CN102838623B - 头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法和含有该化合物晶体的无菌粉针 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法，以及含有该化合物晶体的无菌粉针。所述的头孢米诺钠化合物晶体具有图3所示的X射线衍射图谱。该头孢米诺钠化合物晶体是一种不同于现有文献报道的头孢米诺钠七水合物的新的晶型，经试验发现，该晶型的头孢米诺钠化合物晶体具有较低的高分子聚合物含量，较优良的稳定性，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显。

Description

头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法和含有该化合物晶体的无菌粉针

技术领域

本发明属于药物化合物的制备领域，具体地说涉及一种头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法，以及含有该化合物晶体的无菌粉针。

背景技术

头孢米诺钠，英文名：Cefminox Sodium，其化学名称为：（6R，7S）-7-[[[[（S）-2-（2-氨基-2-羧基乙基）巯]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₆H₂₀N₇O₇S₃Na，分子量：541.57，化学结构式为下式（I）：

式（I）

头孢米诺钠为第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阴性和阳性均具有较好的抗菌作用，特别对大肠杆菌、克雷白杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白（pBP）显示很强亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合已促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。临床上可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。

US4357331，首次公开了化合物米诺及其钠盐以及其合成制备方法。US4555404，公开如下式（II）头孢米诺钠的七水合物及其制备方法，制备方法为将合成产物头孢米诺钠，溶解于水和亲水性溶剂的混合溶剂系统，在低温条件沉淀析出制得，所述亲水性溶剂包含醇溶剂，如乙醇、异丙醇、醚溶剂，如四氢呋喃、二氧六环，酮溶剂，如丙酮，氨溶液，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，亚砜溶剂，如二甲亚砜，腈溶剂，如乙腈等。

式（II）

文献（头孢米诺钠的合成工艺和质量标准研究，王浩，2007年12月，天津大学硕士论文）公开了一种无菌头孢米诺钠七水合物的精制方法，方法为将头孢米诺钠七水合物粗品3.52kg溶于23.7L去离子水中，溶解后，加入针剂用活性炭0.3kg，搅拌30分钟后先进行粗过滤，然后用0.2μm微孔滤膜过滤到200L搪瓷玻璃罐中，在搅拌下加入丙酮50L，使结晶，搅拌1小时，再输入74L丙酮，搅拌1小时（冷却），使结晶完全，过滤并收集无菌头孢米诺钠七水合物，干燥得3.04kg左右（收率约65%）。

药物的结晶水合物及其晶型物理形态影响着药物制剂的开发，同时不同结晶水合物及其晶型可能产生不同的生物利用度，为了促进头孢米诺钠药物的开发和使用，本技术领域仍需适合药物配制的、高纯度的、良好稳定性的头孢米诺钠水合物及其晶型。

CN102363621A公开了一种头孢米诺钠六水合物，其在X射线衍射图中已2θ角表示在21.80°、27.44°、29.34°、31.66°、39.14°和45.40°处有峰。该头孢米诺钠六水合物结晶纯度高（＞99.5%）、稳定性好，易于药物组合物的配制和使用。本发明还提供该头孢米诺钠六水合物的制备方法及含有该水合物的药物组合物，该制备方法工艺简单，在常温条件下即可制备，易于产业化生产。

CN102276630A公开了一种头孢米诺钠结晶化合物，所述的头孢米诺钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、6.9°、8.5°、10.3°、12.1°、15.1°、15.9°、17.4°、19.5°、21.7°和24.°6处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有所述头孢米诺钠结晶化合物的头孢米诺钠组合物粉针，所述组合物粉针组分为：所述头孢米诺钠结晶化合物95～100份，苯甲酸钠0.1～1份。

然而与同类其他药物一样，头孢米诺钠在临床上常引发过敏性休克反应，严重威胁着患者的安全。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低头孢米诺钠原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低，是降低过敏性休克反应发生的有效途径。

发明内容

本发明的第一目的就在于提供一种头孢米诺钠化合物晶体，该化合物晶体较现有技术相比，具有较低的高分子聚合物含量，较优良的稳定性，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显。

本发明的第二目的在于提供一种上述头孢米诺钠化合物晶体的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下就可实现。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述头孢米诺钠化合物晶体的无菌粉针。

本发明的第一目的通过以下技术方案实现：

一种头孢米诺钠化合物晶体，是下式（II）所示的化合物，

式（II）

上述头孢米诺钠化合物晶体在X射线衍射图中以2θ角表示在4.21°、5.00°、6.25°、7.14°、8.96°、10.00°、11.11°、12.68°、13.07°、14.00°、14.89°、16.86°、17.32°、18.21°、18.93°、19.46°、20.18°、20.89°、21.64°、22.14°、23.21°、24.54°、26.07°、26.43°、26.79°、28.36°、30.89°、32.32°、32.93°、34.46°、37.50°、39.46°、40.43°、41.07°、42.54°、43.75°、44.36°、45.18°、46.43°和49.11°处有特征峰，误差为±0.2°。

本发明的头孢米诺钠化合物晶体，热重（TG）分析其损失为18.61%。

本发明的头孢米诺钠化合物晶体，差示扫描量热（DSC）分析其熔点为99.1℃。

为了比较本发明所制得的头孢米诺钠化合物晶体是否与现有技术的头孢米诺钠七水合物具有相同的晶型，本发明按照现有技术US4555404公开的头孢米诺钠七水合物的制备方法，制备得到头孢米诺钠七水合物产品，具体制备方法如实施例1，对所得头孢米诺钠七水合物进行X射线衍射、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）分析。所得头孢米诺钠七水合物在X射线衍射图的具体各特征峰以2θ角表示如下，误差为±0.2°：

峰号	2θ角	峰号	2θ角
				1	8.93	16	29.43
2	10.64	17	30.54
				3	12.49	18	31.11
4	13.62	19	32.28
				5	15.61	20	32.84
6	17.94	21	35.81
				7	18.51	22	36.43
8	19.10	23	40.26
				9	20.98	24	42.55
10	21.52	25	44.74
				11	22.66	26	48.83
12	23.83
				13	25.15
14	25.86
				15	27.11

所得头孢米诺钠七水合物，热重（TG）分析其损失为18.57%，差示扫描量热（DSC）分析其熔点为89.7℃。

因此，本发明所提供的头孢米诺钠化合物晶体与现有技术的头孢米诺钠七水合物具有相同数目的结晶水，但是是一种不同于现有文献报道的头孢米诺钠七水合物的新的晶型。

本发明的头孢米诺钠化合物晶体和现有技术的头孢米诺钠七水合物的X射线衍射采用D/max-3A型X射线衍射仪，在Cu靶K α1射线，管流电压：35kv，电流：25mA，10℃/min条件下测定2θ范围：3°-50°。

热重（TG）分析采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪，气氛：空气，20ml/min；升温速率：10℃/min，从室温升温至200℃记录曲线。

差示扫描量热（DSC）分析采用德国NETZSCH公司DSC204F1查时扫描量热仪，气氛：N2，20ml/min；升温速率：10℃/min，从室温升温至250℃记录曲线。

通过KBr法对本发明的头孢米诺钠化合物晶体和现有技术的头孢米诺钠七水合物进行红外吸收测定，本发明的头孢米诺钠化合物晶体和现有技术的头孢米诺钠七水合物的红外吸收光谱一致。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种上述头孢米诺钠化合物晶体的制备方法，该方法为：

将头孢米诺钠七水合物粗品溶于水中，控制溶液的pH值6.3～6.9、温度18～30℃，搅拌下向溶液中加入无水乙醇和丙酮的混合溶液至结晶析出，然后再在搅拌下加入正丁醇和四氢呋喃的混合溶液，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体。

本发明通过调节头孢米诺钠七水合物水溶液的pH值，控制溶液的温度，并采用分次向溶液中加入适当的不同混合溶剂的方法，以控制溶液的饱和过程，得到头孢米诺钠七水合物的新的晶型。

本发明中，头孢米诺钠七水合物粗品可为市售的头孢米诺钠原料药，可也为参照现有技术制备的头孢米诺钠七水合物，如参照US4555404公开的头孢米诺钠七水合物的制备方法制得。

本发明的制备方法中，所述无水乙醇和丙酮采用滴加的方法加入。

本发明的制备方法中，所述滴加是以420～480ml/h的速度滴加。

头孢米诺钠七水合物结晶过程中，向头孢米诺钠七水合物水溶液中加入与头孢米诺钠七水合物不溶的溶剂无水乙醇和丙酮使头孢米诺钠七水合物逐步达到饱和或过饱和状态，即可逐步析出晶体；为了避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，本发明中，溶剂无水乙醇和丙酮采用滴加的方式加入。

本发明的制备方法中，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度为100～150转/分钟；加入正丁醇和四氢呋喃的混合溶液时的搅拌速度为30～70转/分钟。

同时，为了避免头孢米诺钠七水合物过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，本发明中还对加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度进行了控制。本发明中，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度控制在100～150转/分钟。在过饱和溶液析出晶体后，再在一个较低的搅拌速度30～70转/分钟的条件下继续加入与头孢米诺钠七水合物不溶的溶剂正丁醇和四氢呋喃的混合溶液，以使微细的晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。

本发明的制备方法中，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为1:3～1:8；所述正丁醇和四氢呋喃的混合溶液中正丁醇和四氢呋喃的体积比为2:1～5:1。

所述无水乙醇和丙酮的混合溶液与所述正丁醇和四氢呋喃的混合溶液的体积比为1:1～1:3。

本发明的制备方法中，所述洗涤为用无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤1～3次。

其中洗涤用无水乙醇和丙酮的混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比同上。

本发明的结晶方法无论分批结晶、连续结晶、搅拌结晶、静置结晶等结晶操作如何，都可以实施。

本发明的第三目的通过以下技术方案来实现：

本发明所述的头孢米诺钠无菌粉针是将所述的头孢米诺钠化合物晶体经无菌分装得到的。

本发明所述的注射用头孢米诺钠组合物无菌粉末是在无菌生产环境条件下，将所制备的结晶形式的头孢米诺钠化合物晶体按不同的规格分装于抗生素玻璃瓶中，加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

即在无菌生产环境条件下，通过机械分装于抗生素玻璃瓶中，制备0.5g、0.75g、1.0g、1.5g或2.0g的注射用头孢米诺钠粉针剂，临床使用时加注射用水溶解稀释即可。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的头孢米诺钠化合物晶体是一种不同于现有文献报道的头孢米诺钠七水合物的新的晶型，经试验发现，该晶型的头孢米诺钠化合物晶体具有较低的高分子聚合物含量，较优良的稳定性，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显；

（2）本发明制备头孢米诺钠化合物晶体的方法简单、快捷、在常温条件下即可制备，易于工业化生产；

（3）本发明的注射用头孢米诺钠无菌粉针具有优良的稳定性。

附图说明

图1为CN102276630A公开的头孢米诺钠结晶化合物的X射线衍射图谱；

图2为CN102363621A公开的头孢米诺钠七水合物的X射线衍射图谱；

图3为本发明实施例1所制得的头孢米诺钠化合物晶体的X射线衍射图谱；

图4为本发明实施例1所制得的头孢米诺钠化合物晶体的差示扫描量热分析图谱；

图5为本发明实施例1所制得的头孢米诺钠化合物晶体的热重分析图谱。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】参照现有技术制备头孢米诺钠七水合物

头孢米诺钠原料按照US4357331说明书实施例4的方法制备，将含有92g的7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫）甲基）-3-头孢-4-羧酸悬浮与1L水中，在低温条件下加入饱和碳酸氢钠水溶液调整其pH值到7.2，在该混合溶液中加入46.3g的D-半胱氨酸盐酸盐，冷却，在室温下搅拌30到40分钟，在此期间调整pH值到7.1到7.2之间。该反应混合物利用50×700厘米柱（含8000ml Diaion HP-20）进行柱分离，用水洗涤，从水洗脱组分中得到52.6g的头孢米诺钠。

头孢米诺钠七水合物按照US4555404说明书实施例1的方法制备，将上述制得的头孢米诺钠10.3g，溶于100mL水中，降温至0℃～5℃，用6mol/L的盐酸调节PH到3.0，然后加入100mL的乙酸乙酯，搅拌15分钟，分相，静置30分钟，分离水层，加入6mol/L的NaOH调节pH至6.5。浓缩混合溶液至原有体积的一半，再次调节pH至6.5，再浓缩溶液至44ml，在0℃～5℃下搅拌2.5小时，在5℃下放置过夜，洗出沉淀物，用温度为0℃～5℃，浓度为50%水/异丙醇的混合溶液清洗两次，得到头孢米诺钠七水合物的粗产物13.1g。

将上述所得的头孢米诺钠七水合物的粗产物13.1g溶于45℃～50℃的无热源水中，过滤，滤液在0℃～5℃下搅拌3小时，然后在5℃条件下放置过夜，过滤，用15ml温度为0℃～5℃浓度为50%水/异丙醇的混合溶液清洗，干燥5～6小时，得到10.5g头孢米诺钠七水合物产物。

所得头孢米诺钠七水合物的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。

【实施例2】头孢米诺钠化合物晶体的制备

在室温条件下，向反应釜投入5g头孢米诺钠七水合物粗品，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.3，控制滤液的温度为18℃，在每分钟100转的搅拌速度下，以420ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液（无水乙醇和丙酮的体积比为1：3）至结晶析出，然后再在每分钟30转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入200ml正丁醇和四氢呋喃的混合溶液（正丁醇和四氢呋喃的体积比为2：1），使结晶完全，过滤，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体4.67g。

所得头孢米诺钠化合物晶体的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）图谱分别如图3、图4和图5所示。

热重（TG）分析所得头孢米诺钠化合物晶体的损失为18.61%，热重（TG）分析图谱所示水分损失的情况表明头孢米诺钠化合物晶体中所含水分是以稳定的结晶水形式与头孢米诺钠构成。

【实施例3】头孢米诺钠化合物晶体的制备

在室温条件下，向反应釜投入5g头孢米诺钠七水合物粗品，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.9，控制滤液的温度为30℃，在每分钟150转的搅拌速度下，以480ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液（无水乙醇和丙酮的体积比为1：8）至结晶析出，然后再在每分钟70转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入600ml正丁醇和四氢呋喃的混合溶液（正丁醇和四氢呋喃的体积比为5：1），使结晶完全，过滤，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体4.66g。

所得头孢米诺钠化合物晶体1的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）图谱与实施例2一致。

【实施例4】头孢米诺钠化合物晶体的制备

在室温条件下，向反应釜投入5g头孢米诺钠七水合物粗品，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.5，控制滤液的温度为25℃，在每分钟120转的搅拌速度下，以450ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液（无水乙醇和丙酮的体积比为1：5）至结晶析出，然后再在每分钟50转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入400ml正丁醇和四氢呋喃的混合溶液（正丁醇和四氢呋喃的体积比为3：1），使结晶完全，过滤，用65ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体4.65g。

所得头孢米诺钠化合物晶体1的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）图谱与实施例2一致。

【实施例5】头孢米诺钠化合物晶体的制备

在室温条件下，向反应釜投入5g头孢米诺钠七水合物粗品，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.6，控制滤液的温度为26℃，在每分钟130转的搅拌速度下，以460ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液（无水乙醇和丙酮的体积比为1：6）至结晶析出，然后再在每分钟60转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入250ml正丁醇和四氢呋喃的混合溶液（正丁醇和四氢呋喃的体积比为4：1），使结晶完全，过滤，用50ml无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体4.67g。

所得头孢米诺钠化合物晶体1的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）图谱与实施例2一致。

【实施例6】头孢米诺钠化合物晶体的制备

在室温条件下，向反应釜投入5g头孢米诺钠七水合物粗品，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.9，控制滤液的温度为28℃，在每分钟150转的搅拌速度下，以480ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液（无水乙醇和丙酮的体积比为1：5.5）至结晶析出，然后再在每分钟70转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入600ml正丁醇和四氢呋喃的混合溶液（正丁醇和四氢呋喃的体积比为3.5：1），使结晶完全，过滤，用65ml前述无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体4.66g。

所得头孢米诺钠化合物晶体1的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）图谱与实施例2一致。

【实施例7】头孢米诺钠化合物晶体的制备

在室温条件下，向反应釜投入5g头孢米诺钠七水合物粗品，加入50ml的水溶解，搅拌28分钟，过滤，用冰醋酸调节滤液pH为6.9，控制滤液的温度为30℃，在每分钟150转的搅拌速度下，以480ml/h的速度缓慢滴加200ml无水乙醇和丙酮的混合溶液（无水乙醇和丙酮的体积比为1：7）至结晶析出，然后再在每分钟70转的搅拌下，控制溶液的过饱和浓度，继续徐徐加入600ml正丁醇和四氢呋喃的混合溶液（正丁醇和四氢呋喃的体积比为3.8：1），使结晶完全，过滤，用50ml前述无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤两次，抽干，减压干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体4.66g。

所得头孢米诺钠化合物晶体1的X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析（DSC）和热重分析（TG）图谱与实施例2一致。

【制剂实施例1】注射用头孢米诺钠无菌粉针

规格：1.0g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

处方：

实施例1所制备的头孢米诺钠化合物晶体1000g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

                                                                共制成1000瓶

制备方法：

取实施例1所制备的头孢米诺钠化合物晶体1000g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢米诺钠无菌粉针。

【制剂实施例2】注射用头孢米诺钠无菌粉针

规格：0.5g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

处方：

实施例2所制备的头孢米诺钠化合物晶体500g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

                                                                共制成1000瓶

制备方法：

取实施例2所制备的头孢米诺钠化合物晶体500g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢米诺钠无菌粉针。

【制剂实施例3】注射用头孢米诺钠无菌粉针

规格：2.0g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃）

处方：

实施例3所制备的头孢米诺钠化合物晶体2000g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

                                                             共制成1000瓶

制备方法：

取实施例3所制备的头孢米诺钠化合物晶体2000g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为2.0g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢米诺钠无菌粉针。

【制剂实施例4】注射用头孢米诺钠无菌粉针

规格：0.5g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

处方：

实施例4所制备的头孢米诺钠化合物晶体250g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计）

                                                                共制成1000瓶

制备方法：

取实施例4所制备的头孢米诺钠晶体250g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.25g（以C₁₆H₂₁N₇O₇S₃计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢米诺钠无菌粉末。

比较例1

高分子聚合物含量比较试验

（1）加速试验

将下列各样品在温度40℃，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按照“头孢米诺钠高分子聚合物的测定”【高丹玲.头孢米诺钠高分子聚合物的测定（J），海峡药学，2006，18（6）：45-47】测定各样品中高分子聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表1所示：

试验品：本发明实施例2所制得的头孢米诺钠化合物晶体；

对照品A：按照CN102363621A实施例6制得的头孢米诺钠七水合物；

对照品B：按照CN102276630A实施例1制得的头孢米诺钠结晶化合物；

对照品C：市售的头孢米诺钠原料药。（深圳信立泰药业有限公司生产）

表1、加速试验各样品中高分子聚合物的含量

	0天	1月	2月	3月	6月
						试验品	0.014%	0.016%	0.017%	0.017%	0.018%
对照品A	0.024%	0.034%	0.038%	0.047%	0.053%
						对照品B	0.018%	0.026%	0.033%	0.048%	0.056%
对照品C	0.023%	0.037%	0.045%	0.051%	0.063%

（2）长期试验

各样品（各样品编号同上述加速试验）在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，按照“头孢米诺钠高分子聚合物的测定”【高丹玲.头孢米诺钠高分子聚合物的测定（J），海峡药学,2006，18（6）：45-47】测定各样品中高分子聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表2所示：

表2、加速试验各样品中高分子聚合物的含量

	0天	3月	6月	9月	12月
						试验品	0.013%	0.014%	0.015%	0.016%	0.018%
对照品A	0.023%	0.033%	0.039%	0.046%	0.052%
						对照品B	0.017%	0.026%	0.034%	0.049%	0.055%
对照品C	0.022%	0.035%	0.049%	0.052%	0.067%

从上述比较试验结果可以看出，与对照品A、B、C相比，本发明的头孢米诺钠化合物晶体的高分子聚合物含量较低，稳定性优良，高分子聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加不明显。

对本发明其它实施例所制得的头孢米诺钠化合物晶体也进行了上述比较试验，其获得的结果相似。

试验例1

该试验为本发明的头孢米诺钠药物的稳定性试验。

1、影响因素试验：制剂实施例1的注射用头孢米诺钠无菌粉末在模拟上市包装的条件下，在高温（60℃）下放置10天，除在高温条件下有关物质有所增加，高湿、光照条件下略有变化外。其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均无明显变化。试验结果见表3所示：

表3、注射用头孢米诺钠影响因素试验结果

结果表明：注射用头孢米诺钠在高温、高湿和光照条件下各项指标均无明显变化。

对本发明其它制剂实施例的注射用头孢米诺钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

2、加速试验：制剂实施例1的注射用头孢米诺钠模拟上市包装，在温度40℃、相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物等项目，并与0天结果比较。试验结果见表4所示：

表4、注射用头孢米诺钠加速试验结果

对本发明其它制剂实施例的注射用头孢米诺钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

3、长期试验：制剂实施例1的注射用头孢米诺钠无菌粉末模拟上市包装，在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，考察性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物等项目，并与0天结果比较。试验结果见表5所示：

表5、注射用头孢米诺钠长期试验结果

对本发明其它制剂实施例的注射用头孢米诺钠进行了相同的试验，具有相似的结果。

Claims (9)

1.一种头孢米诺钠化合物晶体，是下式（II）所示的化合物，

所述的头孢米诺钠化合物晶体具有如图3所示的X射线衍射图谱。

2.一种权利要求1所述的头孢米诺钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：将头孢米诺钠七水合物粗品溶于水中，控制溶液的pH值6.3～6.9、温度18～30℃，搅拌下向溶液中加入无水乙醇和丙酮的混合溶液至结晶析出，然后再在搅拌下加入正丁醇和四氢呋喃的混合溶液，使结晶完全，过滤，洗涤，干燥，得到头孢米诺钠化合物晶体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液采用滴加的方法加入。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述滴加是以420～480ml/h的速度滴加。

5.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，加入无水乙醇和丙酮的混合溶液时的搅拌速度为100～150转/分钟；加入正丁醇和四氢呋喃的混合溶液时的搅拌速度为30～70转/分钟。

6.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液中无水乙醇与丙酮的体积比为1:3～1:8；所述正丁醇和四氢呋喃的混合溶液中正丁醇和四氢呋喃的体积比为2:1～5:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述无水乙醇和丙酮的混合溶液与所述正丁醇和四氢呋喃的混合溶液的体积比为1:1～1:3。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤为用无水乙醇和丙酮的混合溶液洗涤1～3次。

9.一种头孢米诺钠无菌粉针，其特征在于，所述的头孢米诺钠无菌粉针含有权利要求1所述的头孢米诺钠化合物晶体。

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