CN103635175A - 医药品原药的无菌化精制装置 - Google Patents

Abstract

在医药品原药的无菌化精制装置中，医药品原药通过惰性气体气流由过滤干燥机（25、26）的搬出口从过滤干燥机（25、26）搬出之后，通过振动进料器（29）搬送至位于过滤干燥机（25、26）的下方的贮留槽（31），进一步通过螺旋输送机（33a）搬送至位于贮留槽（31）的下方的粉碎机（36）。从过滤干燥机（25、26）向粉碎机（36）的医药品原药的搬送伴随通过在配管（28、30、32、35）内流动的惰性气体气流搬送医药品原药的气流搬送进行。

Description

医药品原药的无菌化精制装置

技术领域

本发明涉及医药品原药的无菌化精制装置，用于得到通过对医药品粗原药进行无菌化精制而提高了品质的粉末状的医药品原药。

背景技术

通常，作为医药品的有效成分使用的医药品原药例如通过皮下、皮内或静脈注射直接投入到体内，或者通过口服投药。因此，医药品原药在其性质上要求不含杂质且保证高度的无菌性或无尘性等。例如，对于注射用的医药品原药，在合成工序中合成出作为目的产物的化学物质，经过除去杂质的精制工序而制造。医药品原药的无菌性或无尘性通过合成后的精制工序而实现。在精制工序中，将合成出的医药品粗原药溶解到溶剂中，在进行了基于无菌过滤的无菌化后，依次进行基于析晶溶剂的析晶、过滤、干燥、以及向容器的填充等各工序，制造出所要求的品质的医药品精制原药。

例如，作为一般的医药品制造设备，已知有专利文献1中公开的制造设备。专利文献1公开了尽可能将各工序在独立的作业室（洁净室）内进行的构成。通过所涉及的制造设备的构成，能够减少污染（contamination）。

专利文献1:日本特开平6-143067号公报

然而，在医药品精制原药的制造工序中，在与专利文献1同样地尽可能在独立的作业室进行各工序的情况下，例如在各工序之间移送原药时，有时原药会暴露于装置外的气氛中。尤其，在从干燥机取出干燥后的粉末状的医药品精制原药的工序、以及将粉末状的医药品精制原药填充到容器内的工序中，原药容易暴露于装置外的气氛。此外，在从干燥机取出干燥后的粉末状的医药品精制原药的工序、以及将粉末状的医药品精制原药填充到容器内的工序中，从作业高效化的观点出发，人参与作业的情况较多。

将医药品精制原药开放于各装置外的气氛，也就变得允许异物或微粒的混入。另外，在人参与作业的情况下，有可能会有衣服的纤维、毛发、皮肤片等来自生物体的异物混入。此外，也有可能通过由装置外的环境中的氧气或水分引起的原药的分解以及变化等而导致医药品的品质降低。通常，为了制作无菌、无尘环境，通过使利用HEPA过滤器过滤了的干净的具有一定流速的空气向一个方向流通而保证。然而，由于用于实施医药品原药的精制工序的装置是非常庞大的装置，所以非常难以将全部的作业室制作为保证了高度的无菌、无尘环境。另外，为了效率地输送粉末状的医药品精制原药，需要人直接参与。因此，将全部的医药品原药的精制工序在惰性气体下进行无菌作业是不容易的。

发明内容

于是，本发明的目的在于，提供一种能够进一步降低杂质含量的医药品原药的无菌化精制装置。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方式，提供一种医药品原药的无菌化精制装置，用于通过第1工序、第2工序、以及第3工序对医药品粗原药进行无菌化精制，在第1工序中，将医药品粗原药溶解到第1溶剂而调制了粗原药溶液之后进行无菌化，在第2工序中，将进行了无菌过滤的第2溶剂添加到通过所述第1工序进行了处理之后的粗原药溶液而使医药品原药析晶，在第3工序中，对通过所述第2工序析晶出的原药进行了过滤以及干燥之后，进行粉碎，将得到的粉末状的医药品原药填充到容器内，所述无菌化精制装置的特征在于，包括：用于进行所述第1工序的粗原药投入部、溶解槽、以及无菌化过滤器、用于进行所述第2工序的析晶槽、以及用于进行所述第3工序的过滤干燥机、粉碎机、以及容器填充装置，为了通过一系列的生产线系统在惰性化气体气氛下进行所述第1工序～第3工序，从所述粗原药投入部至容器填充装置利用配管进行连结，在所述第3工序中进行了过滤以及干燥的医药品原药通过惰性气体气流而由所述过滤干燥机的搬出口从过滤干燥机搬出之后，通过振动进料器搬送至位于所述过滤干燥机的下方的贮留槽，进一步通过螺旋输送机搬送至位于所述贮留槽的下方的粉碎机，从所述过滤干燥机向粉碎机的医药品原药的搬送伴随着通过在所述配管内流动的惰性气体气流搬送医药品原药的气流搬送进行。

在上述的医药品原药的无菌化精制装置中，优选所述贮留槽是储料器，在储料器的下端部连结有所述螺旋输送机，在储料器的内部上方设置有传感器，该传感器对贮留在储料器内的医药品原药的上表面进行感应。

在上述的医药品原药的无菌化精制装置中，优选所述第1工序至第3工序在上下方向上排列。

在上述的医药品原药的无菌化精制装置中，优选所述医药品原药是可以在水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液中溶解的抗生剂。

发明效果

根据本发明，能够提供一种能够进一步降低杂质含量的医药品原药的无菌化精制装置。

附图说明

图1是本发明的一实施方式的医药品原药的无菌化精制装置，是表示从将粗原药溶液无菌化的第1工序至进行析晶的第2工序的概要的示意图。

图2是表示图1的医药品原药的无菌化精制装置，是表示对析晶的原药进行过滤以及干燥之后、进行粉碎、并将得到的粉末状的医药品原药填充到容器内的第3工序的概要的示意图。

附图标记说明

11…无菌化精制装置、12…粗原药投入部、14…溶解槽、16…析晶槽、17…活性炭过滤用过滤器、19…作为无菌化过滤器的第2过滤器、23…作为无菌化过滤器的第4过滤器、25…第1过滤干燥机、26…第2过滤干燥机、27…搬送单元、29…振动进料器、31…作为贮留槽的粉体移送用储料器、32…配管、36…粉碎机、39…容器填充装置。

具体实施方式

下面，依照图1、2来说明将本发明的医药品原药的无菌化精制装置具体化的一实施方式。

如图1所示，无菌化精制装置11具备用于向无菌化精制装置11内投入医药品粗原药的粗原药投入部12。粗原药投入部12经由配管13与溶解槽14连结。粗原药投入部12、配管13以及溶解槽14配置在粗原药投入室内。在粗原药投入部12的侧面设置有被投入医药品粗原药的未予图示的粗原药投入口。溶解槽14位于粗原药投入部12的下部（下游），溶解槽14的内部经由配管13与所述粗原药投入部12连通。在溶解槽14上连结有用于将第1溶剂导入到溶解槽14内的未予图示的第1溶剂用配管。也可以在溶解槽14的内部设置用于将医药品粗原药溶解到第1溶剂中的搅拌单元、例如搅拌叶片。使用时，向溶解槽14的内部导入惰性气体。

在溶解槽14的下部（下游），经由配管15连结有析晶槽16。在配管15的中途，从上游侧起依次配置有活性炭过滤用过滤器17、第1过滤器18、以及第2过滤器19。在析晶槽16上连结有用于将第2溶剂导入到析晶槽16内的第2溶剂用配管20。也可以在析晶槽16的内部设置用于搅拌溶液的搅拌单元、例如搅拌叶片。在第2溶剂用配管20的上游连接有第2溶剂的贮留部21。在第2溶剂用配管20的中途，从贮留部21侧起依次配置有第3过滤器22以及第4过滤器23。第1过滤器18以及第3过滤器22是预过滤器，第1过滤器18以及第3过滤器22的平均孔径优选为10μm以下。第2过滤器19以及第4过滤器23是无菌化过滤器，第2过滤器19以及第4过滤器23的平均孔径优选为0.22μm以下。使用时，向析晶槽16的内部导入惰性气体。

在析晶槽16的下部（下游），经由分叉配管24分别连结有第1过滤干燥机25以及第2过滤干燥机26。分叉配管通过未予图示的切换单元使析晶槽16与第1过滤干燥机25和第2过滤干燥机26的任意一方连通。使用时，向第1过滤干燥机25以及第2过滤干燥机26的内部导入惰性气体。第1过滤干燥机25以及第2过滤干燥机26分别在内部具备未予图示的过滤单元、干燥单元以及搬出单元。作为第1过滤干燥机25以及第2过滤干燥机26，能够使用市售的过滤干燥机。过滤单元可以举出例如屏障过滤器（烧结过滤器）。干燥单元可以举出例如搅拌叶片以及气体喷出单元。搬出单元可以举出例如气体喷出单元，构成为以惰性气体气流的压力将利用干燥单元进行了干燥的粉末与惰性气体一起从过滤干燥机的搬出口送出。在第1过滤干燥机25以及第2过滤干燥机26的下部侧面分别连接有沿着水平方向延伸的搬送单元27。在搬送单元27的内部，分别配置有从第1过滤干燥机25以及第2过滤干燥机26的各个内底部延伸的搬出口。在搬送单元27的下端部连接有沿着纵向延伸的配管28的上端。另外，从第2过滤干燥机26起的下部（下游）的结构与从第1过滤干燥机25起的下部（下游）的结构相同，所以省略对从第2过滤干燥机26起的下部（下游）的结构的说明，下面说明从第1过滤干燥机25起的下部（下游）的结构。

如图2所示，在第1过滤干燥机25的下部（下游）设置有沿着大致水平方向呈直线状延伸的配管结构的振动进料器29。振动进料器29以从粉体移动的上游朝向下游方向稍微倾斜状地下降的方式配置。振动进料器29的上游侧与配管28的下端部连结，振动进料器29的下游侧与沿着纵向延伸的配管30的上端部连结。配管30的下端与用于临时贮留粉末的作为贮留槽的粉体移送用储料器31的上端开口部连接。粉体移送用储料器31构成为漏斗状，为了贮留粉末而具有预定容量。在粉体移送用储料器31的内部上方设置有传感器31a，该传感器31a对贮留在粉体移送用储料器31内的粉体（医药品原药）的上表面进行感应。粉体移送用储料器31的下端开口部与用于在水平方向上搬送粉体的配管32的一个端部附近连结。在水平方向用的配管32的内部配置有由电动机33进行控制的螺旋输送机33a。水平方向用的配管32的另一个端部被配置在作为填充室的洁净室34内，经由纵向的配管35与粉碎机36连结。洁净室34的内部构成为，通过由未予图示的HEPA过滤器进行了过滤的具有一定流速的空气制作出无菌以及无尘的环境。在洁净室34内，在粉碎机36的下部（下游）经由纵向的配管37连结有用于将已精制·粉碎的医药品原药填充到容器38的容器填充装置39。在洁净室34的侧面，安装有用于在填充有医药品原药的容器38上设置盖而密闭、或者用于将已密闭的容器38搬送到洁净室34外的未予图示的操作用手套（glove）。

接着，说明采用上述方式构成的无菌化精制装置11的作用。

使用了无菌化精制装置11的医药品原药的无菌化精制方法由后面详细说明的第1工序、第2工序以及第3工序构成，这些工序通过一系列的生产线系统（in-line system）而在惰性化气体气氛下进行。在第1工序中向粗原药投入部12投入了医药品粗原药之后，直至在第3工序中得到填充了医药品原药的容器38的过程，在完全封闭系的无菌化精制装置11内实施，而不直接经由人的手。各工序之间的原药的移送利用将各工序连接的配管进行，所以在移送时原药不会暴露于装置外的气氛，且也不会直接经由人的手。

尤其，由过滤干燥机25、26进行了干燥的医药品原药的结晶被惰性气体气流从过滤干燥机25、26的搬出口搬出。另外，医药品原药结晶在纵向上的移动经由纵向的各配管通过借助惰性气体气流以及重力的搬送进行。医药品原药结晶在横向上的移动通过借助惰性气体气流、以及振动进料器29或螺旋输送机33a的搬送进行。另外，由过滤干燥机25、26进行了干燥的医药品原药的结晶经由粉体移送用储料器31被送到洁净室34内的粉碎机36。具体地讲，从过滤干燥机25、26搬出的医药品原药的结晶在振动进料器29的倾斜面上分散地下降，每次一定量地向粉体移送用储料器31落下。粉体移送用储料器31内的医药品原药的结晶利用配管32内的螺旋输送机33a而从粉体移送用储料器31的下端开口部朝向位于粉体移送用储料器31的下方的粉碎机36每次预定量地搬送。由粉碎机36进行了粉碎的粉末状的医药品原药在惰性气体的气氛下被容器填充装置39填充到容器38内，而不会暴露于装置外的气氛。在洁净室34内，在利用HEPA过滤器进行了过滤的具有一定流速的空气向一定方向流动的气氛下进行填充作业，而不直接经由人的手。医药品精制原药在导入了惰性气体的配管内搬送，所以与惰性气体一起填充到容器38内。

接着，说明使用了无菌化精制装置11的医药品原药的无菌化精制方法。

医药品原药的无菌化精制方法用于通过对医药品粗原药进行无菌化精制而得到粉末状的医药品精制原药。首先，为了将利用了无菌化精制装置11的医药品原药的无菌化精制工序全部在惰性气体气氛下进行，向无菌化精制装置11内填充惰性气体。填充了惰性气体之后，通过将无菌化精制装置11内的一部或全部设为与外气遮断的密闭空间，或者通过向无菌化精制装置11内的一部分或者全部持续导入惰性化气体而设为正压气氛，从而能够将无菌化精制装置11内保持在惰性气体气氛。

医药品原药的无菌化精制方法由下面的第1工序～第3工序构成。在第1工序中，将医药品粗原药溶解到第1溶剂中，调制了粗原药溶液之后，使用活性炭进行脱色处理，接着通过无菌过滤，将粗原药溶液无菌化。首先，从粗原药投入口向粗原药投入部12投入医药品粗原药。导入到溶解槽14内的惰性气体经由未予图示的配管流入到粗原药投入部12，从而粗原药投入部12被置于惰性气体的正压气氛。

从第1溶剂用配管向溶解槽14内供给了第1溶剂之后，将医药品粗原药经由配管13导入到溶解槽14内。第1溶剂的种类以及供给量根据医药品粗原药的种类以及投入量而适当设定。例如，在医药品粗原药是可溶解于水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液的抗生剂的情况下，水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液作为第1溶剂使用。在添加了第1溶剂之后，以预定的搅拌条件、例如预定的搅拌叶片位置、旋转数、压力、温度以及时间，将医药品粗原药溶解。将医药品粗原药溶解到第1溶剂中而调制了粗原药溶液之后，添加活性炭，进行脱色处理。脱色处理后，将含有活性炭的粗原药溶液经由配管15，首先，通过活性炭过滤用过滤器17将活性炭去除。接着，粗原药溶液依次通过第1过滤器18以及第2过滤器19而进行无菌过滤，从而被无菌化。

在第2工序中，向在第1工序中进行了无菌化的粗原药溶液添加已进行了无菌过滤的第2溶剂，使医药品原药析晶。通过第1工序进行了无菌化的粗原药溶液经由配管15导入到析晶槽16内。从贮留部21经由第2溶剂用配管20向析晶槽16内供给通过第3过滤器22以及第4过滤器23而进行了无菌过滤的第2溶剂。第2溶剂的种类以及供给量根据医药品粗原药的种类以及投入量而适当设定。例如，在医药品粗原药是可溶解于水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液的抗生剂的情况下，作为第2溶剂，使用医药品原药不溶解且可析晶的低极性的溶剂。在添加了第2溶剂之后，以预定的搅拌条件、例如预定的搅拌叶片位置、旋转数、压力、温度以及时间使医药品原药析晶。

在第3工序中，使用过滤干燥机对通过第2工序进行了析晶的医药品原药进行过滤以及干燥之后，进行粉碎，将得到的粉末状的医药品原药填充到容器38内。在第2工序中进行了析晶的医药品原药与溶剂一起经由分叉配管24搬送到第1过滤干燥机25或第2过滤干燥机26内。然后，在过滤干燥机25、26内，以一定的过滤压通过烧结过滤器，从而分离出医药品原药的结晶。在烧结过滤器上滤出的结晶，以预定的搅拌条件、例如预定的搅拌叶片位置、旋转数、压力、气体气流、温度以及时间进行干燥。

在干燥结束后，通过过滤干燥机25、26内的作为搬出单元的气体喷出单元，将医药品原药的结晶与惰性气体气流一起，从过滤干燥机25、26的搬出口搬出到过滤干燥机25、26外。被搬出到过滤干燥机25、26外的医药品原药的结晶被从搬送单元27向纵向的配管28的上端部输送之后，与惰性气体气流一起，在重力作用下在配管28中下降，被送向振动进料器29内。被送向振动进料器29的医药品原药结晶每次一定量地与惰性气体气流一起在重力作用下在配管30中下降，被移送至粉体移送用储料器31内。被移送至粉体移送用储料器31的医药品原药结晶通过配管32内的螺旋输送机33a每次预定量地送至配管35，然后，与惰性气体气流一起在重力作用下在配管35中下降，被搬送至粉碎机36。通过粉碎机36将结晶粉碎成预定粒径之后，粉末状的医药品精制原药与惰性气体气流一起在重力作用下在配管37内下降，被送至容器填充装置39。最终，医药品精制原药通过容器填充装置39而与惰性气体一起填充到容器38内。填充后的容器38的处置使用操作用手套进行。

以上述方式得到的医药品精制原药被实施无菌处理，相比于医药品粗原药，杂质明显减少。例如，在医药品粗原药是可溶解于水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液的抗生剂的情况下，在水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液中不溶解的25μm以上的粒子的个数，优选在医药品精制原药中每1g固形份含有2个以下，同样的10μm以上的粒子的个数，优选在医药品精制原药中每1g固形份含有500个以下。这些粒子数的计数能够根据日本药局方注射剂的不溶性微粒试验进行。

下面记载通过本实施方式发挥的效果。

（1）用于通过对医药品粗原药进行无菌化精制而得到粉末状的医药品精制原药的本实施方式的无菌化精制装置11构成为，无菌化精制方法的第1工序～第3工序通过一系列的生产线系统而在惰性化气体气氛下进行。因此，能够进一步降低医药品精制原药中的杂质的含量。

（2）本实施方式的第1工序～第3工序在与外气遮断的密闭空间内或者在惰性化气体的正压气氛下进行。因此，能够更加确实地在惰性化气体气氛下进行这些工序。

（3）在本实施方式中，利用过滤干燥机25、26进行了过滤以及干燥的医药品原药通过重力、螺旋输送机33a、惰性气体气流、以及振动而被搬送至下一工序。因此，粉末状的医药品原药的搬送能够不经由人手而进行。

（4）在本实施方式中，粉末状的医药品原药从过滤干燥机25、26向配置于其下方的粉碎机36的搬送，伴随基于惰性气体气流的气流搬送，依次经由振动进料器29、粉体移送用储料器31以及螺旋输送机33a进行。因此，与单纯靠重力进行的搬送相比，能够定量且效率地进行搬送。另外，能够防止搬送路径的堵塞，能够维持医药品原药的合适的搬送。

（5）在本实施方式中，振动进料器29上的医药品原药结晶通过振动而被均化（分散），每次一定量地向粉体移送用储料器31落下。利用过滤干燥机25、26进行了干燥处理后的医药品原药有时会产生粉末的偏聚或成块。在该情况下，使医药品原药粉末从过滤干燥机25、26的搬出口直接向粉体移送用储料器31落下时，有可能导致粉体移送用储料器31突然溢出，或者粉体移送用储料器31堵塞。因此，使医药品原药粉末每次一定量地向粉体移送用储料器31移动，从而能够维持粉体移送用储料器31的功能。

（6）在本实施方式中，粉体移送用储料器31内的医药品原药通过螺旋输送机33a而朝向粉碎机36搬送。由此，能够将医药品原药粉末定量地供给到粉碎机36。另外，通过对螺旋输送机33a的旋转进行调节的电动机33，能够适当调节向粉碎机36的医药品原药粉末的供给量。

（7）在本实施方式中，在粉体移送用储料器31的内部上方设置有传感器，该传感器对贮留在粉体移送用储料器31内的医药品原药粉末的上表面进行感应。因此，能够容易地监视在第3工序中搬送的医药品原药粉末的量的同时，能够通过螺旋输送机33a以及振动进料器29调节粉末的搬送量。

（8）在本实施方式中，向粉体移送用储料器31的医药品原药粉末的搬送由振动进料器29进行。振动进料器29不包括滑动部，所以能够在防止异物混入的情况下，搬送粉末。

（9）在本实施方式中，得到的粉末状的医药品原药与惰性化气体一起被填充到容器38内。因此，能够稳定地维持已精制的医药品原药的无菌以及无尘状态，能够防止医药品原药的氧化分解以及吸湿。

（10）在本实施方式中，医药品原药向容器38内的填充作业在不直接经由人手的洁净室34内，在使由HEPA过滤器进行了过滤的具有一定流速的空气向一定方向流动的气氛下进行。因此，能够进一步防止医药品原药的汚染。

（11）在本实施方式中，优选医药品原药是可溶解于水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液的抗生剂。在这种情况下，能够对要求严格的品质管理的抗生剂原药进行无菌化精制处理。

（12）在医药品原药是可溶解于水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液的抗生剂的情况下，在水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液中不溶解的25μm以上的粒子的个数，在医药品精制原药中，优选每1g固形份含有2个以下，同样的10μm以上的粒子，在医药品精制原药中，优选每1g固形份含有500个以下。因此，通过该基准进行了无菌化精制处理的医药品原药能够作为高品质的医药品原药应用。

（13）在本实施方式中，所述第1工序至第3工序在上下方向上排列，换言之，从上至下依次排列。因此，在规模大的制造中，通过使液状的原料以及粉末状的原料从上朝向下方向移动，从而能够实现搬送的效率化。另外，能够节省空间并进行大量生产。另外，通过利用重力，能够使液状的原料以及粉末状的原料容易地向下游方向移动而不直接经由人手。

（14）在本实施方式中，从第1工序的粗原药投入部12至第3工序的容器填充装置39利用配管连结。而且，无菌化精制装置11的内部空间成为与外气遮断的密闭空间或惰性化气体的正压气氛。因此，直至从粗原药投入部12投入的医药品原药被填充至容器38，不经由人，且医药品原药不与空气接触。由此，能够得到更高品质的医药品精制原药。另外，无菌化精制装置11自身能够设置于通常的环境，所以能够容易地进行设备的定期检查等。

（15）在本实施方式中，分叉配管24能够将析晶槽16与第1过滤干燥机25和第2过滤干燥机26的任意一个连通。因此，在需要时间的干燥工序中，通过使用2台过滤干燥机，从而能够提高生产速度。

另外，上述实施方式按照如下方式变更。

·在上述实施方式中，由无菌化精制装置11精制的医药品粗原药的种类没有特别限制，可以应用于例如通过皮下、皮内或静脈注射而直接投入到体内的医药品原药或通过口服投入的医药品原药。能够对要求严格的品质管理的原药进行无菌化精制处理。

·在上述实施方式中，作为导入到无菌化精制装置11内的惰性气体的具体例，可以举出例如氮以及氩。

·在上述实施方式中，利用粉碎机36粉碎后的医药品精制原药的粒子径没有特别限制，能够根据医药品精制原药的种类等适当设定。

·在上述实施方式中，向无菌化精制装置11的医药品粗原药的一次投入量没有特别限制，然而从进行大量生产的观点以及制造效率的观点，优选为30～300kg。

·在上述实施方式中，在第3工序中进行了过滤以及干燥的医药品原药的结晶，除了基于惰性气体的气流搬送之外，在纵向的配管中主要通过重力，在横向的配管中主要通过倾斜振动、螺旋输送机33a，不经由人手而搬送到下一工序。除此之外，也可以使用不直接经由人手的其他搬送单元将医药品原药的结晶搬送至下一工序。

·在上述实施方式中，将活性炭直接投入到溶解槽14中，然后，通过活性炭过滤用过滤器17将活性炭去除，从而进行粗原药溶液的脱色处理。但是，也可以利用预先填充有活性炭的活性炭过滤器进行脱色工序。

·在上述实施方式中，优选初始工作时的无菌性的确认试验、以及各工序中的医药品原药或系统的无菌性的确认试验在各精制工序不与外气以及人手接触的生产线上进行。

·在上述实施方式中，优选各工序的清洗以及灭菌处理在各精制工序不与外气接触的生产线上进行。

·在上述实施方式中，优选溶解槽14以及析晶槽16内的清洗使用淋浴球进行。在这种情况下，能够将槽内壁边边角角地进行清洗。

·在上述实施方式中，振动进料器29的上游侧与配管28的下端部连结，振动进料器29的下游侧与在纵向延伸的配管30的上端部连结。它们的连结由于吸收振动，所以优选使用波纹结构或橡胶·弹性体材料进行。

·在上述实施方式的第3工序中，过滤干燥机25、26和粉碎机36经由纵向的配管28、30、35连结。但是，也可以将这些纵向的配管28、30、35省略而构成。

·在上述实施方式的第3工序中，医药品原药的粉末从过滤干燥机25、26通过基于惰性气体的气流搬送，从过滤干燥机25、26的搬出口搬出到过滤干燥机25、26外。但是，除此之外，还可以构成为，利用过滤干燥机25、26内的旋转叶片的旋转力，或者使过滤干燥机25、26倾斜，或者施加振动，从而将过滤干燥机25、26内的粉体搬出。

·在上述实施方式中，在搬送单元27的内部设置有搬出口。搬出口也可以构成为，从过滤干燥机25、26的内部设置，将医药品原药的粉末搬出到过滤干燥机25、26外。或者，通过在过滤干燥机25、26的内周面附近设置搬出口，从而将从搬出口搬出的医药品原药的粉末搬送至配管28。

【实施例】

下面列举实施例，进一步具体说明上述实施方式，但本发明不限于此。

（实施例1）

使用图1以及图2的无菌化精制装置11，对医药品粗原药进行了无菌化精制处理。作为医药品粗原药，称取100kg作为抗生剂的盐酸头孢替安，从粗原药投入部12导入到溶解槽14内。向溶解槽14加入作为第1溶剂的水400L，将液温保持在25℃，利用搅拌叶片以搅拌速度90rpm进行了搅拌。溶解后，使用盐酸，进行了pH调整之后，加入4.5～5.5kg活性炭，进行了10分钟脱色处理之后，冷却到15℃。进行了5次析晶槽16内的氮气置换之后，使粗原药溶液以规定的过滤压通过活性炭过滤用过滤器17、第1过滤器18、以及第2过滤器19，移送至析晶槽16内。将析晶温度设为10℃，在搅拌叶片的旋转数10rpm的条件下进行搅拌的同时，以900L/h的流速投入了总量为2200L的已无菌过滤的作为第2溶剂的丙酮。添加了丙酮之后，于5℃且以1～5小时的条件，将结晶熟化。接着，向过滤干燥机内输送含有已结晶化的原药的浆液，确认到了滤饼面为平坦之后，以0.1～0.18MPa的压力进行了加压过滤。进行了母液清洗以及丙酮清洗（300L）之后，使搅拌叶片上升并停止。向搅拌叶片（气刀）输送预定量（10～50L/分钟）的氮气，使搅拌叶片以2rpm的搅拌速度旋转的同时，在25℃、减压下、16～24小时的条件进行了干燥。干燥后，在过滤干燥机内，进行氮气吹扫0.01MPa，使搅拌叶片以2rpm旋转，通过氮气吹扫和搅拌叶片旋转，从过滤干燥机内由搬出口（闸阀）搬出了医药品精制原药。然后，在洁净室34内无尘、无菌地填充到容器38内。进行了3次实施例1的操作。

（比较例1）

使用图1、2的无菌化精制装置11，对医药品粗原药进行了无菌化精制处理。但是，过滤干燥后的经结晶化的医药品精制原药在洁净室内于空气气氛下由人搬送以及投入到下一工序的粉碎机，容器填充工序也在洁净室内由人进行。除此之外，进行了与实施例1相同的处理。进行了3次比较例1的操作。

（实施例2）

使用图1、2的无菌化精制装置11，对医药品粗原药进行了无菌化精制处理。作为医药品粗原药，称取34kg作为抗生剂的美罗培南三水合物，从粗原药投入部12导入到溶解槽14内。向溶解槽14加入作为第1溶剂的水700L，将液温保持在60℃，利用搅拌叶片以搅拌速度90rpm进行了搅拌。溶解后，加入4kg活性炭，进行5分钟脱色处理之后，冷却到5℃。进行了5次析晶槽16内的氮气置换之后，将粗原药溶液以规定的过滤压通过活性炭过滤用过滤器17、第1过滤器18、以及第2过滤器19，移送到析晶槽16内。在将析晶温度设为0℃、搅拌叶片的旋转数设为25rpm的条件下进行搅拌的同时，以2500L/h的流速投入了总量为300L的进行了无菌过滤的作为第2溶剂的丙酮。添加了丙酮之后，经过4小时，将结晶熟化。然后，以1250L/h的流速投入总量为2700L的丙酮，经2小时将结晶熟化。接着，进行了5次过滤干燥机内的氮气置换之后，向过滤干燥机内输送含有进行了结晶化的原药的浆液，确认到滤饼面平坦之后，以0.05～0.2MPa的压力进行加压过滤。向搅拌叶片（气刀）输送预定量（10～50L/分钟）的氮气，使搅拌叶片以2rpm的搅拌速度旋转的同时，于23℃、5kPa、24小时的条件进行了干燥。干燥后，在过滤干燥机内，进行氮气吹扫0.01MPa，使搅拌叶片以2rpm旋转，通过氮气吹扫和搅拌叶片旋转，从过滤干燥机内由搬出口（闸阀）搬出了医药品精制原药。医药品精制原药在洁净室34内无尘、无菌地填充到容器38内。

（比较例2）

使用图1、2的无菌化精制装置11，对医药品粗原药进行了无菌化精制处理。但是，过滤干燥后的进行了结晶化的医药品精制原药在洁净室内于空气气氛下由人搬送以及投入到下一工序的粉碎机，容器填充工序也洁净室内由人进行。除此之外，进行了与实施例2相同的处理。进行了8次比较例2的操作。

将在各例中得到的各医药品精制原药溶解到水中之后，利用自动微粒测定装置（光遮蔽粒子计数法に准ずる）对10μm以上的不溶性微粒、以及25μm以上的不溶性微粒进行计数。将各医药品精制原药1g中的不溶性微粒的测定结果示于表1、2。

【表1】

【表2】

如表1、2所示，经由人手填充的医药品精制原药、即比较例1、2与各实施例相比，确认到尤其25μm以上的不溶性微粒的数量多。

接着，下面追加记载能够由上述实施方式以及其他例把握的技术思想。

上述医药品原药的无菌化精制方法，其特征在于，所述无菌过滤通过使第2溶剂依次通过平均孔径10μm以下的过滤器和平均孔径0.22μm以下的过滤器而进行。通过上述的构成，能够防止过滤器的过早堵塞，能够进行医药品原药的无菌化处理。

Claims (4)

1.一种医药品原药的无菌化精制装置，用于通过第1工序、第2工序、以及第3工序对医药品粗原药进行无菌化精制，在第1工序中，将医药品粗原药溶解到第1溶剂而调制了粗原药溶液之后进行无菌化，在第2工序中，将进行了无菌过滤的第2溶剂添加到通过所述第1工序进行了处理之后的粗原药溶液而使医药品原药析晶，在第3工序中，对通过所述第2工序析晶出的原药进行了过滤以及干燥之后，进行粉碎，将得到的粉末状的医药品原药填充到容器内，所述无菌化精制装置的特征在于，包括：

用于进行所述第1工序的粗原药投入部、溶解槽、以及无菌化过滤器、

用于进行所述第2工序的析晶槽、以及

用于进行所述第3工序的过滤干燥机、粉碎机、以及容器填充装置，

为了通过一系列的生产线系统在惰性化气体气氛下进行所述第1工序～第3工序，从所述粗原药投入部至容器填充装置利用配管进行连结，

在所述第3工序中进行了过滤以及干燥的医药品原药通过惰性气体气流而由所述过滤干燥机的搬出口从过滤干燥机搬出之后，通过振动进料器搬送至位于所述过滤干燥机的下方的贮留槽，进一步通过螺旋输送机搬送至位于所述贮留槽的下方的粉碎机，从所述过滤干燥机向粉碎机的医药品原药的搬送伴随着通过在所述配管内流动的惰性气体气流搬送医药品原药的气流搬送进行。

2.根据权利要求1所述的医药品原药的无菌化精制装置，其特征在于，

所述贮留槽是储料器，在储料器的下端部连结有所述螺旋输送机，在储料器的内部上方设置有传感器，该传感器对贮留在储料器内的医药品原药的上表面进行感应。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的医药品原药的无菌化精制装置，其特征在于，

所述第1工序至第3工序在上下方向上排列。

4.根据权利要求1至权利要求3的任意一项所述的医药品原药的无菌化精制装置，其特征在于，

所述医药品原药是可以在水、亲水性有机溶剂、或者水和亲水性有机溶剂的混合液中溶解的抗生剂。

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