CN101723957A - 一种氨苄西林钠盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氨苄西林钠盐的制备方法。它是在一般冷冻干燥工艺中增加了一道后处理工序：即经冷冻真空干燥后氨苄西林钠磨粉后装入双锥内，抽真空，加热升温，控制温度45-95℃，保温时间40-180分钟，混粉，分装。本发明方法克服了现有冷冻干燥法所制备的产品质量不稳定的缺点，得到了纯度高、引湿性小、质量稳定性好的氨苄西林钠原料和制剂。该方法工艺简单，且无须象溶媒结晶法那样消耗大量的有机溶剂，亦无须回收有机溶剂，故其成本相对较低。

Description

一种氨苄西林钠盐的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，具体地说是一种氨苄西林钠盐的制备方法。

背景技术

氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素广谱青霉素，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染，用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。由于其具有毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，理化性质较好，有效期长等优点，因此在临床方面得到了广泛的应用。氨苄西林钠盐是由氨苄西林与氢氧化钠发生酸碱中和反应而成。目前，工业化生产氨苄西林钠盐的方法主要有两种：冷冻干燥法和溶媒结晶法。冷冻干燥方法是将氨苄西林化合物悬于水中，加入氢氧化钠溶液使其溶解，通过冻干方法分离出钠盐。冷冻干燥方法由于具有工艺简单、无须回收溶剂、成本低的优点，故而深受生产者的青睐。目前大多数厂家都采用该方法。但该方法存在产品质量不稳定的问题，特别是产品随着存放时间的延长，产品中的降解产物、杂质也随之逐渐增高，以至于产品在生产之初检验完全达标，而在存放过程中尚未过有效期时却出现了有关物质超标等质量问题。溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，使其进行复分解反应，生成氨苄西林钠结晶。该方法可以使原料中所带来的以及各工序中产生的杂质通过结晶过程去除，因此产品具有纯度高、聚合杂质少、过敏反应低、稳定性好的优点。但其生产过程中需要消耗、回收大量的溶剂，故其制造成本高，不利于市场竞争。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种产品质量稳定，且工艺简单、成本低廉的生产氨苄西林钠盐的新方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供了一种氨苄西林钠盐的制备方法，它包括有冷冻干燥法通用的以下工艺步骤：即

a.在成盐罐中加入注射用水，预冷至0～5℃，在搅拌下将氨苄西林投入成盐罐，加入氢氧化钠溶液至溶液澄清，终点pH9.0～10.5；

b.氨苄西林溶解完全后加入活性炭搅拌，经初滤、预滤、无菌过滤，进入无菌室冻干机，冷冻真空干燥；

本发明的创新点在于，它还包括以下后处理工序：

经冷冻真空干燥后氨苄西林钠磨粉后装入双锥内，抽真空，加热升温，控制温度45-95℃，保温时间40-180分钟，混粉，分装。

分装时，可采用已有的常规技术，如在无菌室内，通过容积定量法，采用气流分装机或螺杆分装机将氨苄西林钠原药按含量确定剂量分装在洗净并经干热灭菌的玻璃小瓶中，自动盖上经湿热灭菌、干燥的胶塞。分装及盖塞在100级层流下进行。盖好胶塞的小瓶由输送带自动送入洁净度10万级压盖间。在压盖机上压上铝盖密封，在经灯检、包装后最终制得有关物质稳定的注射用氨苄西林钠粉针。

本发明中a、b步工序中的工艺参数可参照一般的冷冻真空干燥法中的参数。后处理工序中的优选工艺参数为控制温度60-95℃，保温时间60-90分钟；抽真空时的真空表压≤-0.075MPa。由此方法制备的注射用氨苄西林钠其稳定性更优。

本发明的创新之处在于，在一般冷冻干燥工艺中增加了一道工序，即对已冷冻干燥的氨苄西林钠再增加一次双锥干燥工序，由此克服了冷冻干燥法所制备的产品质量不稳定的缺点，得到了纯度高、引湿性小、质量稳定性好的氨苄西林钠原料和制剂。该方法工艺简单，且无须象溶媒结晶法那样消耗大量的有机溶剂，亦无须回收有机溶剂，故其成本相对较低。

本发明方法可以从氨苄西林成盐工序开始，按照常规方法并加后处理工序，从而完成本发明。也可以是采用公知的冷冻干燥法制备成氨苄西林钠原料后，再采用本发明所述的后处理工序，以此完成本发明。

本发明的有益效果通过以下加速对比实验得到了验证。

试验方法及试用品：

1.供试样品：本发明实施例1所制备的注射用氨苄西林钠样品

2.对照样品：一般冷冻干燥法制备的注射用氨苄西林钠样品。

即：

在成盐罐中加入注射用水，预冷至3～5℃，在搅拌下将50kg氨苄西林投入成盐罐，加入5.44kg的10％氢氧化钠溶液至溶液澄清，终点pH9.0～10.5。氨苄西林溶解完全后加入活性炭搅拌，经初滤、预滤、最终无菌过滤，进入无菌室冻干机，冷冻真空干燥。混粉，分装、检验后得到氨苄西林钠产品。)

3.考察条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％

4.考察频次：0、1、2、3、6个月

5.考察时间：2008年3月～2008年09月

6.检验依据：年版中华人民共和国药典2005年版

7.考察项目：溶夜的澄清度、水分、含量(按氨苄西林无水物计)、有关物质。

8.试验结果：详见表1.

表1本发明制备的氨苄西林钠与现有冻干技术产品的质量对比加速实验

试验结果表明，经过6个月加速试验，本发明所制备的注射用氨苄西林钠与现有冷冻干燥法制备的注射用氨苄西林钠，从含量、澄清度、水分、有关物质变化趋势对比分析可以看出，本发明所制备的注射用氨苄西林钠在含量、澄清度、水分、有关物质指标稳定性都明显优于对照样品。由此可见，本发明方法所克服了现有冷冻干燥法制备法所存在的产品质量不稳定的问题，从而有效保证了所制备的注射用氨苄西林钠在效期内的安全性和有效性。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但并不以任何形式限制本发明。

实施例1

在成盐罐中加入注射用水，预冷至3～5℃，在搅拌下将50kg氨苄西林投入成盐罐，加入5.44kg的10％氢氧化钠溶液至溶液澄清，终点pH9.0～10.5。氨苄西林溶解完全后加入活性炭搅拌，经初滤、预滤、最终无菌过滤，进入无菌室冻干机，冷冻真空干燥。经冷冻真空干燥后氨苄西林钠磨粉后装入双锥内，上好干燥器人孔，开真空，加热升温，控制温度40-50℃，保温时间40分钟，真空表压≤-0.085MPa。混粉，分装、检验后得到氨苄西林钠产品。

实施例2

在成盐罐中加入注射用水，预冷至0～3℃，在搅拌下将50kg氨苄西林投入成盐罐，加入5.44kg的9.5％氢氧化钠溶液至溶液澄清，终点pH9.0～10.5。氨苄西林溶解完全后加入活性炭搅拌，经初滤、预滤、最终无菌过滤，进入无菌室冻干机，冷冻真空干燥。经冷冻真空干燥后氨苄西林钠磨粉后装入双锥内，上好干燥器人孔，开真空，加热升温，控制温度70-95℃，保温时间60分钟，真空表压≤-0.075MPa。混粉，分装、检验后得到氨苄西林钠产品。

实施例3

在成盐罐中加入注射用水，预冷至2～4℃，在搅拌下将50kg氨苄西林投入成盐罐，加入5.44kg的9.0％氢氧化钠溶液至溶液澄清，终点pH9.0～10.5。氨苄西林溶解完全后加入活性炭搅拌，经初滤、预滤、最终无菌过滤，进入无菌室冻干机，冷冻真空干燥。经冷冻真空干燥后氨苄西林钠磨粉后装入双锥内，上好干燥器人孔，开真空，加热升温，控制温度60℃，保温时间180分钟，真空表压≤-0.065MPa。混粉，分装、检验后得到氨苄西林钠产品。

实施例4

采用对照样品为原料，磨粉后装入双锥内，上好干燥器人孔，开真空，加热升温，控制温度60℃，保温时间180分钟，真空表压≤-0.065MPa。混粉，分装、检验后得到氨苄西林钠产品。

实施例2-4均具有实施例1所显示的实验效果，在此不再重复表述。

Claims (2)

1.一种氨苄西林钠盐的制备方法，其工艺步骤包括有a.在成盐罐中加入注射用水，预冷至0～5℃，在搅拌下将氨苄西林投入成盐罐，加入氢氧化钠溶液至溶液澄清，终点pH9.0～10.5；b.氨苄西林溶解完全后加入活性炭搅拌，经初滤、预滤、无菌过滤，进入无菌室冻干机，冷冻真空干燥；其特征在于它还包括以下后处理工序：

经冷冻真空干燥后氨苄西林钠磨粉后装入双锥内，抽真空，加热升温，控制温度45-95℃，保温时间40-120分钟，混粉，分装。

2.根据权利要求1所述的氨苄西林钠盐的制备方法，其特征在于所述的控制温度60-95℃，保温时间60-90分钟；抽真空时的真空表压≤-0.075MPa。