PT1572153E - Preparação de suspensões aquosas estéreis que compreendem princípios activos cristalinos micronizados para inalação - Google Patents

Description

ΕΡ1572153Β1

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES AQUOSAS ESTÉREIS QUE COMPREENDEM PRINCÍPIOS ACTIVOS CRISTALINOS MICRONIZADOS PARA INALAÇÃO

Esta invenção refere-se a um processo para a preparação de suspensões aquosas estéreis a base de dipropionato de beclometasona mono-hidratado cristalino micronizado desenhado para a administração mediante inalação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 método de administração de fármacos mediante inalação foi utilizado durante vários anos, e é o pilar fundamental do tratamento de transtornos que limitam o fluxo respiratório, tais como asma e bronquite crónica.

As vantagens da inalação pela via sistémica incluem o facto de se libertar o fármaco directamente no sitio de acção, prevenindo assim os efeitos colaterais sistémicos e resultando numa resposta clinica mais rápida e um indice terapêutico superior.

Utilizaram-se também estas vantagens na administração pulmonar de fármacos concebidos para produzir um efeito sistémico no tratamento de transtornos não pulmonares. Os fármacos administrados pela via da inalação são dispensados na forma de pós por meio de inaladores de pó, como soluções ou suspensões em propulsor fluorado por meio de inaladores de doses medidas (MDI) pressurizados, ou como suspensões ou ΕΡ1572153Β1 soluções aquosas por nebulizadores ultrassónicos ou de ar comprimido adequados. Estes fármacos pertencem a diferentes classes terapêuticas: são representados em particular por fármacos concebidos para o tratamento de doenças respiratórias, tais como antibióticos, corticoesteróides, mucosecretoliticos, anticolinérgicos e agonistas do receptor P2-adrenérgico. A terapia com aerossol utiliza-se principalmente para tratar distúrbios inflamatórios; neste campo, ocupam um lugar especial os corticoesteróides, tais como dipropionato de beclometasona (BDP), furoato de mometasona, flunisolida, budesonida, ciclesonida e propionato de fluticasona. Estes fármacos administram-se geralmente na forma micronizada em suspensão num veiculo aquoso ou num propulsor. 0 fármaco inala-se na forma de aerossol, isto é, na forma de uma dispersão de partículas sólidas num meio gasoso. A eficácia desta forma de administração depende do depósito de uma quantidade de partículas suficiente no sítio de acção.

No caso de se pretender alcançar áreas periféricas da árvore respiratória, tais como os alvéolos, como no caso das formulações broncopulmonares, um dos parâmetros mais importantes é o tamanho de partícula, que deve ser inferior ou igual a 5-6 mícrones. Este tamanho quantifica-se medindo um diâmetro de esfera equivalente característico, conhecido como diâmetro aerodinâmico médio (MAD), que expressa a capacidade das partículas para transportar-se em suspensão numa corrente de ar. Outro parâmetro amplamente utilizado é o diâmetro 2 ΕΡ1572153Β1 aerodinâmico médio da massa (MMAD) que corresponde ao MAD de 50 por cento por peso das particulas.

As particulas com um MAD maior são ineficazes, porque se depositam na cavidade orofaringea e, portanto, não podem alcançar as ramificações terminais da árvore respiratória. Também podem dar lugar a efeitos colaterais locais, ou podem absorver-se através das membranas mucosas e dar lugar a efeitos colaterais sistémicos.

Geralmente não podem obter-se por cristalização simples numa solução particulas de tamanho adequado para o tratamento por inalação. Para se obter alta cristalinidade e pureza adequada, e minimizar o conteúdo em solvente residual, os produtos para utilização farmacêutica cristalizam-se lentamente; contudo, nestas condições produzem-se normalmente particulas com um tamanho não uniforme que supera o limite superior especificado anteriormente. Por outro lado, para obter um precipitado fino, o processo de cristalização deve ser rápido mas neste caso é muito difícil identificar os parâmetros relevantes tais como solvente, concentração, temperatura e tempo, de modo que se obtenha um produto completamente cristalino e/ou se evite a inclusão de impurezas nos cristais. Portanto, os produtos desenhados para inalação normalmente experimentam um tratamento de micronização. Este tratamento realiza-se habitualmente num moinho accionado por fluidos, constituído por uma câmara com forma circular ou outra forma geométrica (por exemplo um anel achatado) , com uma extensão lateral dentro da qual se introduz o princípio activo a ser micronizado. Injecta-se um fluido, geralmente ar ou 3 ΕΡ1572153Β1 nitrogénio, a alta pressão através de boquilhas no fundo da unidade. Introduz-se o material sólido na corrente de fluxo, e como resultado da alta turbulência criada, desenvolve-se fricção e impacto entre as partículas e entre as partículas e as paredes da câmara, o que conduz a uma redução no seu tamanho. Incorpora-se um classificador centrífugo (ciclone) no aparelho de maneira que as partículas se retêm até que alcançam o grau de finura desejado. Os materiais sólidos, especialmente os esteróides, habitualmente contêm partículas com tamanhos de até 150 mícrones antes de micronizar-se. Para se obterem partículas de dimensões adequadas para a administração pulmonar (5-6 mícrones), devem regular-se os parâmetros envolvidos (pressão do fluido, temperatura da câmara, tempo de adição do material sólido e tempo de micronização) baseando-se nas caracteristicas do princípio activo (tamanho inicial e dureza do cristal). Em geral, quanto maior é o seu tamanho e mais duro o cristal, mais tempo as partículas devem permanecer na câmara de micronização, e/ou é necessário que a velocidade de fluxo e a pressão do fluido utilizado sejam maiores. A micronização de esteróides tais como BDP realiza-se habitualmente a uma pressão de entre 10 e 12 bares, durante aproximadamente 30 minutos.

Contudo, as técnicas de micronização têm alguns inconvenientes, incluindo o facto de a percentagem de partículas obtidas que têm o tamanho de partícula desejado poder ser relativamente pequeno. O rendimento do processo também pode ser relativamente baixo (pode produzir-se uma perda considerável de produto pela sua aderência às paredes do aparelho utilizado). Outra 4 ΕΡ1572153Β1 desvantagem reside no facto de, no caso de produtos solvatados, as condições utilizadas poderem produzir perda de solvente, com uma alteração na estrutura cristalina e a conseguinte formação de polimorfos. Outra caracteristica não desejada dos produtos micronizados reside no facto de a superfície das partículas geradas ser com frequência principalmente amorfa, de maneira que com o tempo tendem a converter-se no estado cristalino mais estável, que pode ser diferente do estado original. Quanto mais duras são as condições e mais longo é o tempo de micronização, maior é o grau de amortização. Este inconveniente é particularmente significativo no caso de princípios activos que necessitam ser ressuspendidos em água. Mesmo materiais que apenas parcialmente são amorfos são mais propensos que os materiais cristalinos à captação de humidade (Hancock et al. J. Pharm. Sei. 1997, 86, 1-12), e isto têm efeitos adversos sobre princípios activos cuja estabilidade química é particularmente sensível ao conteúdo em humidade.

Outro inconveniente dos processos de micronização é o facto de requererem alta energia e, portanto, requererem contenção e outras medidas para evitar o risco de explosão.

Outro problema que pode afectar os produtos micronizados, quando formulados como suspensões, é um aumento do tamanho de partícula ao longo do tempo em consequência da recristalização total ou parcial das pequenas quantidades do soluto dissolvido (Davis et al Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano et al Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor et al Int J Pharm 153, 93-104, 5 ΕΡ1572153Β1 1997) . Um aumento deste tipo pode prejudicar a eficácia da nebulização e a eficácia terapêutica porque, tal como mencionou-se, as partículas com um MAD que supera 5-β μιη não podem alcançar o sítio de acção preferencial.

Observou-se o fenómeno do "crescimento cristalino", em particular para alguns esteróides, tais como BDP e flunisolida. Quando se formulam estes princípios activos em suspensão em propulsores de inaladores ou veículos aquosos, os cristais crescem, o que conduz à formação de partículas com uma distribuição de tamanho de partícula maior que a original. Outro requisito importante que deve ser observado pelas formulações farmacêuticas desenhadas para a administração pulmonar é a esterilidade. Este requisito recomenda-se cada vez mais em diversos documentos que tratam da qualidade e da segurança de produtos farmacêuticos por vários motivos, incluindo o facto de os pulmões serem órgãos particularmente vulneráveis do corpo humano, e muitos pacientes que utilizam fármacos inalados têm problemas de saúde gerais. A tendência actual é produzir formulações de inalação que carecem de conservantes e bacteriostáticos, já que se reportou na bibliografia que algumas das substâncias comummente utilizadas para este fim podem dar lugar a reacções alérgicas ou irritar as mucosas respiratórias (Menendez R et al J Allergy Clin Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P et al Thorax 43, 446-450, 1988) . Podem utilizar-se diversos processos para fabricar formulações farmacêuticas estéreis para inalação. Por exemplo, o princípio activo pode esterilizar-se previamente mediante aquecimento em seco ou radiação, seguido por preparação da formulação em condições assépticas tal como reporta-se 6 ΕΡ1572153Β1 nos documentos WO 99/25359 e WO 00/25746, ou a formulação pode preparar-se previamente e esterilizar-se mediante tratamento numa autoclave.

Contudo, todos os métodos de esterilização reportados para suspensões aquosas têm inconvenientes ou limitações. Por exemplo, os métodos de esterilização prévia requerem uma fase posterior de misturar o principio activo obtido desse modo com os outros ingredientes da formulação, e preparar a formulação final em condições assépticas até a introdução no recipiente estéril final. Os tratamentos com autoclave convencionais são inadequados para as suspensões aquosas dos corticoesteróides termolábeis (tais como BDP), devido a que produzem a degradação química do princípio activo. Estes tratamentos também podem dar lugar a aglomerados de partículas do princípio activo na suspensão que são difíceis redispersar, colocando assim em perigo a sua eficácia terapêutica. Finalmente, no caso das suspensões, a filtração esterilizante não é viável devido a que requer a utilização de filtros com um tamanho de poro inferior ou aproximadamente igual a 0,2 mícrones, não compatível com o tamanho das partículas dispersadas.

Diversas publicações anteriores referem-se especificamente a processos para obter princípios activos para a administração pulmonar numa forma cristalina mediante cristalização numa solução num solvente adequado com a adição de um anti-solvente apropriado. O documento GB 2107715, apresentado por Glaxo, descreve a preparação de BDP mono-hidratado para a sua 7 ΕΡ1572153Β1 utilização na preparação de composições farmacêuticas na forma de pó seco. 0 texto indica que o BDP mono-hidratado pode preparar-se por cristalização adicionando lentamente uma solução de BDP num solvente orgânico miscivel em água, que pode ser etanol, em água. Após a cristalização, pode isolar-se o monohidrato, por exemplo, por filtração e lavar-se e secar-se de maneira convencional. Em seguida microniza-se o dipropionato de beclometasona mono-hidratado no intervalo de tamanho de partícula desejado mediante técnicas convencionais utilizando, por exemplo, um moinho de bolas ou moinho accionado por fluidos ou por meios ultrasónicos.

Pelo menos 90% em peso das partículas obtidas estão abaixo de 10 mícrones de tamanho, e preferivelmente de 2-5 mícrones. Em seguida formula-se o princípio activo como um pó seco numa mistura com diluentes sólidos convencionais. Não há ensinamentos sobre como preparar um BDP mono-hidratado cristalino estéril e/ou composições farmacêuticas na forma de suspensão aquosa para a administração pulmonar em que não se altere a distribuição de tamanho de partícula do princípio activo cristalino.

Na técnica anterior, utilizou-se só o BDP mono-hidratado para preparar suspensões em propulsores fluorados, a serem administrados mediante inaladores de doses medidas, que não necessitam esterilizar-se (pedidos de patente WO 93/15741, WO 96 32345 e WO 99/53901 apresentados por Glaxo). Por outro lado, utilizou-se BDP 8 ΕΡ1572153Β1 mono-hidratado para preparar suspensões aquosas para a administração nasal que não são estéreis, e para serem eficazes ao nível de mucosa nasal, normalmente continham partículas com um MAD maior que 10-20 mícrones, tal como se propõe na directriz da FDA "Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action" expedida em Junho de 1999. 0 documento WO 90/03782, depositado por Upjohn Company, descreve um processo para a preparação de sólidos finamente divididos que compreende a dissolução do sólido num solvente adequado e adicionar a solução num anti-solvente elegido do grupo de fluidos super-críticos, gases comprimidos ou vapores condensados. 0 anti-solvente preferido é dióxido de carbono, enquanto que o solvente deve escolher-se de acordo com o tipo de princípio activo. O documento US 5314506, depositado por Merck, reivindica um processo para a cristalização de um composto farmacêutico orgânico que compreende colocar em contacto uma ou mais correntes de jacto de uma solução alimentada do composto com uma ou mais correntes de jacto de um anti-solvente em condições de alta turbulência e com suficiente velocidade linear para produzir cristais com um diâmetro igual ou inferior a 25 mícrones. Uma das correntes de jacto inclui opcionalmente um tensioactivo, para prevenir a aglomeração das partículas. 0 documento WO 96/32095, depositado por Astra, revela um processo para produzir um pó farmacêutico para inalação com partículas cristalinas que têm um diâmetro 9 ΕΡ1572153Β1 inferior a 10 mícrones que envolve preparar uma solução de principio activo saturada ou supersaturada e fazer com que choque, na forma de uma corrente de jacto ou gotas obtidas através de uma boquilha ou filtro poroso, com um anti-solvente com agitação. Podem utilizar-se metanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida e outros como solventes orgânicos no caso de princípios activos insolúveis em água. O texto indica que o processo tem lugar preferivelmente a uma baixa temperatura (abaixo de 25°C, e preferivelmente de entre 0 e 5°C) . Os exemplos referem-se a budesonida.

Os documentos US 5314506 e WO 96/32095 requerem o isolamento dos produtos antes da preparação da formulação final e, portanto, é incompatível com um processo de produção contínua. O requerente também demonstrou que devido ao efeito Venturi, a administração de uma solução como uma pulverização através de uma boquilha conduz ao arrefecimento da solução orgânica, que por sua vez pode provocar a cristalização do princípio activo e a obstrução da boquilha em condições supersaturadas.

No documento WO 00/25746, deposito pelo requerente, descrevem-se suspensões aquosas para a nebulização a base de um esteróide micronizado desenhado para inalação, esterilizado com raios gama. O processo envolve basicamente uma primeira fase de preparação num turboemulsor de uma solução aquosa que constitui o veículo e contém excipientes adequados, seguido pela adição do princípio activo micronizado estéril e a sua dispersão a pressão atmosférica no mesmo turboemulsor. Pode submeter-se a dispersão do princípio activo na fase 10 ΕΡ1572153Β1 aquosa a um tratamento de homogeneização a alta pressão adicional que reduz adicionalmente o tamanho médio das partículas em suspensão. Os exemplos referem-se a BDP. 0 documento WO 01/49263, depositado por Orion, refere-se a um processo que envolve: i) preparar uma solução ou suspensão do princípio activo; ii) atomizá-la para criar gotas; iii) suspender as referidas gotas num gás inerte que actua como gás portador; iv) passá-las através de um reactor de fluxo de tubo aquecido; v) recolher as partículas com técnicas convencionais. A invenção é concebida para princípios activos administrados por inalação, com partículas cristalinas, esféricas, ásperas, não carregadas. Este processo é incompatível com um processo de produção contínua. A passagem através de um reactor de fluxo de tubo também envolve uma fase de aquecimento, que pode não ser compatível com substâncias termolábeis tais como alguns esteróides desenhados para inalação. O documento WO 00/53282, depositado por Smithkline Beecham, revela um processo para a cristalização contínua de um composto orgânico que envolve colocar em contacto uma solução de princípio activo com um anti-solvente ou solvente mais frio, ou uma solução adequada de um ácido ou base, e separar os cristais formados. O processo tem lugar preferivelmente em condições de turbulência, e a precipitação preferivelmente tem lugar em menos de 1 minuto, e mais preferivelmente em menos de 5 segundos. Os exemplos referem-se a metanosulfonato de eprosartán e nabumetona, dois princípios activos inadequados para a 11 ΕΡ1572153Β1 administração mediante inalação. Para o primeiro caso, o solvente preferido é ácido acético e o anti-solvente preferido é terc-butil metil éter ou acetato de etilo. Para o segundo principio activo, o solvente preferido é 2-propanol, e o anti-solvente preferido é água. 0 documento WO 01/14036, depositado por Aventis, reivindica um método para a preparação de partículas de fármaco que compreende: i) dissolver o princípio activo num solvente; ii) colisão com um anti-solvente em condições de turbulência seguido por precipitação rápida do princípio activo na forma de partículas cristalinas com um diâmetro controlado. Este processo caracteriza-se pela velocidade das correntes opostas que deve superar 50 m/s, a razão entre o volume de anti-solvente e o volume de solvente deve ser > 2:1 (preferivelmente entre 15:1 e 30:1), e o ângulo de colisão entre as duas correntes deve ser preferivelmente inferior a 20 graus. A invenção é concebida para produzir fármacos para inalação com um diâmetro final de entre 2 e 5 mícrones. Indica-se acetónido de triamcinolona como o principio activo preferido. Não há ensinamentos relacionados com a obtenção de um produto estéril, e em nenhum caso o processo é incompatível com um processo de produção contínua.

Diversos pedidos de patente apresentados por Glaxo (WO 00/38811, WO 01/32125, WO 02/00198 e WO 02/00199) referem-se a processos para a preparação de partículas cristalinas de uma substância que compreende as seguintes fases: i) misturar uma solução de princípio activo com um anti-solvente numa célula de fluxo continuo para gerar 12 ΕΡ1572153Β1 uma suspensão; ii) filtrar a suspensão para isolar as partículas com um diâmetro de entre 1 e 10 mícrones, e preferivelmente inferior a 5 mícrones; iii) isolar e recolher as partículas utilizando técnicas tais como liofilização. Em particular, os pedidos referem-se a condições de isolamento dos produtos (e posteriormente eliminação dos solventes) que previnem o crescimento cristalino das partículas durante o processo de isolamento.

Os exemplos referem-se a fluticasona e salmeterol.

Nos documentos WO 00/38811 e WO 02/00199 menciona-se expressamente que quando o principio activo é BDP, utilizar-se-ão de preferência álcoois desnaturados industriais (IMS) como solvente orgânico.

Mais uma vez aqui, ao contrário da presente invenção, os processos envolvem sempre o isolamento dos produtos antes da preparação da formulação final e, portanto, são incompatíveis com um processo de produção contínua.

Em face de todos estes inconvenientes, seria uma grande vantagem proporcionar um processo que supere ou pelo menos mitigue as limitações das soluções técnicas propostas nas publicações anteriores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Encontrou-se agora um processo para a preparação de suspensões aquosas estéreis para a nebulização, que 13 ΕΡ1572153Β1 compreendem um princípio activo micronizado insolúvel em água. 0 referido processo é definido na reivindicação 1. A temperatura da solução orgânica situa-se preferivelmente entre 25 e 80°C, preferivelmente entre 40 e 70°C, e a da fase aquosa estéril entre 5 e 50°C, preferivelmente entre 10 e 25°C.

Uma das vantagens do processo de acordo com a invenção é que se esteriliza o princípio activo por filtração simples através de filtros esterilizantes que evitam o aquecimento ou a irradiação.

Uma vantagem adicional reside no facto de o referido processo poder produzir partículas com uma distribuição de tamanho de partícula controlada, preferivelmente com um MMAD inferior a 6 mícrones que é adequado para produtos administrados mediante inalação pulmonar.

Além disso, o processo da invenção permite o processamento continuo sem separação dos produtos intermediários; todas as fases do processo têm lugar a temperatura ambiente, podem realizar-se sem contacto com ar, e portanto são compatíveis com o fabrico em condições assépticas.

Ao longo do presente documento, o termo "solvente" utiliza-se para referir-se ao meio em que se dissolve o princípio activo, e o "anti-solvente" para fazer referência ao meio em que tem lugar a sua precipitação, e que determina as características cristalinas do produto. 14 ΕΡ1572153Β1 0 anti-solvente da presente invenção é sempre água.

Como excipientes utilizam-se ingredientes farmaceuticamente aceitáveis comummente utilizados para a preparação da formulação de suspensão aquosa. Em particular, é preferível que estejam presentes agentes humidificantes na água que actua como anti-solvente.

Verificou-se que a presença de agentes humidificantes na fase de cristalização promove a formação da forma hidratada de tipos particulares de princípios activos, concretamente uma forma fisicamente estável que não dá lugar ao crescimento cristalino uma vez em suspensão em água, sem alterar as suas características de pureza e o grau de cristalinidade.

Numa forma de realização particular da invenção o princípio activo é adicionalmente submetido a um tratamento de micronização em húmido num homogeneizador de alta pressão (H) , sem isolamento prévio do produto, para dar lugar a uma distribuição inclusive melhor do tamanho de partícula do princípio activo, com um MMAD inferior ou igual a de 3 a 4 mícrones. 0 referido tratamento não só é suave, como também elimina os problemas associados com a micronização em seco, já que as partículas se dispersam uniformemente no veículo aquoso.

Um aspecto adicional refere-se a suspensões aquosas de princípios activos cristalinos micronizados obtidos com o processo reivindicado, para a administração mediante inalação. As formulações estéreis na forma de 15 ΕΡ1572153Β1 suspensões aquosas podem ser utilizadas para a administração pulmonar para o tratamento de transtornos respiratórios tais como asma e bronquite crónica.

Revela-se uma formulação estéril, que compreende partículas cristalinas de BDP mono-hidratado em que o diâmetro volumétrico de pelo menos 90% das partículas suspendidas é inferior ou igual a 10 mícrones, preferivelmente 8 mícrones, mais preferivelmente 6 mícrones .

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

As caracteristicas do processo e as composições farmacêuticas da invenção descrever-se-ão em maior detalhe a seguir. Os diagramas do processo mostram-se nas figuras 1 e 2. O BDP mono-hidratado pode caracterizar-se mediante difractometria de raios-X nos pós mediante exposição a radiação Cu KOC. A seguir expõem-se os ângulos (± 0,1°/2φ) e intensidades relativas dos picos (entre parêntesis) (a intensidade pode alterar-se de acordo com as condições de embalagem de pó): 8,2 (85); 9 ,1 (13); 9,5 (12); 11,0 (21) ; 12,5 (39) ; 13, 0 (13) ; 13,5 (6); 14,5 (100); 15,5 (20) ; 15, 9 (20) ; 16, 8 (25) ; 17,4 (16); 18,1 (22); 19,0 (23) ; 20,5 (11) ; O CM 9 (9) ; 21, 8 (19); 22,2 (14); 22,9 (18) ; 23, 5 (11); 23, 8 (18) ; 24,5 (13) ; 25,4 (14) . 16 ΕΡ1572153Β1 0 monohidrato também pode caracterizar-se por meio do seu espectro infravermelho (IR). A seguir reportam-se as bandas de absorção principais: 3560 cirT1 (vs) ; 3510 (s) ; 3300 (vs) ; 1730 (vs) ; 1663 (s) ; 1630 (m) ; 1285 (m) ; 1190 (vs) ; 1120 (m) ; 1090 (vs); 1053 (m); 973 (m); 940 (m) (vs = muito forte; s = forte; m = médio).

Finalmente, o monohidrato pode caracterizar-se por meio de análise térmica. Após o varrimento desde 50°C até 350°C a 15°C/min., o termograma deve mostrar um pico endotérmico entre 100 e 140°C (com o máximo a aproximadamente 120°C) correspondente à perda de água de cristalização seguido pela endoterma de fusão de BDP a aproximadamente 218°C.

Vantajosamente, a concentração de principio activo na suspensão final é de entre 0,001 e 1% p/v, e preferivelmente de entre 0,02 e 0,1% p/v. A concentração preferida é de 0,04% p/v. A filtração através de filtros esterilizantes requer a solução prévia do principio activo num solvente orgânico num reactor equipado com um sistema de agitação (A nas figuras 1 e 2) . Devem avaliar-se diversos parâmetros com o fim de eleger o solvente com as propriedades mais adequadas: a solubilidade e a estabilidade do principio activo no referido solvente, a sua miscibilidade com água, e as caracteristicas de toxicidade, volatilidade e corrosão para às paredes do 17 ΕΡ1572153Β1 aparelho. Em geral, o solvente orgânico deve ter uma alta capacidade de solubilização para o principio activo, baixa toxicidade e um baixo ponto de ebulição, não deve ser corrosivo para o aparelho, deve poder formar azeótropos com água com um alto conteúdo em solvente, e preferivelmente deve ser miscivel com água.

Vantajosamente o solvente é seleccionado do grupo que compreende etanol, acetona, metil etil cetona e acetato de etilo. 0 solvente é preferivelmente etanol. Os referidos solventes garantem em particular uma boa solubilidade dos corticoesteróides, dão soluções que são estáveis durante pelo menos duas horas a 40°C, têm um baixo ponto de ebulição (abaixo de 80°C), não são corrosivas, têm baixa toxicidade e são misciveis com água nas razões em volume utilizadas nos processos desta invenção.

Verificou-se que quando se utiliza etanol, as partículas sólidas de BDP mono-hidratado precipitam imediatamente na forma cristalina, enquanto que quando se utiliza acetona ou acetato de etilo, o BDP mono-hidratado em primeiro lugar tende a separar-se numa forma amorfa, quase de tipo breu, que adere às paredes do recipiente e depois se desintegra, dando posteriormente uma forma cristalina. 0 tipo de filtro empregado para esterilizar a solução será escolhido com base no solvente orgânico utilizado, e a porosidade do referido filtro será necessariamente não superior a 0,22 mícrones, preferivelmente 0,2 mícrones, e mais preferivelmente 0,1 18 ΕΡ1572153Β1 mícrones. Vantajosamente poderiam utilizar-se filtros de nylon, Durapore ou teflon. 0 material preferido é nylon 66. A filtração esterilizante realiza-se preferivelmente a pressão.

Vantajosamente poderia utilizar-se um turboemulsor que funciona a vácuo, constituído por um recipiente de acero equipado com uma camisa com uma parede de cavidade adequada para o aquecimento por vapor e com uma turbina e/ou sistema de agitação (B nas figuras 1 e 2), como reactor em que se prepara a solução aquosa que constitui o veículo da formulação final. A solução aquosa pode conter os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis comummente utilizados para a preparação de suspensões aquosas, isto é, agentes humidificantes tais como polisorbato 20, polisorbato 80 ou monolaurato de sorbitano, agentes de isotonicidade tais como cloreto de sódio, e possivelmente estabilizadores tais como edetato de disódio e/ou agentes de tamponamento. Pode esterilizar-se previamente o veículo por calor ou filtração, preferivelmente aquecendo a 121°C durante 20 minutos. O princípio activo cristalizar-se-á adicionando a solução orgânica na fase aquosa num reactor adequado equipado com um sistema de agitação e células de carga (C nas figuras 1 e 2). 0 reactor pode estar equipado com um filtro interno, tal como mostra-se na figura 2.

Para cristalizar o princípio activo com a distribuição de tamanho de partícula desejada, a concentração de principio activo no solvente orgânico é 19 ΕΡ1572153Β1 vantajosamente de entre 2 e 30% p/v, e preferivelmente de entre 5 e 25% p/v. A temperatura da solução, em condições supersaturadas, regular-se-á de maneira que se evite a recristalização no principio activo, e situar-se-á preferivelmente entre 25°C e 80°C, mais preferivelmente entre 40 e 70°C. O volume da solução orgânica adicionada será muito menor do que a solução aquosa que constitui o veiculo, e as duas soluções estarão preferivelmente numa razão entre 0,001 e 0,02 v/v, mais preferivelmente entre 0,005 e 0,01 v/v. O tempo necessário para adicionar a solução orgânica na solução aquosa será vantajosamente de entre 1 e 20 minutos, e preferivelmente de entre 2 e 10 minutos. A solução aquosa manter-se-á preferivelmente com agitação. A temperatura da fase aquosa a que se adiciona a solução orgânica manter-se-á vantajosamente entre 5 e 50°C, e preferivelmente entre 10 e 25°C, durante um tempo entre 5 minutos e 3 horas, preferivelmente entre 30 minutos e 2 horas, e mais preferivelmente durante um tempo inferior ou igual a 30 minutos.

No caso do BDP mono-hidratado, a melhor distribuição de tamanho de partícula obtém-se operando a aproximadamente 10°C.

Numa forma de realização preferida da invenção (figura 1), a solução aquosa conterá todos os excipientes que constituem a formulação final. Em particular, é preferível que estejam presentes agentes humidificantes tais como polisorbato 20, monolaurato de sorbitano ou a 20 ΕΡ1572153Β1 sua mistura. Isto também permite a formação rápida das formas hidratadas de princípios activos particulares, incluso com tempos de adição relativamente curtos que são adequados para a formação de partículas com um tamanho suficientemente fino. No final da etapa de cristalização, o d(v,0,9) das partículas em suspensão, isto é, o diâmetro volumétrico abaixo do qual encontram-se 90% das partículas, vantajosamente será inferior ou igual a 70, preferivelmente 60, mais preferivelmente 50 mícrones, mais preferivelmente inferior ou igual a 30 mícrones, tal como se determina por difracção laser (Malvern) após a sonicação; o d(v,0,5), isto é, o diâmetro volumétrico abaixo do qual se encontram 50% das partículas (MMAD) , será aproximadamente de 20 mícrones, preferivelmente igual a 10 mícrones, e o d(v,0,1), isto é, o diâmetro volumétrico abaixo do qual encontram-se 10% das partículas, será inferior ou igual a 4 mícrones.

No processo mostrado na figura 1, pode eliminar-se o solvente orgânico após a adição da solução orgânica no veiculo aquoso por evaporação a vácuo e aquecimento. Vantajosamente, a evaporação realizar-se-á a 40-60°C durante um tempo de entre 30 minutos e 3 horas. Se se observar também uma redução no conteúdo em água durante esta operação, nivelar-se-á a suspensão de maneira que se reajuste a titulação do princípio activo.

Alternativamente, pode eliminar-se o solvente orgânico mediante diafiltração. A suspensão é feita circular através de um sistema de filtros (E) instalado em paralelo ao reactor em que tem lugar a cristalização até que se obtém a quantidade residual desejada de 21 ΕΡ1572153Β1 solvente orgânico; ao mesmo tempo, o reactor é alimentado com água esterilizada previamente para manter o volume, e portanto a titulação do principio activo constante. Esta operação reduz o conteúdo residual de solvente orgânico até valores inferiores ou iguais a 1000 ppm do peso total da formulação. O tratamento de micronização em húmido realiza-se num homogeneizador de alta pressão (H) . Aproveitando pressões muito altas, de até 1500 bares correspondentes a 0,015 Pascal (1 bar igual a 10~5 Pascal), este aparelho reduz o tamanho das partículas suspendidas e as dispersa uniformemente mediante a passagem forçada de fluido de alta pressão e turbulência através de uma válvula adequada. O grau ao que se reduz o tamanho das partículas suspendidas depende da pressão de funcionamento e a forma e dimensões da câmara de micronização. Vantajosamente, tratar-se-ão as partículas suspendidas a uma pressão de funcionamento de entre 100 e 1000 bares (0,001-0,01 Pascal) durante um ou mais ciclos de tratamento, preferivelmente entre 150 e 800 bares (0,0015-0,008 Pascal); inclusive mais preferivelmente, tratar-se-ão as partículas a 600 bares (0,006 Pascal) durante um ciclo de tratamento individual.

Esta operação limita a curva de distribuição de tamanho de partícula de maneira que o diâmetro volumétrico de pelo menos 90% das partículas suspendidas é inferior ou aproximadamente igual a 10 mícrones, preferivelmente aproximadamente de 6 mícrones. Vantajosamente, o diâmetro volumétrico de pelo menos 50% das partículas suspendidas será inferior ou 22 ΕΡ1572153Β1 aproximadamente igual a 6 mícrones, e preferivelmente de aproximadamente 3 a 4 mícrones, e o diâmetro volumétrico de pelo menos 10% das partículas suspendidas será inferior ou aproximadamente igual a 2 mícrones. A suspensão micronizada distribui-se, em condições assépticas, em recipientes adequados constituídos por frascos de multidose, ou preferivelmente monodose, que se formam previamente ou se preparam com a tecnologia de "sopro, carga e selagem". A invenção ilustra-se em maior detalhe no exemplo a seguir.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de uma suspensão aquosa estéril a base de BDP mono-hidratado a 0,04% (p/v)

Composição:

Quantidade Quantidade Ingredientes total da por dose preparação unitária BDP mono-hidratado micronizado estéril 6 g (0,8 mg) Polisorbato (Tween) 20 15 g (2, 0 mg) Monolaurato de sorbitano 3 g (0,4 mg) Cloreto de sódio 135 g (18,0 mg) Água para injecção q.s. para 15 1 (2, 0 ml) 23 ΕΡ1572153Β1 A primeira etapa de preparação da suspensão estéril envolve preparar uma solução a ser submetida a esterilização mediante filtração. Para este fim, dissolveram-se 6 g de BDP a 55-60°C em 60 ml de etanol absoluto (10% p/v). Filtrou-se a solução em condições estéreis através de um filtro de nylon 66 de 0,2 μπι (φ = 5 cm) em aproximadamente 1 min.; lavaram-se o filtro e o aparelho de filtração com 10 ml de etanol quente, que se combinou com o resto. Gotejou-se a solução orgânica, mantida com agitação, em 15 litros de veículo aquoso que continha os outros ingredientes da formulação a 25°C em aproximadamente 10 min. dando o ingrediente na forma cristalina em suspensão. Eliminou-se o solvente orgânico mediante evaporação a 60°C durante uma hora, operando a vácuo, e nivelou-se a suspensão com água para reajustar o título do princípio activo.

Filtrou-se uma parte aliquota da referida suspensão através de um filtro de 0,45 μιη; lavou-se a fundo o sólido obtido com água e secou-se a 40°C a vácuo durante 24 horas. 0 produto obtido está constituído por BDP mono-hidratado, tal como confirma-se mediante o teste de Karl-Fischer (% de H20= 3,2%, valor teórico de 3,3%) e o teste de calorimetro. Determinou-se a distribuição de tamanho das partículas em suspensão mediante difracção laser (Malvern) após sonicação. Este tipo de análise explora a difracção de um raio laser pelas partículas. O parâmetro considerado é o diâmetro volumétrico médio em μπι de 10%, 50% e 90% das partículas, expressado como d(v,0,l), d(v, 0,5) e d(v, 0,9) respectivamente, que se determina supondo que as partículas têm uma forma geométrica equivalente a uma esfera. O resultado foi tal como segue: 24 ΕΡ1572153Β1 d(v, 0,9) = 50 mícrones, d(v, 0,5) = 10 mícrones e d(v, 0,1) =1,8 mícrones.

Após 2 horas micronizou-se a suspensão obtida num homogeneizador Niro Soavi de alta pressão à pressão de 600 bares, para um ciclo de tratamento individual.

Analisou-se a suspensão obtida para determinar a distribuição de tamanho de partícula com a técnica de Malvern após a sonicação. Determinaram-se a titulação e a pureza do BDP na formulação mediante cromatografia de líquidos (HPLC), e o conteúdo em etanol residual mediante cromatografia de gases de espaço de cabeça (HS-CG). Os resultados expõem-se na tabela 1.

Tabela 1 - Parâmetros fisico-quimicos da suspensão aquosa de BDP

Descrição Suspensão micronizada Malvern d (v, 0,1), μπι 0, 81 d (v, 0,5), μπι 2, 64 d (v, 0,9), μπι 5, 90 Resíduo de etanol (HS-CG) 0,1% p/v Titulação de BDP (HPLC) 0,394 mg/ml Degradados totais (HPLC) < 0,5% A formulação preparada de acordo com o processo da invenção tem a distribuição de partícula ideal para a administração pulmonar, com um conteúdo em etanol 25 ΕΡ1572153Β1 residual muito inferior a 2,5% p/p, o limite máximo tolerado de acordo com a directriz da Conferencia Internacional de Harmonização (ICH) Q 3 C "Impurities: residual solvents" apresentada em Março de 1998.

Comprovou-se o tamanho de partícula da suspensão após 1 mês de armazenamento a uma temperatura abaixo de 7°C. Não se observou nenhum novo crescimento cristalino significativo das partículas suspendidas nestas condições. 0 processo completo pode realizar-se em condições assépticas.

Exemplo de Referência 2 — Preparação de uma suspensão aquosa a base de budesonida a 0, 05% (p/v) Composição Quantidade Quantidade Ingredientes total da por dose preparação unitária Budesonida micronizada estéril 2 g (1,0 mg) Polisorbato (Tween) 80 4 g (2, 0 mg) Edetato de disódio dihidratado 2 g (1,0 mg) Citrato de sódio dihidratado 3,2 g (1,6 mg) Ácido cítrico hidratado 0,8 g (0,4 mg) Cloreto de sódio 36 g (18 mg) Água para injecção q.s. para 4 1 (2, 0 ml) Carregou-se água (4 litros) num reactor de 6 litros

Adicionaram-se cloreto de sódio (36,0 g) e Tween 80 (4,0 26 ΕΡ1572153Β1 g) e agitou-se a mistura durante 5 minutos a 20-25°C até que se completou a solução. Adicionaram-se edetato de disódio dihidratado (2,0 g), citrato de sódio dihidratado (3,2 g) e ácido cítrico hidratado (0,8 g) e agitou-se a mistura durante 5 minutos a 20-25°C: o pH final foi de 5,25. Pesou-se a budesonida (2,0 g) num balão de 50 ml. Adicionou-se etanol (16 ml) e aqueceu-se a mistura a 60-70°C até que se completou a solução; transferiu-se a solução a um suporte de filtro equipado com um filtro de nylon de 0,2 μιη.

Aplicou-se gradualmente pressão de nitrogénio (0,8 bares) e recolheu-se a solução filtrada num funil de gotejamento de 50 ml. Gotejou-se a solução no reactor de 6 1 com agitação vigorosa durante 15 minutos, e logrou-se a cristalização imediata de budesonida. Lavaram-se o filtro e o funil de gotejamento com etanol (4 ml) que se gotejou no reactor. Agitou-se a suspensão assim obtida durante 60 minutos a 20-25°C.

Carregou-se gradualmente a suspensão em bruto num homogeneizador Niro Soavi de alta pressão e micronizou-se nas seguintes condições: pressão do Io ciclo: 150 bares; pressão do 2o ciclo: 600 bares. Analisou-se a suspensão micronizada recolhida em comparação com a suspensão antes que se tenha submetido ao tratamento de micronização em húmido para os seguintes parâmetros analíticos: distribuição de tamanho de partícula com a técnica de Malvern após a sonicação, titulação com budesonida, pH. Os resultados reportam-se na tabela 2 27 ΕΡ1572153Β1

Tabela 2 - Parâmetros fisico-quimicos da suspensão aquosa de budesonida

Descrição Suspensão em bruto Suspensão micronizada Malvern d (v, 0,1), μπι 3, 59 1, 75 d (v, 0,5), μπι 7,23 4, 19 d (v, 0,9), μπι 11,54 6, 06 pH 5,25 5, 35 Titulação de budesonida (HPLC) 0,496 mg/ml

Os resultados mostram que o princípio activo tem uma boa distribuição de tamanho de partícula para a administração pulmonar já após a cristalização utilizando como anti-solvente água e que pode melhorar-se adicionalmente mediante um tratamento de micronização em húmido num homogeneizador de alta pressão.

Lisboa, 12 de Março de 2012 28

Claims (14)

1. ΕΡ1572153Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma formulação estéril na forma de uma suspensão aquosa para a administração pulmonar mediante inalação que compreende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado cristalino como principio activo, caracterizado por o referido processo compreender as seguintes etapas: i) preparar uma solução do princípio activo num solvente orgânico num reactor adequado (A); ii) esterilizar a referida solução por filtração; iii) preparar, em paralelo, uma fase aquosa estéril que contém excipientes adequados num turboemulsor (B) e transferi-la a um reactor adequado (C); iv) adicionar a solução orgânica estéril da etapa ii) na fase aquosa estéril da etapa iii) de tal maneira que as partículas do princípio activo cristalizem para formar uma suspensão; v) submeter a suspensão formada a um tratamento de micronização em húmido num homogeneizador de alta pressão (H) para reduzir adicionalmente o tamanho de partícula do princípio activo; vi) eliminar o solvente orgânico; e vii) carregar a suspensão obtida em recipientes adequados em condições estéreis. ΕΡ1572153Β1
2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 90% das partículas em suspensão terem um tamanho de partícula inferior ou igual a 60 μπι.
3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se manter a solução orgânica a uma temperatura entre 25 e 80°C.
4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a temperatura da fase aquosa estéril estar compreendida entre 5 e 50°C.
5. 5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a temperatura estar compreendida entre 10 e 25°C.
6. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o tempo de adição da solução orgânica ii) na fase aquosa estéril iii) estar compreendido entre 1 e 20 minutos.
7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o tempo estar compreendido entre 2 e 10 minutos.
8. 8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o solvente orgânico seleccionar-se do grupo que consiste em etanol, acetona, metil etil cetona e acetato de etilo.
9. 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o solvente orgânico ser etanol. 2 ΕΡ1572153Β1
10. 10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se realizar o tratamento de micronização em húmido a uma pressão de funcionamento de entre 100 e 1000 bares durante um ou mais ciclos de tratamento.
11. 11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a pressão de funcionamento ser entre 150 e 800 bares.
12. 12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a fase aquosa estéril conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados do grupo de agentes humidificantes, tensioactivos, agentes que aumentam a viscosidade, estabilizantes, agentes de isotonicidade e/ou tampões.
13. 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o excipiente ser um agente humidificante seleccionado de polisorbato 20, monolaurato de sorbitano e a mistura dos mesmos.
14. 14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o recipiente adequado ser um frasco monodose ou um multidose. Lisboa, 12 de Março de 2012 3