CN108175763A - 一种布地奈德无菌原料及其吸入用混悬液的制备方法 - Google Patents
一种布地奈德无菌原料及其吸入用混悬液的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种水不溶性药物布地奈德无菌原料及其雾化吸入混悬液的制备方法。本发明一方面可以解决采用干热灭菌采用灭菌温度高于160℃水不溶性药物布地奈德无菌原料不稳定的问题，另一方面又能解决水不溶性药物布地奈德无菌原料采用100～130℃干热灭菌无菌保障较低问题，可见此方法对于制备雾化吸入用布地奈德混悬液的制备，尤为适用。
Description
技术领域
本发明涉及一种水不溶性药物布地奈德无菌原料及其雾化吸入混悬液的制备方法。
背景技术
雾化吸入疗法是利用雾化装置将药物分散成微小雾滴,使其悬浮于气体中，并吸入呼吸道及肺内，从而达到洁净湿化气道、局部治疗和全身治疗的目的。由于使用简便、起效快、药物用量小和全身副作用少等优点，特别是近十余年来,由于雾化装置的不断改进以及各种可吸入药物的开发研制，使该疗法成为当今呼吸疾病治疗的重要方法之一。
吸入用布地奈德混悬液是短效速效糖皮质激素，抗炎作用强，能有效抑制气道中免疫细胞活性，减少炎性介质释放，降低气道高反应性，减少腺体分泌，减轻黏膜水肿。
制备雾化吸入用糖皮质激素混悬液，较常用的灭菌方法有湿热蒸汽灭菌法和干热灭菌法。专利CN1098680C公开了一种吸入用糖皮质激素氟替卡松混悬液的制备方法，其中灭菌采用常规蒸气法将总悬浮液灭菌。对热不稳定糖皮质激素(如布地奈德)蒸汽灭菌会造成活性成份不稳定。
专利CN1173702C公布了吸入用布地奈德混悬液制备方法，其中灭菌方法为将原料药干热灭菌，具体为灭菌温度为100℃至130℃，灭菌时间为1～8小时。本发明描述到布地奈德原料采用140℃及以上干热灭菌时，布地奈德会发生显著降解。
但是专利CN1173702C中采用灭菌温度100℃至130℃，灭菌时间1～8小时对布地奈德原料干热灭菌，该灭菌条件被认为是显著低于其它物质灭菌所需的SAL≤10-6。
根据中国药典(2015版)及相关要求，干热灭菌条件一般为(160～170℃)×120min及以上、(170～180℃)×60min以上或250℃×45min以上，也可采用其他温度和时间参数。无论采用何种灭菌条件，均应保证灭菌后的物品的SAL≤10-6。
令人惊异地发现，充氮可以显著提高布地奈德(熔点为221～232℃)原料药的热稳定性。在本发明的实施例中，布地奈德原料干热灭菌温度160～170℃，灭菌时间为12min及以上，灭菌过程充氮(氧含量≤3％)，灭菌前后原料药理化性质未发生显著变化。得到的无菌布地奈德原料药可被用作制备吸入用布地奈德混悬液。
总之：采用(160～170℃)×120min及以上干热灭菌，灭菌过程充氮，以前并未应用在制备布地奈德无菌原料药和吸入用布地奈德混悬液。
发明内容
本发明提供了一种水不溶性药物布地奈德无菌原料及其雾化吸入混悬液的制备方法。
本发明一方面可以解决干热灭菌采用灭菌温度高于160℃水不溶性药物布地奈德无菌原料不稳定的问题，另一方面又能解决水不溶性药物布地奈德无菌原料采用100～130℃干热灭菌无菌保障较低问题，可见此方法对于制备雾化吸入布地奈德混悬液的制备，尤为适用。
本发明的一个主题是一种水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法，其特征在于，包含一干热灭菌步骤，所述干热灭菌步骤是将布地奈德原料加入玻璃容器或其它容器中，充氮完全后密封，采用高温干热灭菌制备水不溶性药物布地奈德无菌原料。
在本发明的一个优选实施例中，所述充氮后玻璃容器或其它容器中的氧含量≤3％，所述高温干热灭菌是指采用160～170℃×120min及以上灭菌。
本发明另一个主题涉及一种吸入用布地奈德混悬液，其包含由上述水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法制备的水不溶性药物布地奈德无菌原料。
本发明的另一个主题涉及一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：制备混悬液：将上述水不溶性药物布地奈德无菌原料分散在灭菌的辅料溶液中，得到含有布地奈德的混悬液；
步骤2：高压均质化：将步骤1的含有布地奈德的混悬液通过高压均质机湿微粉化至适合粒径分布，采用注射用水定容得到布地奈德混悬液；
步骤3：灌封：将步骤2得到的布地奈德混悬液灌封至安瓿瓶制得到吸入用布地奈德混悬液。
在本发明的另外一个优选实施例中，所述步骤1中，所述辅料溶液还包括可药用添加剂，所述可药用添加剂包括pH调节剂、表面活性剂、等渗调节剂中的一种或任意两种以上的混合。
其中，所述pH调节剂优选为缓冲盐，更优选为pH＝3～7的缓冲盐。
其中，所述表面活性剂选自脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆中的一种或任意两种以上的混合。
其中，所述等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种或任意两种以上的混合。
所述步骤1中，所述分散的转速为2000～20000rpm。
步骤2中，所述高压均质化的压力为100bar～1500bar，步骤2所的粒径分布d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm。
步骤3中，所述安瓿瓶优选为1ml～5ml安瓿瓶。
在本发明的一个优选实施例中，更优选地，所述制备方法还包括检测通过该方法制备的产品的粒径、有关物质、晶型和空气动力学指标，
其中：粒径所述检测手段采用激光粒径仪测定；
氧含量检测手段采用氧气测定仪测定；
有关物质所述检测手段采用高效液相色谱仪测定；
晶型所述晶型检测手段包括X射线衍射(简称为XRD)、差热扫描(简称为DSC)；
空气动力学分布指标检测手段为新一代药用撞击器(简称为NGI)。
本发明所述一种布地奈德无菌原料及其吸入用混悬液的制备方法，由于采用上述技术方案，有现有技术相比具有以下有益效果：
1、本发明提供的原料药灭菌方式不影响原料药稳定性，灭菌前后原料药理化性质未发生变化；
2、本发明提供的药物活性成份灭菌效果更好，成品无菌保障更高。
附图说明
图1为布地奈德原料药XRD图。
图2为布地奈德原料药灭菌后XRD图(160℃×190min，充氮)。
图3为布地奈德原料药灭菌后XRD图(170℃×120min，充氮)。
图4为吸入用布地奈德混悬液XRD图。
具体实施方式
本发明提供了水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法，其包含干热灭菌步骤，所述干热灭菌步骤是将布地奈德原料加入玻璃容器或其它容器中，充氮完全后密封后采用160～170℃干热灭菌来制备水不溶性药物布地奈德无菌原料。
本发明提供的一种布地奈德混悬液的制备方法，包括：
步骤1：制备混悬液：将上述水不溶性药物布地奈德无菌原料分散在灭菌的辅料溶液中，分散转速为2000～20000rpm，得到含有布地奈德的混悬液；
步骤2：高压均质化：将步骤1的含有布地奈德的混悬液通过高压均质机湿微粉化至适合粒径分布，采用注射用水定容得到布地奈德混悬液，其中高压均质化压力为100～
1500bar，混悬液高压均质化至粒径分布为d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.5)<5μm；
步骤3：灌封：将步骤2得到的布地奈德混悬液灌封至安瓿瓶制得吸入用布地奈德混悬液。
针对本发明的技术方案，现通过以下实施例对其作进一步解释和说明。
实施例1
布地奈德原料药充氮灭菌前后理化性质比较
本实施例进行一系列实验以确实灭菌温度、时间和充氮对布地奈德原料药的含量及有关物质的影响。
具体措施如下：
采用热空气消毒箱灭菌，热空气消毒箱型号为BGZ-30，布地奈德原料充氮，加热灭菌处理充氮后的布地奈德，1#样品灭菌条件为160℃×190min(充氮)，2#样品的灭菌条件为170℃×120min(充氮)，3#样品的灭菌条件为130℃×120min(未充氮)，4#样品的灭菌条件为160℃×120min(未充氮)。在灭菌处理之后，对样品的化学及物理性质进行分析，如下表1
表1：布地奈德原料药灭菌前后有关物质
由实验结果可知，当灭菌条件为130℃×120min，布地奈德原料杂质并未显著增加，当灭菌条件为160℃×190min(充氮)时，布地奈德有关物质并未显者增加，杂质增加同采用130℃×120min灭菌。当灭菌条件为170℃×120min(充氮)时，布地奈德有关物质并未显者增加，杂质增加同采用130℃×120min灭菌。当灭菌条件160℃×120min(不充氮)时，杂质显著增加。因此灭菌温度为160～170℃，灭菌时间为120min及以上，灭菌过程充氮可以显著提高布地奈德热稳定性，原料药灭菌前后杂质并未发生显者变化，布地奈德灭菌前后含量未发生显著变化，灭菌前后原料药理化性质未发生显著变化。
实施例2
布地奈德原料药充氮灭菌前后理化性质比较
本实施例进行一系列实验以确实灭菌温度、时间和充氮对布地奈德原料药的晶型的影响。
具体措施如下：
采用热空气消毒箱灭菌，热空气消毒箱型号为BGZ-30，布地奈德原料药充氮，加热灭菌处理充氮后的布地奈德，样品1灭菌条件160℃×190min(充氮)，样品2的灭菌条件为170℃×120min(充氮)，具体见下表2。
表2：布地奈德原料药干热灭菌条件
| 编号 | 原料 | 1# | 2# |
| 温度/℃ | / | 160 | 170 |
| 时间/min | / | 190 | 120 |
| 是否充氮 | / | 是 | 是 |
| 氧含量 | / | 1.3％ | 2.2％ |
在处理之后，通过XRD测定原料药和样品晶型，原料药XRD结果见图1、1#样品XRD结果见图2，2#样品XRD结果见图3。
由实验结果可知，布地奈德干热灭菌，当灭菌温度为160℃，灭菌时间为190min时，灭菌过程充氮，布地奈德原料晶型并未发生改变，当灭菌温度升高至170℃，灭菌时间为120min时，灭菌过程充氮，布地奈德原料晶型并未发生改变。结合实施例1可知，灭菌温度采用160～170℃、灭菌时间为120min及以上、灭菌时充氮，布地奈德原料灭菌前后原料药含量、有关物质和晶型等理化性质并未发生显著变化，干热灭菌后的布地奈德无菌原料药可用作制备吸入用布地奈德混悬液。
实施例3
1、吸入用布地奈德雾化混悬液制备
用实施例1中的1#样品中的灭菌后的无菌布地奈德粉末制备吸入用布地奈德混悬液，雾化吸入用布地奈德混悬液的单支组分及其配量如下表3。
表3：吸入用布地奈德混悬液的单支组分及其配量表
| 单支组分 | 配量 |
| 布地奈德无菌原料 | 1.0mg |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.2mg |
| 氯化钠 | 17mg |
| 聚山梨酯80 | 0.4mg |
| 无水柠檬酸 | 0.56mg |
| 柠檬酸钠 | 1mg |
| 注射用水 | 加水至2mL |
1)、制备混悬液：无菌辅料溶液通过将辅料溶液通过0.22μm过滤灭菌制得，采用分散机将实施例1中的1#样品得到的无菌原料分散在无菌的辅料溶液中，分散机转速为5000rpm，分散时间为5min，得到含有不溶性药物的混悬液；
2)、高压均质化：将步骤1)得到的所述混悬液通过高压均质机湿微粉化，高压均质机压力为500bar，混悬液高压均质化至合适粒径分布(d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm)，采用注射用水定容得到布地奈德混悬液；
3)、灌封：将步骤2)得到的所述布地奈德混悬液灌封至2ml安瓿瓶制得吸入用布地奈德混悬液。
2、检测
1)、通过新帕泰克激光粒度测试仪测定制备的雾化吸入混悬液的粒径分布如表4。
表4：吸入用布地奈德混悬液粒径分布表
| 粒径d(v，0.1) | 粒径d(v，0.5) | 粒径d(v，0.9) |
| 0.82μm | 2.13μm | 4.14μm |
2)、新一代药用撞击器装置测定实验(简称为NGI测试实验)
将得到的含不溶性药物的雾化吸入混悬液填装到雾化杯中，开启雾化吸入机，测定喷雾时的粒径分布，以其作为新一代药用撞击器装置测定FPF(第4层(一部分)～7层的微细粒子百分率)，得到的值为25-40％，FPD(第4层(一部分)～7层的微细粒子总量)的数值为30～150μg，经40℃/75％环境放置3个月，FPF和FPD未发生显著变化，测试结果见表5。
表5：吸入用布地奈德混悬液NGI测试结果
| 检测项目 | 实施例3 | 加速3月(40℃/75％) |
| FPF[％] | 29.2 | 29.1 |
| FPD[μg] | 103.3 | 104.1 |
3)、通过XRD测定吸入用布地奈德混悬液晶型，实验结果见图4。
3、实验结果
结果表明，通过高压均质化可将布地奈德混悬液产品的颗粒大小分布范围降低至供肺吸入用，产品制备过程产品的晶型等其它理化指标未发生变化。产品的空气动力学分布(FPF和FPD)等产品关键质量属性在放置期间未发生显著变化，产品质量稳定。
实施例4
1、布地奈德雾化吸入混悬液制备
用实施例1中的2#样品中的灭菌后的无菌布地奈德粉末制备吸入用布地奈德混悬液，雾化吸入用布地奈德混悬液的单支组分及其配量如下表6。
表6：雾化吸入用布地奈德混悬液的单支组分及其配量表
| 单支组分 | 配量 |
| 布地奈德无菌原料 | 0.5mg |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.2mg |
| 氯化钠 | 17mg |
| 聚山梨酯80 | 0.4mg |
| 无水柠檬酸 | 0.56mg |
| 柠檬酸钠 | 1mg |
| 注射用水 | 加水至2mL |
1)、制备混悬液：无菌辅料溶液通过将辅料溶液通过0.22μm过滤灭菌制得，采用分散机将实施例1中的2#样品得到的无菌原料分散在无菌的辅料溶液中，分散机转速为15000rpm，分散时间为5min，得到含有不溶性药物的混悬液；
2)、高压均质化：将步骤1)得到的所述混悬液通过高压均质机湿微粉化，高压均质机压力为1000bar，混悬液高压均质化至合适粒径分布(d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm)，采用注射用水定容得到布地奈德混悬液；
3)、灌封：将步骤2)得到的所述布地奈德混悬液灌封至2ml安瓿瓶制得吸入用布地奈德混悬液。
2、检测
1)、通过新帕泰克激光粒度测试仪测定制备的雾化吸入用布地奈德混悬液的粒径分布如表7。
表7：吸入用布地奈德混悬液的粒径分布表
| 粒径d(v，0.1) | 粒径d(v，0.5) | 粒径d(v，0.9) |
| 0.77μm | 1.77μm | 3.80μm |
2)、新一代药用撞击器装置测定实验(简称为NGI测试实验)
将得到的含不溶性药物的雾化吸入用布地奈德混悬液填装到雾化杯中，开启雾化吸入机，测定喷雾时的粒径分布，以其作为新一代药用撞击器装置测定FPF(第4层(一部分)～7层的微细粒子百分率)，得到的值为25～40％，FPD(第4层(一部分)～7层的微细粒子总量)的数值为30～70μg，经40℃/75％环境放置3个月，FPF和FPD未发生显著变化，测试结果见表8。
表8：吸入用布地奈德混悬液NGI测试结果
| 检测项目 | 0月 | 加速3月(40℃/75％) |
| FPF[％] | 32.3 | 33.1 |
| FPD[μg] | 52.5 | 51.9 |
3、实验结果
结果表明，通过高压均质化可将布地奈德混悬液的颗粒粒径分布范围降低至供肺吸入用，制得的吸入用布地奈德混悬液空气动力学分布(FPF和FPD)等产品关键质量属性在稳定性加速放置期间未发生显著变化，产品质量稳定。
Claims (12)
1.一种水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法，其特征在于，包含干热灭菌步骤，所述干热灭菌步骤是将布地奈德原料加入玻璃容器或其它容器中，充氮完全后密封，采用高温干热灭菌制备水不溶性药物布地奈德无菌原料。
2.如权利要求1所述的一种水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法，其特征在于，所述充氮后玻璃容器或其它容器中的氧含量≤3％，所述高温干热灭菌是指采用160～170℃×120min及以上灭菌。
3.一种吸入用布地奈德混悬液，其包含由权利要求1或2的水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法制备的水不溶性药物布地奈德无菌原料。
4.一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：制备混悬液：将由权利要求1或2的水不溶性药物布地奈德无菌原料的制备方法制备的水不溶性药物布地奈德无菌原料分散在灭菌的辅料溶液中，得到含有布地奈德的混悬液；
步骤2：高压均质化：将步骤1的含有布地奈德的混悬液通过高压均质机湿微粉化至适合粒径分布，采用注射用水定容得到布地奈德混悬液；
步骤3：灌封：将步骤2得到的布地奈德混悬液灌封至安瓿瓶制得吸入用布地奈德混悬液。
5.如权利要求4所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述辅料溶液还包括可药用添加剂。
6.如权利要求5所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述可药用添加剂包括pH调节剂、表面活性剂、等渗调节剂中的一种或任意两种以上的混合。
7.如权利要求6所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为缓冲盐。
8.如权利要求6所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为pH＝3～7的缓冲盐。
9.如权利要求6所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂选自脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、甘油单油酯酯、聚乙二醇400和甘油单月桂酸酯、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂类、泊洛沙姆中的一种或任意两种以上的混合。
10.如权利要求6所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂所述等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油中的一种或任意两种以上的混合。
11.如权利要求4所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述分散的转速为2000～20000rpm。
12.如权利要求4所述的一种吸入用布地奈德混悬液的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述高压均质化的压力为100bar～1500bar，步骤2所的粒径分布d(v，0.5)＝1～3μm，d(v，0.9)<5μm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Building 10, biomedical industrial park, 218 Sangtian street, Suzhou Industrial Park, Suzhou area, Suzhou pilot Free Trade Zone, 215000, Jiangsu Province Patentee after: Ruisi Pharmaceutical (Suzhou) Co.,Ltd. Address before: 215123 E143 unit, 2 floor, North Tower, A1 building, 218 Biological Park, Xing Su District, Suzhou, Jiangsu. Patentee before: YITENG PHARMACEUTICAL (SUZHOU) Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Effective date of registration: 20211104 Address after: 215124 No. 6, Baiyu Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu Patentee after: Suzhou sikro Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 215000 building 10, biomedical industrial park, No. 218, Sangtian street, Suzhou Industrial Park, Suzhou pilot Free Trade Zone, Suzhou, Jiangsu Patentee before: Ruisi Pharmaceutical (Suzhou) Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 215021 No. 6, Baiyu Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee after: YITENG PHARMACEUTICAL (SUZHOU) Co.,Ltd. Address before: 215124 No. 6, Baiyu Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu Patentee before: Suzhou sikro Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |