CN103664668A

CN103664668A - 一种门冬氨酸钾原料药的制备方法

Info

Publication number: CN103664668A
Application number: CN201210355266.9A
Authority: CN
Inventors: 于航
Original assignee: SHENYANG YAOLIAN TECHNOLOGY INNOVATION Co Ltd
Current assignee: SHENYANG YAOLIAN TECHNOLOGY INNOVATION Co Ltd
Priority date: 2012-09-24
Filing date: 2012-09-24
Publication date: 2014-03-26

Abstract

本发明提供了一种门冬氨酸钾原料药的制备方法，具体包括如下步骤：(a)向配液罐中加入适量纯化水，搅拌下加入钾盐，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应；(b)检测pH值应在5.8～8.2之间，如偏离可用适量的钾盐或门冬氨酸调节；(c)加入药用炭，搅拌20～30分钟；(d)将药液通过脱炭过滤器、0.45μm过滤器过滤，监测并记录0.45μm过滤器压力在0.15～0.2MPa范围内，待药液滤空后，向配液罐中补加入纯化水，分1～2次经过滤送至缓冲罐中，滤液应澄清；(e)喷雾干燥、出料、分装。

Description

一种门冬氨酸钾原料药的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，提供了一种化学原料药的制备方法，具体为一种门冬氨酸钾的制备方法。

背景技术

门冬氨酸是人体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用。同时它也参与鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生成尿素，从而降低血中氨和二氧化碳的含量。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子的载体，使钾离子重返细胞内，维持其正常功能。镁离子是生成糖原及高能磷酸酯不可缺少的物质，可增强门冬氨酸钾盐的治疗效果。因此，临床上常采用门冬氨酸钾镁片剂、口服液和注射剂等各种药物制剂，用于治疗急性黄疸型肝炎、肝细胞功能不全、其它各种急慢性肝病，以及低钾血症、洋地黄中毒引起的心律失常,心肌炎后遗症、慢性心功能不全及冠心病等。

目前，关于门冬氨酸钾原料药的工艺研究报道也较多，但是都存在着收率较低、产品稳定性较差、工业生产条件不安全等各种问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种新的门冬氨酸钾原料药的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种门冬氨酸钾原料药的制备方法，具体包括如下步骤：

(a) 向配液罐中加入适量纯化水，搅拌下加入钾盐，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应；

(b) 检测pH值应在5.8～8.2之间，如偏离可用适量的钾盐或门冬氨酸调节；

(c) 加入药用炭，搅拌20～30分钟；

(d) 将药液通过脱炭过滤器、0.45μm过滤器过滤，监测并记录0.45μm过滤器压力在0.15～0.2Mpa范围内，待药液滤空后，向配液罐中补加入纯化水，分1～2次经过滤送至缓冲罐中，滤液应澄清；

(e) 喷雾干燥、出料、分装。

其中，

步骤(a)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的80～120%，优选为门冬氨酸重量的98%，钾盐的质量用量为门冬氨酸重量的30～80%，优选为门冬氨酸重量的42%，所述的钾盐为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；

步骤(d)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的30～60%，优选为门冬氨酸重量的38～60%；

步骤(e)中所述的喷雾干燥过程具体为：开启喷雾干燥机，控制进风温度150～240℃、出风温度70～140℃，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0～0kap。

由上述方法制备得到的门冬氨酸钾为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭，有引湿性。

本发明的有益效果在于：

上述制备方法是发明人经过大量的反复实验而得出的。其中，由于钾盐在溶解以及与门冬氨酸反应的过程中均会大量放热，采用了如步骤（a）所述的加料顺序，可以有效的避免放热所致液体在罐中爆沸，冲出灌口伤人的情况发生。经过对比实验发现，步骤（c）中加入药用炭，搅拌20～30分钟后，同时去除了溶液中的杂质和内毒素，显著的提高了最终制得的原料药的纯度。并且，与现有技术中其它条件经常得到无水或含结晶水的混合物不同，本发明将步骤（d）所得滤液经步骤（e）所述喷雾干燥后可以得到稳定的含有二分之一结晶水的门冬氨酸钾。除此之外，采用本发明提供的制备方法，反应后的药液在管道中经过脱碳过滤器、精密过滤器，用泵打到喷雾干燥塔上方的雾化器中，在塔内顶端对药液进行雾化，净化空气经蒸汽、电加热后，旋转进入塔内，带走雾滴中的水分，生成干粉落到塔底，经过除湿机干燥的冷空气对药粉进行冷却后，通过管道直接输送到出料间的料筒，料筒满后密闭转移到药品包装袋中，在整个生产过程中，药液和药粉均在密闭的管道中输送，干粉接触的为干燥洁净空气，防止了尘埃粒子的污染和吸潮，保持门冬氨酸钾含水结构的稳定性。

为了进一步说明本发明方法的优越性，发明人还进行了如下对比实验：

实验一、门冬氨酸钾原料药的粒度测定

检测方法：过筛法

测定过程：取样品300g，过不同目数的标准筛。

测定结果：

	喷雾干燥工艺	减压干燥工艺
			原料粒度	全部通过120目筛	40%不能通过50目筛

由上述结果可知，本工艺生产出的原料质量均匀一致，粒度达到120目以上，其他工艺在40目以上，颗粒大小不等；

实验二、门冬氨酸钾原料药的水分测定

检测方法：费休式水分测定法

测定过程：取样品0.2g，精密称定，加10ml甲酰胺溶解，再加10ml无水甲醇，用费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色另做空白试验，按下式计算：

供试品中水分含量（%）=(A-B)×F/W×100%

式中A：为供试品所消耗费休试液的体积：ml

B：为空白所消耗费休试液的体积：ml

F：为每ml费休试液相当于水的重量：mg

W: 为供试品的重量，mg

测定结果：

	喷雾干燥工艺	减压干燥工艺
			水分	5.1%	2.0%

由上述结果可知，本工艺生产的原料含二分之一结晶水（含水4.99%），结构稳定，其他工艺有一半原料不带结晶水，属于混合物。

实验三、门冬氨酸钾原料药的微生物检测

检测方法：微生物限度检查法

测定过程：取供试品10g，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，混匀后作为1:10供试液。取供试液按照平皿法检查微生物限度。

测定结果：

	喷雾干燥工艺	减压干燥工艺
			细菌数	100cfu/g	1200cfu/g
霉菌酵母菌数	0 cfu/g	2 cfu/g
			大肠埃希菌	0 cfu/g	0 cfu/g

药典规定，原料药的微生物检测中，供试品中细菌、霉菌和酵母菌总数不得高于1000cfu/g，大肠埃希菌不得检出。由上述结果可知，本工艺生产的原料药含菌数100cfu/g，小于药典的1000 cfu/g，而减压干燥工艺产品含细菌数不符合药典要求。

实验四、门冬氨酸钾原料药的溶解度测定

检测方法：溶解度测定方法

测定过程：取样品1g，加入9.9ml的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察溶解时间

测定结果：

	喷雾干燥工艺	减压干燥工艺
			溶解时间	30秒	120秒

由上述结果可知，本工艺生产的原料药溶解性好，极易溶于水，其他工艺溶解速度慢。

综上所述，本发明提供了一种工艺简便，易于工业化生产，安全可控，质量稳定的门冬氨酸钾的制备方法。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

原辅料名称	处方量
		门冬氨酸	133.10kg
氢氧化钾	56.11kg
		药用炭	230g
纯化水	130L

步骤（a）向配液罐中加入处方量的纯化水，搅拌下加入称好的氢氧化钾，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应，全部反应后溶液应澄清；

步骤（b）取反应液约50ml，凉至室温，检测pH值应在6.5～7.0之间，如偏离可用适量的氢氧化钾或门冬氨酸调节；

步骤（c）将处方量的药用炭用适量的纯化水润湿，通过加料孔加到配液罐中，记录药液温度，搅拌30分钟；

步骤（d）打开配液罐与缓冲罐连接系统相应的阀门，打开供料泵，将药液通过脱炭过滤器、0.45μm过滤器过滤，送至缓冲罐中，监测并记录0.45μm过滤器压力在0.15～0.2Mpa范围内，待药液滤空后，向配液罐中加入50～80L纯化水，分1～2次经过滤送至缓冲罐中（将管路中残留的药液冲洗到缓冲罐），滤液应澄清；

步骤（e）开启喷雾干燥机，控制进风温度150～240℃、出风温度70～140℃，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0～0kap，每隔30分钟记录一次进风温度和出风温度；出料，关闭收料桶上面的蝶阀，取下收料桶，换上空料桶，打开蝶阀。将收集到的产品装入双层塑料袋中；分装，每袋 25kg，袋口密封，贴上袋签。得门冬氨酸钾原料药成品165.5kg，质量收率91.8%。

实施例2

原辅料名称	处方量
		门冬氨酸	133.10kg
氢氧化钾	56.11kg
		药用炭	250g
纯化水	150L

步骤（b）取反应液约50ml，凉至室温，检测pH值应在5.8～6.5之间，如偏离可用适量的氢氧化钾或门冬氨酸调节；

步骤（c）将处方量的药用炭用适量的纯化水润湿，通过加料孔加到配液罐中，记录药液温度，搅拌25分钟；

步骤（d）打开配液罐与缓冲罐连接系统相应的阀门，打开供料泵，将药液通过脱炭过滤器、0.45μm过滤器过滤，送至缓冲罐中，监测并记录0.45μm过滤器压力在0.15～0.2Mpa范围内，待药液滤空后，向配液罐中加入40～70L纯化水，分1～2次经过滤送至缓冲罐中（将管路中残留的药液冲洗到缓冲罐），滤液应澄清；

步骤（e）开启喷雾干燥机，控制进风温度150～240℃、出风温度70～140℃，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0～0kap，每隔30分钟记录一次进风温度和出风温度；出料，关闭收料桶上面的蝶阀，取下收料桶，换上空料桶，打开蝶阀。将收集到的产品装入双层塑料袋中；分装，每袋 25kg，袋口密封，贴上袋签。得门冬氨酸钾原料药成品168.1kg，质量收率93.3%。

实施例3

原辅料名称	处方量
		门冬氨酸	133.10kg
碳酸钾	69.8kg
		药用炭	240g
纯化水	130L

步骤（a）向配液罐中加入处方量的纯化水，搅拌下加入称好的碳酸钾，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应，全部反应后溶液应澄清；

步骤（b）取反应液约50ml，凉至室温，检测pH值应在6.5～8.0之间，如偏离可用适量的碳酸钾或门冬氨酸调节；

步骤（c）将处方量的药用炭用适量的纯化水润湿，通过加料孔加到配液罐中，记录药液温度，搅拌20分钟；

步骤（e）开启喷雾干燥机，控制进风温度150～240℃、出风温度70～140℃，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0～0kap，每隔30分钟记录一次进风温度和出风温度；出料，关闭收料桶上面的蝶阀，取下收料桶，换上空料桶，打开蝶阀。将收集到的产品装入双层塑料袋中；分装，每袋 25kg，袋口密封，贴上袋签。得门冬氨酸钾原料药成品167.5kg，质量收率92.9%。

实施例4

原辅料名称	处方量
		门冬氨酸	133.10kg
碳酸氢钾	102.5kg
		药用炭	260g
纯化水	150L

步骤（a）向配液罐中加入处方量的纯化水，搅拌下加入称好的碳酸氢钾，待全部溶解后，边搅拌边分次加入门冬氨酸，搅拌反应，全部反应后溶液应澄清；

步骤（b）取反应液约50ml，凉至室温，检测pH值应在6.8～8.2之间，如偏离可用适量的碳酸氢钾或门冬氨酸调节；

步骤（e）开启喷雾干燥机，控制进风温度150～240℃、出风温度70～140℃，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0～0kap，每隔30分钟记录一次进风温度和出风温度；出料，关闭收料桶上面的蝶阀，取下收料桶，换上空料桶，打开蝶阀。将收集到的产品装入双层塑料袋中；分装，每袋 25kg，袋口密封，贴上袋签。得门冬氨酸钾原料药成品168.5kg，质量收率93.5%。

Claims

1.一种门冬氨酸钾原料药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(c) 加入药用炭，搅拌20～30分钟；

(e) 喷雾干燥、出料、分装。

2.权利要求1所述制备方法，其特征在于：

步骤(a)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的80～120%，钾盐的用量为门冬氨酸重量的30～80%；

步骤(d)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的30～60%。

3.权利要求1所述制备方法，其特征在于：

步骤(a)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的98%，钾盐的质量为门冬氨酸重量的42%；

步骤(d)中所述纯化水体积用量为门冬氨酸重量的38～60%。

4.权利要求1所述制备方法，其特征在于所述钾盐为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。

5.权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(e)中所述的喷雾干燥过程具体为：开启喷雾干燥机，控制进风温度150～240℃、出风温度70～140℃，进行喷雾干燥，雾化器转速逐渐升至最高，塔内保持负压-2.0～0kap。