CN1735403A - 用于吸入的含有微粒化结晶活性组分的无菌含水悬浮液的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备无菌含水悬浮液的方法，它是基于微粒化结晶颗粒形式的活性组分，它用于通过吸入给药。本发明特别公开了一种制备基于结晶水合物形式的药用活性组分的无菌含水悬浮液的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于通过吸入传送基于微粒化结晶活性组分的无菌含水悬浮液的制备方法。
发明背景
通过吸入传送药物的方法已经应用了多年，它是治疗限制呼吸流量疾病的主要方法，这些疾病诸如哮喘和支气管炎。
吸入优于全身途径之处包括药物直接在作用位点释放，因此防止出现系统性副作用，而且可产生更快的临床反应和较高的治疗指数。
这些优势还可用于药物经肺部应用而在非肺部疾病治疗中产生全身作用。通过吸入途径应用的药物通过粉末吸入器以粉末形式分配，对于氟化推进剂中的溶液或悬浮液则通过加压计量吸入器(MDI)给药，或者通过适宜的超声或压缩气雾化器施用水溶液或悬浮液。这些药物属于不同的治疗类别：它们特别的代表是用于治疗呼吸系统疾病的药物，诸如抗生素类、皮质类固醇类、粘膜粘液溶解药(mucosecretolytics)、抗胆碱能类和β2-肾上腺素能受体兴奋剂。
气溶胶主要用于炎性疾病的治疗；在此领域，皮质类固醇类占据一特别位置，诸如二丙酸氯地米松(BDP)、糠酸莫米松、氟尼缩松、布地奈德、环索奈德和丙酸氟替卡松。通常在水性赋形剂或推进剂中的悬浮液中以微粒形式应用这些药物。以气溶胶形式吸入此药物，即气体介质中固体颗粒分散体的形式。这种应用形式的效力依赖于足量颗粒沉积在作用位点。
如果要达到呼吸树的末梢区域，诸如肺泡，就支气管肺制剂而言，那么其最重要的参数之一就是粒度，它必须小于或等于5-6微米。通过测量特征性的球-当量直径而对此大小进行定量，所述球一当量直径即所谓的空气动力学中位径(MAD)，它表示在气流的悬浮液中颗粒被运送的能力。被广泛应用的另一种参数是空气动力学质量中位径(MMAD)，它相当于50％颗粒重量的MAD。
具有较大MAD的颗粒是无效的，因为它们沉积在口咽腔中，因此它们不能到达呼吸树的末端分支。它们还可产生局部副作用，或者可通过粘膜吸收，而产生系统性副作用。
一般来说，由溶液通过简单的结晶不能获得用于吸入治疗的适宜大小的颗粒。为了获得高结晶度和足够的纯度，并且为了使溶剂残留量最小化，缓慢地结晶药学用途的产物；但是，在这些条件下产生不均匀大小的颗粒较常见，此大小超过上述大小的上限。另一方面，为了获得细小沉淀物，结晶过程必须快速，但在这种情况下，很难确定诸如溶剂、浓度、温度和时间等的相关参数，从而获得完全结晶产物和/或避免在结晶中包含杂质。因此，正常情况下要对设计用于吸入的产物进行微粉化处理。通常在流体能量碾磨机中进行这种处理，此碾磨机是由圆形或其它几何形状(例如扁平环形)的室构成，它具有一个侧向延伸，从此处将需微粉化的活性组分送入其中。在高压下通过此单元底部的喷口注射一种流体，诸如空气或氮气。将固体原料引入此流体流中，由于形成的高速紊流，而在颗粒之间以及颗粒与室壁之间产生摩擦和冲击，这样使粒度减小。在此仪器中加入离心分粒器(旋流分离器)，以便留住颗粒，直到它们达到所需的粒度。固体原料，尤其是类固醇类，通常在微粒化前它们含有高达150微米的颗粒。为了获得用于肺部给药适宜大小的颗粒(5-6微米)，必须根据活性组分的特性(原始大小和晶体硬度)控制所涉及的参数(流体压力、室温度、固体原料添加时间和微粒化时间)。一般情况下，粒度越大，晶体越硬，则颗粒停留在微粒化室中的时间越长，和/或需要所用流体的流速和压力越高。通常在10-12巴的压力下对诸如BDP的类固醇微粒化30分钟左右。
但是，微粒化技术存在许多缺点，包括获得的具有所需粒度的颗粒百分率可能相当低。此方法的产率也可能相当低(其粘附在所用仪器的壁上可造成产物的大量损耗)。另一种不利之处是就溶剂化物而言，所用条件可引起溶剂的损耗，伴随晶体结构的改变和多形体的后续形成。微粒化产物另一种不利特性是，产生的颗粒表面常常主要是非晶形的，这样随着时间它们倾向于转变为更稳定的结晶状态。这种状态可与原始状态不同。条件越猛烈，微粒化时间越长，非晶形的程度越高。对于需要再悬浮于水中的活性组分来说，这种缺点特别重要。仅仅部分是非晶形的原料比晶体原料更易于吸收水分(Hancock et al.J.Pharm.Sci.1997，86，1-12)，而且这对于其化学稳定性对水分含量特别敏感的活性组分来说，具有不利影响。
微粒化方法的另一个缺点是它们需要高能量，因此需要抑制和其它方法，以避免爆炸的危险。
当配制为悬浮液时，可影响微粒化产物的另一个难题是，超时后粒度增大，这是小量溶解的溶质发生全部或部分再结晶的结果(Davis etal Int J Pharm 1，303-314，1978；Tiano et al Pharm Dev Tech 1，261-268，1996；Taylor et al Int J Pharm 153，93-104，1997)。这种增大可损害雾化的功效和治疗功效，这是因为如所述那样，MAD超过5-6μm的颗粒不能到达优选的作用位点。
特别是对于某些类固醇来说，诸如BDP和氟尼缩松，已经观察到晶体生长的现象。当将这些活性组分配制在吸入器推进剂或水性赋形剂的悬浮液中时，这些晶体出现生长，导致大于原始粒度分布的颗粒形成。另一种重要的必要条件是无菌性，这是用于肺部传送的药用制剂必须符合的。在涉及药用产品的质量和安全性的各种文件中，这种必要条件越来越多地得到推荐，其中存在很多原因，包括肺脏是人体非常脆弱的器官，而且使用吸入药物的大量患者存在一般的健康问题。目前的趋势是生产不含防腐剂和抑菌剂的吸入制剂，因为文献中有报道称，常用于此目的的某些物质可引起变态反应或者可刺激呼吸道粘膜(Menendez R etal J Allergy Clin Immunol 84，272-274，1989；Afferty Pet al Thorax43，446-450，1988)。生产用于吸入的无菌药用制剂可使用各种方法。例如，通过干热或照射法可对活性组分进行预灭菌，然后按照WO99/25359和WO00/25746所述在无菌条件下制备此制剂，或者可预制备此制剂，并在高压灭菌器中处理而对其进行灭菌。
但是，用于含水悬浮液的所有灭菌方法都存在缺点或局限性。例如，预灭菌方法需要后续阶段，即将由此获得的活性组分与该制剂的其它组分混合，以及在无菌条件下制备最终的制剂，直到将其置于最终的无菌容器中。标准高压灭菌处理不适于不耐热皮质类固醇(BDP)的含水悬浮液，因为它们可引起活性组分的化学降解。这些处理也可使悬浮液中活性组分的颗粒发生聚结，它们难以再分散，因此损害它们的治疗功效。最后，对于悬浮液来说，灭菌过滤是不适宜的，这是因为其所用过滤器的孔大小需要小于或约等于0.2微米，而不能与分散颗粒的大小一致。
许多先前的出版物中明确提到了获得呈结晶形式的活性组分的方法，它可用于肺部给药，此方法是通过将适当反溶剂加入适宜溶剂的溶液中产生结晶而进行的。
Glaxo申请的GB 2107715描述了BDP一水合物的制备，它用于干粉形式药用组合物的制备。此文描述到，将溶于可混合水的有机溶剂的BDP溶液缓慢地加入水中而进行结晶，由此可制备BDP一水合物，所述有机溶剂可为乙醇。结晶后，可通过例如常规的过滤和冲洗和干燥而分离此一水合物。然后通过常用技术，将二丙酸倍氯米松一水合物微粒化至所需大小范围，例如使用球磨或流能磨，或者使用超声方法。
按重量，所得颗粒至少90％的大小在10微米以下，并且优选为2-5微米。然后用常规固体稀释剂将活性组分配制为混合物中的干粉。
没有任何学说是关于如何生产无菌结晶BDP一水合物和/或用于肺部给药的含水悬浮液形式的药用组合物，其中结晶活性组分的粒度分布没有改变。
在现有技术中，BDP一水合物仅用于制备氟化推进剂中的悬浮液，通过计量吸入器将其传送，它不需要灭菌(Glaxo提出的专利申请WO93/15741、WO96 32345和WO99/53901)。不同的是，已经应用BDP一水合物来制备用于鼻给药的含水悬浮液，该含水悬浮液不是无菌的，而且为了在鼻粘膜水平有效，根据1999年6月发表的FDA指导原则《局部作用的鼻气溶胶和鼻喷雾的生物利用度和生物等效性研究》所建议的，通常它所含颗粒的MAD大于10-20微米。
Upjohn公司申请的WO90/03782描述了一种制备细粒固体的方法，它包括将固体溶解在适宜溶剂中，并把该溶液加入一种反溶剂中，此反溶剂选自超临界流体、压缩气或冷凝蒸气。优选的反溶剂为二氧化碳，而溶剂应当按照活性组分的类型进行选择。
Merck申请的US5314506要求保护一种有机药用化合物结晶的方法，它包括，在高紊流度条件和足够的线速度下，将该化合物进料溶液的一种或多种喷流与反溶剂的一种或多种喷流接触，而产生直径等于或小于25微米的晶体。其中之一的喷流可任选地包括表面活性剂，以防止颗粒聚结。
Astra申请的WO96/32095公开了生产吸入药用粉末的方法，该粉末含有结晶颗粒，其直径小于10微米，该方法包括制备一种活性组分的饱和或过饱和溶液，并使其在搅拌下与一种反溶剂进行碰撞，其形式为喷流或小滴，此是通过喷口或多孔滤器获得的。在不溶于水的活性组分情况下，甲醇、异丙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和其它可用作有机溶剂。此文描述到优选在低温(25℃以下，优选0-5℃)下进行这种方法。其实施例提及布地奈德。
US5314506和WO96/32095要求在制备最终制剂前对产物进行分离，因此与连续生产方法相矛盾。申请人也证明，由于Venturi效应，以喷雾形式将溶液传送过喷口，可引起该有机溶液冷却，这样在过饱和条件下反而可造成活性组分的结晶和喷口的堵塞。
在本申请人申请的WO00/25746中，描述了用于喷雾的含水悬浮液，它是基于用于吸入的微粒化类固醇，并用γ射线对其进行灭菌。该方法基本上包括：第一阶段，在涡轮式乳化器中制备水溶液，它构成载体，而且含有适宜的赋形剂；第二阶段，加入无菌微粒化活性组分，并在大气压下将其分散在同一涡轮式乳化器中。可使该活性组分在此水相中的分散体接受另外的高压均化处理，此处理还可减小悬浮液中颗粒的平均大小。其实施例涉及BDP。
Orion申请的WO01/49263涉及一种方法，它包括：i)制备活性组分的溶液或悬浮液；ii)对其进行雾化，形成小滴；iii)将所述小滴悬浮在惰性气体中，该惰性气体充当载气；iv)使它们通过加热管流反应器；v)用常规技术收集颗粒。
所设计的本发明是用于通过吸入传送活性组分，它具有结晶、球形、粗糙和不带电的颗粒。本方法与连续生产方法不相容。通过管流反应器的通道还包括加热阶段，这可能与不耐热的物质不相容，诸如设计用于吸入的某些类固醇。
Smithkline Beecham申请的WO00/53282公开了有机化合物连续结晶的方法，它包括使活性组分的溶液与反溶剂或较冷的溶剂，或者适宜的酸溶液或碱溶液接触，并且分离所形成的结晶。优选在紊流条件下进行该方法，而且优选在小于1分钟的时间里发生沉淀，甚至更优选在小于5秒的时间里发生沉淀。其实施例涉及甲基硫酸依普沙坦和萘丁美酮，这两种活性组分均不适于通过吸入应用。对于前者，优选的溶剂是乙酸，优选的反溶剂是叔丁基甲醚或乙酸乙酯。对于第二种活性组分，优选的溶剂是2-丙醇，优选的反溶剂是水。
Aventis申请的WO01/14036要求保护药物颗粒的制备方法，它包括：i)将活性组分溶解在溶剂中；ii)在紊流条件下用反溶剂进行碰撞，然后快速沉淀活性组分，其形式为可控直径的结晶颗粒。此方法的特征在于，对向流的速度必须超过50m/sec，反溶剂体积与溶剂体积的比率必须大于2∶1(优选在15∶1与30∶1之间)，而且这两种流之间的碰撞角度优选必须小于20度。本发明生产用于吸入的药物，其终直径为2-5微米。去炎松缩酮被认为是优选的活性组分。没有任何关于获得无菌产物的理论，而且在任何情况下此方法都与连续生产方法不相容。
Glaxo申请的多种专利申请(WO00/38811、WO01/32125、WO02/00198和WO02/00199)涉及一种物质结晶颗粒的制备方法，它包括下列步骤：i)在持续流动槽中将一种活性组分的溶液与反溶剂混合，产生一种悬浮液；ii)过滤悬浮液，以分离直径为1-10微米的颗粒，优选为5微米以下；iii)应用诸如冷冻干燥的技术对此颗粒进行分离和收集。特别是，这些申请涉及产物的分离条件(以及此后对溶剂的去除)，它防止分离过程中该颗粒结晶的生长。
其实施例涉及氟替卡松和沙美特罗。
在WO00/38811和WO02/00199中清楚地表明，当活性组分是BDP时，工业用甲基化酒精(IMS)将优选用作有机溶剂。
另外这里还表明，该方法涉及在制备最终制剂之前对产物的分离，并且因此与连续生产方法不相容，此与本发明不同。
鉴于所有这些缺点，所提供的方法如果可克服先前文献中技术方法的缺陷，或者至少对其有所减小，则将是很有优势的。
发明总结
已经发现了一种用于雾化的无菌含水悬浮液的制备方法，它包括一种不溶于水的微粒化活性组分。所述方法包括下列步骤：
i)在适宜的反应器(A)中制备溶于有机溶剂的该活性组分溶液；
ii)通过过滤对所述溶液进行灭菌；
iii)同时，在涡轮式乳化器(B)中制备无菌水相，它含有药物可接受的赋形剂；
iv)在适宜的反应器(C)中，将无菌有机溶液ii)加入无菌水相iii)中，以产生结晶形式的活性组分，这样形成无菌悬浮液；
v)去除此有机溶剂；
vi)在无菌条件下将该悬浮液装入适宜的容器中。
此有机溶液的温度优选为25-80℃，更优选40-70℃，而无菌水相的温度为5-50℃，优选10-25℃。
本发明方法的优势之一是通过灭菌过滤器进行简单过滤而对活性组分灭菌，避免加热或照射。
另一种优势是，所述方法可产生大小分布可控的颗粒，优选其颗粒的MMAD小于6微米，它适于通过肺部吸入而应用的产物。
另外，本发明的方法允许进行连续处理，而不用分离中间产物；该方法的所有阶段均在室温下完成，可在不接触空气的情况下进行，而且因此适于在无菌条件下生产。
下文中术语“溶剂”是指溶解活性组分的介质；“反溶剂”指其中发生沉淀的介质，而且它决定产物的结晶特性。
本发明的反溶剂始终是水。
常用于制备含水悬浮液制剂的药物可接受的组分用作赋形剂。特别是，优选在充当反溶剂的水中含有湿润剂。
已经发现在结晶阶段存在湿润剂，可促进特定类型活性组分水合物形式的形成，即一种物理上稳定的形式，一旦悬浮于水中，它不会引起结晶的生长，而且不会改变其纯度和结晶度的特性。
在本发明特定的实施方式中，还在高压均化器(H)中对活性组分进行湿微粒化处理，不进行前面的产物分离，而产生较好的活性组分粒度的分布，其MMAD小于或等于3-4微米。所述处理不仅是温和的，而且还消除了与干燥微粒化相关的难题，这是因为颗粒均匀地分散在水性载体中。
在将反溶剂加入反应器(C)中的有机溶液后，通过无菌条件下的过滤，本发明的方法还可预想活性组分颗粒的分离和收集，然后通过在流能磨(D)中进行干燥微粒化，而减小活性组分的粒度，该流能磨在无菌环境中运行。
然后将由此获得的微粒化活性组分分散在涡轮式乳化器(B)中，在此涡轮式乳化器中已制备了一种预灭菌的水溶液，其中含有赋形剂。此方法的最后步骤是在无菌条件下装填在适宜的容器中。
事实上已经发现，通过无菌条件下过滤，可容易地分离活性组分的颗粒，并且不堵塞滤器，该活性组分颗粒是按照本发明方法加入反溶剂后获得的。凭借其粒度分布，可在流能磨中微粒化所述颗粒，其运行压力(5-6巴)低于正常使用时的压力(10-12巴)，正常使用时的压力可损害或改变它们的结晶状态。应用这种温和条件也可降低高压流体(无菌空气或氮气)的流速，因此降低费用。
本发明的另一方面还涉及微粒化结晶活性组分的含水悬浮液，它通过吸入传送，其微粒化结晶活性组分是根据要求保护的方法获得的。特别优选的是无菌制剂，其形式是含水悬浮液，用于皮质类固醇的肺部传送，以治疗呼吸系统疾病，诸如哮喘和慢性支气管炎。
一种更优选的无菌制剂包括BDP一水合物的结晶颗粒，其中此悬浮颗粒中至少90％的容积直径小于或等于10微米，优选8微米，更优选6微米。
详细描述
下面将对本发明的方法和药物组合物的特征进行更详细的描述。附图1和2显示流程图。本发明的方法可有利地应用于按照《欧洲药典》第4版(2003)2891页定义的不溶于水或者在水中溶解很差，而且可通过吸入以含水悬浮液形式传送至肺脏的活性组分。优选的活性组分是抗生素和皮质类固醇，诸如BDP和布地奈德及其差向异构体、氟尼缩松、糠酸莫米松、环索奈德、罗氟奈德、曲安奈德和丙酸氟替卡松，它们可用于呼吸系统疾病的治疗。在特定实施方式中，此活性组分将产生水合形式，此形式在含水悬浮液中不会出现结晶再生长，它们诸如为氟尼缩松半水合物、阿莫西林和氨苄西林三水合物、头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢氨苄一水合物。
优选活性组分为不耐热皮质类固醇。更优选的活性组分是二丙酸倍氯米松，水存在的情况下结晶后，它可产生一水合物形式。
接受Cu Kα照射，通过粉末上X线衍射学，可描述BDP一水合物的特性。
下面所列是角度(±0.1°/2φ)和峰的相对强度(括号中)(强度可随粉末填充条件的变化而改变)：
8.2(85)；9.1(13)；9.5(12)；11.0(21)；12.5(39)；13.0(13)；13.5(6)；14.5(100)；15.5(20)；15.9(20)；16.8(25)；17.4(16)；18.1(22)；19.0(23)；20.5(11)；20.9(9)；21.8(19)；22.2(14)；22.9(18)；23.5(11)；23.8(18)；24.5(13)；25.4(14)。
还可通过红外(IR)光谱来描述此一水合物的特征。主要的吸收谱带如下：
3560cm-1(vs)；3510(s)；3300(vs)；1730(vs)；1663(s)；1630(m)；1285(m)；1190(vs)；1120(m)；1090(vs)；1053(m)；973(m)；940(m)
(vs＝非常强；s＝强；m＝中等)。
最后，可通过热学分析描述此一水合物的特性。以15℃/min，从50℃至350℃进行扫描后，温度记录图必须显示100-140℃之间的吸热峰(最大值在120℃左右)，此与结晶的水的丢失相对应，随后BDP的熔化吸热在218℃左右。
有利的是，最终悬浮液中活性组分的浓度为0.001-1％w/v，优选为0.02-0.1％w/v。对于BDP一水合物来说，优选浓度为0.04％w/v。
通过无菌滤器过滤，需要事先在反应器中将活性组分溶解在有机溶剂中，此反应器具有搅拌系统(附图1和2中的A)。必须评价各种参数，以选择特性最适宜的溶剂：活性组分在所述溶剂中的溶解度和稳定性、它与水的混溶性、毒性、挥发性和对仪器壁的腐蚀性。一般情况下，此有机溶剂必须对该活性组分具有较高的溶解性，毒性低，且沸点低；必须对仪器没有腐蚀性；必须能与水形成共沸混合物，其中溶剂的含量较高；而且必须优选可与水混合。
该溶剂选自乙醇、丙酮、甲乙酮和乙酸乙酯是有利的。此溶剂优选为乙醇。特别是，所述溶剂保证使皮质类固醇具有良好的溶解度，获得的溶液在40℃至少稳定2小时，沸点低(在80℃以下)，没有腐蚀性，毒性低，而且可与水混合，其容积比率是本发明方法中所用的。
就BDP而言，已经发现，当应用乙醇时，BDP一水合物的固体颗粒立即沉淀为结晶形式，而当应用丙酮或乙酸乙酯时，BDP一水合物首先倾向于分离为非晶形、几乎树脂样的形式，它粘附在容器壁上，然后破碎，随后获得结晶固体。
将根据所用的有机溶剂，选择对该溶液进行灭菌的滤器类型，而且所述滤器的孔必须不大于0.22微米，优选0.2微米，更优选0.1微米。使用Nylon、Durapore或Teflon滤器是有利的。优选的材料是Nylon 66。优选在压力下进行无菌过滤。
将真空下运转的涡轮式乳化器用作反应器是有利的，它由一种钢制容器构成，安装有一个腔壁适于蒸气加热的外罩，以及一种涡轮和/或搅拌系统(附图1和2的B)，在这种反应器中制备水溶液，此水溶液构成最终制剂的载体。此水溶液可含有药物可接受的组分，这些组分是含水悬浮液制备中所常用的，即湿润剂，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或失水山梨糖醇单月桂酸酯；等渗剂，诸如氯化钠；以及可能的话，还含有诸如乙二胺四乙酸二钠的稳定剂和/或缓冲剂。通过加热或过滤可对此载体进行预灭菌，优选在121℃下加热20分钟进行预灭菌。
将此有机溶液加入适宜反应器中的水相中，可使活性组分结晶，该反应器装有搅拌系统和装料室(附图1和2的C)。这种反应器可安装内部过滤器，如附图2所示。
为了结晶具有所需粒度分布的活性组分，此有机溶剂中活性组分的浓度为2-30％w/v是有利的，优选为5-25％w/v。在过饱和条件下，调节此溶液的温度，以防止活性组分的再结晶，优选调节为25-80℃，更优选为40-70℃。加入的有机溶液容积比构成载体的水溶液小很多，而且这两种溶液优选的比率为0.001-0.02v/v，更优选为0.005-0.01v/v。
将有机溶液加入水溶液中所用的时间为1-20分钟是有利的，优选为2-10分钟。优选将此水溶液保持在搅拌状态。
有机溶液加入其中的水相温度保持在5-50℃是有利的，优选为10-25℃，持续时间为5分钟-3小时，优选为30分钟-2小时，而且更优选的时间小于或等于30分钟。
就BDP一水合物而言，在10℃左右获得最佳的粒度分布。
在本发明的优选实施方式(附图1)中，此水溶液将含有所有构成最终制剂的赋形剂。特别是，优选存在含有诸如聚山梨醇酯20、失水山梨糖醇单月桂酸酯或它们的混合物的湿润剂。这还允许水合形式特定活性组分的快速形成，甚至添加时间相当短，此时间适于足够细小颗粒的形成。在结晶阶段结束时，悬浮液中这些颗粒的d(v，0.9)，即90％颗粒的直径落在其下的容积直径，小于或等于70微米将是有利的，优选小于或等于60微米，更优选小于或等于50微米，甚至更优选小于或等于30微米，这是通过超声处理后后进行激光衍射(Malvern)而测定的；d(v，0.5)，即50％颗粒的直径落在其下的容积直径(MMAD)，将约为20微米，优选等于10微米；d(v，0.1)，即10％颗粒的直径落在其下的容积直径，将小于或等于4微米。
附图1所示的方法中，将有机溶液加入水性载体后，通过真空下蒸发和加热可除去此有机溶剂。有利的是，将在40-60℃下进行蒸发，持续时间为30分钟至3小时。如果在此操作中观察到水量减少，将补充此悬浮液的容积，以便再调节活性组分的测定。
可选择的是，可通过渗滤除去有机溶剂。使悬浮液循环通过与进行结晶的反应器平行安装的过滤系统(E)，直到有机溶剂的残留量达到要求；同时，将预灭菌的水装入反应器，保持其容积，因此使活性组分的测定保持不变。此操作减小有机溶剂的残留量，使其值小于或等于该制剂总重量的1000ppm。
在高压均化器(H)中进行湿微粒化处理。通过产生很高的压力，高达1500巴，相当于0.015帕斯卡(1巴等于10-5帕斯卡)，此装置减小悬浮颗粒的大小，并在高压和紊流下流体强制通过适宜的阀门，将它们均匀地分散。悬浮粒度被减小的程度取决于操作的压力以及微粒化室的形状和大小。有利的是，悬浮颗粒将在100-1000巴(0.001-0.01帕斯卡)的操作压力下被处理，处理一个或多个循环，优选为150-800巴(0.0015-0.008帕斯卡)；更优选地，将在600巴(0.006帕斯卡)下将颗粒处理一个单循环。
此操作限制粒度分布曲线，使至少90％悬浮颗粒的容积直径小于或约等于10微米，优选为6微米左右。有利的是，至少50％悬浮颗粒的容积直径将小于或约等于6微米，优选3-4微米左右，而且至少10％悬浮颗粒的容积直径将小于或约等于2微米。还可通过过滤分离结晶阶段结束时获得的颗粒，将其干燥，并装入流能磨(附图2中的D)。既可在反应器C的外部，也可在反应器C的内部进行过滤阶段。在磨中，在高压下将一种流体注射过此单元底部的喷口，此流体一般情况下为空气或氮气。将固体原料引入此流体流，随着高速紊流的形成，在颗粒之间产生摩擦力和冲击力。
有利的是，该流体流的压力小于12巴，优选在5-6巴之间。由所得无菌微粒化颗粒制备最终制剂是在无菌条件下进行的，优选按照国际专利申请WO03/086347的教导进行。
在无菌条件下，将此微粒化悬浮液分装入适宜的容器中，该容器是由多剂量瓶组成的，或者优选单剂量瓶，它们是用“吹开、充满和密封”技术预成型或制成的。
下面实施例将对本发明进行更详细的说明。
实施例
实施例1-基于0.04％(w/v)BDP一水合物的无菌含水悬浮液的制
备
组成：
组分 制剂总量 单位剂量的量
无菌微粒化BDP一水合物 6g (0.8mg)
聚山梨醇酯(Tween)20 15g (2.0mg)
失水山梨糖醇单月桂酸酯 3g (0.4mg)
氯化钠 135g (18.0mg)
足量注射用水 15l (2.0ml)
制备该无菌悬浮液的第一阶段包括制备一种溶液，使其接受通过过滤的无菌处理。为达到此目的，在55-60℃下将6g BDP溶解在60ml无水乙醇中(10％w/v)。无菌条件下，在约1分钟的时间里，通过0.2μmNylon 66滤器(＝5cm)过滤该溶液；用10ml热乙醇冲洗滤器和过滤装置，将它们与其余的混合。在搅拌下，于25℃在约10分钟的时间里，将此有机溶液滴入15升水性载体中，此载体含有该制剂的另一种组分，这样在悬浮液中获得结晶形式的该组分。通过在60℃蒸发1小时而除去有机溶剂，此操作在真空下进行，而且用水补充该悬浮液的量，以再调节活性组分的值。
通过0.45μm过滤器过滤等分所述悬浮液；用水彻底冲洗所得固体，在40℃真空下干燥24小时。所得产物由BDP一水合物组成，此可通过Karl-Fischer试验(％H2O＝3.2％，理论值3.3％)和量热试验证实。通过超声处理后后的激光衍射(Malvern)而测定悬浮液中粒度的分布。这种分析利用通过颗粒的激光束的衍射。所考虑的参数是10％、50％和90％颗粒的容积直径中位值，单位为μm，它们分别表示为d(v，0.1)、d(v，0.5)和d(v，0.9)，它们是通过假定这些颗粒的几何形状等于球形而测定的。结果如下：d(v，0.9)＝50微米，d(v，0.5)＝10微米和d(v，0.1)＝1.8微米。
2小时后，在600巴的压力下，在高压Niro Soavi均化器中微粒化所得悬浮液，进行单循环处理。
用超声处理后后的Malvern技术分析所得悬浮液的粒度分布。通过液相色谱法(HPLC)测定制剂中BDP及其纯度，通过顶空气相色谱法(HS-GC)测定残留乙醇量。结果见表1。
表1-BDP含水悬浮液的化学和物理参数
| 描述 | 微粒化悬浮液 |
| Malvern | |
| D(v，0.1)，μm | 0.81 |
| D(v，0.5)，μm | 2.64 |
| D(v，0.9)，μm | 5.90 |
| 乙醇残留量(HS-GC) | 0.1％w/w |
| BDP测定(HPLC) | 0.394mg/ml |
| 降解产物总量(HPLC) | ≤0.5％ |
按照本发明方法制备的制剂具有理想的颗粒分布，可用于肺部给药，其残留乙醇量小于2.5％w/w，此最大耐受限量符合1998年3月公布的人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)指导原则Q3C“杂质：残留溶剂”的要求。
在7℃以下的温度贮存1个月后，检查此悬浮液的粒度。在这些条件下未观察到悬浮颗粒明显的结晶再生长。
整个过程可在无菌条件下进行。
实施例2-基于0.05％(w/v)布地奈德的含水悬浮液的制备
组成：
组分 制剂总量 单位剂量的量
无菌微粒化布地奈德 2g (1.0mg)
聚山梨醇酯(Tween)80 4g (2.0mg)
乙二胺四乙酸二钠二水合物 2g (1.0mg)
柠檬酸钠二水合物 3.2g (1.6mg)
柠檬酸水合物 0.8g (0.4mg)
氯化钠 36g (18mg)
足量注射用水 4l (2.0ml)
将水(4升)装在6升反应器中。加入氯化钠(36.0g)和Tween 80(4.0g)，在20-25℃将此混合物搅拌5分钟，直到完全溶解。加入乙二胺四乙酸二钠二水合物(2.0g)、柠檬酸钠二水合物(3.2g)和柠檬酸水合物(0.8g)，在20-25℃将此混合物搅拌5分钟：最终pH为5.25。在50ml烧瓶中对布地奈德称重(2.0g)。加入乙醇(16ml)，在60-70℃将此混合物加热，直到完全溶解；将此溶液移至一种滤器储罐中，它安装有尼龙0.2μm过滤器。
逐渐应用氮气压力(0.8巴)，将过滤溶液收集在50ml滴液漏斗中。在有力搅拌下，在15分钟中将此溶液滴至6升反应器中，立刻获得布地奈德的结晶。用乙醇(4ml)冲洗滤器和滴液漏斗，该乙醇被滴进反应器中。在20-25℃将此所得悬浮液搅拌60分钟。
将粗制悬浮液逐渐装入Niro Soavi高压均化器中，在下列条件下对其进行微粒化：第一循环压力：150巴；第二循环压力：600巴。将收集的微粒化悬浮液与接受湿微粒化处理之前悬浮液进行比较分析，获得下列分析参数：应用超声处理后后Malvern技术而获得的粒度分布、布地奈德测定、pH值。结果见表2。
表2-布地奈德含水悬浮液的化学和物理参数
| 描述 | 粗制悬浮液 | 微粒化悬浮液 |
| Malvern | ||
| d(v，0.1)，μm | 3.59 | 1.75 |
| d(v，0.5)，μm | 7.23 | 4.19 |
| d(v，0.9)，μm | 11.54 | 6.06 |
| pH | 5.25 | 5.35 |
| 布地奈德测定(HPLC) | - | 0.496mg/ml |
结果表明，通过水用作反溶剂进行结晶后，此活性组分具有良好的粒度分布，以用于肺部给药，而且在高压均化器中进行湿微粒化处理可进一步改善此活性组分的粒度分布。
Claims (20)
1、制备无菌制剂的方法，该制剂为含水悬浮液形式，通过吸入用于肺部给药，其中包含不溶于水的微粒化结晶活性组分，此方法包括下列步骤：
i)在适宜的反应器(A)中制备溶于有机溶剂的活性组分溶液；
ii)通过过滤对所述溶液灭菌；
iii)同时，在涡轮乳化器(B)中制备含有适宜赋形剂的无菌水相；
iv)在适宜反应器(C)中将无菌有机溶液ii)加入无菌水相iii)，产生结晶形式的活性组分，从而形成无菌悬浮液。
v)除去所述有机溶剂。
2、权利要求1所要求保护的方法，其中悬浮液中颗粒的90％d(v，0.9)的粒度小于或等于60微米。
3、权利要求1和2所要求保护的方法，其中将该有机溶剂的温度保持在25-80℃。
4、权利要求1-3所要求保护的方法，其中该无菌水相的温度为5-50℃。
5、权利要求4所要求保护的方法，其中该无菌水相的温度为10-25℃。
6、权利要求1-5所要求保护的方法，其中将该有机溶液ii)加入无菌水相iii)所需时间为1-20分钟。
7、权利要求6所要求保护的方法，其中该时间为2-10分钟。
8、权利要求1-7所要求保护的方法，其中该有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲基乙基酮和乙酸乙酯。
9、权利要求8所要求保护的方法，其中该有机溶剂为乙醇。
10、权利要求1-9所要求保护的方法，其中所得结晶活性组分为水合物形式。
11、上述任意权利要求所要求保护的方法，其中在高压均化器(H)中对该含水悬浮液进行湿微粒化处理，以进一步减小该活性组分的粒度。
12、权利要求11所要求保护的方法，其中所述处理在操作压力为100-1000巴下进行，该处理进行一次或多次循环。
13、权利要求11和12所要求保护的方法，其中所述操作压力为150-800巴。
14、上述任意权利要求所要求保护的方法，其中该无菌水相含有一种或多种药物可接受的赋形剂，它选自湿润剂、表面活性剂、增粘剂、稳定剂、等渗剂和/或缓冲剂。
15、权利要求14所要求保护的方法，其中该赋形剂为湿润剂，它选自聚山梨醇酯20、失水山梨糖醇单月桂酸酯及其混合物。
16、权利要求1-10所要求保护的方法，进行下列附加步骤：
a)在无菌环境中通过过滤分离和收集该活性组分；
b)在无菌环境下运行的流能磨(D)中，通过干燥微粒化而减小活性组分的粒度；
c)将微粒化活性组分转移至涡轮乳化器(B)中，其中已制备了含有适宜赋形剂的预灭菌的水溶液。
17、按照上述权利要求之一的方法，其中该活性组分选自抗生素或皮质类固醇，诸如BDP、布地奈德及其差向异构体、氟尼缩松、糠酸莫米松、环索奈德、罗氟奈德、曲安奈德和丙酸氟替卡松。
18、用于吸入的药用制剂，其形式为微粒化结晶活性组分的无菌含水悬浮液，它是按照上述任意权利要求所要求保护的方法获得的。
19、权利要求18所要求保护的药用制剂，其中此微粒化活性组分为水合物形式。
20、无菌含水悬浮液形式的药用制剂，它通过吸入用于肺部给药，其中包含的活性组分为微粒化结晶BDP一水合物，其中至少90％悬浮颗粒小于或等于6微米。
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