CN101862296B - 注射用头孢美唑钠组合物粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，该注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末含有头孢美唑钠99.0～99.9wt％和苯甲酸钠0.1～1.0％，其中所述头孢美唑钠为头孢美唑钠晶体，其主粒度分布在80～120μm。本发明所提供的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末中含有头孢美唑钠晶体，该晶体粒度较大、粒度分布均一，质量合格，稳定性好。

Description

注射用头孢美唑钠组合物粉针剂

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种注射用头孢美唑钠组合物粉针剂。

背景技术

头孢美唑化学名为(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式为C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子质量为493.52，化学结构式如下：

头孢美唑为白色、类白色粉末或块状物，无嗅、味苦，易引湿，在水中易溶。

头孢美唑的其他名称还有头孢美唑钠、甲氧氰甲硫头孢菌素、头孢美他唑等。头孢美唑是一种广谱、高效、低毒抗生素，其抗菌谱与头孢西丁相似，性能与第2代头孢菌素相近。它对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用；对葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、克雷白杆菌、吲哚阴性和阳性变形杆菌等有良好的抗菌活性。

头孢美唑系日本Sankyo(三共制药株式会社)开发研制，1980年4月首次在日本上市，1982年在香港上市，1985年在印度尼西亚上市，1992年在泰国上市，国内首次进口注册时间为1992年。大量临床试验表明，该药对革兰阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性；对各种β-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良反应少。

头孢美唑注射剂由日本三共株式会社出品。广东顺峰药业有限公司通过运用超低温冷冻成型技术和先进制药设备，制得无菌冻干粉末，再采用意大利进口的全自动、封闭式恒温恒湿无菌分装设备进行分装。

目前市售的头孢美唑钠药物为注射用头孢美唑钠无菌粉末，一股为普通的注射用头孢美唑钠无菌分装制剂或运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末。但普通的注射用无菌分装制剂，颗粒粒径较大，导致混合粉末均匀性较差，复溶慢，而且复溶后澄明度差，分装过程中流动性较差，装量差异较大；而运用超低温冷冻成型技术制备的无菌冻干粉末存在如下缺点：冻干粉末不均匀、色泽较差、纯装量存在差异，澄明度存在问题，制备的产品纯度较低，物质的稳定性问题没有得到完全解决，仍然不易长期保存等，而且冻干粉针工艺比较复杂，成本较高。

针对注射用无菌粉末存在的上述问题，申请号为200810138179.1的中国专利申请提出了将超微粉碎技术应用于化学药物的注射用无菌粉末的制备中，实施例6详细记载了利用预粉碎、超微粉碎和无菌分装制备头孢美唑钠的注射用无菌粉末的方法。虽然利用超微粉碎技术解决了一些注射用无菌粉末存在的上述问题，但由于设备制造成本高，一次性投资大，能耗高，能量利用率只有2％左右，一股认为要高出其它粉碎方法数倍，粉碎加工成本太大。从而使得其应用受到了一定的限制，而且采用超微粉碎技术制备的头孢美唑钠注射用无菌粉末纯度不高、澄明度不好的缺点。

针对上述头孢美唑钠药物存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，提出了申请号为200910305622.4的专利申请，即将无菌精制技术应用于化学药物的头孢美唑钠药物——注射用头孢美唑钠无菌粉末的制备中，不仅解决了常规注射用头孢美唑钠无菌粉末所存在的上述一系列问题，还产生了意想不到的效果，获得了具有纯度高、杂质的含量几乎没有、质量更优良更稳定、澄明度更好等优点的头孢美唑钠药物，而且操作方法简单易行，适于工业化应用。

本发明人在上述研究的基础上，发现上述方法仅仅只是通过重结晶来对原料头孢美唑钠进行纯化以提高其纯度，且上述重结晶过程面临头孢美唑钠产品平均粒度小，粒度分布不均一，而由于粒度偏小导致的聚结是引发头孢美唑钠产品质量不合格的重要因素之一，也由此直接导致产品的其它质量指标受到影响。本发明人通过大量的试验，对溶剂、搅拌速度、流加速率等进行了大量的研究，惊喜地得到了一种粒度较大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，所述注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末中含有头孢美唑钠晶体，该晶体粒度较大、粒度分布均一，从而很好地解决了由粒度偏小、粒度分布不均一而导致的上述问题。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其中，所述注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末含有头孢美唑钠99.0～99.9wt％和苯甲酸钠0.1～1.0％，其中所述头孢美唑钠为头孢美唑钠晶体。

根据前述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其中，所述的头孢美唑钠晶体的主粒度分布在80～120μm。

根据前述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其中，所述头孢美唑钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.1°、12.8°、14.4°、16.6°、19.5°、20.3°、20.9°、22.2°、23.1°、23.8°和24.9°显示。

本发明所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末采用如下方法制备：

1)制备头孢美唑钠晶体

a)将头孢美唑钠溶于水中，得到头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌下向头孢美唑钠水溶液中流加无水乙醇，至有浑浊出现；

c)再在搅拌下向浑浊溶液中流加丙酮和异丙醇的混合溶液，至结晶析出；

d)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢美唑钠晶体；

2)无菌分装

在无菌生产环境条件下，将苯甲酸钠和步骤1)所制备的头孢美唑钠晶体按所述的用量进行投料混匀，然后分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

本发明中，步骤a)中所述的头孢美唑钠水溶液的浓度为1.4～2.6kg/L。

本发明中，无水乙醇与丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1∶1～1∶4。

丙酮和异丙醇的混合溶液中，丙酮和异丙醇的体积比为1∶2～1∶4。

本发明中，步骤b)所述的搅拌速度为250～300r/min，步骤c)中所述的搅拌速度为120～180r/min。

搅拌速度是结晶过程中一个非常重要的操作因素，对结晶成核与晶体生长都有影响。大量实验表明流体力学条件对溶析结晶过程产品的粒度、晶形有显著影响。结晶过程一股都有搅拌来保证一定水平的混合，搅拌转速过低，析出的结晶体不能均匀悬浮在母液中，局部过饱和度增大，对结晶过程的传热、传质都不利；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，易二次成核，致使产品的粒度分布不均匀，甚至出现双峰。另外，溶析过程易发生聚结，搅拌转速低时，粒子聚结严重，溶剂包藏明显，致使产品的纯度、晶形、粒度分布等均受到影响。本发明考察了不同搅拌速度对头孢美唑钠产品粒度的影响。本发明中，无水乙醇在一个较快的搅拌速度下加入，以减少晶核形成时间；晶核形成后，为避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，在过饱和溶液析出晶体后，在一个较低的转速下加入析出剂——丙酮和异丙醇的混合溶液，使微细晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。同时，采用本发明的转速，可以形成粒度较大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体。

本发明中，步骤b)中所述的流加速率为10～15ml/min。

本发明中，步骤c)中所述的流加速率为5～8ml/min。

析出剂丙酮和异丙醇的混合溶液、无水乙醇的流加速率对头孢美唑钠结晶过程的影响是很大的。在开始流加无水乙醇的过程时，溶液尚未达到临界区，允许析出剂以较大的速率加入，以减少反应时间。但在流加过程中，要注意避免局部浓度过高达到临界区，防止局部区域的抱晶。当无水乙醇滴加到一定量，无水乙醇——水体系达到一定饱和度时，溶液开始变得浑浊，出现晶体的析出，这时达到临界区，进入晶体成核阶段。在晶体成核阶段，采用了另一种析出剂——丙酮和异丙醇的混合溶液，并采用了较慢的流加速率，这时为了避免爆发成核，以得到较大的晶核，通过抑制成核速率，使晶体充分长大而得到较大的晶体。成核结晶过程应该在恒定的过饱和度下进行，这样可以避免结晶过程中出现二次成核，以保证产品质量。这一阶段，丙酮的流加速率控制尤为重要。

本发明中，步骤d)中所述的静置养晶是指在温度22～28℃下养晶20～30min。

析出晶体后养晶一段时间是很必要的，一方面养晶可以使新晶核在结晶液中充分分散，结晶液表面的小晶体不断被冲刷进入结晶体系中成为新的晶核，为生长提供更多的表面积，另一方面使新晶核不断长大，充分消耗体系的过饱和度。本发明在温度22～28℃下养晶20～30min可以得到粒度较大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体。

本发明还提供一种头孢美唑钠晶体的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)制备头孢美唑钠晶体

a)将头孢美唑钠溶于水中，得到头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌下向头孢美唑钠水溶液中流加无水乙醇，至有浑浊出现；

c)再在搅拌下向浑浊溶液中流加丙酮和异丙醇的混合溶液，至结晶析出；

d)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢美唑钠晶体。

上述方法中，步骤a)中所述的头孢美唑钠水溶液的浓度为1.4～2.6kg/L。

上述方法中，无水乙醇与丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1∶1～1∶4。

丙酮和异丙醇的混合溶液中，丙酮和异丙醇的体积比为1∶2～1∶4。

上述方法中，步骤b)所述的搅拌速度为250～300r/min，步骤c)中所述的搅拌速度为120～180r/min。

搅拌速度是结晶过程中一个非常重要的操作因素，对结晶成核与晶体生长都有影响。大量实验表明流体力学条件对溶析结晶过程产品的粒度、晶形有显著影响。结晶过程一股都有搅拌来保证一定水平的混合，搅拌转速过低，析出的结晶体不能均匀悬浮在母液中，局部过饱和度增大，对结晶过程的传热、传质都不利；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，易二次成核，致使产品的粒度分布不均匀，甚至出现双峰。另外，溶析过程易发生聚结，搅拌转速低时，粒子聚结严重，溶剂包藏明显，致使产品的纯度、晶形、粒度分布等均受到影响。本发明考察了不同搅拌速度对头孢美唑钠产品粒度的影响。本发明中，无水乙醇在一个较快的搅拌速度下加入，以减少晶核形成时间；晶核形成后，为避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，在过饱和溶液析出晶体后，在一个较低的转速下加入析出剂——丙酮和异丙醇的混合溶液，使微细晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。同时，采用本发明的转速，可以形成粒度较大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体。

上述方法中，步骤b)中所述的流加速率为10～15ml/min。

上述方法中，步骤c)中所述的流加速率为5～8ml/min。

析出剂丙酮和异丙醇的混合溶液、无水乙醇的流加速率对头孢美唑钠结晶过程的影响是很大的。在开始流加无水乙醇的过程时，溶液尚未达到临界区，允许析出剂以较大的速率加入，以减少反应时间。但在流加过程中，要注意避免局部浓度过高达到临界区，防止局部区域的抱晶。当无水乙醇滴加到一定量，无水乙醇——水体系达到一定饱和度时，溶液开始变得浑浊，出现晶体的析出，这时达到临界区，进入晶体成核阶段。在晶体成核阶段，采用了另一种析出剂——丙酮和异丙醇的混合溶液，并采用了较慢的流加速率，这时为了避免爆发成核，以得到较大的晶核，通过抑制成核速率，使晶体充分长大而得到较大的晶体。成核结晶过程应该在恒定的过饱和度下进行，这样可以避免结晶过程中出现二次成核，以保证产品质量。这一阶段，丙酮的流加速率控制尤为重要。

上述方法中，步骤d)中所述的静置养晶是指在温度22～28℃下养晶20～30min。

析出晶体后养晶一段时间是很必要的，一方面养晶可以使新晶核在结晶液中充分分散，结晶液表面的小晶体不断被冲刷进入结晶体系中成为新的晶核，为生长提供更多的表面积，另一方面使新晶核不断长大，充分消耗体系的过饱和度。本发明在温度22～28℃下养晶20～30min可以得到粒度较大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体。

采用上述方法制备的头孢美唑钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.1°、12.8°、14.4°、16.6°、19.5°、20.3°、20.9°、22.2°、23.1°、23.8°和24.9°显示。

发明人对申请号为200910305622.4的专利申请中经重结晶处理后的头孢美唑钠也使用Cu-K α射线测量，得到的X-射线粉末衍射图与本发明不同。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末中含有头孢美唑钠晶体，该晶体主粒度较大、粒度分布均一，从而很好地解决了由粒度偏小、粒度分布不均一而导致的上述问题；

(2)本发明所提供的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末产品质量合格，稳定性好。

附图说明

图1为本发明头孢美唑钠晶体的X-射线粉末衍射图；

图2为流加无水乙醇时的流加速度对头孢美唑钠晶体粒度分布的影响；

图3为流加丙酮和异丙醇的混合溶液时的流加速度对头孢美唑钠晶体粒度分布的影响。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】头孢美唑钠晶体的制备

a)在室温条件下，将14kg头孢美唑钠溶于10L水中，得到0.4kg/L的头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌速度为250r/min的搅拌下向上述头孢美唑钠水溶液中以速率为10ml/min流加70L无水乙醇，有浑浊出现；

c)再在搅拌速度为120r/min的搅拌下向上述浑浊溶液中以流加速率为5ml/min流加70L丙酮和异丙醇的混合溶液(丙酮和异丙醇的体积比为1∶2)，有大量晶体析出；

d)在温度22℃下养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到13.3kg头孢美唑钠晶体。

所得头孢美唑钠晶体的主粒度为80μm，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.1°、12.8°、14.4°、16.6°、19.5°、20.3°、20.9°、22.2°、23.1°、23.8°和24.9°显示，如图1所示。

【实施例2】头孢美唑钠晶体的制备

a)在室温条件下，将16kg头孢美唑钠溶于10L水中，得到0.6kg/L的头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌速度为300r/min的搅拌下向上述头孢美唑钠水溶液中以速率为15ml/min流加75L无水乙醇，有浑浊出现；

c)再在搅拌速度为180r/min的搅拌下向上述浑浊溶液中以流加速率为8ml/min流加150L丙酮和异丙醇的混合溶液(丙酮和异丙醇的体积为1∶4)，有大量晶体析出；

d)在温度28℃下养晶30min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到15.4kg头孢美唑钠晶体。

所得头孢美唑钠晶体的主粒度为120μm，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例3】头孢美唑钠晶体的制备

a)在室温条件下，将15kg头孢美唑钠溶于10L水中，得到0.5kg/L的头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌速度为280r/min的搅拌下向上述头孢美唑钠水溶液中以速率为12ml/min流加73L无水乙醇，有浑浊出现；

c)再在搅拌速度为160r/min的搅拌下向上述浑浊溶液中以流加速率为6ml/min流加219L丙酮和异丙醇的混合溶液(丙酮和异丙醇的体积比为1∶3)，有大量晶体析出；

d)在温度25℃下养晶25min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到14.4kg头孢美唑钠晶体。

所得头孢美唑钠晶体的主粒度为100μm，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例4】头孢美唑钠晶体的制备

a)在室温条件下，将20kg头孢美唑钠溶于10L水中，得到0.55kg/L的头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌速度为270r/min的搅拌下向上述头孢美唑钠水溶液中以速率为13ml/min流加72L无水乙醇，有浑浊出现；

c)再在搅拌速度为170r/min的搅拌下向上述浑浊溶液中以流加速率为7ml/min流加288L丙酮和异丙醇的混合溶液(丙酮和异丙醇的体积比为1∶2)，有大量晶体析出；

d)在温度24℃下养晶23min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到18.4kg头孢美唑钠晶体。

所得头孢美唑钠晶体的主粒度为110μm，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例5】头孢美唑钠晶体的制备

a)在室温条件下，将22kg头孢美唑钠溶于10L水中，得到0.6kg/L的头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌速度为260r/min的搅拌下向上述头孢美唑钠水溶液中以速率为14ml/min流加76L无水乙醇，有浑浊出现；

c)再在搅拌速度为140r/min的搅拌下向上述浑浊溶液中以流加速率为8ml/min流加76L丙酮和异丙醇的混合溶液(丙酮和异丙醇的体积比为1∶2.5)，有大量晶体析出；

d)在温度24℃下养晶27min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到19.6kg头孢美唑钠晶体。

所得头孢美唑钠晶体的主粒度为90μm，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例6】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体     1000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

共制成1000瓶

制备方法：

取实施例1所制备的头孢美唑钠晶体1000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【实施例7】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：0.5g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体      500g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

共制成1000瓶

制备方法：

取实施例1所制备的头孢美唑钠晶体500g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【实施例8】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：2.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体       2000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

共制成1000瓶

制备方法：

取实施例2所制备的头孢美唑钠晶体2000g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为2.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【实施例9】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体       990g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

苯甲酸钠                            10g

共制成1000瓶

制备方法：

在无菌生产环境条件下，取实施例3所制备的头孢美唑钠晶体990g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)和苯甲酸钠10g，混合均匀，然后分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【实施例10】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体        999g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

苯甲酸钠                             1g

共制成1000瓶

制备方法：

在无菌生产环境条件下，取实施例3所制备的头孢美唑钠晶体999g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)和苯甲酸钠1g，混合均匀，然后分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【实施例11】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体    995g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

苯甲酸钠                         5g

共制成1000瓶

制备方法：

在无菌生产环境条件下，取实施例3所制备的头孢美唑钠晶体995g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)和苯甲酸钠5g，混合均匀，然后分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【实施例12】注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末

规格：1.0g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

处方：

实施例1所制备的头孢美唑钠晶体   997g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)

苯甲酸钠                        3g

共制成1000瓶

制备方法：

在无菌生产环境条件下，取实施例4所制备的头孢美唑钠晶体997g(以C₁₅H₁₇N₇O₅S₃计)和苯甲酸钠3g，混合均匀，然后分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

【试验例1】

试验研究表明，搅拌对结晶过程的收率没有明显的影响，但是会影响产品的粒度分布。晶体的粒度分布是固体产品的一个重要质量指标。以M alvem Mastersizer S粒度测量仪为代表的激光测量技术是目前表征晶体粒度分布的主流，具有精度高、准确性好等优点。在其它操作条件相同的情况下，确保系统达到全混，本试验例考察了流加无水乙醇时的不同搅拌速度对头孢美唑钠晶体粒度分布的影响。见图2。

流加无水乙醇时，由于溶析结晶过程易发生聚结，搅拌速度低时，粒子聚结严重，溶剂包藏明显，致使产品的粒度分布受到影响。从图2可以看出，流加无水乙醇时的搅拌速度高时有利于获得平均粒度大的头孢美唑钠晶体。

本发明人经过大量的试验，发现流加无水乙醇时的搅拌速度为250～300r/min时可以形成主粒度大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体。

随着晶体的形成，如果继续在一个较大的搅拌速度下流加丙酮和异丙醇的混合溶液，会增大二次成核速率减小晶体粒度，为避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，在过饱和溶液析出晶体后，在一个较低的转速下加入析出剂——丙酮和异丙醇的混合溶液，使微细晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。

本发明人在其它操作条件相同的情况下，确保系统达到全混，考察了流加丙酮和异丙醇的混合溶液时的不同搅拌速度对头孢美唑钠晶体粒度分布的影响。见图3。

从图3可以看出，与上述结果相反，流加丙酮和异丙醇的混合溶液时的搅拌速度低时有利于获得平均粒度大的头孢美唑钠晶体。

本发明人经过大量的试验，发现流加丙酮和异丙醇的混合溶液时的搅拌速度为120～180r/min时可以形成主粒度大、粒度分布均一的头孢美唑钠晶体。

【试验例2】

该试验例为本发明的头孢美唑钠药物的稳定性试验。

1、影响因素试验：实施例6的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末在模拟上市包装的条件下，在高温(60℃)下放置10天，除在高温条件下有关物质有所增加，高湿、光照条件下略有变化外。其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均无明显变化。说明拟定的包装材料和方案符合要求。参考注射用头孢美唑钠标准，制定本品的贮藏条件为密封，在阴凉干燥处保存。

试验结果见表1所示：

表1、注射用头孢美唑钠影响因素试验结果

结果表明：注射用头孢美唑钠在高温、高湿和光照条件下各项指标均无明显变化。

对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

2、加速试验：实施例6的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末经加速试验(在温度40℃、相对湿度75％)6个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，加速试验6个月末期无菌和细菌内毒素检查均符合规定。表明本品按上述包装，在温度40℃、相对湿度75％的条件下基本稳定。

注射用头孢美唑钠模拟上市包装，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按质量标准中项目和方法进行考察，并与0天结果比较。试验结果见表2所示：

表2、注射用头孢美唑钠加速试验结果

对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

3、长期试验：实施例6的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末经长期试验(室温留样)12个月考察，各项指标均未发生明显变化，均在规定限度内。长期试验12个月无菌和细菌内毒素检查均符合规定。表明本品按上述包装，在室温留样的条件下基本稳定。

注射用头孢美唑钠模拟上市包装，在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，按质量标准中项目和方法进行考察，并与0天结果比较。试验结果见表3所示：

表3、注射用头孢美唑钠长期试验结果

对本发明其它实施例的注射用头孢美唑钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

Claims (9)

1.一种注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末含有头孢美唑钠99.0～99.9wt％和苯甲酸钠0.1～1.0％，其中所述头孢美唑钠为头孢美唑钠晶体；所述头孢美唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.1°、12.8°、14.4°、16.6°、19.5°、20.3°、20.9°、22.2°、23.1°、23.8°和24.9°显示。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的头孢美唑钠晶体的主粒度分布在80～120μm。

3.根据权利要求1或2所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末采用如下方法制备：

1)制备头孢美唑钠晶体

a)将头孢美唑钠溶于水中，得到头孢美唑钠水溶液；

b)在搅拌下向头孢美唑钠水溶液中流加无水乙醇，至有浑浊出现；

c)再在搅拌下向浑浊溶液中流加丙酮和异丙醇的混合溶液，至结晶析出；

d)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢美唑钠晶体；

2)无菌分装

在无菌生产环境条件下，将苯甲酸钠和步骤1)所制备的头孢美唑钠晶体按所述的用量进行投料混匀，然后分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末。

4.根据权利要求3所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，步骤a)中所述的头孢美唑钠水溶液的浓度为1.4～2.6kg/L。

5.根据权利要求3所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，无水乙醇与丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1∶1～1∶4；丙酮和异丙醇的混合溶液中，丙酮和异丙醇的体积比为1∶2～1∶4。

6.根据权利要求3所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，步骤b)所述的搅拌速度为250～300r/min，步骤c)中所述的搅拌速度为120～180r/min。

7.根据权利要求3所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，步骤b)中所述的流加速率为10～15ml/min。

8.根据权利要求3所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，步骤c)中所述的流加速率为5～8ml/min。

9.根据权利要求3所述的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末，其特征在于，步骤d)中所述的静置养晶是指在温度22～28℃下养晶20～30min。

Images