 값 또는 그 주변 값을 의미한다. 용어 "약" 이 수적인 범위와 관련되어 사용되는 경우, 기재되어 있는 수치의 상한 및 하한을 확장시킴으로써 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약" 은 20 % 의 분산만큼 확정된 값의 상한 수치 및 하한 수치를 변형시킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수적 범위의 기재는, 본 발명이 범주 이내의 모든 수치에 대응되는 변수로 수행할 수 있다는 것을 의미한다고 여겨진다. 따라서, 본질적으로 비연속적인 변수에 대하여, 상기 변수는 범위의 끝점(end-point)을 포함하여 수적 범위의 모든 정수에 해당된다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수에 대하여, 상기 변수는 범위의 끝점을 포함하여 수적 범위의 모든 실수에 해당된다. 예를 들어, 0 과 2 사이의 값을 갖는다고 기재된 변수는 본질적으로 비연속적인 변수에 대한 경우에는 0, 1 또는 2 이며, 본질적으로 연속적인 변수에 대한 경우에는 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 다른 모든 실수이다.

본 발명의 방법 및 조성물은 본 발명의 방법의 이점을 받을 수 있는 모든 포유동물에 사용하기 위한 것이다. 본 발명을 하기와 같이 제한하려는 것이 아니며 수의학적 용도로 사용할 수 있음에도 불구하고, 이러한 포유동물 중 중요한 예는 사람이다. 따라서, 본 발명의 "포유동물" 또는 "필요로 하는 포유동물" 은 비-인체 포유동물, 특히 고양이, 개 및 말을 포함하나 이에 한정되지 않는 가축 동물뿐만 아니라 사람을 포함한다.

본 발명의 다른 양상은 상기한 본 발명의 첫 번째 양상의 방법에 따라 제조한 멸균시킨 불안정한 당질코르티코스테로이드의 현탁액 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 포유동물 환자의 알러지 증상 및/또는 염증성 증상의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 약학적 조성물이다. 이러한 실시형태에서, 상기 조성물은 치료학적 유효량의 약학적으로 용인가능한 담체에 용해된 멸균시킨 불안정한 당질코르티코스테로이드를 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 당질코르티코스테로이드는 부데소나이드이며, 또다른 실시형태에서는 베클로메타손이 사용된다.

용어 "치료학적 유효량" 은 원하는 치료학적 결과를 수득하기 위해 유효한 투여량으로 치료를 제공함을 의미한다. 게다가, 본 분야의 숙련자는 미세한 조정에 의해 및/또는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 투여하거나, 또는 다른 화합물과 함께 본 발명의 화합물을 투여하여 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 감소시키거나 또는 증가시킬 수 있음을 인지할 수 있다. 그러므로 본 발명은 주어진 포유동물의 특정한 요건에 대한 투여/치료를 조정하는 방법을 제공한다.

다른 실시형태는 제 2 의 유효성분과 배합시킨 불안정한 당질코르티코스테로이드가 존재하는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 제 2 의 유효성분은 알부테롤, 이프라트로피움 브로마이드 및 크로몰린 중에서 선택한 것이다.

이러한 양상의 또다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 경구, 흡입, 직장, 눈[초자체내(intravitreal) 또는 전방(intracameral)을 포함], 코, 국소[구강 및 설하(sublingual)], 질 또는 비경구[피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 기관내(intratracheal)를 포함]로 투여하기 위해 적합하게 제형화하였다. 상기 조성물은 흡입용으로 제형화하는 것이 바람직하며, 이러한 경우 당질코르티코스테로이드의 입자 크기에 있어서 Dv100 은 20 μm 미만이고, Dv90 은 10 μm 미만이며, Dv50 은 5 μm 미만인 것이 바람직하고, 여기에서 Dvn 은 n 번째 백분위수(nth percentile)에서의 부피 지름(volume diameter)을 나타낸다. 부피 지름은 본 분야에서 공지된 용어이며 이는 어떠한 물질이 입자의 부피를 갖는다면 구가 갖는 지름을 나타낸다. 본원의 하기에 기재된 실시예에서 기재한 바와 같은 레이저 회절과 같은 표준 기술에 의해 입자 크기를 측정할 수 있다. 이러한 입자 크기를 본원에 기재된 바와 같은 가열멸균 조건을 사용하여 수득할 수 있다.

본 발명의 조성물의 제형은 단위 약제학적 제형으로 편리하게 나타낼 수 있고 일반적인 약학적 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 기술은 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 보형약과 같은 약학적으로 용인가능한 담체를 배합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 액체, 미세하게 분리된 고형 담체 또는 이들 둘 다와 유효성분을 균등하게 및 밀접하게 배합시키고, 그리고 난 다음에 필요하다면 산물을 성형하여 조성물을 제조하였다.

본 발명에 따라 제조한 멸균의 불안정한 당질코르티코스테로이드를 희석제 및 보형약을 포함하는 널리 공지된 약학적으로 용인가능한 담체와 함께 약학적으로 용인가능한 부형제 내로 임의로 제형화하였다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 and Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995 를 참조하라). 본 발명의 이러한 양상에서의 조성물을 제조하는데 사용하는 약학적으로 용인가능한 담체/부형제의 유형은 포유동물에 조성물을 투여하는 방법에 따라 다양하게 좌우된다. 일반적으로, 약학적으로 용인가능한 담체는 생리학적으로 비활성 및 비-독성이다. 본 발명에 따른 조성물의 제형은 치료될 징후/증상의 치료에 있어서 유용한 하나 이상의 유형의 약물학적 유효성분을 함유할 수 있다.

또다른 양상에서, 본 발명은 포유동물 환자에서 알러지 증상 및/또는 염증성 증상의 징후를 치료하거나 경감시키기 위해 본 발명의 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 약학적으로 용인가능한 부형제 내의 치료학적 유효량의 불안정한 당질코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 양상의 다양한 실시형태에서, 당질코르티코스테로이드만 또는 제 2 의 유효성분과 배합하여 치료학적 유효량의 당질코르티코스테로이드를 경구, 흡입, 직장, 눈, 질 또는 비경구로 투여하였다. 몇몇 실시형태에서, 당질코르티코스테로이드는 부데소나이드이지만, 반면에 또다른 실시형태에서 당질코르티코스테로이드는 베클로메타손이다.

본 발명은 추가로 알러지 증상 및/또는 염증성 증상을 치료하기 위한 용도로 멸균 당질코르티코스테로이드, 바람직하게 항-염증성 당질코르티코스테로이드를 제공한다. 치료될 알러지 증상 및/또는 염증성 증상은 하나의 해부학적 부위, 예를 들어 코 또는 폐로 한정하는 것을 필요로 하지 않으며, 본 발명의 조성물은 치료 부위에 적절하게 투여하기 위해 제형화하였다. 알러지 증상 및/또는 염증성 증상은 이로 한정하지 않는 접촉성 피부염, 천식, 비염 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한다. 본 발명은 알러지 증상 및/또는 염증성 증상을 치료하기 위한 용도로 약제(바람직하게 멸균 약제)의 제조에 있어서 멸균 당질코르티코스테로이드의 용도를 또한 제공한다.

다음의 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 추가적으로 설명하기 위한 의도이지만 이로 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 본 분야의 숙련자들은 본원에 기재된 특정 물질 및 제조방법에 대한 수많은 등가물을 단지 일반적인 실험을 사용하여 인지할 수 있거나 확인할 수 있다.

실시예 1

부데소나이드의 가열멸균

고전단 혼합기를 사용하여 균질화시키고 밀봉된 용기에 두어 고형의 물질을 현탁시켜 농축된 부데소나이드 시료를 제조하였으며 이를 표 1 에 나타낸 시간 및 온도에서 가열하였다. 시료를 나타낸 시간 및 온도에서 가열하였다.

UV/vis 검출기를 사용하여 HPLC 분석하여 부데소나이드의 함량 및 불순물 준위(level)(측정된 시료와 미지의 시료 둘 다)를 측정하기 위해 가열하고 농축시킨 시료를 순차적으로 분석하였으며, 이의 결과를 표 2-5 에 나타내었다.

농축시킨 부데소나이드 시료를 또한 레이저 회절을 사용하여 입자 크기를 분석하였으며, 이러한 분산을 표 6 에 나타내었다. 도 1 및 2 에 가열 변형된 농축물(heat stressed concentrate)의 부데소나이드 함량 및 총 불순물을 도표로 각각 나타내었다.

멸균을 시료 농축물과 함께 동시에 처리한 포자세편 바이오지시약(spore strip bioindicator)을 사용하여 확인하였다.

테스트한 보다 높은 농도의 농축물(농축물 B, C 및 D)을 처리(20 분 동안 121 ℃)하였을 때 가장 적은 양으로 가열 유도 분해(처리하지 않은 대조군과 각각 0.004, 0 및 0.003 % 상이함, 표 3-5 참조)되었음을 결과는 나타내었다. 가열 유도 분해는 가열하는 동안에 농축물 A(37.5 mg/ml)에서 가장 크게 나타났다. 비교가능한 결과는 표 6 에 나타낸 입자 크기 분석에서 또한 관찰되었다.

실시예 2

부데소나이드의 가열멸균-연구 2

실시예 1 에서 관찰된 분해 산물 생성에서의 명백한 농도에 따른 감소는 용인가능한 분해 및 입자 크기를 유지하면서 멸균시킬 수 있는 가장 낮은 부데소나이드 농도 한계를 측정하기 위해 다음의 연구를 수행하게 하였다. 노출시킨 가열 및 시간을 30 분 동안 121 ℃ 로 한정하는 것을 제외하고는 실시예 1 의 제조방법에 따라 시료를 제조하였다.

표 7 은 제조한 순차 희석물의 부데소나이드 농도를 기재하였다. 가열하고 희석시킨 시료를 부데소나이드 함량 및 불순물 준위(측정된 시료와 미지의 시료 둘 다)를 측정하기 위해 분석하였으며, 이러한 결과를 표 9 에 나타낸 입자 크기 분포와 함께 표 8 에 나타내었다. 도 3 및 4 에 가열 변형된 희석시킨 시료의 부데소나이드 함량 및 총 불순물을 도표로 각각 나타내었다. 멸균을 시료 농축물과 함께 동시에 가열한 바이오지시약(bioindicator)을 사용하여 확인하였다.

이러한 연구의 데이터로 가열멸균시킬 수 있는 코르티코스테로이드의 농도가 낮으면 낮을 수록 연관된 분해산물이 보다 많이 생성됨을 나타내는 상기 관찰 결과를 확인하였다. 생성된 총 분해물 및 결과적으로 생성된 입자 크기를 기준으로 용인가능한 가열멸균시킨 산물을 생성하기 위한 가장 낮은 농도는 약 15 mg/ml 임을 알 수 있다(도 3 및 4 참조).

실시예 3

베클로메타손 디프로피오네이트의 가열멸균

실시예 1 의 제조방법은 표 10 에 나타낸 바와 같이 베클로메타손 농축물 및 희석물을 제조하기 위해 사용하였다. 불순물 준위 및 입자 크기를 측정하기 위해 상기에서 기재한 바와 같이 또한 측정하였다. 고압멸균기에서의 가열에 따라 베클로메타손의 함량에서의 현저한 변화 또는 불순물의 현저한 증가가 나타나지 않음을 결과(데이터를 나타내지 않음)는 나타내었다. 추가적으로, 고압증기멸균한 결과 입자 크기 분산에서도 현저한 변화가 없음을 나타내었다.

등가물

청구된 본 발명은 이의 특정한 실시형태와 함께 상세하게 기재되어 있으며, 본 분야의 본질 및 범위로부터 벗어남이 없이 청구된 본 발명에 의해 만들 수 있는 다양한 변화 및 변형은 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 그러므로, 본 분야의 숙련자는 본원에 기재된 특정 물질 및 제조방법에 대한 수많은 등가물을 단지 일반적인 실험을 사용하여 인지할 수 있거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위내로 간주되며 다음의 청구항에 의해 포함된다.

Claims (32)

1. 멸균-효과 시간(sterilizing-effective time) 동안 불안정한 당질코르티코스테로이드의 현탁액을 습열(moist heat)에 노출시키는 단계를 포함하는, 불안정한 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법이되, 상기 당질코르티코스테로이드는 15 mg/ml 내지 150 mg/ml 의 농도로 존재함을 특징으로 하는 방법.
2. 당질코르티코스테로이드의 수성 현탁액을 가열하는 단계를 포함하여 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법이되, 여기에서 상기 당질코르티코스테로이드는 물에서 충분히 낮은 용해도를 가지며, 가열하는 동안에 당질코르티코스테로이드의 적어도 50 ％ 가 현탁액 형태의 충분한 양으로 사용되는 당질코르티코스테로이드를 멸균시키는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 당질코르티코스테로이드의 적어도 60 ％ 가 가열하는 동안에 현탁액 형태임을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항, 제 2 항 및 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 101 ℃ 내지 145 ℃ 의 온도에서 가열시킴을 특징으로 하는 방법.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 가열은 고압증기멸균(autoclaving)에 의해 시행함을 특징으로 하는 방법.
6. 제 2 항에 있어서, 가열은 2 분에서 180 분 동안 시행함을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 현탁액은 계면활성제를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 계면활성제는 0.75 mg/ml 내지 60 mg/ml 의 농도로 존재함을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당질코르티코스테로이드는 부데소나이드 또는 베클로메타손 디프로피오네이트임을 특징으로 하는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 당질코르티코스테로이드는 부데소나이드이고, 121 ℃ 에서 20-30 분 동안 또는 110 ℃ 에서 120 분 동안 가열시킴을 특징으로 하는 방법.
11. 제 9 항에 있어서, 당질코르티코스테로이드는 베클로메타손 디프로피오네이트이고, 121 ℃ 에서 20-30 분 동안 또는 110 ℃ 에서 120 분 동안 가열시킴을 특징으로 하는 방법.
12. 제 2 항에 있어서, 당질코르티코스테로이드는 15 mg/ml 내지 150 mg/ml 의 농도로 존재함을 특징으로 하는 방법.
13. 101 ℃ 내지 145 ℃ 의 온도에서 2 분 내지 180 분 동안 15 mg/ml 내지 150 mg/ml 농도로 부데소나이드의 수성 현탁액을 가열시키는 단계를 포함하는, 부데소나이드를 멸균시키는 방법.
14. 제 1 항, 제 2 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액을 희석시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
15. 제 1 항, 제 2 항 및 제 13 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득가능한, 포유동물의 알러지 증상 및 염증성 증상의 징후 중 하나 또는 이 둘 다의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 조성물.
16. 제 1 항, 제 2 항 및 제 13 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득된, 포유동물의 알러지 증상 및 염증성 증상의 징후 중 하나 또는 이 둘 다의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 당질코르티코스테로이드를 포함하는 멸균상태의 수성 현탁액(sterile aqueous suspension)이되, 상기 당질코르티코스테로이드의 입자 크기에 있어서 100 번째 백분위수에서의 부피 지름(Dv100)은 20 ㎛ 미만이고, 90 번째 백분위수에서의 부피 지름(Dv90)이 10 ㎛ 미만이며, 50 번째 백분위수에서의 부피 지름(Dv50)이 5 ㎛ 미만임을 특징으로 하는 당질코르티코스테로이드를 포함하는 멸균상태의 수성 현탁액.
17. 제 1 항, 제 2 항 및 제 13 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득된, 포유동물의 알러지 증상 및 염증성 증상의 징후 중 하나 또는 이 둘 다의 징후를 치료하거나 경감시키기 위한 멸균상태의 부데소나이드 수성 현탁액(sterile aqueous budesonide suspension)이되, 여기에서 상기 현탁액은 부데소나이드 양을 기준으로 0.2 중량 ％ 미만의 1,2-디히드로 부데소나이드를 포함하는 멸균상태의 부데소나이드 수성 현탁액.
18. 제 15 항에 있어서, 흡입 투여함을 특징으로 하는 조성물.
19. 제 15 항에 있어서, 눈으로 투여함을 특징으로 하는 조성물.
20. 제 16 항에 있어서, 흡입 투여함을 특징으로 하는 현탁액.
21. 제 16 항에 있어서, 눈으로 투여함을 특징으로 하는 현탁액.
22. 제 17 항에 있어서, 흡입 투여함을 특징으로 하는 현탁액.
23. 제 17 항에 있어서, 눈으로 투여함을 특징으로 하는 현탁액.
24. 제 15 항의 조성물을 포함하는 약제를 인체를 제외한 포유동물에 투여함으로써 상기 인체를 제외한 포유동물의 알러지 증상 및 염증성 증상의 징후 중 하나 또는 이 둘 다의 징후를 치료하거나 경감시키는 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 약제는 흡입 투여함을 특징으로 하는 방법.
26. 제 24 항에 있어서, 약제는 눈으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
27. 제 16 항의 현탁액을 인체를 제외한 포유동물에 투여함으로써 상기 인체를 제외한 포유동물의 알러지 증상 및 염증성 증상의 징후 중 하나 또는 이 둘 다의 징후를 치료하거나 경감시키는 방법.
28. 제 27 항에 있어서, 현탁액은 흡입 투여함을 특징으로 하는 방법.
29. 제 27 항에 있어서, 현탁액은 눈으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
30. 제 17 항의 현탁액을 인체를 제외한 포유동물에 투여함으로써 상기 인체를 제외한 포유동물의 알러지 증상 및 염증성 증상의 징후 중 하나 또는 이 둘 다의 징후를 치료하거나 경감시키는 방법.
31. 제 30 항에 있어서, 현탁액은 흡입 투여함을 특징으로 하는 방법.
32. 제 30 항에 있어서, 현탁액은 눈으로 투여함을 특징으로 하는 방법.

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