PL213704B1 - Sposób wytwarzania sterylnych preparatów w postaci wodnej zawiesiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnych zawiesin wodnych na bazie rozdrobnionych do mikrocząstek krystalicznych dipropionianu beklometazonu, przeznaczonych do podawania przez inhalację.

Stan techniki w dziedzinie wynalazku

Sposób wprowadzania leków przez inhalację stosuje się od kilku lat i jest on głównym oparciem w leczeniu zaburzeń, które ograniczają przepływ przy oddychaniu, takich jak astma i chroniczny bronchit.

Do korzyści inhalacji drogą przez układ należy fakt, że lek jest uwalniany bezpośrednio w miejscu działania, w ten sposób zapobiegając ubocznym efektom ustrojowym i powodując szybszą reakcję kliniczną i wyższy wskaźnik terapeutyczny.

Te korzyści wykorzystano przy podawaniu do płuc leków przeznaczonych do tworzenia efektu ogólnoustrojowego w leczeniu zaburzeń niepłucnych. Leki podawane drogą inhalacji są dawkowane podawane w formie proszków za pomocą inhalatorów proszkowych, jako roztwory lub zawiesiny we fluorowanym propelencie za pomocą ciśnieniowych inhalatorów z odmierzaną dawką (MDI) lub jako wodne roztwory lub zawiesiny za pomocą odpowiednich rozpylaczy ultradźwiękowych lub ze sprężonym powietrzem. Leki te należą do różnych klas terapeutycznych: są one reprezentowane w szczególności przez leki przeznaczone do leczenia zaburzeń oddychania, takie jak antybiotyki, kortykosteroidy, mukosekretolityki, przeciwcholinergiki i agonistyki receptora e2-adrenergicznego.

Terapię aerozolową stosuje się głównie do leczenia zaburzeń zapalnych; w tej dziedzinie specjalne miejsce zajmują kortykosteroidy takie jak dipropionian beklo-metazonu (BDP), ester mometasonowy kwasu furanokarboksylowego-2, flunizolid, budesonid, propionian cyklezonidu i flutikazonu. Leki te są na ogół podawane w postaci rozdrobnionych do mikrocząstek w zawiesinie w nośniku wodnym lub w propelencie. Lek jest wdychany w postaci aerozolu tj. w postaci dyspersji cząstek stałych w medium gazowym. Skuteczność tej formy podawania zależy od osadzenia wystarczającej ilości cząstek w miejscu działania.

Jeżeli trzeba osiągnąć peryferyjne obszary drzewa oddechowego, takie jak pęcherzyki płucne, jak w przypadku preparatów oskrzelowo-płucnych, jednym z najbardziej ważnych parametrów jest wielkość cząstki, która musi być mniejsza od lub równa 5-6 mikrometrów. Wielkość tę oznacza się przez mierzenie charakterystycznej średnicy równoważnika kulistego, znanej jako średnia aerodynamiczna średnica (MAD), wyrażająca zdolność cząstek do ulegania transportowaniu w zawiesinie w strumieniu powietrza. Innym parametrem szeroko wykorzystywanym jest średnia masowa średnica aerodynamiczna (MMAD), która odpowiada MAD 50 procent wagowych cząstek.

Cząstki o większej MAD są nieefektywne, ponieważ osadzają się w jamie ustno-gardzielowej i dlatego nie są zdolne do osiągnięcia końcowych gałęzi drzewa oddechowego. Mogą one dawać również wzrost miejscowych efektów ubocznych lub mogą być absorbowane przez błony śluzowe i dawać wzrost ogólnoustrojowych efektów ubocznych.

Cząstki o wielkości odpowiedniej do leczenia przez inhalację nie są na ogół otrzymywane przez prostą krystalizację z roztworu. W celu otrzymania dużej zdolności krystalizacji i adekwatnej czystości oraz w celu zminimalizowania zawartości pozostałego rozpuszczalnika produkty do farmaceutycznego stosowania krystalizowane są powoli; jednak cząstki o niejednolitej wielkości, która przekracza wyżej określoną górną granicę, są na ogół wytwarzane w tych warunkach. Z drugiej strony w celu otrzymania drobnego osadu proces krystalizacji musi być szybki, lecz w tym przypadku bardzo trudne jest określenie znaczących parametrów takich jak rozpuszczalnik, stężenie, temperatura i czas, tak żeby otrzymać całkowicie krystaliczny produkt i/lub uniknąć wtrącenia zanieczyszczeń w kryształach. Dlatego produkty przeznaczone do inhalacji normalnie poddaje się obróbce rozdrabniającej do mikrocząstek. Tę obróbkę prowadzi się zwykle w młynie wykorzystującym energię płynu tworzącym komorę o kolistym lub innym geometrycznym kształcie (np. spłaszczony pierścień) z bocznym odgałęzieniem, do którego wprowadzany jest składnik aktywny, który ma być rozdrabniany do mikrocząstek. Płyn, na ogół powietrze lub azot, wtryskiwany jest pod wysokim ciśnieniem przez dysze w dnie urządzenia. Materiał stały wprowadzany jest w strumieniu płynu i w wyniku wytworzonej wysokiej turbulencji wywołuje tarcie i uderzenie między cząstkami oraz między cząstkami i ścianami komory, co prowadzi do zmniejszenia ich wielkości. Do aparatury włączony jest klasyfikator wirówkowy (cyklon), aby zatrzymywać cząstki dopóki nie osiągną pożądanego stopnia rozdrobnienia. Materiały stałe, zwłaszcza steroidy, przed rozdrobnieniem do mikrocząstek zawierają zwykle cząstki wielkości do 150 mikrometrów. W celu otrzymania cząstek o wymiarach odpowiednich do podawania drogą płucną (5-6 mikrometrów),

PL 213 704 B1 wymagane parametry (ciśnienie płynu, temperatura komory, czas dodawania materiału stałego i czas rozdrabniania do mikrocząstek) muszą być regulowane na podstawie właściwości składnika aktywnego (wielkość wyjściowa oraz twardość kryształu). Na ogół im większa ich wielkość i im twardszy kryształ, tym dłużej cząstki muszą pozostawać w komorze rozdrabniania do mikrocząstek i/lub trzeba stosować tym większą szybkość przepływu i wyższe ciśnienie płynu. Rozdrabnianie do mikrocząstek steroidów takich jak BDP prowadzi się zwykle pod ciśnieniem od 1 MPa do 1,2 MPa przez około 30 minut.

Jednak techniki rozdrabniania do mikrocząstek mają pewne niedogodności obejmujące fakt, że zawartość procentowa otrzymanych cząstek mających pożądaną wielkość cząstki może być relatywnie mała. Wydajność procesu może również być relatywnie mała. Wydajność procesu może również być relatywnie niska (znaczna strata produktu może być spowodowana przez przyleganie do ścian stosowanej aparatury). Inną niedogodnością jest to, że w przypadku produktów solwatowanych zastosowane warunki mogą powodować stratę rozpuszczalnika, przy zmianie krystalicznej struktury i wynikającym z tego tworzeniu produktów polimorficznych. Inną niepożądaną cechą produktów rozdrobnionych do mikrocząstek jest to, że powierzchnia powstających cząstek jest często głównie amorficzna, tak że prowadzi to do przekształcenia ich z czasem w bardziej stabilny stan krystaliczny, który może być różny od stanu początkowego. Im twardsze warunki i im dłuższy czas rozdrabniania do mikrocząstek, tym większy stopień bezpostaciowości. Ta niedogodność jest w szczególności znaczna w przypadku składników aktywnych, które muszą być ponownie zawieszone w wodzie. Materiały, które są nawet tylko częściowo bezpostaciowe, są bardziej narażone na podnoszenie wilgotności niż materiały krystaliczne (Hancock i in. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12), i ma to szkodliwy wpływ na składniki aktywne, których stabilność chemiczna jest w szczególności wrażliwa na zawartość wilgoci.

Inną niedogodnością procesów rozdrabniania do mikrocząstek jest to, że wymagają wysokiej energii i dlatego wymagają właściwej zawartości i innych wielkości dla uniknięcia ryzyka wybuchu.

Innym problemem, który może wpływać na rozdrobnione do mikrocząstek produkty, kiedy są w postaci zawiesin, jest wzrost wielkości cząstek w czasie jako wynik całkowitej lub częściowej rekrystalizacji małej ilości rozpuszczonej substancji (Davis i in. Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano i in. Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor i in. Int J Pharm 153, 93-104, 1997). Taki wzrost może osłabiać skuteczność zamgławiania i skuteczność terapeutyczną, ponieważ jak ustalono, cząstki o MAD przekraczającym 5-6 μm są niezdolne do osiągnięcia korzystnego terenu działania.

Zjawisko „wzrostu krystalicznego” obserwowano w szczególności dla pewnych steroidów, takich jak BDP i flunizolid. Kiedy te aktywne składniki preparowane są w zawiesinie w propelentach lub nośnikach wodnych, kryształy ulegają wzrastaniu, prowadząc do tworzenia cząstek o większym rozkładzie wielkości cząstek niż początkowy. Innym ważnym wymaganiem, które musi być spełnione przez preparaty farmaceutyczne przeznaczone do wprowadzania przez płuca jest sterylność. To wymaganie jest coraz bardziej zalecane w różnych dokumentach zajmujących się jakością i bezpieczeństwem produktów farmaceutycznych z określonej ilości powodów, obejmujących fakt że płuca są szczególnie wrażliwym organem ciała ludzkiego i wielu pacjentów, którzy używają leków inhalacyjnych, ma ogólne problemy zdrowotne. Bieżącą tendencją ogólną jest wytwarzanie preparatów inhalacyjnych pozbawionych środków konserwujących i bakteriostatyków, ponieważ w literaturze donosi się, że pewne substancje powszechnie stosowane do tych celów mogą dawać wzrost reakcji alergicznych lub drażnią błony śluzowe układu oddechowego (Mendez R i in. J Clin Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P i in. Thorax 43, 446-450, 1998). Do wytworzenia sterylnych preparatów farmaceutycznych do inhalacji mogą być stosowane różne sposoby. Na przykład składnik aktywny może być wstępnie sterylizowany przez suszenie gorącym powietrzem lub promieniowanie, następnie przez wytworzenie preparatu w warunkach aseptycznych, jak podano w WO 99/25359 i WO 00/25746, lub preparat może być wstępnie sterylizowany przez obróbkę w autoklawie.

Jednak wszystkie sposoby sterylizacji podane do zawiesin wodnych związane są z niedogodnościami lub ograniczeniami. Na przykład sposoby wstępnej sterylizacji wymagają następnego stadium mieszania tak otrzymanego składnika aktywnego z innymi składnikami preparatu i wytworzenia końcowego preparatu w warunkach aseptycznych aż do wprowadzenia do końcowego sterylnego pojemnika. Standardowe obróbki w autoklawie są nieodpowiednie dla wodnych zawiesin nietrwałych termicznie kortykosteroidów (takich jak BDP), ponieważ powodują one chemiczną degradację składnika aktywnego. Te obróbki mogą również dawać wzrost aglomeratów cząstek składnika aktywnego w zawiesinie, które są trudne do ponownego dyspergowania, w ten sposób zagrażając ich leczniczej skuteczności. W końcu w przypadku zawiesin filtracja sterylizacyjna nie jest możliwa, ponieważ

PL 213 704 B1 wymaga zastosowania filtrów o wielkości porów mniejszej od lub w przybliżeniu równej 0,2 mikrometra, niezgodnej z wielkością zdyspergowanych cząstek.

Różne wcześniejsze publikacje odnoszą się w szczególności do sposobów otrzymywania składników aktywnych do podawania poprzez płuca w postaci krystalicznej przez krystalizację z roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku przy dodawaniu właściwego przeciwrozpuszczalnika.

GB 2107715, zgłoszony przez Glaxo, przedstawia wytwarzanie monohydratu BDP do stosowania przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych w postaci suchego proszku. W tekście stwierdza się, że monohydrat BDP można otrzymać przez krystalizację przez powolne dodawanie do wody roztworu BDP w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym, którym może być etanol. Po krystalizacji monohydrat można oddzielić przez na przykład filtrację i przemyć oraz suszyć w konwencjonalny sposób. Monohydrat dipropionianu beklometazonu poddaje się następnie rozdrobnieniu do mikrocząstek o pożądanym zakresie wielkości cząstki za pomocą konwencjonalnych technik, na przykład stosując młyn kulowy lub młyn wykorzystujący energię płynu lub też za pomocą sposobów opartych na ultradźwiękach.

Co najmniej 90% wagowych otrzymanych cząstek ma wielkość poniżej 10 mikrometrów, a korzystnie 2-5 mikrometrów. Następnie aktywny składnik preparuje się jako suchy proszek w mieszaninie z konwencjonalnymi rozcieńczalnikami stałymi.

Nie ma tam wskazówek na temat jak wytworzyć sterylny krystaliczny monohydrat BDP i/lub kompozycje farmaceutyczne w postaci zawiesiny wodnej do wprowadzania do płuc, przy czym rozkład wielkości cząstek krystalicznego składnika aktywnego nie zmienia się.

Według stanu techniki monohydrat BDP stosowano tylko do wytwarzania zawiesin we fluorowanych propelentach w celu wprowadzania za pomocą inhalatorów odmierzających dawki, które nie muszą być sterylizowane (zgłoszenia patentowe WO 93/15741, WO 96 32345 i WO 99/53901 zgłoszone przez Glaxo). Z drugiej strony monohydrat BDP stosowano do wytwarzania niesterylnych zawiesin wodnych do podawania do nosa oraz w celu uzyskania skuteczności na poziomie błony śluzowej nosa normalnie zawiera cząstki MAD większe od 10-20 mikrometrów, jak proponowano we wskazówkach FDA „Bioactivity and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action” wydanych w czerwcu 1999.

WO 90/03782, zgłoszony przez Upjohn Company, przedstawia sposób wytwarzania dokładnie rozdzielonych ciał stałych, który obejmuje rozpuszczenie ciała stałego w odpowiednim rozpuszczalniku i dodanie roztworu do przeciwrozpuszczalnika wybranego z grupy płynów nadkrytycznych, sprężonych gazów lub skroplonych par. Korzystnym przeciwrozpuszczalnikiem jest ditlenek węgla, przy czym rozpuszczalnik powinien być wybrany zgodnie z typem składnika aktywnego.

US 5314506, zgłoszony przez firmę Merck, zastrzega sposób krystalizacji organicznego związku farmaceutycznego, który obejmuje kontakt jednego lub większej ilości strumieni rozpylających roztworu związku zasilającego z jednym lub większą ilością strumieni przeciwrozpuszczalnika w warunkach wysokiej turbulencji i z prędkością liniową dostateczną do wytworzenia kryształów o średnicy równej lub mniejszej od 25 mikrometrów. Jeden ze strumieni rozpylających zawiera w formie opcji środek powierzchniowo czynny, aby zapobiegać aglomeracji cząstek.

WO 96/32095, zgłoszony przez Firmę Astra, ujawnia sposób wytwarzania proszku farmaceutycznego do inhalacji o krystalicznych cząstkach mających średnicę poniżej 10 mikrometrów, obejmujący wytwarzanie nasyconego lub przesyconego roztworu składnika aktywnego i powodowanie jego zderzenie, w postaci strumienia lub kropelek otrzymanych poprzez dyszę lub porowaty filtr, z przeciwrozpuszczalnikiem podczas mieszania. W przypadku nierozpuszczalnych w wodzie składników aktywnych jako rozpuszczalniki organiczne można stosować metanol, izopropanol, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid i inne. W tekście stwierdza się, że proces korzystnie zachodzi w niskiej temperaturze (poniżej 25°C i korzystnie od 0 do 5°C). Przykłady odnoszą się do budesonidu.

US 5314506 i WO 96/32095 wymagają oddzielenia produktów przed wytworzeniem końcowego preparatu i dlatego są niezgodne z ciągłym procesem wytwarzania. Zgłaszający pokazał również, że dzięki efektowi Venturiego podawanie roztworu drogą wtryskiwania przez dyszę prowadzi do ochłodzenia roztworu organicznego, które z kolei może powodować krystalizację składnika aktywnego i zatykanie dyszy w warunkach przesycenia.

WO 00/25746, wniesiony przez zgłaszającego, przedstawia zawiesiny wodne do rozpylania, oparte na rozdrobnionym do mikrocząstek steroidzie, przeznaczone do inhalacji, sterylizowane promieniami gamma. Sposób zasadniczo obejmuje pierwszy stopień wytwarzania w turboemulsyfikatorze roztworu wodnego, który składa się z nośnika i zawiera odpowiednie substancje pomocnicze, następnie

PL 213 704 B1 dodawanie sterylnego rozdrobnionego do mikrocząstek składnika aktywnego i jego dyspersji pod ciśnieniem atmosferycznym w tym samym turboemulsyfikatorze. Dyspersja składnika aktywnego w fazie wodnej może być poddawana dodatkowej wysokociśnieniowej obróbce homogenizującej, która ponadto zmniejsza średnią wielkość cząstek w zawiesinie. Przykłady odnoszą się do BDP.

WO 01/49263, wniesiony przez firmę Orion, odnosi się do sposobu, który obejmuje: i) wytwarzanie roztworu lub zawiesiny składnika aktywnego; ii) rozpylanie go do wytworzenia kropel; iii) zawieszanie tych kropel w gazie obojętnym, który działa jako gaz nośny; iv) przepuszczanie ich przez ogrzewany rurowy reaktor przepływowy; v) zbieranie cząstek konwencjonalnymi technikami.

Wynalazek przeznaczony jest dla składników aktywnych o krystalicznych, kulistych, chropowatych, nienaładowanych cząstkach, wprowadzanych przez inhalację. Sposób ten jest niezgodny z ciągłym procesem wytwarzania. Przepuszczanie przez rurowy reaktor przepływowy obejmuje również stadium, które może nie być zgodne z substancjami nietrwałymi termicznie, takimi jak steroidy przeznaczone do inhalacji.

WO 00/53282, wniesione przez firmę Smithkline Beecham, ujawnia sposób ciągłej krystalizacji związku organicznego obejmujący kontakt roztworu składnika aktywnego z przeciwrozpuszczalnikiem lub chłodniejszym rozpuszczalnikiem lub odpowiednim roztworem kwasu lub zasady oraz oddzielanie utworzonych kryształów. Proces korzystnie przebiega w warunkach turbulencji oraz wytrącanie korzystnie przebiega w czasie poniżej 1 minuty, a nawet korzystniej poniżej 5 sekund. Przykłady dotyczą metanosiarczanu eprosartanu i nabumetonu, dwóch składników aktywnych nieodpowiednich do podawania przez inhalację. Rozpuszczalnikiem korzystnym dla pierwszego jest kwas octowy, a korzystnym przeciwrozpuszczalnikiem jest eter tert-butylometylowy lub octan etylu. Rozpuszczalnikiem korzystnym dla drugiego składnika aktywnego jest 2-propanol, a korzystnym przeciwrozpuszczalnikiem jest woda.

WO 01/14036, wniesiony przez firmę Aventis, zastrzega sposób wytwarzania cząstek leku, który obejmuje: i) rozpuszczanie składnika aktywnego w rozpuszczalniku; ii) zderzenie z przeciwrozpuszczalnikiem w warunkach turbulencji i następne szybkie rozpuszczenie składnika aktywnego w postaci cząstek krystalicznych o regulowanej średnicy. Sposób ten charakteryzuje się tym, że prędkość przeciwnych strumieni musi przekraczać 50 m/s, stosunek objętości przeciwrozpuszczalnika do objętości rozpuszczalnika musi być > 2:1 (korzystnie od 15:1 do 30:1) oraz kąt zderzenia między dwoma strumieniami musi korzystnie być mniejszy od 20 stopni. Wynalazek przeznaczony jest do wytwarzania leków do inhalacji o końcowej średnicy od 2 do 5 mikrometrów. Jako korzystny składnik aktywny wskazywany jest triamcinolonoacetonid. Nie ma tam wskazówek dotyczących otrzymywania sterylnego produktu i sposób jest w każdym wypadku niezgodny z ciągłym procesem wytwarzania.

Różne zastosowania patentu zgłoszonego przez firmę Glaxo (WO 00/38811, WO 01/32125, WO 02/00198 i WO 02/00199) odnoszą się do sposobów wytwarzania krystalicznych cząstek substancji, obejmujących następujące stadia: i) mieszanie roztworu składnika aktywnego z przeciwrozpuszczalnikiem w komorze o ciągłym przepływie do wytworzenia zawiesiny; ii) filtrowanie zawiesiny tak, aby oddzielić cząstki o średnicy od 1 do 10 mikrometrów i korzystnie poniżej 5 mikrometrów;

iii) oddzielenie zebranych cząstek za pomocą technik takich jak suszenie z zamrażaniem. Rozwiązania dotyczą w szczególności warunków oddzielania produktów (oraz w konsekwencji usuwania rozpuszczalników), które zapobiegają krystalicznemu wzrostowi cząstek w czasie procesu oddzielania.

Przykłady odnoszą się do flutikazonu i salmeterolu.

W WO 00/38811 i WO 02/00199 wyraźnie stwierdza się, że gdy składnikiem aktywnym jest BDP, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się przemysłowe spirytusy metylowane (IMS).

Tutaj znów, inaczej niż w obecnym wynalazku, procesy zwykle obejmują oddzielanie produktów przed sporządzaniem preparatu końcowego i dlatego są niezgodne z ciągłym procesem wytwarzania.

Z punktu widzenia tych niedogodności wielką korzyścią byłoby uzyskanie sposobu, który unikałby lub przynajmniej łagodził ograniczenia technicznych rozwiązań proponowanych w poprzednich publikacjach.

Streszczenie wynalazku

Obecnie opracowano sposób wytwarzania sterylnych zawiesin wodnych do rozpylania, które zawierają rozdrobniony do mikrocząstek składnik aktywny nierozpuszczalny w wodzie. Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania sterylnych preparatów w postaci wodnej zawiesiny do podawania do płuc przez inhalację, zawierających rozdrobniony do mikrocząstek krystaliczny monohydrat dipropionianu beklometazonu jako składnik aktywny, znamienny tym, że obejmuje następujące stadia:

PL 213 704 B1

i) sporządzenie roztworu składnika aktywnego w rozpuszczalniku organicznym w odpowiednim reaktorze (A);

ii) sterylizację roztworu przez filtrację;

iii) równoległe sporządzenie w turboemulsyfikatorze (B) sterylnej fazy wodnej zawierającej odpowiednie substancje pomocnicze i przesyłanie jej do odpowiedniego reaktora (C);

iv) dodanie sterylnego roztworu organicznego ii) do sterylnej fazy wodnej z etapu iii) z otrzymaniem składnika aktywnego w postaci krystalicznej, w ten sposób że cząsteczki składnika aktywnego krystalizują tworząc sterylną zawiesinę;

v) usuwanie rozpuszczalnika organicznego;

vi) poddawanie wodnej zawiesiny obróbce rozdrabniającej do mikrocząstek na mokro w wysokociśnieniowym homogenizatorze (H) dla dalszego zmniejszenia wielkości cząsteczek składnika aktywnego;

vii) wprowadzanie uzyskanej zawiesiny do odpowiednich pojemników w sterylnych warunkach.

Korzystnie 90% cząstek w zawiesinie ma wielkość cząstki mniejszą od lub równą 60 mikrometrów.

Korzystnie roztwór organiczny utrzymuje się w temperaturze od 25 do 80°C.

Korzystnie temperatura sterylnej fazy wodnej mieści się w granicach od 5 do 50°C, zwłaszcza od 10 do 25°C.

Korzystnie czas dodawania roztworu organicznego ii) do sterylnej fazy wodnej iii) mieści się w granicach od 1 do 20 minut, zwłaszcza w granicach od 2 do 10 minut.

Korzystnie rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej etanol, aceton, metyloetyloketon i octan etylu, zwłaszcza etanol.

Korzystnie obróbkę prowadzi się pod ciśnieniem roboczym od 10 MPa do 100 MPa w jednym lub większej liczbie cykli obróbki, zwłaszcza od 15 MPa do 80 MPa barów.

Korzystnie sterylna faza wodna zawiera jedną lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych wybranych z grupy obejmującej środki zwilżające, środki powierzchniowo czynne, środki zwiększające lepkość, stabilizatory, środki izotoniczne i/lub bufory.

Korzystnie substancją pomocniczą jest środek zwilżający wybrany spośród polisorbatu 20, monolaurynianu sorbitanu i ich mieszaniny.

Korzystnie odpowiednimi pojemnikami są wielodawkowe lub jednodawkowe fiolki.

Temperatura roztworu organicznego wynosi korzystnie od 40 do 70°C, a temperatura sterylnej fazy wodnej od 5 do 50°C, korzystnie od 10 do 25°C.

Jedną z korzyści sposobu według wynalazku jest to, że dipropionianu beklometazonu jest sterylizowany przez prostą filtrację przez filtry sterylizujące przy uniknięciu ogrzewania i napromieniowywania.

Dalszą korzyścią jest fakt, że dzięki omawianemu sposobowi można wytwarzać cząstki o regulowanym rozkładzie wielkości cząstek, korzystnie o MMAD poniżej 6 mikrometrów, odpowiedniej do produktów podawanych przez inhalację do płuc.

Ponadto sposób według wynalazku pozwala na prowadzenie procesu ciągłego przetwarzanie bez oddzielania produktów pośrednich; wszystkie stadia procesu przebiegają w temperaturze pokojowej, mogą być prowadzone bez kontaktu z powietrzem i dlatego są zgodne z wytwarzaniem w warunkach aseptycznych.

Określenie „rozpuszczalnik” stosuje się tu w znaczeniu medium, w którym rozpuszczony jest składnik aktywny, a określenie „przeciwrozpuszczalnik” w znaczeniu medium, w którym następuje wytrącanie oraz które określa właściwości krystaliczne produktu.

Przeciwrozpuszczalnikiem według wynalazku jest zazwyczaj woda.

Jako substancje pomocnicze, stosuje się składniki dopuszczone w farmaceutyce stosowane powszechnie do wytwarzania preparatów stanowiących zawiesiny wodne. W szczególności korzystne jest, środki zwilżające były zawarte w wodzie, która działa jako przeciwrozpuszczalnik.

Okazało się, że obecność środków zwilżających w stadium krystalizacji wzmaga tworzenie uwodnionych form poszczególnych rodzajów składników aktywnych, mianowicie fizycznie trwałych form, które nie powodują wzrostu krystalicznego już w zawiesinie w wodzie, bez zmiany właściwości związanych z czystością i stopnia krystaliczności.

W poszczególnych rozwiązaniach według wynalazku dipropionian beklometazonu jest dalej poddawany obróbce rozdrabniającej do mikrocząstek na wilgotno w wysokociśnieniowym homogenizatorze (H), bez poprzedniego oddzielania produktu, w celu podniesienia do nawet lepszego rozkładu wielkości cząstek składnika aktywnego, przy MMAD mniejszym od lub równym 3 do 4 mikrometrów.

PL 213 704 B1

Ta obróbka jest nie tylko łagodna, lecz również eliminuje problemy związane z rozdrabnianiem do mikrocząstek na sucho, ponieważ cząstki są jednolicie zdyspergowane w nośniku wodnym.

Wodne zawiesiny rozdrobnionych do mikrocząstek krystalicznych dipropionianu beklometazonu, otrzymane zgodnie ze sposobem według wynalazku, są przeznaczone do wprowadzania kortykosteroidów do leczenia zaburzeń oddechowych takich jak astma i chroniczny bronchit.

Sterylny preparat otrzymany zgodnie ze sposobem według wynalazku obejmuje krystaliczne cząstki monohydratu BDP, przy czym średnica objętościowa co najmniej 90% zawieszonych cząstek jest mniejsza lub równa 10 mikrometrów, korzystnie 8 mikrometrów, bardziej korzystnie 6 mikrometrów.

Szczegółowy opis wynalazku

Cechy sposobu według wynalazku będą poniżej opisane bardziej szczegółowo. Schematy procesu przedstawione są na figurach 1 i 2. Sposób według wynalazku można korzystnie stosować do cząstek dipropionianu beklometazonu, które są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie zgodnie z definicją podaną w European Pharmacopoeia Ed. 4^th, 2003, strona 2891 i mogą być wprowadzane do płuc przez inhalację w postaci zawiesin wodnych.

Monohydrat BDP może być charakteryzowany za pomocą dyfraktometrii promieniami rentgenowskimi na proszkach przez wystawienie na promieniowanie Cu Ka.

Kąty (± 0,1°/2Φ) i względne intensywności pików (w nawiasach) podane są poniżej (intensywność może zmieniać się ze zmianą warunków upakowania proszku):

8,2 (85); 9,1 (13); 9,5 (12); 11,0 (21); 12,5 (39); 13,0 (13); 13,5 (6); 14,5 (100); 15,5 (20); 15,9 (20); 16,8 (25); 17.4 (16); 18,1 (22); 19,0 (23); 20,5 (11); 20,9 (9), 21,8 (19); 22,2 (14); 22,9 (18); 23,5 (11); 23,8 (18); 24,5 (13); 25,4 (14).

Monohydrat można również charakteryzować za pomocą jego widma w podczerwieni (IR). Główne pasma absorpcji podane są poniżej:

3560 cm^-1 (vs); 3510 (s); 3300 (vs); 1730 (vs); 1663 (s); 1630 (m); 1285 (m); 1190 (vs); 1120 (m); 1090 (vs); 1053 (m); 973 (m); 940 (m) (vs = bardzo mocne; s = mocne; m = średnie).

Wreszcie monohydrat można charakteryzować za pomocą analizy termicznej. Po skanowaniu od 50°C do 350°C przy 15°C/min termogram musi pokazywać endotermalny pik między 100 i 140°C (z maksimum przy około 120°C) odpowiadający utracie wody krystalizacji i następną endotermę topnienia BDP w temperaturze około 218°C.

Korzystnie stężenie składnika aktywnego w końcowej zawiesinie wynosi od 0,001 do 1% stężenia wagowego i korzystnie od 0,02% do 0,1% stężenia wagowego. W przypadku monohydratu BDP korzystnie stężenie wynosi 0,04% stężenia wagowego.

Filtracja przez filtry sterylizujące wymaga poprzedniego rozpuszczenia dipropionianu beklometazonu w rozpuszczalniku organicznym w reaktorze wyposażonym w układ mieszający (A na fig. 1 i 2). W celu wybrania rozpuszczalnika o najbardziej odpowiednich właściwościach należy ocenić różne parametry: rozpuszczalność i stabilność dipropionianu beklometazonu w wymienionym rozpuszczalniku, jego zdolność mieszania z wodą i właściwości toksyczne, lotność i właściwości korodujące wobec ścian aparatury. Na ogół rozpuszczalnik organiczny musi odznaczać się wysoką zdolnością solubilizacji dipropionianu beklometazonu, niską toksycznością i niską temperaturą wrzenia, nie powinien być korozyjny dla aparatury, musi być zdolny do tworzenia z wodą azeotropów o wysokiej zawartości rozpuszczalnika i korzystnie musi mieszać się z wodą.

Rozpuszczalnik korzystnie jest wybrany z grupy, która obejmuje etanol, aceton, metyloetyloketon i octan etylu. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest etanol. Wymienione rozpuszczalniki zapewniają w szczególności dobrą rozpuszczalność kortykosteroidów, dają roztwory, które są trwałe przez co najmniej dwie godziny w temperaturze 40°C, mają niską temperaturę wrzenia (poniżej 80°C), nie są korozyjne, mają niską toksyczność i mieszają się z wodą w stosunku objętościowym stosowanym w sposobach według wynalazku.

W przypadku BDP okazało się, że kiedy stosuje się etanol, stałe cząstki monohydratu BDP wytrącają się bezpośrednio w postaci krystalicznej, podczas gdy kiedy stosuje się aceton lub octan etylu, monohydrat BDP ma tendencję do oddzielania się w formie bezpostaciowej, prawie smołopodobnej, która przylega do ścian zbiornika i potem kruszy się, dając następnie stały kryształ.

Typ filtru użytego do sterylizacji roztworu wybiera się na podstawie stosowanego rozpuszczalnika organicznego oraz porowatość tego filtru jest koniecznie nie większa od 0,22 mikrometra, korzystnie 0,2 mikrometra, a nawet bardziej korzystnie 0,1 mikrometra. Można korzystnie stosować filtry

PL 213 704 B1 z nylonu, duraporu i teflonu. Materiałem korzystnym jest nylon 66. Filtrację sterylizującą korzystnie prowadzi się pod ciśnieniem.

Turboemulsyfikator działający pod zmniejszonym ciśnieniem, zbudowany za stalowego zbiornika wyposażonego w płaszcz o wgłębionej ścianie odpowiedni do ogrzewania parą wodną oraz w turbinę i/lub układ mieszania (B na fig. 1 i 2), może korzystnie być stosowany jako reaktor, w którym sporządza się roztwór wodny stanowiący nośnik końcowego preparatu. Roztwór wodny może zawierać dopuszczone w farmaceutyce składniki stosowane powszechnie do przygotowywania zawiesin wodnych, tj. środki zwilżające takie jak polisorbat 20, polisorbat 80 lub monolaurynian sorbitanu, środki izotoniczne takie jak chlorek sodu oraz jako możliwość stabilizatory takie jak sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego (disodium edetate) i/lub środki buforowe. Nośnik może być wstępnie sterylizowany przez ogrzewanie lub filtrację, korzystnie przez ogrzewanie w temperaturze 121°C przez 20 minut.

Dipropionian beklometazonu krystalizuje się przez dodanie roztworu organicznego do fazy wodnej w odpowiednim reaktorze wyposażonym w układ mieszający i komory ładowania (C na fig. 1 i 2). Reaktor może być wyposażony w filtr wewnętrzny, jak przedstawiono na fig. 2.

W celu krystalizacji dipropionianu beklometazonu przy z pożądanym rozkładem wielkości cząstek, stężenie dipropionianu beklometazonu w rozpuszczalniku organicznym wynosi korzystnie od 2 do 30% stężenia wagowego i korzystniej od 5 do 25% stężenia wagowego. Temperatura roztworu w warunkach przesycenia jest regulowana tak, żeby zapobiec rekrystalizacji dipropionianu beklometazonu i wynosi korzystnie od 25°C do 80°C, korzystniej od 40 do 70°C. Objętość dodanego rozpuszczalnika organicznego jest dużo mniejsza niż roztworu wodnego stanowiącego nośnik i obydwa roztwory są korzystnie w stosunku objętościowym od 0,001 do 0,02 i nawet korzystniej w stosunku objętościowym od 0,005 do 0,01.

Czas potrzebny na dodanie roztworu organicznego do roztworu wodnego wynosi korzystnie od 1 do 20 minut i korzystniej od 2 do 10 minut. Korzystnie utrzymuje się mieszanie roztworu wodnego.

Temperaturę fazy wodnej, do której dodaje się roztwór organiczny, utrzymuje się w granicach od 5 do 50°C oraz korzystnie od 10 do 25°C w czasie od 5 minut do 3 godzin, korzystnie od 30 minut do 2 godzin, a nawet korzystniej w czasie krótszym lub równym 30 minut.

W przypadku monohydratu BDP, najlepszy rozkład wielkości cząstki otrzymuje się przez prowadzenie operacji w temperaturze około 10°C.

W korzystnym rozwiązaniu wynalazku (fig. 1) roztwór wodny zawiera wszystkie substancje pomocnicze składające się na końcowy preparat. W szczególności korzystne jest, aby zawierał takie środki zwilżające jak polisorbat 20, monolaurynian sorbitanu lub ich mieszaninę. Pozwala to również na tworzenie hydratyzowanych form dipropionianu beklometazonu, nawet przy względnie krótkim czasach dodawania, który jest odpowiedni do tworzenia cząstek o dosyć drobnej wielkości. Pod koniec stadium krystalizacji d(v,0,9) cząstek w zawiesinie tj. średnica objętościowa, poniżej której obniża się 90% cząstek, wynosi korzystnie 50 mikrometrów, wynosi korzystnie mniej niż lub jest równa 70, korzystnie 60, bardziej korzystnie 50 mikrometrów, nawet bardziej korzystnie mniej niż lub jest równa 30 mikrometrów, jak oznaczono za pomocą dyfrakcji laserowej (Malvern) po poddaniu działaniu dźwięków; d(v,0,5) tj. średnica objętościowa, poniżej której spada 50% cząstek (MMAD), wynosi około 20 mikrometrów, korzystnie 10 mikrometrów oraz d(v,0,1) tj. średnica objętościowa, poniżej której spada 10% cząstek, wynosi mniej niż lub jest równa 4 mikrometry.

W procesie przedstawionym na fig. 1 rozpuszczalnik organiczny można usunąć po dodaniu roztworu organicznego do nośnika wodnego przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i przy ogrzewaniu. Korzystnie odparowanie prowadzi się w temperaturze 40 - 60°C w czasie 30 minut do 3 godzin. Jeżeli w czasie tej operacji obserwuje się również zmniejszenie zawartości wody, wyrównuje się objętość zawiesiny tak, żeby ponownie dostosować zawartość dipropionianu beklometazonu.

Alternatywnie rozpuszczalnik organiczny można usunąć przez diafiltrację. Zawiesina krąży w układzie filtrów (E) zainstalowanych równolegle z reaktorem, w którym zachodzi krystalizacja, aż do otrzymania pożądanej ilości pozostałego rozpuszczalnika organicznego; w tym samym czasie reaktor zasila się sterylizowaną wstępnie wodą dla utrzymania objętości i dlatego stałej zawartości dipropionianu beklometazonu. Operacja ta zmniejsza zawartość pozostałości rozpuszczalnika organicznego do wartości mniejszej od 1000 ppm całkowitego ciężaru preparatu.

Rozdrabnianie do mikrocząstek na mokro prowadzi się w wysokociśnieniowym homogenizatorze (H). Przez wykorzystanie bardzo wysokich ciśnień, do 150 MPa, aparat ten zmniejsza wielkość zawieszonych cząstek i dysperguje je jednolicie przez wymuszone przejście płynu pod wysokim

PL 213 704 B1 ciśnieniem i turbulencję przez odpowiedni zawór. Zasięg, do którego jest zmniejszana wielkość zawieszonych cząstek, zależy od ciśnienia roboczego oraz kształtu i wymiarów komory rozdrabniania do mikrocząstek. Korzystnie zawieszone cząstki są traktowane pod ciśnieniem roboczym od 10 MPa do 100 MPa przez jeden lub więcej cykli obróbki, korzystnie od 15 MPa do 80 MPa; nawet bardziej korzystnie cząstki są traktowane przy ciśnieniu 60 MPa w pojedynczym cyklu obróbki.

Operacja ta ogranicza krzywą rozkładu wielkości cząstek tak, że średnica objętościowa co najmniej 90% zawieszonych cząstek jest mniejsza od lub w przybliżeniu równa 10 mikrometrów, korzystnie około 6 mikrometrów. Korzystnie średnica objętościowa co najmniej 50% zawieszonych cząstek jest mniejsza od lub w przybliżeniu równa 6 mikrometrów oraz korzystnie od około 3 do około 4 mikrometrów oraz średnica objętościowa co najmniej 10% zawieszonych cząstek jest mniejsza od lub w przybliżeniu równa 2 mikrometry. Cząstki otrzymane na końcu stadium krystalizacji można również oddzielić przez filtrację, suszyć i ładować do młyna wykorzystującego energię płynu (D na fig. 2). Stadium filtracji może mieć miejsce albo na zewnątrz albo wewnątrz reaktora C. W młynie płyn, generalnie powietrze albo azot, wtryskuje się pod wysokim ciśnieniem przez dysze w dnie urządzenia. Materiał stały wprowadza się do strumienia płynu i w wyniku wytworzonej wysokiej turbulencji powstają siły tarcia i zderzenia między cząstkami.

Korzystnie ciśnienie strumienia płynu jest niższe od 1,2 MPa, korzystnie mieści się w granicach od 0,5 do 0,6 MPa. Wytwarzanie preparatu końcowego z otrzymanych w ten sposób sterylnych cząstek rozdrobnionych do mikrocząstek prowadzi się w warunkach aseptycznych, korzystnie zgodnie ze wskazówkami międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 03/086347.

Rozdrobniona do mikrocząstek zawiesina jest rozdzielana w warunkach aseptycznych do odpowiednich pojemników stanowiących wielodawkowe lub jednodawkowe fiolki, które są wstępnie uformowane lub wykonane za pomocą technologii „dmuchanie, napełnianie i zatopienie”.

Bardziej szczegółowo wynalazek ilustrowany jest poniżej za pomocą przykładów.

Przykłady

P r z y k ł a d I

Wytwarzanie sterylnej zawiesiny wodnej na bazie 0,04% (stężenie wagowe) monohydratu BDP

Kompozycja:
Składniki	Całkowita ilość preparatu	Ilość na dawkę jednostkową
Sterylny monohydrat BDP rozdrobniony do mikrocząstek	6 g	(0,8 mg)
Polisorbat (Tween) 20	15 g	(2,0 mg)
Monolaurynian sorbitanu	3 g	(0,4 mg)
Chlorek sodu	135 g	(18,0 mg)
Woda do iniekcji q.s. do	15 I	(2,0 ml)

Pierwsze stadium wytwarzania sterylnej zawiesiny obejmuje sporządzanie roztworu, który ma być poddawany sterylizacji przez filtrację. Do tego celu rozpuszczano 6 g BDP w temperaturze 55 - 60°C w 60 ml absolutnego etanolu (10% stężenie wagowe). Roztwór filtrowano w warunkach sterylnych przez filtr 0,2 μm z nylonu 66 (0 = 5 cm) w czasie około 1 minuty; filtr oraz aparaturę filtracyjną przemywano 10 ml gorącego etanolu, który łączono z pozostałością. Roztwór organiczny, utrzymywany w stanie mieszania, wkraplano do 15 I nośnika wodnego zawierającego inne składniki preparatu, w temperaturze około 25°C w czasie około 10 minut w celu uzyskania składnika w postaci krystalicznej w zawiesinie. Rozpuszczalnik organiczny usuwano przez odparowanie w temperaturze 60°C w czasie jednej godziny, prowadząc proces pod zmniejszonym ciśnieniem, i zawiesinę uzupełniano do objętości wodą, aby wyrównać miano składnika aktywnego.

Jedną z równych części zawiesiny sączono przez filtr 0,45 ąm; otrzymaną substancję stałą przemywano dokładnie wodą i suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny. Otrzymany produkt stanowił monohydrat BDP, co potwierdzono za pomocą próby Karla-Fishera (%H2O = 3,%, wartość teoretyczna 3,3%) i badania kalorymetrycznego. Rozłożenie cząstek w zawiesinie oznaczono za pomocą dyfrakcji laserowej (Malvern) po traktowaniu dźwiękami. Ten typ analizy wykorzystuje dyfrakcję wiązki lasera przez cząstki. Parametrem rozważanym jest środkowa średnica objętościowa w ąm 10%, 50% i 90% cząstek, wyrażona jako odpowiednio d(v,0,1), d(v,0,5)

PL 213 704 B1 i d(v,0,9), która określona jest przez założenie, że cząstki mają kształt geometryczny równoważny kuli. Wynik był następujący: d(v,0,9) = 50 mikrometrów, d(v,0,5) = 10 mikrometrów i d(v,0,1) =1,8 mikrometra.

Po 2 godzinach otrzymaną zawiesinę rozdrabniano do mikrocząstek w wysokociśnieniowym homogenizatorze Niro Soavi pod ciśnieniem 60 MPa dla pojedynczego cyklu obróbki.

W otrzymanej zawiesinie analizowano rozkład wielkości cząstki za pomocą techniki Malverna po poddaniu działaniu dźwięków. Zawartość i czystość BDP w preparacie oznaczano za pomocą chromatografii cieczowej (HPLC),a zawartość pozostałego etanolu za pomocą chromatografii gazowej (HS-GC) fazy gazowej nad roztworem (head space).

Wyniki przedstawione są w tablicy 1.

T a b l i c a 1

Chemiczne i fizyczne parametry zawiesin wodnych BDP

Opis	Zawiesina rozdrobniona do mikrocząstek
Malvern
d(v,0,1), μιτι	0,81
d(v,0,5), μτ	2,64
d(v,0,9), μτ	5,90
Pozostałość etanolu (HS-GC)	0,1% wagowego
Ilość BDP (HLPC)	0,394 mg/ml
Całkowita ilość produktów degradacji (HPLC)	< 0,5%

Preparaty wytworzone zgodnie ze sposobem wynalazku nie mają idealnego do podawania do płuc rozkładu cząstek, przy zawartości pozostałego etanolu znacznie niższej niż 2,5% udziału wagowego, maksymalnej granicy zgodnie ze wskazaniami Q 3 C International Conference on Harmonisation (ICH) „Impurities: residual solvents” wydanymi w marcu 1998.

Wielkość cząstek zawiesiny sprawdzano po 1 miesiącu przechowywania w temperaturze poniżej 7°C. Nie obserwowano żadnego znacznego ponownego wzrostu krystalicznego zawieszonych cząstek w tych warunkach.

Cały proces można przeprowadzić w warunkach aseptycznych.

Wyniki pokazują, że składnik aktywny ma rozkład wielkości cząstki dobry do podawania do płuc już po krystalizacji za pomocą wody jako przeciwrozpuszczalnika i że może być on następnie poprawiony przez rozdrabnianie do mikrocząstek na mokro w wysokociśnieniowym homogenizatorze.

Claims (14)

1. Sposób wytwarzania sterylnych preparatów w postaci wodnej zawiesiny do podawania do płuc przez inhalację, zawierających rozdrobniony do mikrocząstek krystaliczny monohydrat dipropionianu beklometazonu jako składnik aktywny, znamienny tym, że obejmuje następujące stadia:

i) sporządzenie roztworu składnika aktywnego w rozpuszczalniku organicznym w odpowiednim reaktorze (A);

ii) sterylizację roztworu przez filtrację;

iii) równoległe sporządzenie w turboemulsyfikatorze (B) sterylnej fazy wodnej zawierającej odpowiednie substancje pomocnicze i przesyłanie jej do odpowiedniego reaktora (C);

iv) dodanie sterylnego roztworu organicznego ii) do sterylnej fazy wodnej z etapu iii) z otrzymaniem składnika aktywnego w postaci krystalicznej, w ten sposób że cząsteczki składnika aktywnego krystalizują tworząc sterylną zawiesinę;

v) usuwanie rozpuszczalnika organicznego;

vi) poddawanie wodnej zawiesiny obróbce rozdrabniającej do mikrocząstek na mokro w wysokociśnieniowym homogenizatorze (H) dla dalszego zmniejszenia wielkości cząsteczek składnika aktywnego;

vii) wprowadzanie uzyskanej zawiesiny do odpowiednich pojemników w sterylnych warunkach.

PL 213 704 B1

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 90% cząstek w zawiesinie ma wielkość cząstki mniejszą od lub równą 60 mikrometrów.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że roztwór organiczny utrzymuje się w temperaturze od 25 do 80°C.

4. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że temperatura sterylnej fazy wodnej mieści się w granicach od 5 do 50°C.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura mieści się w granicach od 10 do 25°C.

6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że czas dodawania roztworu organicznego ii) do sterylnej fazy wodnej iii) mieści się w granicach od 1 do 20 minut.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że czas mieści się w granicach od 2 do 10 minut.

8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej etanol, aceton, metyloetyloketon i octan etylu.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym jest etanol.

10. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że obróbkę prowadzi się pod ciśnieniem roboczym od 10 MPa do 100 MPa w jednym lub większej liczbie cykli obróbki.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że ciśnienie robocze wynosi od 15 MPa do 80 MPa.

12. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 11, znamienny tym, że sterylna faza wodna zawiera jedną lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych wybranych z grupy obejmującej środki zwilżające, środki powierzchniowo czynne, środki zwiększające lepkość, stabilizatory, środki izotoniczne i/lub bufory.

13. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że substancją pomocniczą jest środek zwilżający wybrany spośród polisorbatu 20, monolaurynianu sorbitanu i ich mieszaniny.

14. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 13, znamienny tym, że odpowiednimi pojemnikami są wielodawkowe lub jednodawkowe fiolki.