CN104666249A - 一种注射用头孢他啶粉针制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用头孢他啶粉针制剂，通过以下步骤制备：(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，降温滴加碱性剂调节pH，加入活性炭，脱色后过滤，洗涤；(2)华北制药河北华民药业有限责任公司应用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，在10℃～20℃下，搅拌速度为250～300转/min下，按流加速率表加入酸调节pH；(3)抽滤，洗涤，真空干燥、称重，分装；(4)头孢他啶五水物与精氨酸或碳酸钠按照一定的重量比混粉，混粉结束后，控制环境温度湿度，进行无菌制剂分装。通过该制备方法制得的头孢他啶具有杂质少、稳定性高等优点。

Description

一种注射用头孢他啶粉针制剂

技术领域

本发明涉及一种注射用头孢他啶粉针制剂，属于医药技术领域。

背景技术

头孢他啶五水合物，化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羟基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，结构式如下：

头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素，其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠或精氨酸的无菌混合物。

为了确保人体用药安全，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，聚合物的含量不高于0.3％，其色泽不高于6号色。头孢他啶抗生素在存放过程中，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生讲解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应，所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶无水合物晶体。

华北制药河北华民药业有限责任公司系统研究了头孢他啶产品形态学特征,建立了晶体形态优化方法学，使用耦合结晶新技术实现了分子有序组装与规则排列。并开发先进的设备，优化装置的构型和内部尺寸，以达到优良的流体力学性能，保证产品晶形完美，粒度分布均匀。由于耦合结晶过程多工艺参数的相互影响，而且耦合结晶器的大型化，将给流程的计算机控制带来明显大滞后影响，针对以上控制难点，利用BACH系统，并开发自适应模糊控制算法软件，解决大滞后效应和多变量关联的影响，保证耦合结晶流程的操作稳定性；充分实现自动化和操作准确化，减少人为误差。考虑到头孢类产品生产过程的共性为实现资源共享，充分实现设备最大化经济化生产，降低产品成本，开发先进的柔性生产技术也是本项目的关键。从原料到最终产品整个过程的每个环节均进行了优化，使用先进的技术、设备以及控制和管理系统，保证整个生产过程达到国际先进水平。

目前国内外已经公开了一些制备头孢他啶制剂的方法，但是这些方法制成的头孢他啶制剂存在有效成分纯度不高，杂质偏多，由此引起的副作用明显等问题。

解决这个问题必须研发新型耦合结晶关键生产技术，以优化溶剂配比、温度、时间、压力、PH值等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而保证产品的质量。

发明内容

本发明目的是提供一种注射用头孢他啶粉针制剂的制备方法，利用新型耦合结晶关键生产技术，以优化溶剂配比、温度、时间、压力、PH值等过程工艺参数，使制得的注射用头孢他啶粉针制剂稳定性高、杂质少等优点。

为实现上述目的，本发明提供了一种注射用头孢他啶粉针制剂，通过以下步骤制备：

(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，降温到0℃～5，℃滴加碱性剂调节pH至4.8～5.2，加入活性炭，脱色后过滤，用水洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶瓶中。

(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为250～300转/min下，按下表流加速率加入酸：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.3-0.33
10-40	0
		40-60	0.6-0.63
60-80	1.0-1.2
		80-110	1.5-1.7
110-140	2.0-2.2
		140-180	0

(3)抽滤，用水和丙酮分别洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在30-40℃，真空干燥、称重，分装。

(4)头孢他啶五水物与精氨酸或碳酸钠按照一定的重量比混粉，混粉结束后，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，进行无菌制剂分装。

优选地，步骤(1)中，所述头孢他啶二盐酸盐的配制浓度不大于0.4g/ml。

优选地，步骤(1)中，所述碱性剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、氨水、三乙胺中的一种或几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸中的一种或几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述pH为3.5～3.8。

优选地，步骤(2)中，搅拌速度为250～280转/min下按下表流加速率加入酸：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.3-0.32
10-40	0
		40-60	0.6-0.62
60-80	1.0-1.1
		80-110	1.5-1.6
110-140	2.0-2.1
		140-180	0

优选地，步骤(2)中，搅拌速度为260～280转/min，按下表流加速率加入酸：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.32
10-40	0
		40-60	0.6
60-80	1.0
		80-110	1.6
110-140	2.1
		140-180	0

优选地，步骤(3)中，所述真空干燥箱温度为35～40℃。

与传统工艺制得的头孢他啶相比，本发明制得的头孢他啶杂质少，原料中残留溶媒少从而稳定性高等优点。

具体实施方式

实施例1

(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料150g，加入550ml蒸馏水，搅拌溶解，降温到0℃～5℃，缓慢滴加20％的氢氧化钠溶液调节pH至5.0±0.2，加入活性炭11g，脱色30分钟后过滤，用水洗涤滤渣、滤瓶两次，滤液进入结晶瓶中。

(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为300转/min下，按下表流加速率加入盐酸：

时间(min)

滴加速度(ml/min)

0-10	0.32
		10-40	0
40-60	0.6
		60-80	1.0
80-110	1.6
		110-140	2.1
140-180	0

(3)抽滤，用20ml水和丙酮分别洗涤滤饼2次，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在40℃，真空干燥、称重，得白色晶体产品130.55g，质量收率87.0％。

(4)按计量学允许的头孢他啶的剂量，将头孢他啶五水物与精氨酸混合均匀，在A级层流下采用气流分装机将混合药物按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢他啶粉针制剂。含量99.3％，最大单杂为0.21％，总杂为0.64％。

实施例2

(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料150g，加入550ml蒸馏水，搅拌溶解，降温到0℃～5℃，缓慢滴加氨水溶液调节pH至5.0±0.2，加入活性炭11g，脱色30分钟后过滤，用水洗涤滤渣、滤瓶两次，滤液进入结晶瓶中。

(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为280转/min下，按下表流加速率加入15％磷酸：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.31
10-40	0
		40-60	0.61
60-80	1.0
		80-110	1.61
110-140	2.1
		140-180	0

(3)抽滤，用20ml水和丙酮分别洗涤滤饼2次，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在40℃，真空干燥、称重，得白色结晶体129.7g，收率86.5％。

(4)按计量学允许的头孢他啶的剂量，将头孢他啶五水物与碳酸钠混合均匀，在A级层流下采用气流分装机将混合药物按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢他啶粉针制剂。含量99.2％，最大单杂为0.23％，总杂为0.69％。

实施例3

(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料150g，加入550ml蒸馏水，搅拌溶解，降温到0℃～5℃，缓慢滴加15％碳酸氢钠溶液调节pH至5.0±0.2，加入活性炭11g，脱色30分钟后过滤，用水洗涤滤渣、滤瓶两次，滤液进入结晶瓶中。

(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为280转/min下，按下表流加速率加入10％硫酸：

时间(min)	滴加速度(ml/min)
		0-10	0.33
10-40	0
		40-60	0.62
60-80	1.01
		80-110	1.6
110-140	2.11
		140-180	0

(3)抽滤，用20ml水和丙酮分别洗涤滤饼2次，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在40℃，真空干燥、称重，得白色结晶体130.2g，收率86.8％，

(4)按计量学允许的头孢他啶的剂量，将头孢他啶五水物与精氨酸混合均匀，在A级层流下采用气流分装机将混合药物按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢他啶粉针制剂。含量99.3％，最大单杂为0.24％，总杂为0.7％。

将上述实施例和传统工艺例模拟上市包装，，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有关物质等项目，并与0天结果比较。

试验结果见下表所示：

从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的注射用头孢他啶粉针剂经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化，优于传统工艺制备的头孢他啶。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述注射用头孢他啶粉针制剂通过以下步骤制备：

(1)在5℃～10℃下，称取头孢他啶二盐酸盐原料，加入蒸馏水，搅拌溶解，降温到0℃～5℃，滴加碱性剂调节pH至4.8～5.2，加入活性炭，脱色后过滤，用水洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶瓶中；

(2)在10℃～20℃下，搅拌速度为250～300转/min下，按下表流加速率加入酸：

时间(min) 滴加速度(ml/min) 0-10 0.3-0.33 10-40 0 40-60 0.6-0.63 60-80 1.0-1.2 80-110 1.5-1.7 110-140 2.0-2.2 140-180 0

(3)抽滤，用水和丙酮分别洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，真空干燥箱温度在30-40℃，真空干燥、称重，分装；

(4)头孢他啶五水物与精氨酸或碳酸钠按照一定的重量比混粉，混粉结束后，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，进行无菌制剂分装。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(1)中，所述头孢他啶二盐酸盐的配制浓度不大于0.4g/ml。

3.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱性剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、氨水、三乙胺中的一种或几种混合。

4.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(2)中，所述酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸中的一种或几种混合。

5.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(2)中，所述pH为3.5～3.8。

6.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(2)中，搅拌速度为250～280转/min下按下表流加速率加入酸：

时间(min) 滴加速度(ml/min) 0-10 0.3-0.32 10-40 0

40-60 0.6-0.62 60-80 1.0-1.1 80-110 1.5-1.6 110-140 2.0-2.1 140-180 0

7.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(2)中，搅拌速度为260～280转/min，按下表流加速率加入酸：

时间(min) 滴加速度(ml/min) 0-10 0.32 10-40 0 40-60 0.6 60-80 1.0 80-110 1.6 110-140 2.1 140-180 0

8.根据权利要求1所述的注射用头孢他啶粉针制剂，其特征在于，所述步骤(3)中，所述真空干燥箱温度为35～40℃。