KR101463186B1 - 약학적으로 순수한 결정을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정 또는 결정성 물질을 제조하는 수단 및 방법에 관한 것이다. 특히, 약학적 성분으로 유용한 결정 또는 결정성 물질이 제조될 수 있다.
Description
본 발명은 결정(crystal) 또는 결정성 물질(crystalline substance)을 제조하는 수단 및 방법에 관한 것이다. 특히, 약학적 성분으로 유용한 결정 또는 결정성 물질이 제조될 수 있다.
결정화(crystallization)는 용액 또는 용융물(melt)로부터 석출되거나, 드물게 가스로부터 직접적으로 침착(disperse)되는 고체 결정 형성의 과정으로 통상적으로 지칭된다. 통상적으로, 결정화 과정은 두 주요 사건, 즉, 핵생성(nucleation) 및 결정 성장으로 이루어진다. 핵생성은 용매에 분산된 고형 물질이 나노미터 범위의 클러스터를 형성하기 시작하는 것인 단계이다. 안정한 클러스터는 “핵응집(nucleate)”으로 명명된다. 클러스터가 안정하지 않은 경우, 이들은 재용해된다. 클러스터를 안정하게 하기 위해, 클러스터는 임계 크기(critical size)에 도달해야 한다. 임계 크기는 온도, 과포화 등과 같은 작동 조건에 의존한다. 핵성성의 단계에서, 결정화될 물질 중 원자는 결정 구조를 정의하는 한정된 방식으로 배열된다.
용어 “결정 구조(crystal structure)”는 결정의 거시적 특성보다 원자의 상대적 배열을 지칭하며, 결과적으로 크기 및 형상과 같은 파라미터에 의해 정의된다. 결정의 특성은 전형적으로 (내부) 결정 구조의 결과이다.
핵생성 이후, 결정 성장이 일어나며, 결정 성장은 임계 클러스터 크기를 달성하는데 성공한 핵응집의 성장이다. 핵생성 및 결정 성장을 포함하는 결정화 과정의 추진력은 과포화이다. 결정의 크기는 핵생성 또는 핵의 성장 중 어느 하나를 선호하는 조건에 의존한다. 과포화가 소진되면, 고체 액체 계는 평형에 도달하고 결정화 과정은 완료된다. 작동 조건은 다시 과포화시키기 위해 평형으로부터 수정될 수 있다.
많은 화합물들은 다형성이라 불리는 현상인, 상이한 결정 구조로 결정화되는 능력을 갖는다. 각 다형체는 상이한 열역학적 고체 상태를 나타내고 동일한 화합물의 결정 다형체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 용해 속도, 형상, 녹는점 등을 보인다. 다형성은 결정성 산물의 산업적 제조에서 매우 중요하다.
결정화는 고도로 정제된 산물을 제공하기 위해, 염 또는 기타 결정성 최종 산물을 수득하기 위해 산업에서 이용될 수 있다.
결정화, 또는 재결정화가 용액으로부터 일어나기 위해, 용액은 과포화되어야 한다. 이는 용액이 평형, 즉 포화 용액 하에 함유하는 것보다, 더 많은 용해된 용질 엔티티(분자 또는 이온)를 함유하여야 하는 것을 의미한다. 과포화 조건은 용액 냉각, 용질의 용해도를 감소시키는 2차 용매의 첨가 (반용매(antisolvent) 또는 드로운 아웃 기법(drown out technique)), 화학 반응 또는 pH 변화와 같은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 방법 모두는 산업적 실시에 채용된다. 또한, 용매 증발이 이용될 수 있다.
도 1은 불포화 용액(unsaturated solution)과 과포화 용액(supersaturated solution) 간의 경계를 보여주는 포화 곡선(saturation curve), 즉 그래프를 보여준다. 실제, 포화 곡선과 과포화 곡선(supersaturation curve) 사이에, 소위 준안정 영역(meta-stable region)이 존재한다. 포화 곡선과 과포화 곡선 사이에서, 고체의 자발적인 결정화가 이 준안정 영역에서 발생한다. 좌측의 영역, 즉, 과포화 용액에 들어가기 위해, 용액의 부피당 물질의 양 변화없이 온도가 급속히 감소될 수 있고 (소위 냉각 결정화(cooling crystallization)), 용매의 부피당 물질의 양은 일정한 온도에서 예를 들면, 예, 증발에 의해 급속히 증가될 수 있고(소위 증발 결정화(vaporization crystallization)), 또는 온도 및 용매의 부피당 물질의 양은 동시에 급속히 변화되고, 즉, 부피당 물질의 양이 증가되는 반면, 온도가 감소된다(소위 진공 결정화(vacuum crystallization)). 일단 단순한 포화 용액이 수득되면, 결정화 과정을 유도하기 위해 시드 결정(seed crystal)을 도입한다.
결정화를 위한 통상적인 산업 장비는 냉각 결정화, 증발 결정화 및 진공 결정화를 이용한다.
증발 결정화 장비를 위한 한 예는 소위 순환액 증발 결정기(circulating liquid evaporator crystallizer)이다. 순환액이 스크루 펌프에 의해 응축 스트림 히터(condensing stream heater)의 튜브쪽 내부로 이동된다. 가열된 액체는 그 후 플래시 증발(flash evaporation)이 일어나 과포화를 초래하는 것인 증기 공간(vapour space) 내로 유입된다. 나가는 증기는 응축된다. 과포화 액체는 다운플로우 튜브(downflow tube)로 흐르고, 유동화되고 교반된 결정의 층(bed of fluidized and agitated crystal)을 통하여 상향으로 흐른다. 결정은 크기가 커진다. 나가는 포화 액체는 히터에 재생 스트림(recycle stream)으로서 되돌아가고, 들어오는 유체에 합쳐진다. 더 큰 결정은 남고 결정과 모액(mother liquid)의 슬러리가 산물로서 회수된다.
냉각 결정화를 위한 예는 고전적인 탱크 결정기(tank crystallizer)에서 실현된다. 포화 용액은 개방된 탱크에서 냉각되게 한다. 일정 시간 후, 모액을 배수하고 결정을 회수한다(remove).
진공 결정기를 위한 일 예는 소위 순환 마그마 진공 결정기(circulating magma vacuum crystallizer)이다. 결정의 현탁액(마그마)은 장치의 주요 본체로부터 스크루 펌프에 의해 순환 파이프를 통하여 순환된다. 마그마는 히터를 통해 흐르고, 여기에서 온도가 증가된다. 가열된 액체는 그 후 본체 슬러리와 혼합되고 가열이 액체 표면에서 일어난다. 이는 표면 근처 와류 액체(swirling liquid)에서 과포화를 초래하고, 이들이 순환 파이프를 통하여 다시 떠날 때까지 소용돌이치는 현탁된 결정에 침착된다. 증기는 상단(top)을 통하여 나간다. 스트림 제트 이젝터(steam jet ejector)가 진공을 제공한다.
이러한 고전적인 결정화 방법은 결정화 과정을 개시하기 위한 시드 결정을 채용하나, 핵생성 및 결정 성장이 시드 결정을 요구하지 않고 개시되는 기타 방법이 기재되었다. DE 60310923은 고출력 초음파(high power ultra sound)를 이용한 결정의 제조를 기재한다. 이 방법은 특히 무균 상태 하에서 고 순수 결정의 제조를 위해 유용하다. 용액 및 제조 장치의 표면이 너무 깨끗하여 시드 결정의 존재를 가능케하지 않으므로, 무균 상태 하에서 제조될 고도로 정제된 산물은 정상적으로 시드 결정의 존재가 결여된다.
수화물은 결정 결합수를 함유하는, 무기 물질 또는 유기 물질이다. 물 분자는 결정의 필수적 부분으로서 일정한 비율로 분자와 결합된다. 수화 화합물의 표기법은 "nH2O"이고, 여기서 n은 염의 분자당 물 분자의 수이다. "n"은 통상적으로 작은 정수이지만 분수값(fractioned value)이 존재하는 것이 가능하다. 예를 들면, 일수화물에서 n은 1이고, 6수화물에서 n은 6이다.
수화물의 안정성은 수화물이 개방된 주위에 노출되는 경우, 일반적으로 화합물의 성질, 이들의 온도 및 상대 습도에 의해 결정된다. 무기 및 유기 화합물은 다양한 수화물로 존재한다.
일 예는 아셀렌산 나트륨 (Na2SeO3)이고, 이는 5수화물(Na2SeO3x5H2O) 및 8수화물(Na2SeO3x8H2O)로서 미수화된(unhydrated) 형태로 존재한다(결정 결합수(crystal bound water)가 없음). 특히 고 순도 기준을 만족시켜야 하는 경우에 통상적인 결정화 방법을 이용한, 고도로 정제된 종의 결정화는 가능하지 않다. 다양한 수화물의 불안정성(lability)을 고려할 때, 정확하게 정의된 결정수(crystal water) 함량의 균일한 조성물, 즉 너무 많은 결합된 결정수를 함유하지 않고 결정수의 상실을 갖지 않는 조성물을 수득하기 위해 정밀한 조건하에 작업하는 것이 특히 필요하다.
아셀렌산 나트륨 5수화물은 유럽 약전(European pharmacopeia) (Ph. Eur. 1677)의 논문들(monograph)에 등재되고, 약전의 제한적 기준을 충족하기 위해, 약학적으로 승인된 활성 물질은 상기 논문에 주어진 요구조건을 충족하여야 한다.
Janitzki et al., uber die selenig suren Salze des Natriums und des Kaliums. Zeitschrift fur Anorganische und allgemeine Chemie 205 (1932):49-75는 소듐 셀렌 5수화물(sodium selenic pentahydrate)을 -8.7 ℃ 내지 39.5 ℃에서 안정하다고 기재한다. 그 온도 범위 미만에서 8수화물이 존재하는 반면, 38.5℃ 보다 높은 온도에서 무수 물질이 안정하다. 통상적으로, 약학적 분야를 위한 소듐 셀렌 5수화물은 증발 및 냉각 기법을 채용하여 제조되었다.
안타깝게도, 약전의 기준을 충족하는 고도로 정제된 아셀렌산 나트륨 5수화물의 제조는 종래 기술 분야에 불완전하게 기재되어 있어, 재현성이 거의 없고, 활성 약학적 성분(Active Pharmaceutical Ingredients, API's)의 제조를 위한 GMP 가이드라인을 충족하지 않는다.
아셀렌산 나트륨 5수화물은 바람직하게, 약학적 분야에서 유용한, 명확하고 고도로 순수한 결정을 위한 신규한 제조 방법에 대한 요구가 당해 분야에 있다는 것의 우수한 예이다.
약전의 기준을 충족시키는 아셀렌산 나트륨 5수화물을 제공하는, 특히 비경구 제제에서의 적용을 위한 아셀렌산 나트륨 5수화물을 제공하는 문제에 본 발명자는 몇몇 예상치 못한 실험적 어려움을 극복해야 했던, 정교한 연구 프로그램, 즉 고도로 힘든 과정의 결과인, 신규한 제조 방법 및 이에 대응하는 장치를 제공한다. 연구 프로그램의 세부사양은 실시예 1에 보인다.
놀랍게도, 신규한 방법 및 이에 대응하는 신규한 장치는 초청정(ultra clean) 및 무균의 상태(condition) 하에서 하나의 폐쇄된 장치에서 결정성 산물의 제조를 가능케 한다. 따라서, 이 신규한 제조 방법 및 신규한 장치는 아셀렌산 나트륨 5수화물의 제조에 한정되지 않고, 고 순도("일등급(first class)") 결정의 신뢰성 있는 약학적 제조의 새로운 가능성을 연다.
본 발명에 의하면, 특정 범위의 진공을 적용하고 특정 온도 범위를 유지하는조건 하에서 결정화될 물질의 불포화 용액을 유동층 건조기 내로 분무하는 단계를 포함하는, 제조 방법이 제공된다. 진공은 과포화 용액을 수득하기 위한 방식으로 적용되는 반면, 온도는 결정성 산물이 안정한, 미리 정의된 온도 범위 내에서 동시에 조절된다. 진공 및 온도 조건은 증발 결정화(vaporization crystallization)가 달성되도록 선택된다. 바람직하게, 상기 방법은 시드 결정(seed crystal)의 첨가를 포함하지 않는다.
바람직한 구체예에 의하면, 불포화 용액은 기계적으로 형성된 유동층(mechanically created fluidezed bed) 내로 분무되고, 유동층 내에서 결정화가 교반(agitation) 하에 일어난다. 이러한 조건에서, 재현가능한 안정성을 가진 초 균일 물질(ultra homogenous substance)을 가져오는, 기계적으로 유도된 결정화(mechanically induced crystallization)가 일어난다.
유동층 건조기, 또는 바람직하게 기계적으로 형성된 유동층 내로 상당한 양의 용액이 분무되는 경우, 온도 및 진공은 건조 산물, 즉 요구되는 사항 내에 속하는 산물을 수득하도록 계속해서 조절된다.
또한 본 발명은
a) 진공 용기(vacuum vessel) 중 유동층 건조기,
b) 결정화될 원물질(raw substance)의 불포화 용액을 상기 진공 용기 내로 운반하는 유입 수단,
c) 온도 조절 수단,
d) 상기 불포화 용액을 상기 유동층 건조기 내로 도입하는 분무 장치; 및
e) 상기 진공 용기로부터 증기를 운반하는 유출 수단; 및
f) 상기 진공 용기에서 결정성 물질을 제거하는 배출 수단을 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 장치를 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 장치는 하나 이상의 혼합 요소(7, 8), 이 경우, 두 개의 패들 교반기(paddle stirrer)를 갖고, 복벽일 수 있는 진공 용기(6), 펄스 백 먼지 필터(pulse back dust filter)(10)를 구비한 증기 돔 하우징(vapour dome housing)(9), 질소 공급기(12), 선택적 에어 필터(도시되지 않음), 분무 노즐(5), 열 교환기(4), 유량계(3), 공급 펌프(feed pump)(2), 및 진공 펌핑 유닛에 연결된 파이프(1)를 포함한다.
도 2는 이 장치를 도시한다. 이 장치에서, 불포화 용액은 공급관(feed piping)(1)을 통하여 펌핑되고, 유량계(3)에 의해 조절되고, 열 교환기(4)에 의해 가열되고, 최종적으로 분무 노즐(5)에 의해 진공 용기(6) 내로 주입된다. 용매의 증발은 주입된 용액의 과포화를 초래한다. 결정화는 혼합 요소(7, 8)를 이용한 교반에 의해 생성된, 유동층의 형성 하에 자발적으로 발생한다. 증기는 내장 펄스 백 먼지 필터(built-in pulse back dust filter)(10)을 구비한 증기 돔 하우징(vapour dome housing)(9)과 진공 파이프(vacuum piping)(11)를 통해 배기된다(exhaust). 펄스 백 먼지 필터는 필터 폐색을 방지하기 위해, 여과된 질소(12)를 이용하여 규칙적 간격으로 작동된다. 결정화 및 건조 과정의 완료 후, 결정화된 산물이 배출문(discharge door)(13)을 통해 회수된다.
정의
본 발명 내에서 기술적 용어는 당해 기술 분야에서 확립된 그들의 의미로 사용된다. 하기 용어는 특히 다음과 같이 정의된다.
“유동층(fluidized bed)”은 다량의 고체 미립자 물질(통상적으로 홀딩 용기(holding vessel)내에 존재)이 고체/유체 혼합물이 유체처럼 거동하게 하는 적합한 조건 하에 배치되는 경우, 형성된다. 이는 통상적으로 미립자 매질을 통한 가압된 유체의 도입에 의해 달성된다. 이는 그 후 중력 하에 자유 흐름하는 능력, 또는 유체 유형 기술(fluid type technology)을 이용해 펌핑될 수 있는 능력과 같은, 정상적 유체의 많은 특성 및 특징을 매질(medium)이 갖도록 한다.
“유동층 건조기(fluidized bed dryer)”는 기본적으로 원뿔 모양으로 설계된 하단부를 가진 원통형 관을 포함하는 장치이다. 본원에서 유동층은 압축된 공기 제공 및 입자 형성 물질 공급을 통해 형성된다.
상단 또는 하단 분무 기법(top or bottom spray technique) 적용에 의해, 본 발명의 방법에서, 용해된 물질이 유동층 상에 분무될 수 있다. 용매는 압축된 공기를 가열함으로써 증발에 의해 제거될 수 있다. 배기 가스 흐름(exhaust gas flow) 내 통합된 먼지 필터(integrated dust filter)는 산물의 배출을 방지한다. 파라미터, 예를 들면 공급 용액과 압축된 공기의 온도 및 흐름, 및 산물의 온도는 조절되고 측정될 수 있다.
"기계적으로 형성된 유동층 건조기(mechanically created fluidized bed dryer)"는 통합된 혼합 요소를 구비한, 가열 및 냉각용 용기(vessel)를 기본적으로 포함하는 장치이다. 교반 또는 혼합으로 인해, 이러한 요소는 제자리(in situ )에서 기계적으로 형성된 유동층을 형성한다.
본 발명에서, 용해된 물질을 분무하는 동안에 기계적으로 형성된 유동층이 형성된다. 용매는 바람직하게 증발을 가속시키기 위해 진공을 적용하여 제거될 수 있다. 증기는 각각 질소 또는 압축된 가스로 작동되는 펄스 먼지 필터(pulse dust filter)를 통해 우회된다(divert). 파라미터, 예를 들면 공급 용액의 온도 및 흐름, 및 산물의 온도와 용기 내 압력은 조절되고 측정될 수 있다.
도 1은 불포화 및 과포화 용액 간의 경계를 보여주는 것인, 포화 곡선, 즉 그래프를 보여준다.
도 2는 본 발명의 바람직한 구체예의 장치를 도시한다. 이 장치에서, 불포화 용액은 공급관(1)을 통해 펌핑되고, 유량계(3)에 의해 조절되고, 열 교환기(4)에 의해 가열되고, 최종적으로 분무 노즐(5)에 의해 진공 용기(6) 내로 주입된다.
본 발명의 구체예는 다음과 같다:
1. a) 진공을 적용하고, 즉 압력이 1 바(bar) 미만이고, 온도 범위를 유지하는 조건(condition) 하에 유동층 건조기 내로 결정화될 물질의 불포화 용액을 전달하여, 결정화될 물질의 불포화 용액을 건조시키고, 결정화가 일어나는, 과포화 용액을 수득하는 단계(“결정 형성의 개시(initiation of crystal formation)”, “결정 펄프 기(crystal pulp phase)”),
b) 상기 결정화될 물질의 불포화 용액을 전달하는 단계의 완료 후, 상기 유동층 건조기에 진공을 적용하고 온도 범위를 유지하는 단계로서, 상기 진공 및 온도는 균일한 산물(homogeneous product)로서 원하는 결정성 산물을 수득하기 위해 조절되는 것인 단계 (“분말 형성(powder formation)”)를 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 방법.
2. 상기 방법은 시드 결정(seed crystal)을 첨가하는 단계를 포함하지 않는 것인 구체예 1의 방법
본 구체예의 시드 결정은 제자리(in situ)에서 형성된다.
3. 단계 a)에서 상기 불포화 용액은 분무(spraying), 펌핑(pumping) 또는 살포(sprinkling), 바람직하게 분무에 의해 전달되는 것인 구체예 1 또는 2의 방법.
4. 상기 결정화될 물질의 불포화 용액은 기계적으로 형성된 유동층 건조기인, 유동층 건조기 내로 전달되고, 상기 결정화는 기계 교반 하에서 일어나는 것인 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법.
5. 수득된 결정성 물질은 고순도이고, 바람직하게는 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 99.999%, 99.9999% 순도의 이상인 것인 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
6. 상기 결정성 물질은 약학적 산물, 약전의 요건을 충족하는 바람직한 것인 것인 구체예 1 내지 5 중 어느 하나의 방법.
7. 상기 결정성 물질은 무기염 또는 유기염, 바람직하게 셀레늄 염, 더욱 바람직하게 Na2SeO3의 수화물, 가장 바람직하게 Na2SeO3 x 5 H2O인 것인 구체예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법.
8. 상기 결정성 물질은 수화물인 것인 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 방법.
9. 습도는 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 구체예 1 내지 8 중 어느 하나, 바람직하게 구체예 7 및 8의 방법.
10. 온도 및/또는 진공은 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 구체예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
11. 온도 및/또는 진공은 유동층 건조기의 표면에 건조 물질의 점착(sticking)을 방지하기 위하여 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 구체예 10의 방법.
12. c) 상기 유동층 건조기 내로 상당한 양의 유리 용매(free solvent)를 첨가하는 단계, 및/또는
d) 상기 유동층 건조기로부터 결정성 물질을 제거하기 전에 압력 및 온도를 조절하는 단계 중, 하나 또는 두 단계를 더 포함하는 것인 구체예 1 내지 11 중 어느 하나의 방법.
13. 온도는 -10℃ - +125℃의 범위로 유지되는 것인 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
바람직하게 단계 a)에서 온도는 -10℃ 내지 +100℃, 단계 b)에서 -10℃ 내지 +125℃, 및 단계 c)에서 0℃ 내지 +125℃의 범위로 유지된다.
이러한 조건은 결정화될 물질의 화학적 성질에 의존한다.
Na2SeO3 x 5 H2O의 경우, 상기 범위는 바람직하게 다음과 같다: a) 22℃ - 26℃; b) 20℃ - 30℃; c) 26℃ - 30℃.
14. 진공은 2 mbar - 100 mbar의 범위로 유지되는 것인, 구체예 1 내지 13 중 어느 하나의 방법.
바람직하게 단계 a)에서 진공은 6.5 mbar 내지 100 mbar, 단계 b)에서 8 mbar 내지 100 mbar 및 단계 c)에서 6.5 mbar 내지 100 mbar에서 유지된다.
Na2SeO3 x 5 H2O의 경우, 상기 범위는 바람직하게 다음과 같다: a) 6.5 mbar - 9 mbar; b) 10 mbar - 6 mbar; c) 14.5 mbar - 16.5 mbar.
15. 수분 함량은 80% 내지 0%, 바람직하게 80% 내지 5%의 범위로 유지되는 것인 구체예 1 내지 14 중 어느 하나의 방법.
바람직하게 단계 a)에서 상기 수분 함량은 80% - 0%, 및 단계 b)에서 80% - 0%, 및 단계 c)에서 80% - 0% 간에서 유지된다.
Na2SeO3 x 5 H2O의 경우, 상기 범위는 바람직하게 다음과 같다: a) 70% - 40%; b) 50% - 32%; c) 60% - 40%.
16. 결정화될 물질의 불포화 용액의 부피 및 유동층 건조기의 부피 간의 비는 1:4 - 2:1, 더욱 바람직하게 1:1의 범위에서 유지되는 것인 구체예 1 내지 15 중 어느 하나의 방법.
유동층 건조기의 부피는 그 내부에서 유동층이 형성되는, 진공 용기의 부피이다.
17. 단계 a)의 온도 및 진공은 단계 a)를 수행하기 전에 유동층 건조기 안에서 설정되는 것인 구체예 1 내지 16 중 어느 하나의 방법.
18. 전달 속도는 이미 전달된 물질의 양에 의존하여 조절되는 것인 구체예 1 내지 17 중 어느 하나의 방법.
19. 단계 b)에서 시간은 7.5 - 100 mbar의 범위 내에서 진공을 조절함으로써 제어되는 것인 구체예 1 내지 18 중 어느 하나의 방법.
20. 단계 a) 내지 d)중 하나 이상은 비활성 기체 하에 수행되는 것인 구체예 1 내지 18 중 어느 하나의 방법.
21. 단계 a)가 수행되기 전, 불포화 용액을 형성하는 단계가 수행되고, 상기 단계에서 결정화될 물질이 용매에 용해되고, 및/또는 하나 이상의 정제 단계가 용액 중에서 수행되는 것인, 구체예 1 내지 19 중 어느 하나의 방법.
22. 결정성 물질, 바람직하게 의약을 제조하기 위한, 구체예 1 내지 20 중 어느 하나의 방법의 용도.
23. a. 진공 용기 중 유동층 건조기,
b. 결정화될 원물질(raw substance)의 불포화 용액을 상기 진공 용기 내로 운반하는 유입 수단(inlet mean),
c. 온도 조절 수단,
d. 상기 불포화 용액을 상기 유동층 건조기 내로 도입하는 장치: 및
e. 상기 진공 용기로부터 증기를 운반하는 유출 수단(outlet mean); 및
f. 상기 진공 용기에서 결정성 물질을 제거하는 배출 수단;을 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 장치.
바람직하게 상기 불포화 용액을 상기 유동층 건조기 내로 도입하는 수단은 분무 장치이다. 다른 (동등한) 수단은 스퍼터링(sputtering), 연무(nebulising) 또는 살수(sprinkling) 장치이다.
24. 유동층 건조기는 기계적으로 유도된 유동층 건조기, 바람직하게 하나 이상의 혼합 요소(7, 8), 예를 들면 하나 이상의 패들 교반기(paddle stirrer) 및/또는 하나 이상의 다중 초퍼(multiple chopper)인 것인, 구체예 24의 장치.
25. 유입 수단은 공급관(1), 공급 펌프(2) 및/또는 유량계(3)를 포함하는 것인 구체예 23 또는 24의 장치.
26. 분무 장치는 하나 이상의 노즐(5)을 포함하는 것인 구체예 23, 24 또는 25의 장치.
27. 유출 수단은 증기 돔 하우징(9), 내장 펄스 백 먼지 필터(10), 진공 펌프에 연결된 진공 파이프(vacuum pipe to vaccum pump) (11) 및/또는 질소 공급기 (12)를 포함하는 것인 구체예 23 내지 26 중 어느 하나의 장치.
28. 배출 수단은 배출문(13)인 것인 구체예 23 내지 27 중 어느 하나의 장치.
29. 온도 조절 수단은 열교환기(4) 및/또는 이중벽 진공 용기의 부분인 열 전달 매질을 포함하는 것인 구체예 23 내지 28 중 어느 하나의 장치.
30. 진공 용기에서 온도, 압력 및 습도를 측정하는 수단을 더 포함하는 것인 구체예 23 내지 29 중 어느 하나의 장치.
31. 결정성 물질, 바람직하게 의약을 제조하기 위한 구체예 23 내지 30 중 어느 하나의 장치의 용도.
본 발명의 전술된 구체예의 방법, 용도, 및 장치에서, 하기 결정화 및 건조 파라미터가 설정될 수 있다. 이러한 파라미터는 제조될 결정성 물질의 이화학적 특성에 근거하여 및/또는 그에 따라 본 발명자에 의해 확립되고 설정되었다.
용매의 증발 시간 및 요구되는 에너지를 최소화하기 위하여, 결정화될 물질의 공급 용액(feed solution)(즉, 상기 불포화 용액)의 농도는 포화점에 가능한 근접하게 조정되어야 한다. 용매의 증발 시간 및 원치않는 잔류수(residual water)의 제거는 진공 펌핑 유닛의 배기 속도(exhausting rate) 및 불포화 용액의 미리 설정된(preset) 온도에 의해 결정된다.
불포화 용액의 분무 기(spraying phase) 동안, 달성된 과포화 용액의 결정화 온도는 바람직하게 공급 용액의 유량, 열 교환기의 온도, 이중 벽 진공 용기의 열 전달 매질의 선택된 온도 및 적용된 진공 조건에 의해 제어된다. 따라서 이러한 복잡한 제어 메카니즘은 온도에 매우 민감한 수화물을 위하여도, 정확한 결정화 조건을 생성하게 할 수 있다.
혼합 요소의 속도(패들 교반기, 다중 초퍼)는 결정화 기(crystallization phase)를 위해 기계적으로 형성된 유동층을 생성하기 위해, 선택되고 조화될 수 있고, 잔류 유리수(residual free water)를 제거하기 위하여 후 건조 기(post drying phase) 동안 요구되는 속도를 적용하기 위해 추가적 조정이 이어질 수 있다. 초기 결정화 기의 경우 및 완전한 공급 용액(complete feed solution)의 주입 동안, 패들 교반기의 속도는 바람직하게 20 rpm - 80 rpm의 범위, 및 다중 초퍼의 속도는 바람직하게 200 rpm - 400 rpm의 범위 내에서 조정될 수 있다. 후 건조 기는 간헐적(intermittent) 속도, 바람직하게 패들 교반기의 경우, 30 rpm - 150 rpm, 및 바람직하게 다중 초퍼의 경우, 300 rpm 내지 3000 rpm을 필요로 한다.
앞서 기재된 기본적 조건 및 파라미터에 근거하여, Na2SeO3 x 5 H2O를 위한 결정화 및 건조 공정을 확립하였다. 상기 결정화 공정의 일 바람직한 구체예가 하기에 기재된다:
Na2SeO3 공급 용액은 약 29 - 31% (g/g) 건조 물질 함량으로 조정된다. 결정화 및 건조 방법은 다음 공정 단계를 포함한다:
1. 초기 결정화 기( initial crystallization phase )
6.5 - 9.0 mbar의 압력 범위에서 약 130 g/분으로 약 1kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 90℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
2. 주요 결정화 기( main crystallization phase )
단계 1: 7.5 - 10.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 1.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 2: 8.0 - 11.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 3: 9.0 - 12.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 4: 9.5 - 12.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 5: 10.5 - 12.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 6: 11.0 - 13.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 7: 12.5 - 14.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 8: 13.5 - 15.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 9: 14.0 - 16.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 10: 14.5 - 16.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 11: 14.5 - 16.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 간혈적인, 약 2.5kg의 공급 용액 (잔류 용액)의 분무 및 약 200 g의 유리 용매(free solvent)의 플러싱(flushing). 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 50 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
3. 후 건조 기( Post drying phase )
단계 1: 압력은 16.5 - 8.0 mbar에서 조절한다. 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 40 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 2: 조절되는 시간은 5 분이다. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 90 rpm, 다중 초퍼가 약 3000 rpm이다.
단계 3: 조절되는 시간은 10 분이다. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 1000 rpm이다.
단계 4: 조절되는 시간은 15 분이다. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 90 rpm, 다중 초퍼가 약 1500 rpm이다.
단계 5: 대기압에서의 샘플링. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 40 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 6: 건조 감량(loss on drying) > 34%인 경우, 선택적으로 단계 4를 반복한다.
도 2는 본 발명의 바람직한 구체예의 장치를 도시한다. 이 장치에서, 불포화 용액은 공급관(1)을 통해 펌핑되고, 유량계(3)에 의해 조절되고, 열 교환기(4)에 의해 가열되고, 최종적으로 분무 노즐(5)에 의해 진공 용기(6) 내로 주입된다.
본 발명의 구체예는 다음과 같다:
1. a) 진공을 적용하고, 즉 압력이 1 바(bar) 미만이고, 온도 범위를 유지하는 조건(condition) 하에 유동층 건조기 내로 결정화될 물질의 불포화 용액을 전달하여, 결정화될 물질의 불포화 용액을 건조시키고, 결정화가 일어나는, 과포화 용액을 수득하는 단계(“결정 형성의 개시(initiation of crystal formation)”, “결정 펄프 기(crystal pulp phase)”),
b) 상기 결정화될 물질의 불포화 용액을 전달하는 단계의 완료 후, 상기 유동층 건조기에 진공을 적용하고 온도 범위를 유지하는 단계로서, 상기 진공 및 온도는 균일한 산물(homogeneous product)로서 원하는 결정성 산물을 수득하기 위해 조절되는 것인 단계 (“분말 형성(powder formation)”)를 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 방법.
2. 상기 방법은 시드 결정(seed crystal)을 첨가하는 단계를 포함하지 않는 것인 구체예 1의 방법
본 구체예의 시드 결정은 제자리(in situ)에서 형성된다.
3. 단계 a)에서 상기 불포화 용액은 분무(spraying), 펌핑(pumping) 또는 살포(sprinkling), 바람직하게 분무에 의해 전달되는 것인 구체예 1 또는 2의 방법.
4. 상기 결정화될 물질의 불포화 용액은 기계적으로 형성된 유동층 건조기인, 유동층 건조기 내로 전달되고, 상기 결정화는 기계 교반 하에서 일어나는 것인 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법.
5. 수득된 결정성 물질은 고순도이고, 바람직하게는 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 99.999%, 99.9999% 순도의 이상인 것인 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
6. 상기 결정성 물질은 약학적 산물, 약전의 요건을 충족하는 바람직한 것인 것인 구체예 1 내지 5 중 어느 하나의 방법.
7. 상기 결정성 물질은 무기염 또는 유기염, 바람직하게 셀레늄 염, 더욱 바람직하게 Na2SeO3의 수화물, 가장 바람직하게 Na2SeO3 x 5 H2O인 것인 구체예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법.
8. 상기 결정성 물질은 수화물인 것인 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 방법.
9. 습도는 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 구체예 1 내지 8 중 어느 하나, 바람직하게 구체예 7 및 8의 방법.
10. 온도 및/또는 진공은 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 구체예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
11. 온도 및/또는 진공은 유동층 건조기의 표면에 건조 물질의 점착(sticking)을 방지하기 위하여 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 구체예 10의 방법.
12. c) 상기 유동층 건조기 내로 상당한 양의 유리 용매(free solvent)를 첨가하는 단계, 및/또는
d) 상기 유동층 건조기로부터 결정성 물질을 제거하기 전에 압력 및 온도를 조절하는 단계 중, 하나 또는 두 단계를 더 포함하는 것인 구체예 1 내지 11 중 어느 하나의 방법.
13. 온도는 -10℃ - +125℃의 범위로 유지되는 것인 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 방법.
바람직하게 단계 a)에서 온도는 -10℃ 내지 +100℃, 단계 b)에서 -10℃ 내지 +125℃, 및 단계 c)에서 0℃ 내지 +125℃의 범위로 유지된다.
이러한 조건은 결정화될 물질의 화학적 성질에 의존한다.
Na2SeO3 x 5 H2O의 경우, 상기 범위는 바람직하게 다음과 같다: a) 22℃ - 26℃; b) 20℃ - 30℃; c) 26℃ - 30℃.
14. 진공은 2 mbar - 100 mbar의 범위로 유지되는 것인, 구체예 1 내지 13 중 어느 하나의 방법.
바람직하게 단계 a)에서 진공은 6.5 mbar 내지 100 mbar, 단계 b)에서 8 mbar 내지 100 mbar 및 단계 c)에서 6.5 mbar 내지 100 mbar에서 유지된다.
Na2SeO3 x 5 H2O의 경우, 상기 범위는 바람직하게 다음과 같다: a) 6.5 mbar - 9 mbar; b) 10 mbar - 6 mbar; c) 14.5 mbar - 16.5 mbar.
15. 수분 함량은 80% 내지 0%, 바람직하게 80% 내지 5%의 범위로 유지되는 것인 구체예 1 내지 14 중 어느 하나의 방법.
바람직하게 단계 a)에서 상기 수분 함량은 80% - 0%, 및 단계 b)에서 80% - 0%, 및 단계 c)에서 80% - 0% 간에서 유지된다.
Na2SeO3 x 5 H2O의 경우, 상기 범위는 바람직하게 다음과 같다: a) 70% - 40%; b) 50% - 32%; c) 60% - 40%.
16. 결정화될 물질의 불포화 용액의 부피 및 유동층 건조기의 부피 간의 비는 1:4 - 2:1, 더욱 바람직하게 1:1의 범위에서 유지되는 것인 구체예 1 내지 15 중 어느 하나의 방법.
유동층 건조기의 부피는 그 내부에서 유동층이 형성되는, 진공 용기의 부피이다.
17. 단계 a)의 온도 및 진공은 단계 a)를 수행하기 전에 유동층 건조기 안에서 설정되는 것인 구체예 1 내지 16 중 어느 하나의 방법.
18. 전달 속도는 이미 전달된 물질의 양에 의존하여 조절되는 것인 구체예 1 내지 17 중 어느 하나의 방법.
19. 단계 b)에서 시간은 7.5 - 100 mbar의 범위 내에서 진공을 조절함으로써 제어되는 것인 구체예 1 내지 18 중 어느 하나의 방법.
20. 단계 a) 내지 d)중 하나 이상은 비활성 기체 하에 수행되는 것인 구체예 1 내지 18 중 어느 하나의 방법.
21. 단계 a)가 수행되기 전, 불포화 용액을 형성하는 단계가 수행되고, 상기 단계에서 결정화될 물질이 용매에 용해되고, 및/또는 하나 이상의 정제 단계가 용액 중에서 수행되는 것인, 구체예 1 내지 19 중 어느 하나의 방법.
22. 결정성 물질, 바람직하게 의약을 제조하기 위한, 구체예 1 내지 20 중 어느 하나의 방법의 용도.
23. a. 진공 용기 중 유동층 건조기,
b. 결정화될 원물질(raw substance)의 불포화 용액을 상기 진공 용기 내로 운반하는 유입 수단(inlet mean),
c. 온도 조절 수단,
d. 상기 불포화 용액을 상기 유동층 건조기 내로 도입하는 장치: 및
e. 상기 진공 용기로부터 증기를 운반하는 유출 수단(outlet mean); 및
f. 상기 진공 용기에서 결정성 물질을 제거하는 배출 수단;을 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 장치.
바람직하게 상기 불포화 용액을 상기 유동층 건조기 내로 도입하는 수단은 분무 장치이다. 다른 (동등한) 수단은 스퍼터링(sputtering), 연무(nebulising) 또는 살수(sprinkling) 장치이다.
24. 유동층 건조기는 기계적으로 유도된 유동층 건조기, 바람직하게 하나 이상의 혼합 요소(7, 8), 예를 들면 하나 이상의 패들 교반기(paddle stirrer) 및/또는 하나 이상의 다중 초퍼(multiple chopper)인 것인, 구체예 24의 장치.
25. 유입 수단은 공급관(1), 공급 펌프(2) 및/또는 유량계(3)를 포함하는 것인 구체예 23 또는 24의 장치.
26. 분무 장치는 하나 이상의 노즐(5)을 포함하는 것인 구체예 23, 24 또는 25의 장치.
27. 유출 수단은 증기 돔 하우징(9), 내장 펄스 백 먼지 필터(10), 진공 펌프에 연결된 진공 파이프(vacuum pipe to vaccum pump) (11) 및/또는 질소 공급기 (12)를 포함하는 것인 구체예 23 내지 26 중 어느 하나의 장치.
28. 배출 수단은 배출문(13)인 것인 구체예 23 내지 27 중 어느 하나의 장치.
29. 온도 조절 수단은 열교환기(4) 및/또는 이중벽 진공 용기의 부분인 열 전달 매질을 포함하는 것인 구체예 23 내지 28 중 어느 하나의 장치.
30. 진공 용기에서 온도, 압력 및 습도를 측정하는 수단을 더 포함하는 것인 구체예 23 내지 29 중 어느 하나의 장치.
31. 결정성 물질, 바람직하게 의약을 제조하기 위한 구체예 23 내지 30 중 어느 하나의 장치의 용도.
본 발명의 전술된 구체예의 방법, 용도, 및 장치에서, 하기 결정화 및 건조 파라미터가 설정될 수 있다. 이러한 파라미터는 제조될 결정성 물질의 이화학적 특성에 근거하여 및/또는 그에 따라 본 발명자에 의해 확립되고 설정되었다.
용매의 증발 시간 및 요구되는 에너지를 최소화하기 위하여, 결정화될 물질의 공급 용액(feed solution)(즉, 상기 불포화 용액)의 농도는 포화점에 가능한 근접하게 조정되어야 한다. 용매의 증발 시간 및 원치않는 잔류수(residual water)의 제거는 진공 펌핑 유닛의 배기 속도(exhausting rate) 및 불포화 용액의 미리 설정된(preset) 온도에 의해 결정된다.
불포화 용액의 분무 기(spraying phase) 동안, 달성된 과포화 용액의 결정화 온도는 바람직하게 공급 용액의 유량, 열 교환기의 온도, 이중 벽 진공 용기의 열 전달 매질의 선택된 온도 및 적용된 진공 조건에 의해 제어된다. 따라서 이러한 복잡한 제어 메카니즘은 온도에 매우 민감한 수화물을 위하여도, 정확한 결정화 조건을 생성하게 할 수 있다.
혼합 요소의 속도(패들 교반기, 다중 초퍼)는 결정화 기(crystallization phase)를 위해 기계적으로 형성된 유동층을 생성하기 위해, 선택되고 조화될 수 있고, 잔류 유리수(residual free water)를 제거하기 위하여 후 건조 기(post drying phase) 동안 요구되는 속도를 적용하기 위해 추가적 조정이 이어질 수 있다. 초기 결정화 기의 경우 및 완전한 공급 용액(complete feed solution)의 주입 동안, 패들 교반기의 속도는 바람직하게 20 rpm - 80 rpm의 범위, 및 다중 초퍼의 속도는 바람직하게 200 rpm - 400 rpm의 범위 내에서 조정될 수 있다. 후 건조 기는 간헐적(intermittent) 속도, 바람직하게 패들 교반기의 경우, 30 rpm - 150 rpm, 및 바람직하게 다중 초퍼의 경우, 300 rpm 내지 3000 rpm을 필요로 한다.
앞서 기재된 기본적 조건 및 파라미터에 근거하여, Na2SeO3 x 5 H2O를 위한 결정화 및 건조 공정을 확립하였다. 상기 결정화 공정의 일 바람직한 구체예가 하기에 기재된다:
Na2SeO3 공급 용액은 약 29 - 31% (g/g) 건조 물질 함량으로 조정된다. 결정화 및 건조 방법은 다음 공정 단계를 포함한다:
1. 초기 결정화 기( initial crystallization phase )
6.5 - 9.0 mbar의 압력 범위에서 약 130 g/분으로 약 1kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 90℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
2. 주요 결정화 기( main crystallization phase )
단계 1: 7.5 - 10.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 1.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 2: 8.0 - 11.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 3: 9.0 - 12.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 4: 9.5 - 12.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 5: 10.5 - 12.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 6: 11.0 - 13.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 7: 12.5 - 14.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 8: 13.5 - 15.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 9: 14.0 - 16.0 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 10: 14.5 - 16.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 약 2.5kg의 공급 용액의 간헐적 분무. 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 11: 14.5 - 16.5 mbar의 압력 범위에서 약 160 g/분으로 간혈적인, 약 2.5kg의 공급 용액 (잔류 용액)의 분무 및 약 200 g의 유리 용매(free solvent)의 플러싱(flushing). 공급 용액의 온도는 약 75℃이고, 챔버 온도는 약 28℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 50 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
3. 후 건조 기( Post drying phase )
단계 1: 압력은 16.5 - 8.0 mbar에서 조절한다. 챔버 온도는 약 24℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 40 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 2: 조절되는 시간은 5 분이다. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 90 rpm, 다중 초퍼가 약 3000 rpm이다.
단계 3: 조절되는 시간은 10 분이다. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 60 rpm, 다중 초퍼가 약 1000 rpm이다.
단계 4: 조절되는 시간은 15 분이다. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 90 rpm, 다중 초퍼가 약 1500 rpm이다.
단계 5: 대기압에서의 샘플링. 챔버 온도는 약 22℃이다. 혼합 요소의 속도는 패들 교반기가 약 40 rpm, 다중 초퍼가 약 300 rpm이다.
단계 6: 건조 감량(loss on drying) > 34%인 경우, 선택적으로 단계 4를 반복한다.
실시예
실시예
1:
Na
2
SeO
3
x
5
H
2
O
의 제조
이 실시예는 경구 및 비경구 제제 중 원료의약품(active pharmaceutical ingredient; API)으로서의 용도를 위한 아셀렌산 나트륨 5수화물(Na2SeO3 x 5 H2O)의 제조 방법을 확립하기 위해, 본 발명자에 의해 수행된 노력을 보여준다.
1.
아셀렌산
나트륨의 합성
제1 평가 기(valuation phase)에, 하기 기본적 조건을 고려하여 제조 방법의 개념적 설계를 확립하였다: 아셀렌산 나트륨의 합성, 무기 및 유기 오염물로부터 정제, 결정화 및 건조 동안 결정수의 형성.
합성은 하기 표시된 화학 반응에 따라 일어난다. 출발 물질로서 이산화셀렌(SeO2)을 선택하였다.
SeO2+ H2O → H2SeO3 (아셀렌산)
H2SeO3 + 2 NaOH → Na2SeO3 + 2 H2O
약 10 kg Na2SeO3 x 5 H2O의 의도된 최종 배치 크기(intended final batch size) 때문에, SeO2의 필요량을 SeO2의 수용해도, 및 수산화나트륨(NaOH)과의 반응 후 아셀렌산 나트륨(Na2SeO3)의 최종 농도를 고려하여 계산하였다. 따라서, 약 38 몰의 SeO2이 하나의 배치를 위하여 필요한 것으로 결정하였다. SeO2의 용해도는 0.384 kg/I H2O (14℃)이다. 결정화/건조 공정 내로 도입될 용액을 위해 정해진 약 30 % (m/m)의 Na2SeO3 함량을 고려하여, 합성을 위한 출발 용액의 농도를 2.5 mol/l (0,281 kg/l)로 설정하였다.
개념적 설계 및 기본적 계산에 근거하여, 정제 부분 및 결정화/건조 실험을 동시에 이용하여 실험적 개발을 수행하였다.
2. 정제 부분 1: 중금속 불순물의 제거
출발 물질 SeO2는 중금속 불순물(heavy metal impurity)을 함유할 수 있고, 이는 또한 API Na2SeO3 x 5H2O 중 특정 농도 수준으로 발견될 수 있을 것이다.
SeO2로부터 유래된 잠재적 불순물로서 관련 있는 중금속 불순물의 전체 스펙트럼(As, Cd, Fe, Cu, Ni, Te, Hg, Pb 및 Ag)은 단일 원소에 대한 허용치(limit)의 측면에서 명시된다. API에 대해 설정된 중금속의 허용치 때문에 효율적인 제거 단계를 개발하는 것으로 결론을 내렸다.
적절한 이온-교환 레진의 예비 선택은 이들의 pH 작동 영역이 pH 1.5 - 9 사이에 위치됨을 보여주었다. 그러나 SeO2와 NaOH의 Na2SeO3로의 완전한 반응은 10을 초과한 pH값을 초래한다. 이러한 이유로, 약 pH 6의 소듐 히드로젠 셀레나이트(NaHSeO3) 용액을 이용하여 금속 소모(metal depletion)가 수행되어야 한다.
이러한 평가에 근거하여, 합성은 하기 화학 반응에 따가 두 단계로 수행되어야 한다:
단계 1 - pH =6:
SeO2+ H2O + NaOH → H2SeO3 + NaOH → NaHSeO3 + H2O
단계 2 - pH = 10:
NaHSeO3 + NaOH - Na2SeO3 + H2O
a) 합성 단계 1: 출발 용액의 제조
이화학적 파라미터(밀도, pH 값)를 정하기 위해, 물(2.5 mol/l 농도)에 결정성 SeO2(0.25 mol)를 용해시켜 H2SeO3 용액의 실험실 스케일 배치(lab scale batch)를 제조하였다. 그 후 NaOH 펠렛(pellet)을 pH 6.0까지 첨가시켰다.
H2SeO3 용액을 pH 및 밀도에 대해 검사하였고 결과는 다음과 같다:
pH 값 (H2SeO3): pH = = 1.3
밀도 (H2SeO3 ( aq )): d = 1.22 g/cm3
pH =6에 도달하기 위해 요구된 NaOH-펠렛의 양: m = 10.5 g (n=0.26 mol).
실험실 스케일 배치로부터 수득된 결과에 기초해, 금속 소모 시험에 사용될 H2SeO3 용액의 제조를 위해 업 스켈링(up-scaling)을 수행하였다.
H
2
SeO
3
용액의 제조:
제1 단계에서, 두 배치의 15 리터 H2SeO3 용액을 제조하였다. 18.3 kg의 최종 배치 중량을 실험실 스케일 배치로부터 확인된 밀도에 의해 계산하였다.
비오신(Biosyn)의 생산 정책을 따라, 개발 동안 가능한 경우 일회용 재료(disposable material)를 이미 사용하였다.
제조를 실험실 후드 하에서 수행하였다. 50 리터 탱크 라이너(tank liner)를 25 리터 원통형 플라스틱 용기를 이용하여 안정화시켰다. 상기 용기를 저울에 놓고 0으로 설정하였다. 10 kg 정제수를 탱크 라이너 내로 이동시켰다. 총 4.22 kg SeO2를 플라스틱 비커를 이용해 정제수에 첨가하였다. SeO2를 각각 약 1.4 kg씩인, 3 부분(portion)으로 첨가하였다. SeO2를 교반(약 400 rpm)에 의해 용해시켰다. SeO2의 완전한 용해 후, 정제수를 18.3 kg(15 리터)의 최종 배치 중량에 도달하도록 첨가하였다. 이 용액을 두 번 제조하였다. 각 제재의 시료를 추가적 분석을 위하여 채취했다.
두 배치를 모두 프리필터 Polysep II, Opticap XL2, 1/0.5.tm를 이용하여 50 리터 FlexboyR bag 내로 여과시켰다. 미리 여과된 용액(약 5.2 kg / 4.3 리터)의 일부를 5 리터 플렉스보이 백(Flexboy bag) 내로 층류(laminar flow) 하에 멸균 여과시켰다. 분석을 위해 시료를 채취했다. H2SeO3 용액을 금속 소모 시험을 위해 백업 물질로 남겨 두었다. 남은 용액을 NaHSeO3 용액의 제조를 위해 이용했다.
NaHSeO
3
용액의 제조:
실험실 후드 하에서 제조를 수행하였다. 남은 H2SeO3 용액(약 31.4 kg; 25.7 리터)을 새로운 탱크 라이너 내로 펌핑시켰다. 총 2.60 kg NaOH 펠렛을 플라스틱 비커를 이용해 첨가하였다. 상기 첨가는 약 250 g 분량(portion)씩 수행하였다.
NaOH 펠렛을 교반 (약 400 rpm)에 의해 용해시켰다. NaOH 펠렛을 pH 값 6.1에 도달할 때까지 첨가하였다. pH 측정을 위해, 2 kg(pH = 3.0), 2.5 kg(pH = 5.2) 및 2.60 kg(pH = 6.1) NaOH 펠렛의 첨가 후 탱크 라이너로부터 시료를 채취했다. NaOH 펠렛의 첨가 동안, 용액의 온도를 Pt-100 온도 센서를 이용해 직접적으로 조절하였다. 온도가 최고 78℃에 도달하였다. 최종 배치 중량은 약 34 kg(28 리터, 밀도의 결정 후 계산됨)이었다. 고온 용액(hot solution)을 새로운 5 리터 플렉스보이 백(펌프 흐름 1 l/mm) 내로 층류 하에 멸균 여과시켰다. 시료를 분석을 위해 채취했다.
추가적인 IPC 파라미터를 확립하기 위해, H2SeO3 용액 및 NaHSeO3 용액에 대해 pH 밀도 및 전도율을 또한 검사하였다.
| 시료 | pH | 밀도 (g/ cm 3 ) | 전도율 ( mS / cm ) |
| H2SeO3 제조(preparation) # 1 | 0.8 |
1.218 |
47 |
| H2SeO3 제조 # 2 | 0.8 |
1.220 |
48 |
| H2SeO3 합친(pooled) 용액 | 0.8 |
1.220 |
48 |
| NaHSeO3 |
5.8 1) |
1.282 |
72 |
1) 고온 용액에서 6.1의 pH 값을 측정하였다. 차이는 pH-미터의 큰 온도 보상(temperature compensation)에 의해 야기되었다.
b) 금속 소모(
metal
depletion
)
본 단계의 목적은 pH 6에서 NaHSeO3으로부터 중금속 불순물 제거의 개발이었다. 표 2는 API Na2SeO3 x 5 H2O의 사양(specification)에 대비 SeO2를 위한 사양을 보여준다.
표 2에 표시된 금속에 대한 허용치에 근거하여, 요구되는 제거 용량을 계산하였다. 계산의 근거는 2.50 mol/l HSeO3 용액으로부터 2.43 mol/l NaHSeO3 용액이 제조되었다는 것이었다.
표 3에서 NaHSeO3 용액에서 허용되는 최대 금속 값은 API NaSeO3 x 5 H2O에 대해 설정된 허용치에 근거하여 계산하였다.
| 금속 | SeO 2 ( mg / kg ) 사양 | Na 2 SeO 3 x 5 H 2 O ( mg / kg ) 사양 |
| As |  |
 |
| Cd |  |
 |
| Fe |  |
 |
| Cu |  |
 |
| Ni |  |
 |
| Te |  |
 |
| Hg |  |
 |
| Pb |  |
 |
| Ag |  |
 |
| 금속 | NaHSeO 3 중 최대값 (SeO 2 사양으로부터 계산됨) ( mg / kg ) |
NaHSeO
3
허용치
( Na 2 SeO 3 x 5 H 2 O 사양으로부터 계산됨. ) ( mg / kg ) |
요구되는 제거량
( mg / kg ) |
| As | 4.20 | 12.80 | 0 |
| Cd | 1.05 | 3.20 | 0 |
| Fe | 10.5 | 6.40 | 4.10 |
| Cu | 2.10 | 3.20 | 0 |
| Ni | 2.10 | 3.20 | 0 |
| Te | 105 | 192 | 0 |
| Hg | 1.05 | 3.20 | 0 |
| Pb | 10.5 | 3.20 | 7.30 |
| Ag | 2.10 | 3.20 | 0 |
최대 달성가능한 금속 값과 최대 허용 금속 값의 비교는 SeO2 중 금속 불순물에 대한 명시된 허용치에 따라, 철 및 납의 제거만이 필요할 수 있음을 보여주었다. 그러나 전체 제조 공정 및 금속 함량의 잠재적 변화(가능한 증가)의 견고함(robustness)의 면에서, 금속 소모 동안 나머지 금속의 감소(reduction)가 전체 공정을 위해 유익하다.
각각 100 ml까지 컬럼에 충전된 레진의 세 가지 상이한 유형을 NaHSeO3 출발 용액으로부터의 중금속 소모에 대해 검사하였다:
- E 33 HC - 철 산화물 / 수산화물 흡착제
- P 7121 - 마크로 다공성 선택성 이온 교환기, 킬레이팅(chelating), 작용기 이미노디아세트산
- P 7122 - 모노 구형(mono spheric), 마크로 다공성 금속 킬레이팅 레진, 작용기인 티오우레아(thiourea)
제거를 평가하기 위해 NaHSeO3 용액에 중금속을 섞었다(spike). SeO2중 각 금속에 대한 사양 상한 허용치(upper speicification limit)를 금속염 첨가를 위한 척도로서 이용하였으나, 이 용액의 분석은 대부분의 경우 사양 허용치에 도달할 수 없었을 것임을 보여주었다. 이는 염의 용해도 한계(limit)에 의해 초래된다. ICP-OES(inductive coupled plasma-optical emission spectrum)에 의해 이 분석을 수행하였다.
수득된 검사 결과는 레진 P 7121가 As 및 Te를 제외하고 모든 금속을 유의성 있게 감소시킬 수 있었음을 보여주었다. 레진 E 33 HC는 Fe를 제외하고 모든 금속을 감소시킬 수 있었다. 철 농도는, 철 산화물/수산화물 흡착제의 미세 침식된 고체 입자로 인하여 컬럼 후 증가하였다. 선택적 레진 P 7122는 이 금속 제거 응용에서 적절하지 않음이 드러났다. 최종적으로 그 결과 및 고려된 관련 양태는 레진 P 7121이 NaHSeO3 용액으로부터의 중금속의 제거를 위해 가장 적절한 재료라는 결론을 가져온다.
스케일 업(
Scale
up
) -
컬럼
크기의 계산
시험 동안 감소 지수(reduction factor)는 철의 경우, 5 이상, 납의 경우, 29 이상으로 결정하였다.
철 및 납의 최대값을 상기 지수들로 나누면, 그 값은 Na2SeO3 x 5H2O의 현재 사양 내에 속한다(표 4 참조):
| 금속 | NaHSeO 3 중 최대값 (SeO 2 사양으로부터 계산됨) ( mg / kg ) | 감소 지수에 의해 나눔 |
허용치
NaHSeO
3
( Na 2 SeO 3 x 5 H 2 O 사양으로부터 계산됨) ( mg / kg ) |
| Fe | 10.5 | / 5 = 2.10 |  |
| Pb | 10.5 | / 29 = 0.36 |  |
100 ml 레진으로 채워지고 13 CV(컬럼 부피) NaHSeO3 용액이 로딩된 컬럼을 앞서 표시된 감소 지수를 수득하기 위해 사용하였다.
금속 소모를 위한 NaHSeO3 용액(약 21 l)의 계획된 부피를 고려하여, 공정 스케일을 위한 교환기 레진 부피(exchanger resin volume)를 계산하였다. 최종적으로 2 l 레진을 약 26 l를 정제하기에 적절한 것으로 선택하였고, 따라서, 약 5 리터의 안전역(safety margin)을 포함시켰다. 실험실 스케일 개발로부터 수득된 결과에 기초하여, 하기 컬럼 배열 및 취급 파라미터를 제조 스케일 금속 소모를 위해 확립하였다: 각각 11 레진이 충전된, 두 개의 직렬 연결된 컬럼(two inline connected column); 상고(bed height) 50 cm, 내경 5 cm: 선형 유량 4 CV/h. 레진을 단일 사용으로 의도하였고 각 제조 수행 후 폐기하였다.
여러 시험 배치(pilot batch)의 제조 동안, 위생(sanitisation) 및 세정(rinsing) 절차를 최종적으로 확립하였다. 0.5 M NaOH 용액을 이용한 위생 및 정제수(aqua purificata, AP)를 이용한 크로마토그래피 시스템의 세정(rinsing off)를 위해, 유량, 압력 및 전도율 허용치를 설정하였다. NaHSeO3 용액에 의한 컬럼 로딩의 선형 유량은 70 ml/mm에 해당하는 4.2 CV/h로 약간 변형시켰다.
c) 합성 단계 2:
pH
> 10
합성 단계 2를 확립하기 위해, NaOH를 이용한, 금속 소모으로부터 수득된 NaHSeO3 용액의 중화 동안, 당량점을 결정하였다. 실험을 H2SeO3 용액(2.5 mol/l)의 세 개의 배치의 제조를 위한 SeO2의 세 개의 상이한 배치를 이용하여 수행하였다. 용액을 NaOH 용액(4 mol/l)으로 적정하였다. NaOH 용액의 각 첨가 후, pH 값을 측정하였다. pH 6.0이 금속 소모를 수행하기 위해 요구되므로, 제1 당량점을 합성 단계 1 - NaHSeO3 용액과 관련되지 않는 약 pH 5.2로 정하였다.
제2 당량점을 약 pH 10.8로 정하였다. pH 9.8 - 10.8의 10 % (m/V) Na2SeO3x 5 H2O 용액에 대한 유럽 약전 사양(Ph. Eur. specification)에 관해서, 목표 범위를 최종적으로 pH 10.4 - 10.8로 설정하였다.
3. 정제
파트
2: 유기 오염물질의 정제
a) 초미세여과
(
UF
)
저분자량 유기 불순물, 예를 들면 박테리아 내독소를 제거하기 위하여, 초미세여과(컷오프: 10 000 달톤)를 하류(down stream) 정제 공정 내로 도입하였다. 초미세여과는 Na2SeO3 용액의 단계에서 금속 소모 및 합성 단계 2 후 일어나야 한다.
b) 박테리아 여과 (0.5 / 0.2 ㎛)
pH 6.0에서 합성 단계 1의 개발을 위한 출발 용액의 제조 동안 및, 금속 소모로부터 수득된 용출액 및 여과액에 대해, 프리-필터 (0.5 ㎛) 및 0.2 ㎛ 멤브레인 필터를 포함한, 필터 조합을 사용하였다.
실시예
2: 결정화 및 건조
a) 기본적 화학
아셀렌산 나트륨을 이용한 용해도 연구 동안, J. Janitzki는 Na2SeO3이 세 개의 분자 형태로 존재함을 발견하였다. Na2SeO3 x 8 H2O는 -8.7℃ 까지의 낮은 온도(deep temperature)에서 발견될 수 있다.
제2 형태는 35.9℃까지 받아들일 수 있는 Na2SeO3 x 5 H2O이다. 이 온도 이상에서, 무수 Na2SeO3(water free Na2SeO3)은 결정화 동안 수용된다(도 1 참조).
J. Janitzki는 무수 Na2SeO3을 백색 분말, Na2SeO3 x 5 H2O를 침상(needle) 결정 또는 투명한 사방정(prismatic crystal) 및 Na2SeO3 x 8 H2O를 또한 투명한 침상으로 기재하였다. 그는 Na2SeO3 x 5 H2O가 표면 상에서 시작하여, 결정수를 건조공기에서 상실(loose)하는 것으로 지적했다. [J. Janitzki. uber die selenigsauren Salze des Natriums und des Kaliums; Zeitschrift fur anorgan. und alIg. Chemie; ＼'ol. 205. 1932].
A. A. Kudryavtsev는 Na2SeO3 x 5 H2O를 건조한 공기에서 결정화의 물을 상실하는, 백색, 침상(needle shaped) 결정 또는 사방정으로 기재하였다. [A. A. Kudrvavtsev: The chemistry & technology of Selenium and Telurium; Collet/s LTD; 1974].
L. F. Nilson은 Na2SeO3 x 5 H2O를 침상 또는 매우 큰, 4면 각기둥(four-sided prism)으로 기재하였다. 그는 또한 결정이 끊임없이 공기와 접촉하고 있음을 지적했다. 그는 무수 Na2SeO3를 결정화가 보다 높은 온도, 60℃ - 100℃에서 일어나는 경우 수득된, 유백색(milk-white), 4면, 삼각뿔(quadratic prism)로 기재하였다. [L. F. Nilson; Researches on the salts of Selenious Acid: Upsala: 1875]
b)
Na
2
SeO
3
x 5
H
2
O
에 대한 온도의 영향의 평가
항량(恒量)에 도달될 때까지 105℃에서의 건조 감량(loss on drying, LOD)의 검사를, 다양한 시험 동안 Na2SeO3 x 5 H2O 결정의 정체(identity)를 결정하기 위해 이용하였다. 분자량과 관련하여, LOD는 34%인 것으로 계산되었다. 본래 Na2SeO3 x 5 H2O의 LOD에 대한 사양은 30 - 38%로 설정하였다. 하기 결정화/건조 시험을 위해 목표 범위를 33.0 % - 35.0 %으로 한정하였다.
제1 시리즈의 연구에서, Na2SeO3 x 5 H2O 고체 물질에 대한 온도의 영향을 분석하였다. 하기 조건을 적용하였다: 20℃ / 45 % 상대 습도, 저장 시간 약 89 시간. 그 결과는 5 시간 후 1.8% H2O의 상실, 89 시간 후 4.6 % H2O의 상실을 보였다. 총 결정 물 함량을 34%가 되도록 결정하였다. Na2SeO3 x 5 H2O 고체 물질을 이용한 실험은 Na2SeO3 x 5 H2O 고체물질이 45%의 상대 습도와 함께 20℃의 밀봉되지 않은 용기 내에서 저장되는 경우, 이것의 수화물(hydrate water)의 일부를 이미 상실함을 보여주었다. Na2SeO3 x 5 H2O는 단단히 폐쇄된 용기에서 취급되어야 하고 오랜 기간 대기의 조건에 노출되면 안된다는 결론을 내렸다.
c) 초기 결정화/건조 실험
결정화/건조에 대한 하기 타당성(feasibility) 연구를 30 % Na2SeO3 및 70 % H2O(m/m)를 포함하는 Na2SeO3 용액을 이용해 수행하였다. 밀도는 약 1.34 g/cm3(20℃)로 결정되었다. 수득된 Na2SeO3 건조 물질의 평가를 위해 LOD 검사를 수행하였다.
제1 시리즈의 검사에서, 여러 온도(60℃ 까지) 및 습도 조건(25% 및 42% 상대 습도)을 기후 캐비닛(climate cabinet) 및 실리카 겔을 구비한 건조기( desiccator)를 이용하여 Na2SeO3 용액에 적용하였다. Na2SeO3 용액을 다양한 유형의 용기(vessel) 내로 충전하였다.
수득된 결과는 이 접근은 오래 지속되는 공정 시간 및 일정 및 용매의 비균일한 증발 때문에 Na2SeO3 x 5 H2O 제조에 적절하지 않는다는 결론을 가져왔다.
결정화/건조 실험으로부터 수득된 결과에 기초하여, 유동층 건조기 및 진공 패들 건조기를 채용하는 실험을 대안적으로 계속하기로 결정하였다.
d) 유동층 건조기 및 기계적으로 형성된 유동층 건조기
하기 기재된 결정화/건조 시험동안, Na2SeO3 x 5 H2O(33.0 % - 35.0 %)에 대한 설정 사양의 준수(conformity)에 대해 수득된 Na2SeO3 물질의 평가를 위해 LOD검사를 수행하였다. 또한 유럽 약전 방법에 비하여 매우 단기간에 결과를 제공하는 장점을 갖는, 수분 결정을 위한 IR-밸런스를 이용하여 105℃에서 LOD를 수행하였다. Na2SeO3 x 5 H2O 함량을 결정하기 위해 유럽 약전(monograph 1677)에 따른 적정을 수행하였다(이중 분석). 분석(assay)은 98.5% - 101.5%로서 명시된다(specify).
검사를 실험실 스케일 유동층 건조기 및 10 l 진공 패들 건조기를 이용해 수행하였다. 건조 시험을 위한 Na2SeO3 용액은 약 30 % Na2SeO3 및 70 % H2O(m/m)를 포함하였다.
유동층 건조기
하단 분무 기법(bottom spray technique)을 유동층 기법(0.5 mm 노즐)을 적용한 시험 동안 이용하였다.
유동층 건조기를 이용한 시험은 Na2SeO3 x 5 H2O 분석을 위한 유럽 약전 사양(Ph. Fur. Specification)을 만족하는 세 개의 배치를 가져왔다. 분석 결정(적정)의 결과를 105℃에서 건조 캐비넷(drying cabinet)을 이용하여 수행된 추가적 LOD 결정에 의해 확인하였다.
시험은 Na2SeO3 x 5 H2O 제조가 유동층 기법을 적용함으로써 가능함을 보여주었다. 그러나 시험은 건조 조건이 매우 정확하게 조절되어야 하기 때문에 재현성이 과제임을 또한 보여준다. 예를 들면 유입 공기의 수분이 조절가능하여야 하고 높은 환경 온도의 경우 유입 공기의 냉각이 확립되어야 한다. 그와 같은 민감한 파라미터는 컴퓨터 하드웨어 및 소트트웨어를 포함한 PLC 시스템(program logic control)에 의해서 조절될 수 있다. 또한 유동층은 Na2SeO3 용액의 분무가 가능하기 전에 형성되어야 한다. 이는 각 배치의 제조를 위해, 또 다른 배치로부터의 Na2SeO3 x 5 H2O의 특정 양이 건조기 내에 배치되어야 함을 의미하고, 이는 상이한 배치들의 혼합(mixture)을 초래하는 것이다.
진공 패들 건조기(
vacuum
paddleudryer
)
진공 패들 건조기를 이용한 실험 단계 동안, 5-7 리터 Na2SeO3 용액의 범위에서 네 개의 상이한 배치를 제조하였다.
각 시험 동안 용액을 진공 패들 건조기 내로 충전하고 그 후 건조를 여러 단계에서 수행하였다. 열 교환기 매질에 25℃ - 40℃ 사이의 온도 및 10 - 100 mbar 범위의 진공을 적용하였다. 또한, 교반 패들(stirring paddle)의 회전 속도 및 회전 방향을 건조의 다양한 단계 동안 변형하였다. 진공 및 산물 온도를 기록하였다.
5 리터 Na2SeO3 용액의 충전 부피(filling volume)를 이용한 제1 시험으로부터, 건조 물질을 33.3 %의 LOD로 수득하였고, 이는 33.0 % - 35.0 %의 목표 범위 내였다. 그러나 건조 물질의 허용할 수 없는 양이 패들 건조기의 벽, 패들 및 축 상에 붙었다. 제1 시험으로부터 수득된 결과는 하기 세 개의 시험에 의해 확인될 수 있었고, 건조 시간이 더 낮은 펌프 속도를 갖는 진공 펌프의 적용에 의해 유의성 있게 더 길었다.
진공 패들 건조기를 이용한 시험은 패들 건조기의 사용이 원칙적으로(in principle) 작동함을 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 너무 많은 산물이 패들 건조기, 특히 패들 상에 붙었다. 이는 보통의 제조에 허용가능하지 않다.
진공 패들 건조기 중 기계적 유동층
유동층 기술과 기계 교반 하에의 진공 건조를 이용한 시험 동안 수득된 경험 및 결과에 기초하여, 새로운 결정화/건조 개념을 확립하였다. 개선된 공정은 맞춤형 진공 패들 건조기(customized built vacuum paddle dryer)내에 형성된 "기계적 유동층(mechanical fluidized bed)"를 이용하도록 설계하였다. 새로운 개념의 입증을 위해, 변형된 진공 패들 건조기를 이용하여 예비 시험을 수행하였다. 검사를 기계 교반 하에 빈 패들 건조기 내로 Na2SeO3 용액을 분무함으로써 수행하였다. 개시 기(initial phase)동안 시드 결정 형성이 일어났고 뒤이어 0 - 20 mbar 및 20℃ 내지 30℃ 온도에서 결정화/건조를 수행하였다. 수득된 건조 물질은 Na2SeO3 x 5 H2O의 목표 범위 내에 있고 "유럽 약전에 따른 함량 적정(논문 1677) (content titration according to the European Pharmacopoeia (monograph 1677))" 사양에 따른다. 산물의 회수는 유의성 있게 개선되었고, 따라서 허용되는 범위 내였다.
전체 제조 공정의 스케일 스케일 업
맞춤형 진공 패들 건조기의 전달 및 품질 평가(qualification) 후, 여러 실물 규모 시험 배치(full scale pilot batch)를 제조하였다.
출발 Na2SeO3 용액의 배치 크기는 2.5 mol/l의 농도를 가진 20.5 l로 최종적으로 설정하였다. 합성 단계 1 및 합성 단계 2 동안, NaOH와의 발열 반응에 의해 생긴 증가된 온도를 감소시키기 위해 용액의 냉각을 도입하였다. 교반 조건 및 0.5/0.2 막 여과를 위한 1 l/min의 여과 유량을 확립하였다. 금속 소모 및 초미세여과 공정의 스케일 업을 전술된 관련 부분에서 기술한 바와 같이 수행하였다. 다양한 공정 단계 및 중간 용액, 각각에 대해 IPC를 확립하였다. 그 단계에서 예를 들면, 밀도, pH, 전도율, 건조 물질의 함량, 박테리아 내독소, 미생물 오염도(bioburden) 및 필터 무결성(filter integrity) 검사를 위한 목표 범위를 설정하였다.
결정화/건조 공정을 진공 패들 건조기 상에 확립하였다. 공정 조건, 예를 들면 Na2SeO3 용액의 분무 부피, 열 교환기 매질의 온도, 압력 범위 및 초기, 주요 및 후 건조(post drying) 동안 공정 시간을 최종적으로 정의하였다. 후 건조 기(post drying phase) 동안 건조시 진행에 대한 정보를 얻기 위해 IPC 검조 감량(IPC loss on drying)을 도입하였다.
최종적으로, 수득된 최종 산물로부터 시료를 Na2SeO3 x 5 H2O의 사양 준수를 결정하기 위해, 확립된 품질 제어 방법에 따라 검사하였다.
실시예
3: 품질 제어
하기 표에서, 아셀렌산 나트륨 5수화물의 사양 및 본 발명의 방법에 의해 수득된 아셀렌산 나트륨 5수화물의 검사 결과를 보여준다.
하기 순도 사양은 유럽 약전 요건에 따라 확립하였다: 검사 용액의 투명성(clarity), 색상 및 pH값 , 건조 감량(loss on drying), 염화물에 대한 허용치 시험(limit test), 황산염(sulphate), 셀렌산 염(selenate)에 대한 허용치 시험 및 철에 대한 허용치 시험.
중금속 (철, 니켈, 구리, 카드뮴, 납, 텔루륨, 비소 및 은)은 AAS에 의해 결정한 반면 수은은 ICP-MS에 의해 결정한다.
생물학적 안전성을 박테리아 내독소에 대한 검사 및 미생물 계수(microbial enumeration) 검사 및 유럽 약전에 따른 특이 미생물에 대한 검사를 이용하여 검사한다.
아셀렌산 나트륨 5수화물의 함량을 유럽 약전 논문(Ph. Eur. monograph)에 따라 검사한다. 소듐 및 셀레늄의 결정을 위해 AAS를 이용한다.
분석 방법의 확인은 유럽 약전에 따라 결정되지 않은 방법에 대해 수행하였다.
아셀렌산 나트륨 5수화물의 일반적 특성을 분말의 외관의 육안 검사에 의해 수행한다.
아셀렌산 나트륨 5수화물의 동정은 유럽 약전 요건에 따른 셀레나이트에 대한 2개의 동정 검사와 소듐에 대한 동정 검사에 의해 확인하였다. 추가적으로 셀레늄을 디페닐히드라진과의 화학 반응에 의해 동정한다.
| 파라미터 | 방법 | 사양 |
| 일반적 특성 | ||
| 외관 | 육안 조사 | 백색 또는 거의 백색, 결정성 분말, 흡습성 |
| 동정 | ||
| 셀레나이트 | 유럽 약전 1677 | 흑색이 될 수 있는 아스코르브산의 첨가 후 적색 침전물의 형성 |
| 셀레늄 | 화학적 반응 | 디페닐히드라진의 첨가 후 자색의 형성 |
| 셀레나이트 | 유럽 약전 1677 | BaCl2의 첨가 후, 검사 용액이 계속 투명함 |
| 소듐 | 유럽 약전 2.3.1 a | 소듐의 반응을 제공 |
| 순도 | ||
| 검사 용액의 투명성 (clarity) (10 % m/V) |
유럽 약전 2.2.1 | 검사 용액은 투명 |
| 검사 용액의 색상 (10 % m/V) |
유럽 약전 2.2.2, 방법 II | 검사 용액은 무색 |
| 검사 용액의 pH값 (10 % m/V) |
유럽 약전 2.2.3 | 9.8 - 10.8 |
| 건조 감량 | 유럽 약전 2.2.32 | 32 - 36 % (m/m) |
| 클로라이드 허용치 검사 | 유럽 약전 2.4.4 |  |
| 황산염, 셀레네이트 허용치 검사 | 유럽 약전 2.4.13 |  |
| 철 허용치 검사 | 유럽 약전 1677 |  |
| 철 | AAS |  |
| 니켈 | AAS |  |
| 구리 | AAS |  |
| 카드뮴 | AAS |  |
| 납 | AAS |  |
| 텔루륨 | AAS |  |
| 비소 | AAS |  |
| 은 | AAS |  |
| 수은 | ICP-MS |  |
| 잔류 용매 | 유럽 약전 5.4 | 제조 공정 때문에 제외 |
| 함량 | ||
| 아셀렌산 나트륨 5수화물 | 유럽 약전 1677 | 98.5 - 101.5 % |
| 소듐 | AAS | 25.3 - 27.9 % (건조 물질 기준) |
| 셀레늄 | AAS | 43.4 - 47.9 % (건조 물질 기준) |
| 생물학적 안전성 | ||
| 박테리아 내독소 | 유럽 약전 2.6.14, 방법 C |
 |
| 박테리아 (TAMC) | 유럽 약전 2.6.12 |  |
| 효모 / 곰팡이 (TYMC) | 유럽 약전 2.6.12 |  |
| 장내세균 (Enterobacteria) | 유럽 약전 2.6.13 |  |
| 대장균(Escherichia coli) | 유럽 약전 2.6.13 | 미검출/g |
| 살모넬라(Salmonalla) | 유럽 약전 2.6.13 | 미검출/10 g |
| 녹농균( Pseudomonas aeruginosa) | 유럽 약전 2.6.13 | 미검출/g |
| 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) | 유럽 약전 2.6.13 | 미검출/g |
표 6은 상기 실시예 1 및 2에서 예시된 바와 같이 본 발명의 방법에 의해 수득된 아셀렌산 나트륨 5수화물이 공개 사양(release specification)을 충족시킨다는 것을 보여준다.
| 파라미터 | 사양 | |||
| 배치 번호 | 927260 | 928262 | 930277 | |
| 배치 크기 | 10 kg | 10 kg | 10 kg | |
| 제조 장소 | biosyn Arzneimittel GmbH | |||
| 일반적 특성 | ||||
| 외관 | 백색 또는 거의 백색, 결정성 분말, 흡습성 | 백색, 결정성 분말, 흡습성 | 백색, 결정성 분말, 흡습성 | 백색, 결정성 분말, 흡습성 |
| 동정 | ||||
| 셀레나이트 | 흑색이 될 수 있는 아스코르브산의 첨가 후 적색 침전물의 형성 | 흑색이 될 수 있는 아스코르브산의 첨가 후 적색 침전물의 형성 | 흑색이 될 수 있는 아스코르브산의 첨가 후 적색 침전물의 형성 | 흑색이 될 수 있는 아스코르브산의 첨가 후 적색 침전물의 형성 |
| 셀레늄 | 디페닐히드라진의 첨가 후 자색의 형성 | 디페닐히드라진의 첨가 후 자색의 형성 | 디페닐히드라진의 첨가 후 자색의 형성 | 디페닐히드라진의 첨가 후 자색의 형성 |
| 셀레나이트 | BaCl2의 첨가 후, 검사 용액이 계속 투명함 | BaCl2의 첨가 후, 검사 용액이 계속 투명함 | BaCl2의 첨가 후, 검사 용액이 계속 투명함 | BaCl2의 첨가 후, 검사 용액이 계속 투명함 |
| 소듐 | 소듐의 반응을 제공 | 소듐의 반응을 제공 | 소듐의 반응을 제공 | 소듐의 반응을 제공 |
| 순도 | ||||
| 검사 용액의 투명성 (10 % m/V) | 검사 용액은 투명함 | 검사 용액은 투명함 | 검사 용액은 투명함 | 검사 용액은 투명함 |
| 검사 용액의 색상 (10 % m/V) | 검사 용액은 무색임 | 검사 용액은 무색임 | 검사 용액은 무색임 | 검사 용액은 무색임 |
| 검사 용액의 pH 값 (10 % m/V) | 9.8 - 10.8 | 10.4 | 10.6 | 10.6 |
| 건조 감량 | 32 - 36 % (m/m) | 33 % (m/m) | 33 % (m/m) | 34 % (m/m) |
| 클로라이드 허용치 검사 |  |
< 50 ppm | < 50 ppm | < 50 ppm |
| 황산염, 셀레네이트 허용치 검사 |  |
< 300 ppm | < 300 ppm | < 300 ppm |
| 철 허용치 검사 |  |
< 50 ppm | < 50 ppm | < 50 ppm |
| 철 |  |
< 10 ppm | < 10 ppm | < 10 ppm |
| 니켈 |  |
< 2.5 ppm | < 2.5 ppm | < 2.5 ppm |
| 구리 |  |
< 5 ppm | < 5 ppm | < 5 ppm |
| 카드뮴 |  |
< 2.5 ppm | < 2.5 ppm | < 2.5 ppm |
| 납 |  |
< 5 ppm | < 2.5 ppm | < 2.5 ppm |
| 텔루륨 |  |
< 150 ppm | < 150 ppm | < 150 ppm |
| 비소 |  |
< 10 ppm | < 10 ppm | < 10 ppm |
| 은 |  |
< 2.5 ppm | < 2.5 ppm | < 2.5 ppm |
| 수은 |  |
< 2.5 ppm | < 2.5 ppm | < 2.5 ppm |
| 잔류 용매 | 제조 공정 때문에 제외 | 제조 공정 때문에 제외 | 제조 공정 때문에 제외 | 제조 공정 때문에 제외 |
| 함량 | ||||
| 아셀렌산 나트륨 5수화물 | 98.5 - 101.5 % | 99.9 % | 100.3 % | 100.7 % |
| 소듐 | 25.3 - 27.9 % (건조 물질 기준) | 26.3 % | 26.3 % | 26.5 % |
| 셀레늄 | 43.4 - 47.9 % (건조 물질 기준) | 45.5 % | 45.0 % | 45.0 % |
| 생물학적 안전성 | ||||
| 박테리아 내독소 |  |
< 100 I.U./g | < 100 I.U./g | < 100 I.U./g |
| 박테리아 (TAMC) |  |
< 1 cfu/g | < 1 cfu/g | < 1 cfu/g |
| 효모 / 곰팡이 (TYMC) |  |
< 1 cfu/g | < 1 cfu/g | < 1 cfu/g |
| 장내세균 |  |
< 1 cfu/g | < 1 cfu/g | < 1 cfu/g |
| 대장균 | 미검출/g | 미검출/g | 미검출/g | 미검출/g |
| 살모넬라 | 미검출/10 g | 미검출/10 g | 미검출/10 g | 미검출/10 g |
| 녹농균 | 미검출/g | 미검출/g | 미검출/g | 미검출/g |
| 황색포도상구균 | 미검출/g | 미검출/g | 미검출/g | 미검출/g |
전술된 데이터는 예시된 세 개의 제조 배치(production batch)는 공개 사양을 준수한다는 것을을 보여준다.
또한 ICH 요건에 따른 안정성 연구를 3 개의 제조 배치로 수행하였다.
배치를 장기간 저장 조건에서 25℃ ±2℃ 및 60% ± 5% 상대 습도(r.h.)에서 60 개월의 기간에 걸쳐 검사하였다.
아셀렌산 나트륨 5수화물의 무수 아셀렌산 나트륨으로의 변태점(transformation point)이 36℃이기 때문에, 배치는 40 ℃ ± 2 ℃ 및 75 % ± 5 % r.h.의 가속 저장 조건에서 검사하지 않을 것이다.
세 개의 제조 배치를 추가적으로 중간 저장 조건 30 ℃ ± 2 ℃ 및 65 % ± 5 % r.h.에서 12 개월의 기간에 걸쳐 검사할 것이다.
추가적으로 일차 포장 및 이차 포장 재료 중 2 개의 제조 배치를 이용하여 사용(in-use) 안정성 연구가 진행중이다.
현재, 사용 안정성 연구의 일 배치의 3 개월의 안정성 데이터가 이용가능하고, 여기서 모든 파라미터는 요구되는 저장 수명(shelf-life) 사양 내에 충분히 속한다(표 7).
| 검사 (방법) |
저장 수명
사양 |
초기 | 1 개월 | 2 개월 | 3 개월 |
| 외관 (육안 검사) | 백색 내지 거의 백색, 결정성, 흡습성 분말 |
준수 | 준수 | 준수 | 준수 |
| 검사 용액의 투명성 (10 % m/V) (유럽 약전 2.2.1) |
선명 | 선명 | 선명 | 선명 | 선명 |
| 검사 용액의 색상 (10 % m/V) (유럽 약전 2.2.2, 방법 II) |
무색 | 무색 | 무색 | 무색 | 무색 |
| 검사 용액의 pH 값 (10 % m/V) (유럽 약전 2.2.3) |
9.8 - 10.8 | 10.4 | 10.5 | 10.5 | 10.5 |
| 건조 감량 (유럽 약전 2.2.32) | 32 - 36 % | 33.2 | 33.3 | 33.1 | 33.1 |
| 황산염, 셀레네이트 허용치 검사 (유럽 약전 2.4.13) | </= 300 ppm | < 300 | < 300 | < 300 | < 300 |
| 아셀렌산 나트륨 5수화물 (유럽 약전 1677) | 98.5 - 101.5 % | 99.9 | 100.6 | 100.6 | 99.8 |
| 소듐 (AAS) | 25.3 - 27.9 % (건조 물질 기준) | 26.3 | 26.0 | 26.3 | 27.0 |
| 셀레늄 (AAS) | 43.4 - 47.9 % (건조 물질 기준) | 45.5 | 46.8 | 46.3 | 45.0 |
| 박테리아 내독소 (유럽 약전 2.6.14, 방법 C) | </= 1000 I.U./g | < 100 | - | - | - |
| 박테리아 (TAMC, 유럽 약전 2.6.12) | </= 1000 cfu/g | < 1 | - | - | - |
| 효모 / 곰팡이 (TYMC, 유럽 약전 2.6.12) | </= 100 cfu/g | < 1 | - | - | - |
| 장내세균 (유럽 약전 2.6.13) | </= 1 cfu/g | < 1 | - | - | - |
| 대장균 (유럽 약전 2.6.13) | 미검출/g | 따름 | - | - | - |
| 살모넬라 | 미검출/10 g | 따름 | - | - | - |
| 녹농균(유럽 약전 2.6.13) | 미검출/g | 따름 | - | - | - |
| 황색포도상구균(유럽 약전 2.6.13) | 미검출/g | 따름 | - | - | - |
1: 파이프, 공급관(feed piping) 2: 공급 펌프(feed pump)
3: 유량계 4: 열 교환기
5: 분무 노즐 6: 진공 용기
7, 8: 혼합 요소 9: 증기 돔 하우징(vapour dome housing)
10: 펄스 백 먼지 필터(pulse back dust filter)
11: 진공 파이프(vacuum piping), 진공 펌프에 연결된 진공 파이프(vacuum pipe to vaccum pump)
12: 질소 공급기 13: 배출문(discharge door)
3: 유량계 4: 열 교환기
5: 분무 노즐 6: 진공 용기
7, 8: 혼합 요소 9: 증기 돔 하우징(vapour dome housing)
10: 펄스 백 먼지 필터(pulse back dust filter)
11: 진공 파이프(vacuum piping), 진공 펌프에 연결된 진공 파이프(vacuum pipe to vaccum pump)
12: 질소 공급기 13: 배출문(discharge door)
Claims (15)
- a) 진공을 적용하고 온도 범위를 유지하는 조건 하에 기계적으로 형성된 유동층 건조기 내로 결정화될 물질의 불포화 용액을 전달하여, 결정화될 물질의 불포화 용액을 건조시키고, 결정화가 일어나는, 과포화 용액을 수득하는 단계,
b) 상기 결정화될 물질의 불포화 용액을 전달하는 단계의 완료 후, 상기 유동층 건조기에 진공을 적용하고 온도 범위를 유지하는 단계로서, 상기 진공 및 온도는 균일한 산물로서 원하는 결정성 산물을 수득하기 위한 방식으로 조절되는 것인 단계를 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 시드 결정을 첨가하는 단계를 포함하지 않는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 단계 a)에서 상기 불포화 용액은 분무, 펌핑 또는 살포(sprinkling)에 의해 전달되는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 결정화될 물질의 불포화 용액은 상기 기계적으로 형성된 유동층 건조기 내로 전달되고, 결정화는 기계적 교반 하에서 일어나는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 결정성 물질은 무기염 또는 유기염인 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 온도 및 진공은 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 온도 및 진공은 유동층 건조기의 표면으로의 건조 물질의 점착(sticking)을 방지하기 위해 단계 a) 및 b)에서 조절되는 것인 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서,
c) 상기 유동층 건조기 내로 상당한 양의 유리 용매(free solvent)를 첨가하는 단계, 및
d) 상기 유동층 건조기로부터 결정성 물질을 제거하기 전에 압력 및 온도를 조절하는 단계 중, 하나 또는 두 단계를 더 포함하는 것인 방법. - 삭제
- a) 진공 용기 중 유동층 건조기,
b) 결정화될 원물질(raw substance)의 불포화 용액을 상기 진공 용기 내로 운반하는 유입 수단,
c) 열교환기(4)를 포함하는 온도 조절 수단,
d) 상기 불포화 용액을 상기 유동층 건조기 내로 도입하는 분무 장치; 및
e) 상기 진공 용기로부터 증기를 운반하는 유출 수단; 및
f) 상기 진공 용기에서 결정성 물질을 제거하는 배출 수단을 포함하는, 결정성 물질을 제조하는 장치. - 청구항 10에 있어서, 상기 유동층 건조기는 기계적으로 유도된 유동층 건조기인 것인 장치.
- 청구항 11에 있어서, 상기 유입 수단은 공급관, 공급 펌프 또는 유량계를 포함하는 것인 장치.
- 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 유출 수단은 증기 돔 하우징(vapor dome housing), 내장 펄스 백 먼지 필터(built-in pulse back dust filter), 진공 펌프에 연결된 진공 파이프 또는 질소 공급기를 포함하는 것인 장치.
- 청구항 10 또는 11에 있어서, 진공 용기 중 온도, 압력, 및 습도를 측정하는 수단을 더 포함하는 것인 장치.
- 삭제
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