CN1960708A - 低分子量有机分子的小球颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供低分子量有机分子的均匀小球颗粒，该小球颗粒具有均匀的形状、窄的粒度分布和0.01～200μm的平均直径。本发明进一步提供小球颗粒的制备方法和使用方法。这些小球颗粒适合于要求传送微米尺寸或纳米尺寸颗粒的应用，该颗粒具有均匀尺寸和良好的空气动力学或流动性质。肺的、静脉内的和其它给药手段是可从这些小球颗粒获益的传送路径。

Description

低分子量有机分子的小球颗粒及其制备方法和应用

相关申请的交叉参考：

本申请要求2003年7月22日提交的临时申请序列号60/489,292、2004年1月30日提交的临时申请序列号60/540,594和2004年6月4日提交的临时申请序列号60/576,918的优先权，每个临时申请的全部内容在此处结合作为参考，并作为本发明的一部分。

发明背景：

技术领域

本发明提供低分子量活性剂的均匀小球颗粒。在本发明的一个优选形式中，这些小球的特点是基本上均匀的球形，平均直径为0.01～200μm，和窄的粒度分布。这些小球颗粒潜在地有利于这些应用，例如需要传送具有均匀尺寸和良好空气动力学或流动性质的微米尺寸或纳米尺寸的颗粒。肺的、静脉内的和其它给药手段是可从这些小球颗粒获益的传送路径。

背景技术

配制了越来越多的用于治疗或诊断作用的有机化合物，它们在水溶液中溶解差或不溶。这种药物对通过各种给药途径的传送提出了挑战。当配制为颗粒的稳定悬浮液时，不溶于水的化合物具有重要的益处。颗粒尺寸的控制对这些配方的安全和有效使用是重要的。颗粒的直径必须小于7微米，以安全地通过毛细管，而不引起栓子(Allen等，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等，1978；Yokel等，1981)。一种解决此问题的方法是，产生不溶性候选药物的小颗粒和产生小颗粒悬浮液。以这种方式，以前不能在基于水的体系中配制的药物能够制成适合于静脉内给药。适合于静脉内给药的颗粒将具有＜7μm的颗粒尺寸，低毒性(毒性来自有毒的配方组分或残余溶剂)，低赋形剂含量，和活性剂在加工成颗粒形式后生物可利用率的保持。本发明可得到具有较高溶解速率的晶体形式(多晶型物)。也可得到颗粒，该颗粒具有高的表面积与体积的比率，从而可具有较高的溶解速度。制备不溶于水的药物的小颗粒也可适合于口的、肺的、局部的、眼科的、鼻的、颊的、直肠的、阴道的、经眼的、眼的、眼内的、耳的或其它给药途径。

目前增加低分子量疏水试剂溶解度的方法集中于增大配制颗粒的表面积，主要使用微粉化技术，其通过降低颗粒的平均粒度来增加表面积与体积的比率。

对于液体和粉末配方，微粉化颗粒的聚结是该技术众所周知的限制。

通过肺部给药途径的药物非侵入性传送在呼吸疾病和其它疾病的治疗中具有重要作用。肺部给药途径具有几个显著的优点，其中避免胃肠道中的第一传递代谢或降解，并且获得窄血液导管的高浓度，血液导管具有大的表面积能够用于传输。当与口的给药途径相比时，此大表面积提供快速的体系吸收。

与其他传送路径相比，肺的传送提供高水平的病人顺应性。它通常被认为优于可植入和可注射给药途径，并可与鼻的、经眼的和经粘膜的途径相比。在增加病人顺应性的努力中，只能以可注射形式获得的较新和较老药物的肺部配方被开发用于治疗严重的疾病如糖尿病。

对于呼吸疾病如哮喘、鼻炎、慢性阻塞肺病(COPD)、囊肿性纤维化(CF)和肺气肿，肺部传送也提供药物至疾病位置的定位传送。定位传送能够最有效地使用药物，当药物的可生物利用率有限时，定位传送是特别期望的。药物至疾病位置的直接传送可潜在地降低毒性，因为最高浓度的药物到达它的目标，而不是分布到整个身体。

由于这些独特的特点，肺部途径适合于系统和局部的药物传送，是能够用于蛋白质和肽传送的途径。药物如胰岛素和人类生长激素(hGH)以前仅作为注射剂获得，最近几年已配制为用于肺部传送的固体剂量形式，目前处于临床实验的高级阶段。

开发的第一种肺部药物是基于小分子的、用于治疗疾病如哮喘和鼻炎的治疗剂。皮质类固醇具有与天然产生的皮质醇类似的结构，发现它们具有有效的消炎作用。开发了皮质类固醇的肺部给药配方，如倍氯米松二丙酸酯、布地奈德和氟替卡松丙酸酯，它们已成为治疗与肺部发炎有关的呼吸疾病的常用形式。

药学研究的进展已导致现存药物的新配方的发展，以通过肺部途径治疗疾病。例如，TOBI(Chiron Corporation，Emeryville，CA)用于治疗囊肿性纤维化的肺部给药妥布霉素溶液，已开发为喷雾剂形式，其可直接传送到肺中的感染位置，且其不含防腐剂。

虽然自从20世纪50年代发明第一种定量吸入器，已经实现了有机小分子如甾族和β激动剂的肺部传送，但是许多努力已朝向发现新的治疗剂和开发新的吸入器设备。历史上，很少有注意力集中在开发具有最优的空气动力学性质的配方；因此，目前的配方受很多缺点的限制，包括具有宽粒度分布的颗粒，大于或小于需要的和聚结的颗粒的平均粒度。非常期望开发具有精确在期望范围内的粒度和具有窄粒度分布的小分子组合物。

肺部配方由具体类型的吸入器设备传送。最普遍的设备是定量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)和喷雾器(US Food and DrugAdministration，Center for Drug Evaluation and Research，1998)。MDI可用于在推进剂如CFC或HFA的帮助下，传送药物的溶液或悬浮液。MDIs和DPIs的启动通常需要病人的运动技巧和呼吸协调，其可降低传送的效力。DPI可用于传送药物的干粉，喷雾器通常传送药物的水合气溶胶形式。喷雾器在它们的操作中通常需要病人很少的吸入努力。喷雾器倾向于是大的，主要由儿童或老人使用，他们的吸入流动速率受限制。这些人类因素与没有优化的配方结合，导致只有少部分传送的剂量到达肺中的目标区域。不论它是上导管或深导管，大部分剂量通常存留在咽喉和嘴中，并没有到达期望的位置。

在肺中沙丁胺醇沉积的放射性标记研究中，Melchor等(1993)报道了MDI有20～21％的沉积，DPI只有12％的沉积。这对于长期给出的药物尤其是不希望的，因为大量的药物连续沉积在非目标区域，主要在口咽中。口咽的高沉积可能具有有害的局部作用，如真菌性口腔炎或念珠菌病。因为由皮质类固醇的长期使用引起的有害作用的危险是取决于剂量的，预计传送剂量的减少能降低副作用的危险(Corren等，2003)。药物的干粉可导致减少的剂量，该药物具有期望尺寸范围和窄粒度分布的颗粒，因为到达其目的地的药物部分增加了，因此给药的剂量可最小化。对于氟替卡松、布地奈德和倍氯米松，Corren等(出处同上)已证实了这一点。

常规肺部配方是药物的cGMP制造方法的直接结果，该方法通常具有几个步骤。许多药物方法中的最终步骤之一是结晶，其作为纯化步骤，和作为将固体从溶液中沉淀出的方法。目前的结晶技术得到具有各种形状和尺寸的颗粒，大部分技术得到的粉末其颗粒比肺部传送的要求大得多。此外，许多活性药剂是疏水试剂，具有有限的溶解度和因此有限的生物可利用率。粒度的减少降低了溶解需要的能垒。由此可降低颗粒的尺寸，这经常通过在结晶过程中或之后，增加物理研磨或微粉化步骤来获得。

例如，授权给Midler等的美国专利5,314,506描述了在结晶步骤之前，通过加入撞击喷射步骤减少粒度的方法。

使用反溶剂(antisolvent)体系从溶液沉淀是最普通的结晶方法之一(Wey等，2001)。在这种类型的结晶体系中，通过加入第二溶剂(反溶剂)，溶质在第二溶剂中相对不溶，溶质从第一溶剂中结晶。最初形成了溶质在溶剂中的溶液，溶液经常是饱和的或接近饱和。然后，加入与第一溶剂可混溶的反溶剂。选择反溶剂使得溶质在反溶剂中相对不溶。当向溶液中加入反溶剂时，由于溶质在二元混合物中与在溶剂中相比，溶解度降低，溶质从二元化合物中沉淀出来。

发明概述

本发明描述的小球颗粒具有均匀的尺寸，优选为0.1～4微米，并具有基本上均匀的球形。这些颗粒具有较高的表面积与体积的比率，与常规的微粉化颗粒相比，具有降低的聚结趋势，和均匀的空气动力学形状。配制的化合物的表面积增加可提高药物的溶解速率。

本发明进一步公开了制备包括低分子量试剂的均匀小球颗粒的方法。这些方法具有多个优点，包括低加工温度，在期望尺寸范围内形成的小球颗粒，并且该小球颗粒具有窄粒度分布和批与批之间的一致性。当与常规微粉化技术相比时，这些方法得到高产量，并回收基本上全部的在期望尺寸范围内的原材料。这些方法不需要用于除去太大颗粒的单独和耗时的步骤。

由于小球颗粒基本上是相同尺寸和相同形状，可实现批与批之间的一致性。此外，当与常规方法相比时，这些方法可显著减少制造时间和成本。本发明所述的小球颗粒特别适合于例如目标传送至肺。对于肺部传送，根据治疗的目标肺部面积(即深层肺、整个肺等)，颗粒通常应该具有5μm或以下的MMAD。小球颗粒可形成为适合于沉积在肺比表面积上的尺寸范围内。根据被疾病所影响的肺部面积，肺部气管疾病有例如哮喘、COPD、肺气肿及其它。哮喘被认为是整个肺部疾病，肺的中心气管以及外周发炎(Corren等，2003)。已知，为了到达肺的外周，药物的空气动力学粒度应该为0.5～3.0微米(Brown，2002)。这允许药物目标传送至肺泡。而且，通过肺的系统传送通常要求药物被传送到肺的外周，即肺泡。本发明所述的小球颗粒可制备成在这样的尺寸范围内，该尺寸范围允许有效沉积在疾病位置上，并且由于它们的尺寸基本上相同，因此能够高效率地将药物传送至期望的肺部位置。

本发明的这些和其它方面及属性将参考以下附图和随同的说明书来讨论。

附图简述

图1是微粉化的倍氯米松二丙酸酯(BDP)的扫描电子显微镜(SEM)图像，BDP用作实施例1所述方法中的原材料。此图像显示了许多微粉化低分子量药物的特性。BDP粒度在几百纳米至50微米之间变化。粒度分布是宽的，颗粒具有随机的形状。

图2描述了根据以下实施例1中所述方法制备的倍氯米松二丙酸酯(BDP  的小球颗粒。这些小球颗粒的特征为均匀的形状，2微米的平均粒度，和非常窄的粒度分布。小球颗粒基本上是球形的，并且基本上是相同的尺寸。

图3表示微粉化倍氯米松二丙酸酯原材料(底部)的X-射线粉末衍射图(XRPD)，和根据以下实施例1制造的两个批次的BDP小球颗粒的XRPD图。

图4是微粉化布地奈德的SEM图像，布地奈德用作实施例2中的原材料。布地奈德的粒度在几百纳米至100微米之间变化。粒度分布是宽的，颗粒具有随机的形状。

图5描述了根据以下实施例2中所述方法制备的布地奈德的小球颗粒。这些小球颗粒的特征为均匀的形状，2微米的平均粒度，和非常窄的粒度分布。小球颗粒基本上是球形的，并且基本上是相同的尺寸。

图6表示微粉化布地奈德原材料(顶部)的XRPD，和根据以下实施例2制造的布地奈德小球颗粒(底部)的XRPD图。

图7表示布地奈德小球颗粒的空气动力学粒度分布(PSD)，由空气筛分器(Aerosizer)测量。分布是基于飞行时间计算的。

图8是微粉化伊曲康唑的SEM图像，伊曲康唑用作实施例3中的原材料。伊曲康唑的粒度在几百纳米至微米之间变化。粒度分布是宽的，颗粒具有随机的形状。

图9描述了根据以下实施例3中所述方法制备的伊曲康唑的小球颗粒。这些小球颗粒的特征为均匀的形状，1微米的平均粒度，和非常窄的粒度分布。小球颗粒基本上是球形的，并且基本上是相同的尺寸。

图10描述了伊曲康唑微球通过光散射的粒度分布。小球颗粒悬浮在具有表面活性剂的去离子水中。

图11是概括制备倍氯米松二丙酸酯(BDP)小球颗粒的方法的示意流程图。

图12是用于制备小球颗粒的装置的示意图。

图13是用于制备小球颗粒的装置的示意端视图。

图14是用于制备小球颗粒的装置的示意图。

优选实施方案详述

虽然本发明可具有许多不同形式的实施方案，附图中所示的原理以及本发明将详细描述的内容具有其具体实施方案，应该理解，本公开应被认为是本发明原理的示例，而不意图将本发明限制于说明的具体实施方案。

颗粒

本发明小球颗粒的平均粒度优选为约0.01μm～约200μm，更优选约0.1μm～约10μm，最优选约0.1μm～约4μm，平均粒度通过动力学光散射方法测量，例如光相关(photocorrelation)光谱、激光衍射、低角度激光散射(LALLS)、中角度激光散射(MALLS)，或通过光遮蔽方法(例如Coulter方法)，或其它方法，如流变学或显微镜学(光或电子)。用于肺部传送的颗粒将具有空气动力学粒度，其由通过TSI Corporation空气筛分器或安得生级联碰撞仪测量的飞行时间确定。

小球颗粒基本上是球形的。基本上是球形指的是通过颗粒横截面的垂直轴的长度比为0.5～2.0，更优选0.8～1.2，最优选0.9～1.1。

在基本上球形的颗粒之间和在它们当中，表面接触被最小化，这使不期望的颗粒聚结最小化。菱形形状和薄片具有平的表面，这提供了邻接颗粒之间大接触面积的机会。对于具有宽粒度分布的颗粒，其中有相对大的和相对小的颗粒，较小颗粒能填充在较大颗粒的间隙中，从而产生新的接触表面。

通常，由本发明中的方法制备的小球颗粒是基本上无孔的，密度大于0.50/cm³，更优选大于0.750/cm³，最优选大于约0.85/cm³。密度的优选范围是约0.50～约2.00g/cm³，更优选约0.75～约1.750g/cm³，甚至更优选约0.85～约1.50g/cm³。这与由喷雾干燥制备的肺部低密度颗粒形成对照，其中喷雾干燥通常制备为约0.4g/cm³。较高密度的颗粒与较低密度的颗粒相比，使得更大量的活性剂被传送到病人。这对于效果不强的药物是尤其希望的特征，从而可传送更大量的药物，或者对于长期提供的药物，剂量尺寸的减小可降低副作用和增加病人的顺应性。

小球颗粒可具有光滑表面外形或纹理化的表面外形。光滑表面外形通常是光滑的，其指的是从颗粒表面上任何点到颗粒中心的距离是相同的。纹理化表面指的是表面变化的尺寸远小于颗粒的整个直径。纹理化表面可采取许多形式，包括颗粒表面上规则间隔或不规则间隔的突起和凹入，经度或纬度方向上延伸的线或凹槽或裂缝或其它表面分裂，或可出现在药物颗粒上的表面不规则性的其它形式或组合。颗粒表面上的纹理可位于颗粒表面的单个部分或颗粒表面的多个部分上，或位于颗粒的基本整个表面上。

小球颗粒的球形与它们的均匀尺寸结合提供独特的组合物，其中颗粒是均匀尺寸的球，其定义是具有最小量表面接触的物理形式。众所周知，颗粒之间沿表面接触区域的相互作用，如静电、范德华力及其它，很大程度取决于邻接颗粒直径的距离。由此，颗粒之间接触面积的减少降低了颗粒间的吸引力，并可得到具有显著降低的聚结趋势的颗粒。小球颗粒之间降低的颗粒间吸引力导致颗粒具有提高的流动性，并且当在悬浮液中时，表现出降低的聚结趋势。与微粉化药物的传统粉末相比，本发明公开的小球颗粒具有降低的聚结、沉降或絮凝趋势。

颗粒也优选具有基本上相同的颗粒尺寸。具有宽粒度分布的颗粒，其中有相对大的和相对小的颗粒，使得较小颗粒填充在较大颗粒的间隙中，从而产生新的接触表面。宽的粒度分布可导致产生许多结合聚结的接触机会。本发明产生具有窄粒度分布的球形颗粒，从而使接触聚结的机会最小化。窄粒度分布指的是粒度分布优选为90百分位点小球颗粒的直径与10百分位点小球颗粒的直径之比小于或等于5。更优选地，粒度分布为90百分位点小球颗粒的直径与10百分位点小球颗粒的直径之比小于或等于3。最优选地，粒度分布为90百分位点小球颗粒的直径与10百分位点小球颗粒的直径之比小于或等于2。

几何标准偏差(GSD)也可用来指示窄的粒度分布。GSD计算包括确定有效截断直径(ECD)累积质量小于15.9％和84.1％。GSD等于小于84.17％的ECD累积质量与小于15.9％的ECD累积质量之比的平方根。当GSD＜2.5，更优选小于1.8时，GSD具有窄的粒度分布。

小球颗粒优选为约100％活性剂，或基本上不含任何赋形剂的活性剂的组合物或混合物。“基本上不含赋形剂”指的是活性剂存在的量为小球颗粒重量的约70％～小于100％，不包括水。更优选地，活性剂大于小球颗粒重量的约90％，最优选地，小球颗粒具有95重量％或以上的活性剂。这些范围，以及本发明所述的所有其它范围，将包括任何范围、次级范围或其中范围的组合。

在一些情况下，可能期望颗粒包括任选的填充剂或其它表面活性剂，只要这些添加剂基本上不影响试剂的有效性。填充剂可包括糖、二糖、多糖和碳水化合物。

小球颗粒可为晶体、半晶体或非晶体。

活性剂

本发明的活性剂是低分子量有机物质。低分子量物质是分子量等于或小于约1500道尔顿的物质。如上所述，颗粒可具有一种活性剂或一种以上活性剂。

活性剂可为疏水的或亲水的。在优选实施方案中，活性剂是低水溶性化合物。低水溶性指的是活性剂在水中的溶解度小于10mg/mL，优选小于1mg/mL。

本发明的活性剂优选为药物活性剂，其可为治疗剂、诊断剂、化妆品、营养添加剂或杀虫剂。

适于本发明的活性剂的例子包括但不限于类固醇、β-激动剂、抗菌剂、抗真菌剂、紫杉烷类(抗有丝分裂和抗微小管剂)、氨基酸、脂肪族化合物、芳香族化合物和脲化合物。

在优选实施方案中，活性剂是用于治疗肺部病症的治疗剂。这种试剂的例子包括类固醇、β-激动剂、抗真菌剂和抗菌剂化合物。类固醇的例子包括但不限于倍氯米松(包括倍氯米松二丙酸酯)、氟替卡松(包括氟替卡松丙酸酯)、布地奈德、雌二醇、氟氢可的松、flucinonide、氟羟强的松龙(包括氟羟强的松龙丙酮化合物)和氟尼缩松。β-激动剂的例子包括但不限于沙美特罗羟萘甲酸盐、富马酸福莫特罗、左旋沙丁胺醇、班布特罗和妥洛特罗。

抗真菌剂的例子包括但不限于伊曲康唑，氟康唑和两性霉素B。

可期望活性剂的许多组合包括，例如，类固醇和β-激动剂的组合物，例如氟替卡松丙酸酯和沙美特罗，布地奈德和福莫特罗等。

也包括药物接受的这些化合物的盐、酯、水合物和溶剂合物。以上化合物也包括小有机分子的晶体或晶体多晶型物或伪多晶型物。

本发明进一步提供改变活性剂晶体结构的附加步骤，以产生在期望尺寸范围内而且是期望的晶体结构的试剂，以优化试剂的溶解速率。术语晶体结构指的是分子在晶格中的排列。可结晶成不同晶体结构的化合物被称为多晶型物。多晶型的确定是药物配制中重要的步骤，因为相同药物的不同多晶型可能显示出不同的溶解速率、治疗活性、生物可利用率和悬浮液稳定性。因此，为了批与批之间的可重复性，保证化合物多晶型物的一致性是重要的。

在颗粒的另一形式中，颗粒可包括试剂以改变试剂的释放速度，或提供试剂至治疗的具体位置的寻靶作用。

肺部病症的例子包括但不限于变应性鼻炎、支气管炎、哮喘、慢性阻塞肺病(COPD)、肺气肿、传染性疾病和囊肿性纤维化。

任选的赋形剂

本发明的体系可包括一种或多种赋形剂。赋形剂可使活性剂或颗粒具有另外的特性，如颗粒或活性剂或载体试剂增加的稳定性，活性剂从颗粒的受控释放，或活性剂通过生物组织改进的的渗透性。合适的赋形剂包括但不限于碳水化合物(例如海藻糖、蔗糖、甘露醇)、阳离子(例如Zn²⁺、Mg²⁺、Ca²⁺)，阴离子(如SO₄ ^2-)、氨基酸(例如甘氨酸)、脂类、磷脂类、脂肪酸、表面活性剂、甘油三酯、胆汁酸或其盐(例如胆酸酯或其盐，如胆酸钠；脱氧胆酸或其盐)、脂肪酸酯和聚合物(例如两性分子、亲水聚合物，如聚乙二醇或亲油聚合物)。

颗粒在活的有机体内的传送

本发明中包含活性剂的小球颗粒适合于通过合适的路径在需要试剂的活有机体内传送，如可注射的、局部的、口的、直肠的、鼻的、肺的、阴道的、颊的、舌下的、经皮的、经粘膜的、耳的、眼内的或眼的。颗粒可以稳定的液态悬浮液、片、干粉、悬浮在推进剂如CFC或HFA中的粉末或以喷雾形式被传送。

优选的传送路径是肺部传送。在此传送路径中，颗粒可沉积至需要治疗剂的主体的深层肺部，肺的中间或外周区域，或上部呼吸道。颗粒可以干粉被干粉吸入器传送，或者它们在悬浮液中被定量吸入器或喷雾器传送。当通过肺部路径传送时，活性剂可用于治疗位于主体肺部的呼吸病症，或者活性剂可被吸收到治疗其它疾病的系统循环中。

另一优选的传送路径是肠胃外的，其包括静脉内的、肌肉内的、皮下的、腹膜内的、鞘内的、硬膜外的、动脉内的、关节内的等。

方法和装置

制备本发明小球颗粒的一种方法包括以下步骤：(1)提供活性剂在第一溶剂中的溶液；(2)向溶液中加入第二溶剂，以形成两种溶剂和活性剂的三组分溶液；活性剂在第二溶剂中的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度；(3)将三组分溶液涂到表面上以形成薄膜；和(4)在膜上通过气体流来蒸发溶剂，以在表面上形成活性剂的小球颗粒，其中气体不与活性剂反应。

小球颗粒在蒸发步骤中形成，该步骤也冷却薄膜以便于形成小球颗粒。优选的是，该步骤在约25℃的室温或以下进行。可冷却溶剂、气体、试剂和用来制造颗粒的装置的有关部分中的任何一种或所有种类，以便于颗粒形成和从表面除去。该方法也可包括以下附加步骤：干燥表面上的小球颗粒，从表面除去小球颗粒，和形成小球颗粒的干粉。

根据活性剂，第一溶剂可为有机溶剂或水性介质。合适的有机溶剂包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、挥发性酮如丙酮、甲基乙基酮、醋酸、乳酸、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、3-戊醇、正丙醇、苄基醇、丙三醇、四氢呋喃(THF)、聚乙二醇(PEG)、PEG-4、PEG-8、PEG-9、PEG-12、PEG-14、PEG-16、PEG-120、PEG-75、PEG-150、聚乙二醇酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-8棕榈酰硬脂酸酯、PEG-150棕榈酰硬脂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇、PEG-20脱水山梨醇异硬脂酸酯、聚乙二醇单烷基醚、PEG-3二甲基醚、PEG-4二甲基醚、聚丙二醇(PPG)、聚海藻酸亚丙酯、PEG-10丁二醇、PPG-10甲基葡萄糖醚、PPG-20甲基葡萄糖醚、PPG-15硬脂酰醚、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、月桂酸丙二醇酯和四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠醇聚乙二醇醚)、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷或其组合。

在优选实施方案中，其中活性剂是疏水化合物，第一溶剂是水可混溶的有机溶剂，例如，醇如乙醇，第二溶剂是水性介质。因此三组分体系包括疏水活性化合物、乙醇和水。

第一溶剂或第二溶剂，或者第一溶剂和第二溶剂优选为挥发性溶剂。挥发性指的是其蒸汽压高于水的蒸汽压。在优选实施方案中，第一溶剂比第二溶剂挥发性更高，例如乙醇是第一溶剂，水是第二溶剂。

在本发明的一种方法中，提供活性剂在第一溶剂中的溶液的步骤包括向第一溶剂中加入活性剂和声波振荡第一溶剂的步骤，以完全溶解第一溶剂中的试剂。

在本发明的一种方法中，将混合物涂在表面上以形成薄膜的步骤包括将混合物转移到旋转蒸发烧瓶中和缓慢旋转烧瓶的步骤，以将混合物涂覆在烧瓶表面上。

用来从溶液的薄膜蒸发溶剂的气体优选是惰性的，但可为非惰性的。可用来从溶液的薄膜蒸发溶剂的合适气体的例子包括但不限于氮气、氢气和惰性气体如氦和氩。应该根据方法中使用的活性剂、第一溶剂和/或第二溶剂，来优化气体的流速。一旦溶剂被完全蒸发，即可停止气体的流入。任选地，气体流入可在降低的流速下继续一小段时间(例如约3分钟)，以干燥表面上的小球颗粒。

该方法也可包括从表面除去小球颗粒并形成小球颗粒干粉的附加步骤。在一个实施方案中，从表面除去小球颗粒的步骤包括加入最小量的第二溶剂，以从表面除去小球颗粒。优选地，第二溶剂为约4℃冰冷的水。任选地，第二溶剂可被声波振荡，优选在冰上，以便于除去过程。也可进一步除去第二溶剂，以通过方法如冻干法或冷冻干燥法形成干粉。

图12和13表示适合于此方法的装置，其包括流体传送装置或系统12(图13)，用于将三组分溶液从来源14传送到表面16；运动装置18用于相对于来源14移动表面，以在表面16上形成三组分溶液的薄膜19；和气体传送装置或系统20，用于在压力下给表面16或膜19或两者提供气体。

在连续制备本发明所述的颗粒的方法中，流体传送装置包括具有一定量溶液22的来源14，用于给表面16提供溶液的装置24，在这种情况下，装置24是传送辊子。传送辊子24设置为绕轴旋转，并具有设置为与溶液接触的外周部分，然后溶液被传送到辊子的外周部分上，而与表面16衔接，以在表面16上形成溶液的薄膜19。应该理解，传送装置24可采取许多形式和包括各种不同类型的敷料器，如喷雾敷料器或其它类型的敷料器，只要敷料器能够以可控方式将溶液沉积到表面16上，以在其上形成薄膜19。

在间歇式过程中，可使用标准实验室技术将溶液加到反应容器中，如移液管或其它本领域熟知的技术。

表面16可具有各种横截面形状，包括平的、弯曲的、圆的、椭圆的、起伏的或不规则的。如图12和13所示，在本发明的一个优选形式中，表面是弯曲的，通常优选为圆柱形的26。应该理解，弯曲的表面也可为圆锥的、截头圆锥的或球形的。如图12和13所示，表面16被运载在玻璃圆筒26的内部表面16或外部表面16’上。在优选形式中，玻璃圆筒是10升的玻璃反应容器，具有任选的玻璃反应头29，其可被夹紧以密封容器。

表面16可具有光滑外形，在整个表面上具有基本上恒定的高度尺寸，或者表面可被纹理化，以降低溶液在表面上的接触角，或增加溶液在表面上的可湿性，纹理化的表面包括那些具有这样表面外形的表面，该表面外形沿表面上的每个点没有恒定高度。纹理化的表面包括但不限于不光滑的、磨砂的、压印的表面等。在本发明的优选形式中，表面是光滑的表面。

合适的表面由材料如聚合物、金属、陶瓷或玻璃制成。材料可为刚性、半刚性或柔性。柔性指的是具有小于20,000psi的弹性模量。刚性指的是具有大于40,000psi的弹性模量。半刚性材料具有20,000psi～40,000psi的弹性模量。在本发明的最优选形式中，表面是玻璃。

用于形成表面的合适聚合物包括那些不与活性剂反应的聚合物，包括聚烯烃、环烯烃、桥聚环烃、聚酰胺、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、ABS、聚四氟乙烯(PTFE)、苯乙烯和烃共聚物、合成橡胶等。本发明使用的术语聚烯烃指的是包括乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯和癸烯的均聚物和共聚物。合适的乙烯共聚物包括：(a)与单体共聚的乙烯，该单体选自具有3～10个碳的α-烯烃、较低烷基和较低烯烃取代的羧酸和其酯和酐衍生物，(b)乙烯丙烯橡胶，(c)EPDM，(d)乙烯乙烯基醇，和(e)离子交联聚合物。优选地，羧酸具有3～10个碳。因此，这种羧酸包括乙酸、丙烯酸和丁酸。合适的含丙烯酸的聚合物包括PMMA，以商标名称Plexiglas出售。术语较低烯烃和较低烷基指的是包括具有2～18个碳的碳链，更优选2～10个，最优选2～8个碳。由此，这组共单体的子集包括，作为代表性但非限制性例子，乙酸乙烯酯、丙烯酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯和乙基丙烯酸。

合适的环烯烃、桥聚环烃及其混合物的均聚物和共聚物可在美国专利4,874,808、5,003,019、5,008,356、5,288,560、5,218,049、5,854,349、5,863,986、5,795,945和5,792,824中找到，这些专利的全部内容在本发明中引入作为参考，并作为本发明的一部分。在本发明的优选形式中，这些均聚物、共聚物和聚合物混合物将具有大于50℃的玻璃化转变温度，更优选约70℃～约180℃，大于0.910g/cc的密度，更优选0.910g/cc～约1.3g/cc，最优选0.980g/cc～约1.3g/cc，并且在聚合物主链中具有至少约20摩尔％的环脂肪族或桥聚环，更优选约30～65摩尔％，最优选约30～60摩尔％。

在本发明的优选形式中，合适的环烯烃单体是环中具有5～约10个碳的单环化合物。环烯烃可选自取代和未取代的环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯、环庚烯、环庚二烯、环辛烯和环辛二烯。合适的取代基包括较低烷基、丙烯酸酯衍生物等。

在本发明的优选形式中，合适的桥聚环烃单体具有两个或多个环，更优选包含至少7个碳。环可为取代的或未取代的。合适的取代基包括较低烷基、芳基、芳烷基、乙烯基、烯丙氧基、(甲基)丙烯氧基等。桥聚环烃选自以上引入的专利和专利申请中公开的那些桥聚环烃。最优选的聚环烃是降冰片烯均聚物或降冰片烯与乙烯的共聚物。合适的包含降冰片烯的聚合物由Ticona以商标名TOPAS出售，由Nippon Zeon以商标名ZEONEX和ZEONOR出售，由Daikyo GomuSeiko以商标名CZ树脂出售，和由Mitsui Petrochemical Company以商标名APEL出售。

聚合材料可通过挤出、共挤出、层压、挤出层压、注射模塑、吹塑、热成形或其它加工技术形成为表面。材料可为柔性的、半柔性的或刚性的。材料可为单层膜或多层膜。膜可具有蛋白质相容的表面，如在美国专利6,309,723中公开的膜，该专利的全部内容在本发明中引入作为参考，并作为本发明的一部分。材料也可根据需要被制成各种形状和大小。

合适的金属包括铝、不锈钢、钒、铂、钛、金、铍、铜、钼、锇、镍，或其它合适的合金或金属或金属复合物。

合适的陶瓷包括堇青石、钠长石(长石NaAlSi₃O₈)、斜辉石(硅酸铁镁)、黑云母K(Mg，Fe)₃-(AlSi₃O₁₀)(OH)₂、角闪石(硅酸铁镁)、伊利石KAl₂(AlSi₃O₁₀)-(OH)₂、高岭石(Al₂O₃-2SiO₂-4H₂O)、闪光拉长石(长石；60％CaAl₂Si₂O₈+40％NaAlSi₃O₈)、蒙脱石Al₂O₃-4SiO₂-nH₂O、白云母(KAl₂(AlSi₃O₁₀)-(OH)₂)、正长石(长石KAlSi₃O₈)、石英(SiO₂)、云母(KAl₂(AlSi₃O₁₀)(OH)₂)、云母(K(Mg，Fe)₃(AlSi₃O₁₀)(OH)₂)、闪石((Ca-Na)_2-3(Mg，Fe，Al)₅Si₆(SiAl)₂O₂₂(OH)₂)、闪石(CaMg₅Si₈O₂₂(OH)₂)、辉石(X₂Si₂O₆)、橄榄石((Mg，Fe)₂SiO₄)、氯酸盐((Mg，Fe，Al)₆(Al，Si)₄O₁₀(OH)₈)、长石(K₂OAl₂O₃6SiO₂)、长石(Na₂OAl₂O₃6SiO₂，CaOAl₂O₃2SiO₂)、莫来石、3Al₂O₃-2SiO₂、K_0.5Na_0.5NbO₃、熔融石英、滑石(氧化镁硅)、蛭石、硅酸镁铝铁、二氧化硅气凝胶、未燃烧的AREMCO Aremcolox^TM 502-1100、完全燃烧的AREMCO Aremcolox^TM 502-1100、AREMCO 618 Cerama-bond^TM、AREMCO 677Pyro-Putty^、AREMCO 685Cerama-bond^TM、AREMCOCerama-cast^TM 645N、AREMCO Cerama-cast^TM 646、AREMCOCerama-Fab^TM 665、AREMCO Cerama-cast^TM 674、AREMCO Cerama-bond^TM 3062、AREMCO Cerama-Dip^TM 538N、CeramTec等级645滑石(MgO-SiO₂)、CeramTec等级665滑石(MgO-SiO₂)、CeramTec等级447堇青石(2MgO-2Al₂O₃-5SiO₂)、CeramTec等级547堇青石(2MgO-2Al₂O₃-5SiO₂)、CeramTec等级701堇青石(2MgO-2Al₂O₃-5SiO₂)、滑石(氧化镁硅)、蛭石、硅酸镁铝铁、氧化镁(MgO)单晶基片、尖晶石(MgAl₂O₄)单晶基片、AREMCO 571 Cerama-bond^TM、AREMCO Cerama-cast^TM 583、AREMCO Cerama-cast^TM 584、AREMCOCerama-cast^TM 672、CeramTec等级645滑石(MgO-SiO₂)、CeramTec等级665滑石(MgO-SiO₂)、CeramTec等级447堇青石(2MgO-2Al₂O₃-5SiO₂)、CeramTec等级547堇青石(2MgO-2Al₂O₃-5SiO₂)、CeramTec等级701堇青石(2MgO-2Al₂O₃-5SiO₂)、Du-Co DC-9-L-3滑石、Du-Co DC-10-L-3滑石、Du-Co DC-16-L-3滑石、Du-Co CS-144-L-5滑石、Du-Co DC-200-L-5橄榄石、Du-Co DC-187氧化镁、EDO陶瓷EC-98压电的铌酸铅镁，GBC L3滑石、ICE滑石L-4、ICE滑石L-5、LUMINEX^氧化镁、滑石(Morgan Matroc)、NAPCO C90菱镁矿、NAPCO C95菱镁矿、NAPCO H-98菱镁矿、NAPCO F96-熔融氧化镁、Sapco C 221滑石、Sapco C 220滑石、Sapco C 410滑石、氧化镁，MgO(方镁石)、过氧化镁，MgO₂、99.6％氧化铝、薄膜基片、堇青石、钠长石(长石NaAlSi₃O₈)、黑云母K(Mg，Fe)₃-(AlSi₃O₁₀)(OH)₂、伊利石KAl₂(AlSi₃O₁₀)-(OH)₂、高岭石(Al₂O₃-2SiO₂-4H₂O)、闪光拉长石(长石；60％CaAl₂Si₂O₈+40％NaAlSi₃O₈)、蒙脱石Al₂O₃-4SiO₂-nH₂O、白云母(KAl₂(AlSi₃O₁₀)-(OH)₂)、正长石(长石KAlSi₃O₈)、莫来石、3Al₂O₃-2SiO₂、锗莫来石、3Al₂O₃-2GeO₂、尖晶石、MgAl₂O₄、95％纯度的AO 95氧化铝陶瓷基片，98％纯度的AO 98氧化铝陶瓷基片、蓝宝石(氧化铝-Al₂O₃)单晶、尖晶石(MgAl₂O₄)单晶基片、氧化锂铝(LiAlO₂)单晶基片、氧化铝陶瓷-96％氧化铝、氧化铝陶瓷-97.5％氧化铝、氧化铝陶瓷-98％氧化铝、氧化铝陶瓷-99.5％氧化铝、氧化镧铝(LaAlO₃)单晶基片、钍-掺杂的氧化镧铝(Th:LaAlO₃)单晶基片、铝酸锶镧(SrLaAlO₃)单晶基片、铝酸钇(YAlO₃)单晶基片、氧化铍，99.5％，BeO、羟磷灰石钙Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂、磷酸四钙Ca₄PO₉、磷酸三钙(TCP)、Ca₃(PO₄)₂、堇青石、锗莫来石、3Al₂O₃-2GeO₂、Dy₂O₃、Er₂O₃、Yb₂O₃、氧化锂铝(LiAlO₂)单晶基片、氧化锂镓(LiGaO₂)单晶基片、氧化钕镓(NdGaO₃)单晶基片、氧化锌(ZnO)单晶基片、钛酸锶(SrTiO₃)单晶基片、氧化镧铝(LaAlO₃)单晶基片、钍-掺杂的氧化镧铝(Th:LaAlO₃)单晶基片、铝酸锶镧(SrLaAlO₃)单晶基片、镓酸锶镧(SrLaGaO₃)单晶基片、铝酸钇(YAlO₃)单晶基片、低密度AREMCO Aremcolox^TM 502-1550、中密度AREMCOAremcolox^TM 502-1550、AREMCO Cerama-cast^TM 674、AREMCO Corr-Paint^TM CP3000、AREMCO Corr-Paint^TM CP3010、AREMCO Corr-Paint^TMCP4000、Ceralloy 418、氧化铍BeO、碳化铬Cr₃C₂、碳化铪HFC、碳化钼Mo₂C、碳化铌、碳化硅、CVD、烧结的α碳化硅，升华的碳化硅，碳化钽、碳化钛TiC、碳化钒、碳化钨W₂C、碳化钨WC、碳化锆、碳化硅(6H)单晶基片、GE高级陶瓷碳化钽(TaC)涂层、GE高级陶瓷碳化铌(NbC)涂层、GE高级陶瓷碳化锆(ZrC)涂层、AREMCO Cerama-cast^TM 673、Ceralloy 546、碳化硼B₄C、Ceralloy 146、碳化硅SiC、固体或泡沫的Destech碳化硅、密集难熔的可浇铸GoudaVuurvast CURON 140K、密集难熔的可浇铸Gouda Vuurvast CURON160H SIC GM、密集振动难熔的可浇铸Gouda Vuurvast VIBRON 160HSIC、密集振动难熔的可浇铸Gouda Vuurvast VIBRON 160K、密集振动难熔的可浇铸Gouda Vuurvast VIBRON 160K 50、密集振动难熔的可浇铸Gouda Vuurvast VIBRON 162K Sp、氟化镁MgF₂、(氟镁石)、水氯镁石(MgCl₂-6H₂O)、Tachhydrite(2MgCl₂-CaCl₂-12H₂O)、Reade高级材料合成冰晶石粉末(Na₃AlF₆或3NaF·AlF₃)、立方的溴化铜CuBr、六边形的溴化铜CuBr、立方的氯化铜CuCl(氯化亚铜矿)、六边形的氯化铜CuCl、氟化铜CuF、立方的碘化铜CuI(碘铜矿)、六边形的碘化铜CuI、溴化银AgBr(溴银矿)、碘化银AgI(碘银矿)、碘化银AgI(黄碘银矿)、溴化锕AcBr₃、氯化锕AcCl₃、氟化锕AcF₃、碘化锕AcI₃、溴化铝AlBr₃、氯化铝AlCl₃、氟化铝AlF₃、碘化铝AlI₃、溴化镅(III)AmBr₃、氯化镅(III)AmCl₃、氟化镅(III)AmF₃、碘化镅(III)AmI₃、氟化镅(IV)AmF₄、溴化锑(III)SbBr₃、氯化锑(III)SbCl₃、氧化锆ZrO₂、氧化锆陶瓷、氧化镁稳定的氧化锆、氧化锆陶瓷-Y₂O₃稳定的氧化锆、氧化锆陶瓷-四角形的Y₂O₃稳定的氧化锆、氧化钇稳定的Ceraflex 3Y薄氧化锆陶瓷、氧化钇稳定的Ceraflex8Y薄氧化锆陶瓷氧离子导体、氧化钇稳定的氧化锆(YSZ)单晶基片、超温AREMCO 516、AREMCO Cerama-cast^TM 583、AREMCOCerama-cast^TM 646、AREMCO Pyro-Paint^TM 634-ZO、Ceram Tec等级950增韧的氧化铝(Al₂O₃-ZrO₂)、Ceram Tec等级965增韧的氧化铝(Al₂O₃-ZrO₂)、Ceram Tec等级848氧化锆(ZrO₂)、Channel Industries5400压电的铅锆酸盐钛酸盐、Channel Industries 5500压电的铅锆酸盐钛酸盐、Channel Industries 5600压电的铅锆酸盐钛酸盐、AREMCOPyro-Putty^653、AREMCO Pyro-Putty^1000、AREMCO Pyro-Putty^2400、AREMCO Pyro-Putty^2500、硼化钡BaB₆、硼化钙、硼化铈CeB₆、GE高级陶瓷AC6043二硼化钛/氮化硼组合物、GE高级陶瓷二硼化钛/氮化硼组合物真空金属蒸涂舟皿、GE高级陶瓷HCT-30二硼化钛(TiB₂)粉末、GE高级陶瓷HCT-40二硼化钛(TiB₂)粉末、GE高级陶瓷HCT-30D二硼化钛(TiB₂)粉末、GE高级陶瓷HCT-F二硼化钛(TiB₂)粉末、GE高级陶瓷HCT-S二硼化钛(TiB₂)粉末、Ceralloy 225、二硼化钛TiB₂和其它可商业获得的陶瓷。

运动装置18用于使表面16相对于来源22移动，或相对于溶液最初施涂的表面区域移动。运动装置可使溶液来源相对于表面移动，使表面相对于来源移动，或者两者都移动。移动可为旋转的，在垂直或水平方向往复运动，表面相对的侧面或垂直边缘相对于另一侧面或变员向上和向下往复移动(即，在通常垂直于表面的方向上)，扭转的，起伏的，或这些移动的任何组合。

在图12中，运动装置18具有驱动马达27和轴28，用于使表面相对于溶液来源移动。驱动马达27能够产生低RPM的均匀旋转速度。马达27具有控制器(未示出)，用于调节或选择旋转速度(RPM)，以及进入编程的一系列旋转或旋转方向(即，顺时针、逆时针或在这两种方向之间交替)等的旋转时间周期。

气体传送装置或系统20具有气体来源40，提供气体歧管42，其使用气体控制器44以可控方式从来源分配气体流到表面16上。气体来源40包括液态氮气蒸发器46，其将液态氮气转化为气态氮气。流体路径48从蒸发器46通过控制器44将气体传送至歧管42。

根据表面16是否设置在内部或外部表面上，歧管42可采用许多形式。图12表示表面16在圆筒26的内表面上，图13表示表面16设置在圆筒26的外表面上。图12中所示的歧管42是具有很多穿孔52的管50。该管可为刚性的、半刚性的或柔性的。

图13表示用于将气体传送至外表面16’的歧管42的实施方案，包括充满穿孔的柔性、刚性或半刚性的材料，在本发明的优选形式中，其具有通常沿着外表面16’曲率的半圆筒形外部。

马达27安装在具有垂直竖板58的支撑框架56上，在该装置的优选形式中，其可被调节至相对于水平表面如地板的角度α。在该装置的优选形式中，角度α为20°～160°，更优选45°～135°，甚至更优选75°～115°，最优选80°～100°(或其中的任何范围或范围的结合)。

第二圆筒30通过法兰安装在轴28上，限定了设置尺寸以同轴接纳第一圆筒26的套管。第二圆筒可由本发明所述适合于第一圆筒的任何材料制造。在优选形式中，第二圆筒由聚合材料制造，如COC、聚酯、聚碳酸酯、聚烯烃、聚苯乙烯、或包含取代或未取代的丙烯酸、甲基丙烯酸或乙基丙烯酸的聚合物。装置的最优选形式是聚(甲基丙烯酸甲酯)或PMMA，以商标名Plexiglas出售。

装置能够以间歇形式(图12)或连续形式(图13)制造上述颗粒。对于间歇形式的过程，向第一圆筒26的内部加入一定量的三组分溶液。用支架56使第一圆筒26齐平，从而溶液的液位从玻璃容器的顶部到底部为大约相同的液位(容器口的玻璃边沿防止溶液流出)。然后马达27使第二圆筒26和玻璃容器26旋转几秒钟，直到在容器的内表面16上形成均匀涂层19。以可控的方式，然后使氮气流到歧管42中，从而歧管中的穿孔52将气体均匀分布在涂覆玻璃的溶液薄层19表面上。

这导致流过液体表面的氮气层流，减少了边界层作用，不加热而提高了蒸发效率。在薄膜表面上有一些有利的氮气湍流混合，这便于蒸发，但是净效果是气体在薄膜表面上的层流，并流出容器的开口端。包含溶剂蒸气的氮气排出容器口，并被排放到通风橱或合适的废气或溶剂回收系统。

在一小段时间内，如一分钟，溶液19的薄层变得不透明，然后在玻璃表面上干燥成模糊的膜。使氮气在减小的速度下流过几分钟，以完全干燥得到的小球颗粒。然后停止气体流动，移去氮气歧管。然后可容易地从容器中任何地方获得样品。然后可倾斜回容器，将微球清洗至容易收集微球的容器底部。

对于连续操作，图13表示在存储槽中的溶液22被辊子24连续施涂到表面16’上。压力清洗器60用清洗流体如水喷向干燥的膜，除去装置62通过用元件接合表面来连续除去颗粒，该元件具有光滑的刀片如刮板、刮料器或光滑的刮刀。

图14表示用于连续形成颗粒的另一装置的一部分，包括表面16’，其可在箭头所指的方向上移动。表面由传送带运送。传送带绕驱动辊子66连成串。驱动辊子的一个或两个被连接到动力源，如上述具有马达控制器的马达。装置包括辊子24，其将溶液施涂到表面16’上。使传送器活动以移动表面，从而使溶液的薄膜形成。然后将薄膜暴露于气体中，清洗，并用刮板62除去。可改进传送装置以使溶液从传送带的相同侧面被施涂和除去。

实施例

除非另外说明，所有活性剂都是从Spectrum，Chemicals&Laboratory Products购买的。

实施例1：倍氯米松二丙酸酯(BDP)的小球颗粒

称取微粉化的倍氯米松二丙酸酯(BDP)USP，将其溶于乙醇USP中，以形成10mg/ml的BDP-乙醇溶液。使1.2ml BDP-乙醇溶液与0.8ml去离子水混合，以形成3∶2体积/体积的BDP-乙醇/水溶液。将溶液转移到改进的旋转蒸发仪(改进的旋转蒸发仪-R完全，Buchi)的1000ml圆底Pyrex^烧瓶中，在烧瓶中旋转几秒钟，以在烧瓶的内表面上形成薄膜。形成薄膜之后，使可控的纯氮气流入物以受控的65～75LPM流速进入烧瓶。当液相被蒸发时，药物在剩余混合溶剂中的溶解度快速下降，产生相分离。当它在烧瓶表面上形成半透明层时，观察到药物分子的沉淀。药物沉淀之后，使烧瓶旋转和氮气流入继续几分钟，以保证液相的完全蒸发和小球颗粒的干燥。这样收集得到的小球颗粒：通过在少量冰冷的去离子水中使它们再悬浮，并声波振荡悬浮液，以便于从烧瓶的内表面分离小球颗粒。最后的步骤是闪冻和低压升华干燥。

使用扫描电子显微镜(SEM，FEI Quanta 200，Hilsboro，OR)获得以下实施例的颗粒形态。通过将少量样品放置在固定于铝样品衬纸的碳双面胶带上，来制备用于分析的样品。然后使用Cressington喷涂器108Auto喷涂样品90秒和20mA。由于其较高的分辨率能力，第二SEM仪器(Amray 1000，Bedford，MA)用来获得小球颗粒另外的图像。

图1表示微粉化BDP原材料的SEM显微图。图2表示所得BDP小球颗粒的显微图。微粉化BDP原材料在形状和大小方面不同，具有5～50微米的宽粒度分布，然而一些颗粒大于50微米(图1)。相反地，BDP小球颗粒具有均匀的球形，具有窄粒度分布，具有约1～2微米的平均直径。相比于微粉化原材料的粗糙表面，小球颗粒具有光滑的表面(图2)。

在BDP原材料(BDP#1)和两个批次的BDP小球颗粒(BDP#2和BDPJM0710)上进行X-射线粉末衍射(XRPD)测量，以检测原材料的结晶度和使其与BDP小球颗粒的结晶度相比。通过使用具有旋转阳极的X-射线粉末衍射计(Shimadzu XRD-6000)来获得XRPD图案。使用CuKα辐射，在2θ范围上扫描粉末，以3°/min(0.4秒/0.02°步)在2.5～40度连续扫描。用NaI闪烁探测器探测衍射的辐射，并使用XDR-6000v.4.1分析。

BDP原材料的XRPD图案(图3，底部)显示出反射的分辨，表明样品是晶体。两个BDP小球批次的XRPD图案(图3，中部和顶部)也显示出反射的分辨，表明是晶体样品。但是，就2θ处的峰位置而言，小球颗粒样品的XRPD图案与微粉化原材料的XRPD图案不同，表明样品由与原材料不同的形态或形态的混合组成。两个批次的小球颗粒显示出相同的峰，这表明就它们的结晶度而言，根据上述方法制备的这些独立的批次是均匀的小球颗粒。另外，这表明所述方法是可重现的。

实施例2：布地奈德的小球颗粒

称取微粉化的布地奈德USP，将其溶于乙醇USP中，以形成10mg/ml的布地奈德-乙醇溶液。使1.2ml布地奈德-乙醇溶液与0.8ml去离子水混合，以形成3∶2体积/体积的布地奈德-乙醇/水溶液。将溶液转移到改进的旋转蒸发仪(改进的旋转蒸发仪-R完全，Buchi)的1000ml圆底Pyrex^烧瓶中，如包括BDP的小球颗粒的实施例1中所述，继续该方法。

使用扫描电子显微镜(FEI Quanta 200，Hilsboro，OR)获得以下实施例的颗粒形态。图4表示微粉化布地奈德原材料的SEM，图5表示所得布地奈德小球颗粒的SEM。

与实施例1类似，微粉化布地奈德原材料在形状和大小方面不同，具有5～100微米的宽粒度分布。一些颗粒大于100微米(图4)。相反地，布地奈德小球颗粒具有均匀的球形，具有窄粒度分布，平均尺寸为1～2微米(图5)。

在布地奈德原材料(RN0020)和一个批次的布地奈德小球颗粒上进行XRPD测量，以检测原材料的结晶度，并用布地奈德小球颗粒的结晶度与之相比(图6)。布地奈德原材料的XRPD图案显示出有区别的峰，是结晶状态的特点。相反地，布地奈德小球颗粒的XRPD是连续的，是非晶体或无定形状态的特点。

由飞行时间方法测量空气动力学粒度分布，使用TSI Corporation空气筛分器(TSI，St.Paul，MN)。图7表示窄的空气动力学粒度分布，90％的颗粒小于2.4微米。

实施例3：伊曲康唑的小球颗粒

称取微粉化的伊曲康唑USP(Wycoff，Inc.)，加入一定体积的丙酮USP，以形成10mg/ml的伊曲康唑-丙酮悬浮液。在带有螺旋盖的玻璃小瓶中形成悬浮液以防止丙酮的快速蒸发。密封的小瓶被旋转，然后插入预加热至70℃的水浴中。将小瓶留在水浴中5～10分钟，这使得伊曲康唑溶解并形成伊曲康唑-丙酮溶液。从70℃水浴中移去小瓶，放置使其冷却至室温。冷却之后，使2.48ml伊曲康唑-丙酮溶液与1.52ml 10％乙醇的去离子水溶液混合，以形成62％伊曲康唑-丙酮/38％水-乙醇体积/体积的溶液。伊曲康唑-丙酮/水-乙醇溶液的总体积为4ml。将溶液转移到改进的旋转蒸发仪(改进的旋转蒸发仪-R完全，Buchi)的1000ml圆底Pyrex^烧瓶中，如BDP小球颗粒的实施例1中所述，继续该方法。

图8表示微粉化伊曲康唑原材料的SEM，图9表示所得伊曲康唑小球颗粒的SEM。微粉化伊曲康唑原材料在形状和大小方面不同，具有0.1～20微米的宽粒度分布。一些颗粒大于20微米(图8)。相反地，伊曲康唑小球颗粒具有均匀的球形，具有窄粒度分布，平均直径为0.5～2微米(图9)。

使用Coulter仪器(Beckman Coulter LS 230，Miami，FL)，通过光散射测量粒度分布。在图10中表示出了伊曲康唑小球颗粒的归一化数量、归一化表面积和归一化体积粒度分布。三种归一化分布重叠，证明了颗粒的单分散性。它也表明，微颗粒在表面活性剂存在下，均匀分布在水溶液中，并且它们不倾向于聚结。

实施例4：雌二醇的小球颗粒

称取微粉化的雌二醇USP(Akzo Nobel)，并装入螺旋盖玻璃管中。向管中加入乙醇USP，以形成5mg/ml雌二醇的乙醇溶液。

雌二醇的小球颗粒通过两种方法形成。在第一种方法中，将一滴雌二醇-乙醇溶液置于玻璃片上，将周围的空气吹到玻璃片上直到干燥。当乙醇从液滴蒸发时，雌二醇从溶液中沉淀出来，在玻璃片上形成半透明的膜。再将玻璃片留在实验台上20分钟，以使乙醇完全蒸发。

在第二种方法中，将一滴溶液放置于安置在冰床上的玻璃片上。用铝箔覆盖玻璃片以防止受潮。将周围的空气吹到玻璃片上直到干燥。当乙醇从液滴蒸发时，雌二醇从溶液中沉淀出来，在玻璃片上形成半透明的膜。再将玻璃片留在冰床上20分钟，以使乙醇完全蒸发。

在光显微镜下检测玻璃片，以证实小球颗粒的存在，并估计所得雌二醇小球颗粒的粒度分布。在两个玻璃片上形成小球颗粒，一个留在环境空气温度下，另一个置于冰床上。

实施例5：氟氢可的松的小球颗粒

称取微粉化的氟氢可的松USP，并装入螺旋盖玻璃管中。向管中加入乙醇USP，以形成5mg/ml的氟氢可的松的乙醇溶液。

氟氢可的松的小球颗粒通过两种方法形成。在第一种方法中，将一滴氟氢可的松-乙醇溶液置于玻璃片上，将周围的空气吹到玻璃片上直到干燥。当乙醇从液滴蒸发时，氟氢可的松从溶液中沉淀出来，在玻璃片上形成半透明的膜。再将玻璃片留在实验台上20分钟，以使乙醇完全蒸发。

在第二种方法中，将一滴溶液放置于安置在冰床上的玻璃片上。用铝箔覆盖玻璃片以防止受潮。将周围的空气吹到玻璃片上直到干燥。在玻璃片上形成氟氢可的松半透明膜。再将玻璃片留在冰床上20分钟，以使乙醇完全蒸发。

在光显微镜下检测玻璃片，以证实小球颗粒的存在，并估计所得氟氢可的松小球颗粒的粒度分布。在两个玻璃片上形成小球颗粒，一个留在环境空气温度下，另一个置于冰床上。

实施例6：flucinonide的小球颗粒

称取微粉化的flucinonide USP，并装入螺旋盖玻璃管中。向管中加入相应体积的乙醇USP，以形成5mg/ml的flucinonide的乙醇悬浮液。将装有悬浮液的管插入预加热至45℃的热浴中。在该高温下部分flucinonide没有溶解，但是避免另外的加热。

将一滴flucinonide-乙醇悬浮液置于玻璃片上。将周围的空气吹到玻璃片上直到完全干燥。在玻璃片上形成flucinonide的半透明膜。再将玻璃片留在实验台上20分钟，以使乙醇完全蒸发。

在光显微镜下检测玻璃片，以证实小球颗粒的存在，并估计所得flucinonide小球颗粒的粒度分布。所得flucinonide小球颗粒具有均匀的粒度分布和1～1.15微米的平均直径。

实施例7：不同的第一和第二溶剂对类固醇小球颗粒形成的作用

在矩阵实验中检测了形成两种类固醇、倍氯米松二丙酸酯(BDP)和氟替卡松丙酸酯(FP)小球颗粒的能力，使用丙酮、乙醇、甲醇和甲基乙基酮(MEK)分别作为第一溶剂，水和庚烷分别作为第二溶剂。加到第一溶剂/类固醇溶液中的第二溶剂的量变化为0％、10％、20％、30％和40％(v/v)。MEK与水不混溶，甲醇与庚烷不混溶，因此那些组合不包括在实验中。

将BDP或FP称取到大螺旋盖玻璃管中，加入选择的溶剂(w/v)以产生2mg/mL的最终浓度。旋转该管并声波振荡以完全溶解类固醇。包含这些溶液的密封管用作储备溶液，用于随后与合适的第二溶剂的混合物。在使用前，立即向第一溶剂/类固醇溶液中缓慢加入合适量的第二溶剂，同时搅拌以避免过早地沉淀。加入第二溶剂之后，肉眼检查溶液以保证没有发生过早的沉淀。

装配夹紧装置，使得0.125英寸直径的管口喷嘴安置在标准玻璃显微镜片上1.75英寸处。使氮气以5升/分钟流过喷嘴和流到玻璃片上，从而气体的流动方向与玻璃片的表面垂直。将一滴或两滴测试溶液置于在管口正下方的玻璃片上，继续氮气流动直到玻璃片干燥(根据溶液组成，1～3分钟)。然后在偏振光显微镜(Leica EPISTAR，Buffalo，NY)下使用入射光检测每个玻璃片。将每个玻璃片分级为出现大多数小球颗粒(+)、小球颗粒和非球形颗粒的混合物(+/-)和大多数非球形颗粒(-)。在不同的测试溶液间观察到尺寸和粒度分布的不同。结果列表如下。

表1：倍氯米松二丙酸酯的小球颗粒的形成

	第二溶剂
										第一溶剂	0％(2mg/mL储备溶液)	10％水	20％水	30％水	40％水	10％庚烷	20％庚烷	30％庚烷	40％庚烷
丙酮	+	+	+	+	+	+	+	+/-	+/-
										乙醇	+	+	+	+	+	+	+/-	+/-	+/-
甲醇	+	+	+	+	+	N/A	N/A	N/A	N/A
										MEK	+/-	N/A	N/A	N/A	N/A	+	+	+	+

表2：氟替卡松丙酸酯的小球颗粒的形成

	第二溶剂
										第一溶剂	0％(2mg/mL储备溶液)	10％水	20％水	30％水	40％水	10％庚烷	20％庚烷	30％庚烷	40％庚烷
丙酮	+	+	+/-	-	-	+	+	+/-	+/-
										乙醇	+/-	+/-	+/-	-	-	-	-	-	-
甲醇	-	-	ppt	ppt	ppt	N/A	N/A	N/A	N/A
										MEK	+/-	N/A	N/A	N/A	N/A	-	-	-	-

图例说明：(+)表示大多数小球颗粒；(+/-)表示小球颗粒和非球形颗粒的混合物；(-)表示大多数非球形颗粒；N/A表示由于不混溶的溶剂而没有进行测试；ppt表示在加入第二溶剂过程中类固醇沉淀出来。

虽然没有向0％浓度中加入水，但在实验过程中，一些水将从空气中被吸收。但是，溶剂吸收的水量被认为远小于10％。结果表明，形成小球颗粒的能力根据以下因素变化：1)使用的有机小分子，2)第一溶剂组成，3)第二溶剂组成，和4)最终配方中第二溶剂的量。也值得注意的事实是，通过此方法，除了水以外，不同的第一溶剂和第二溶剂可用来制造小球颗粒。在这种情况下，烷烃庚烷代替水作为第二溶剂，并成功地用来制造BDP和FP的小球颗粒。

实施例8：在形成BDP小球颗粒的过程中蒸发冷却

通过与实施例7相同的方法，在玻璃片上制造BDP小球颗粒，使用丙酮作为第一溶剂，水作为第二溶剂，除了氮气的流速为2.5升/分钟以外。当溶剂蒸发时，使用非接触红外感应器(Cole-Parmer，VernonHills，IL，Model#A39671-22)测量玻璃片上小滴的温度。记录将液滴置于氮气流动下的玻璃片上和记录的最低温度之间的时间间隔。对比包含10％水和40％水(v/v)的样品。

在氮气流动下干燥玻璃片的表面上测量的温度是恒定的21.8℃，这是在每个实验开始之前的几分钟测量的。因此，在测试过程中氮气自身没有改变温度。当10％水/丙酮/BDP溶液蒸发时，温度在7秒内从21.8℃降至9.6℃。重复的实验导致温度在7秒内降至9.8℃，因此测试方法是可重复的。相比较而言，当40％水/丙酮/BDP’溶液蒸发时，温度在12秒内从21.8℃降至11.6℃。温度降低量的减少和达到最冷温度的时间增加，可由丙酮在40％水样品中的量减少来解释。

使用光显微镜(如实施例7中所述)在所有的玻璃片上观察BDP的小球颗粒，其中40％水产生颗粒的均匀粒度分布，颗粒估计为1～2微米直径。相比较而言，10％水的玻璃片产生微球的较宽粒度分布，微球估计为0.5～10微米直径。这些结果表明，使用此方法来制造BDP微球时，蒸发冷却确实发生了，不同的冷却速度和绝对的温度改变与小球颗粒的不同粒度分布相关。

虽然已说明和描述了具体的实施方案，但是不偏离本发明的精神可预想出另外的改进，并且保护范围仅仅由附加的权利要求的范围来限制。

Claims (80)

1.小球颗粒，包括分子量小于1500道尔顿且具有窄粒度分布的有机分子，其中有机分子为颗粒重量的至少70％，且小于或等于100％。

2.如权利要求1的颗粒，其中有机分子为颗粒重量的90％或以上。

3.如权利要求1的颗粒，其中有机分子为颗粒重量的95％或以上。

4.如权利要求1的颗粒，具有约0.01μm～约200μm的平均粒度。

5.如权利要求1的颗粒，具有约0.1μm～约10μm的平均粒度。

6.如权利要求1的颗粒，具有约0.1μm～约5μm的平均粒度。

7.如权利要求1的颗粒，其中有机分子是疏水的。

8.如权利要求1的颗粒，其中有机分子是亲水的。

9.如权利要求1的颗粒，其中有机分子是低水溶性的。

10.如权利要求1的颗粒，其中有机分子在水中的溶解度小于10mg/mL。

11.如权利要求1的颗粒，其中有机分子在水中的溶解度小于1mg/mL。

12.如权利要求1的颗粒，其中活性剂选自药物治疗剂、诊断剂、化妆品、营养添加剂和杀虫剂。

13.如权利要求12的颗粒，其中药物治疗剂选自：类固醇、β-激动剂、抗真菌剂和抗菌剂、抑菌剂、紫杉烷类、氨基酸、脂肪族化合物、芳香族化合物和脲化合物。

14.如权利要求13的颗粒，其中类固醇选自：倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、氟尼缩松、氟轻松、倍他米松、莫美他松、环索奈德、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、地塞米松、氟羟强的松龙、莫米松，以及药物接受的这些化合物的盐、酯、水合物和溶剂合物。

15.如权利要求13的颗粒，其中β-激动剂是短作用的β-肾上腺素激动剂或长作用的β肾上腺素激动剂。

16.如权利要求15的颗粒，其中短作用的β-肾上腺素激动剂选自：沙丁胺醇、吡布特罗、奥西那林、特布他林和非诺特罗。

17.如权利要求15的颗粒，其中长作用的β-肾上腺素激动剂选自：沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、丙卡特罗、比托特罗、溴沙特罗和妥洛特罗，以及药物接受的这些化合物的盐、酯、水合物和溶剂合物。

18.如权利要求1的颗粒，其中小球颗粒包含两种或多种活性剂的组合。

19.如权利要求1的颗粒，还包含填充剂。

20.如权利要求13的颗粒，其中抗真菌剂选自：伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑。

21.如权利要求1的颗粒，具有大于0.5/cm³的密度。

22.如权利要求1的颗粒，具有大于0.75/cm³的密度。

23.如权利要求1的颗粒，具有大于0.85/cm³的密度。

24.如权利要求1的颗粒，具有约0.5～约2g/cm³的密度。

25.如权利要求1的颗粒，具有约0.75～约1.75g/cm³的密度。

26.如权利要求1的颗粒，具有约0.85～约1.5g/cm³的密度。

27.如权利要求1的颗粒，其中有机分子还包括有机分子的多晶型物或伪多晶型物。

28.如权利要求1的颗粒，其中颗粒是晶体、半晶体或非晶体。

29.如权利要求1的颗粒，其中改进颗粒以得到有机分子的受控释放。

30.如权利要求1的颗粒，其中颗粒适合于选自肠胃外的、局部的、口的、直肠的、鼻的、肺的、阴道的、颊的、舌下的、经皮的、经粘膜的、眼的、经眼的和耳的给药途径。

31.如权利要求1的颗粒，其中颗粒适合于肺部传送。

32.如权利要求31的颗粒，其中肺部传送包括传送至肺的上部气管、肺的中间气管和/或肺的外周。

33.如权利要求1的颗粒，其中颗粒适合于口的传送至胃肠道。

34.如权利要求1的颗粒，其中颗粒适合于由选自干粉吸入器、定量吸入器和喷雾器的装置传送。

35.如权利要求1的颗粒，其中小球颗粒适合于局部治疗或系统治疗。

36.如权利要求1的颗粒，其中颗粒适合于经皮的传送。

37.如权利要求1的颗粒，其中颗粒适合于静脉内的传送、肌肉内的传送或皮下的传送。

38.一种制备低分子量有机分子活性剂的小球颗粒的方法，该方法包括以下步骤：

制备活性剂在第一溶剂中的溶液，活性剂具有在第一溶剂中的溶解度；

向溶液中加入第二溶剂，以形成两种溶剂和活性剂的三组分溶液，其中活性剂在第二溶剂中的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度；

将溶液涂到表面上以在表面上形成溶液的薄膜；和

从溶液蒸发溶剂，以在表面上形成活性剂的小球颗粒，通过使气体流通过膜，以形成涂覆在表面上的小球颗粒，其中气体不与活性剂反应。

39.如权利要求38的方法，还包括从表面除去小球颗粒的步骤。

40.如权利要求39的方法，其中除去步骤包括向表面加入第三溶剂的步骤。

41.如权利要求39的方法，其中第三溶剂是单个溶剂或溶剂的混合物。

42.如权利要求41的方法，其中第三溶剂与第一溶剂或第二溶剂相同。

43.如权利要求41的方法，其中第三溶剂与第二溶剂相同。

44.如权利要求38的方法，还包括除去第二溶剂的步骤，以形成小球颗粒的干粉。

45.如权利要求38的方法，其中制备活性剂在第一溶剂中的溶液的步骤，是通过向第一溶剂中加入活性剂并且声波振荡混合物，以溶解第一溶剂中的试剂。

46.如权利要求38的方法，其中表面是选自聚合物、金属、陶瓷或玻璃的材料。

47.如权利要求38的方法，其中表面是玻璃表面。

48.如权利要求38的方法，其中表面是聚合物，选自：聚烯烃、环烯烃、桥聚环烃、聚酰胺、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、ABS、聚四氟乙烯(PTFE)、苯乙烯和烃共聚物、及合成橡胶。

49.如权利要求38的方法，其中表面是金属，选自：铝、不锈钢、钒、铂、钛、金、铍、铜、钼、锇、镍或其它合适的合金或金属或金属组合物。

50.如权利要求38的方法，其中表面是陶瓷。

51.如权利要求50的方法，其中陶瓷是金属氧化物。

52.如权利要求38的方法，其中材料可为刚性、半刚性或柔性。

53.如权利要求38的方法，其中将混合物涂到表面上的步骤还包括移动表面的步骤。

54.如权利要求53的方法，其中移动表面的方式选自旋转的、往复的、表面相对的侧面或垂直边缘相对于另一面或边缘向上和向下的往复移动、扭转的、起伏的或这些移动的组合。

55.如权利要求38的方法，其中表面具有光滑或纹理化的表面。

56.如权利要求38的方法，其中表面具有选自平的、弯曲的、起伏的或不规则的横截面形状。

57.如权利要求38的方法，其中将溶液涂到表面上以形成薄膜的步骤还包括将溶液转移到旋转蒸发烧瓶中并缓慢旋转烧瓶的步骤，以在烧瓶的内表面上形成溶液的涂层。

58.如权利要求38的方法，其中气体选自：氮气、氢气、氦和氩。

59.如权利要求38的方法，其中气体是氮气。

60.如权利要求38的方法，还包括在小球颗粒开始形成后，以降低的流速继续气体流入的步骤，以干燥小球颗粒。

61.如权利要求38的方法，其中将第二溶剂冷却至降低活性剂溶解度的温度。

62.如权利要求39的方法，其中从表面除去小球颗粒还包括声波振荡溶液的步骤。

63.如权利要求62的方法，其中声波振荡的步骤在冰上进行。

64.如权利要求44的方法，其中除去第二溶剂的步骤包括冷冻干燥的步骤。

65.如权利要求38的方法，其中第一溶剂是有机溶剂，选自：N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、挥发性酮、丙酮、甲基乙基酮、醋酸、乳酸、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、3-戊醇、正丙醇、苄基醇、丙三醇、聚乙二醇(PEG)、PEG-4、PEG-8、PEG-9、PEG-12、PEG-14、PEG-16、PEG-120、PEG-75、PEG-150、聚乙二醇酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-8棕榈酰硬脂酸酯、PEG-150棕榈酰硬脂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇、PEG-20脱水山梨醇异硬脂酸酯、聚乙二醇单烷基醚、PEG-3二甲基醚、PEG-4二甲基醚、聚丙二醇(PPG)、聚海藻酸亚丙酯、PEG-10丁二醇、PPG-10甲基葡萄糖醚、PPG-20甲基葡萄糖醚、PPG-15硬脂酰醚、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、月桂酸丙二醇酯和四氢呋喃聚乙二醇醚(四氢糠醇聚乙二醇醚)、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷或其组合。

66.如权利要求38的方法，其中第一溶剂或第二溶剂，或者第一溶剂和第二溶剂是挥发性的。

67.如权利要求38的方法，其中第一溶剂是乙醇，第二溶剂是水。

68.如权利要求38的方法，其中第二溶剂是选自己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷的烷烃。

69.如权利要求38的方法，其中步骤在约25℃或以下进行。

70.一种用于从包含低分子量试剂的溶液形成小球颗粒的装置，包括：

设置为移动的表面；

流体传送装置，用于将溶液施涂到表面的区域上；

连接到表面的运动装置，用于相对于流体传送装置移动所述的区域；和

置于表面附近的供气装置，用于在压力下给表面提供气体。

71.如权利要求70的装置，其中表面具有选自平的、弯曲的、起伏的或不规则的横截面形状。

72.如权利要求70的装置，其中表面的横截面形状是弯曲的。

73.如权利要求72的装置，其中运动装置是具有轴的马达，用于旋转弯曲的表面。

74.如权利要求73的装置，其中弯曲的表面安置于圆筒的外表面或内表面上。

75.如权利要求74的装置，其中圆筒由选自聚合物、金属、陶瓷或玻璃的材料制成。

76.如权利要求75的装置，其中供气装置具有长度，并沿该长度具有许多穿孔。

77.如权利要求75的装置，还包括用于将溶液施涂到表面上的敷料器。

78.如权利要求77的装置，其中敷料器将溶液喷到表面上，或者通过直接与表面接触来施涂溶液。

79.如权利要求77的装置，其中敷料器是具有接触溶液的第一部分和接触表面的第二部分的辊子。

80.如权利要求77的装置，还包括用于从表面除去膜的刮板。

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