CN103588787B - 一种头孢米诺钠晶体及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢米诺钠新晶体及该晶体的制备方法，所述晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.60°、9.00°、10.68°、12.58°、12.74°、13.70°、15.34°、15.60°、17.00°、18.00°、18.54°、19.18°、21.02°、21.52°、21.86°、22.70°、23.86°、24.24°、24.90°、25.18°、25.90°、26.54°、27.12°、27.54°、29.38°、30.62°、31.22°、32.24°、32.84°、34.30°、35.88°、36.32°、36.44°、36.54°、38.14°、39.10°、39.62°、40.32°、41.04°、41.78°、43.44°、43.70°、44.04°、45.02°、45.88°、47.64°、48.20°、48.80°、55.90°和57.64处显示出特征衍射峰。该头孢米诺钠晶体为一类新晶体，在所有晶体中有关物质的量最低、有效性最高，热稳定性最好、复溶速率最快、安全性最高。本发明制备方法简单、重现性好，具有巨大的实用价值。

Description

一种头孢米诺钠晶体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种头孢米诺钠的新晶型，具体涉及一种头孢米诺钠晶体及其制备方法与应用。
背景技术
头孢米诺钠（CefminoxSodium）是头霉素衍生物，由日本明治制果株式会社开发，1987年首先在日本上市。1992年我国始进口该品种，2004年由深圳（南昌）立健药业有限公司率先国产上市。其作用和性质与第三代头孢菌素相近。临床用于敏感细菌引起的呼吸系统、泌尿系统、腹腔、盆腔感染，也可用于败血症的治疗。
结构信息：头孢米诺钠，化学名：(+)-(6R,7S)-7-[(S)-2-（2-氨基-2-羧基乙硫基）-乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）-硫]-甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-羧酸钠盐七水合物。分子式为C16H20N7NaO7S3·7H2O，分子量为667.66。本品为白色至微黄色结晶性粉末，无臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在无水乙醇、乙醚、三氯甲烷或丙酮中不溶。
七水合头孢米诺钠是头孢米诺钠的常规晶型，目前全部市售产品均为该晶型状态。然而根据结晶工艺的不同，其七水合头孢米诺钠的结晶性质也有差异。主要表现为产品货架期稳定性差异，其中包括性状、溶液的澄清度和有关物质等质控项目均显现有不同结果。因此，提出一种高质量的七水合头孢米诺钠晶体具有重要意义。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢米诺钠晶体，该晶体在货架期内能够保持良好的安全性，同时在不良贮存条件下同样维持较高的稳定性水平，具有广阔的应用前景。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢米诺钠晶体，所述头孢米诺钠晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.60°、9.00°、10.68°、12.58°、12.74°、13.70°、15.34°、15.60°、17.00°、18.00°、18.54°、19.18°、21.02°、21.52°、21.86°、22.70°、23.86°、24.24°、24.90°、25.18°、25.90°、26.54°、27.12°、27.54°、29.38°、30.62°、31.22°、32.24°、32.84°、34.30°、35.88°、36.32°、36.44°、36.54°、38.14°、39.10°、39.62°、40.32°、41.04°、41.78°、43.44°、43.70°、44.04°、45.02°、45.88°、47.64°、48.20°、48.80°、55.90°和57.64处显示出特征衍射峰。
具体地，本发明所述头孢米诺钠晶体具有如图1所示的粉末X射线衍射图,将其与现有技术公开的其他头孢米诺钠相比，具有不同的粉末X射线衍射图，对比图见图2。
由X射线粉末衍射图可知，本发明得到了一种全新的头孢米诺钠晶体。
此外，本发明所述头孢米诺钠晶体为7水合物，根据单晶衍射结果反映，本发明得到的七水合头孢米诺钠的结晶水中4个结晶水通过化学键与头孢米诺钠链接，而另外3个结晶水呈游离态，每一晶格由3个游离态结晶水和链接有4个结晶水的头孢米诺（钠）组成。
本发明的第二目的在于提供上述头孢米诺钠晶体的制备方法，所述制备方法包括：
步骤1：取头孢米诺钠粗品的水溶液，搅拌下向其中缓慢加入有机溶剂无水乙醇、丙酮和/或异丙醇，出现浑浊时停止搅拌，静置15～30分钟；
步骤2：搅拌下继续加入有机溶剂无水乙醇、丙酮和/或异丙醇，有机溶剂的最大加入体积不得多于原头孢米诺钠粗品水溶液的体积；步骤3：将步骤2中得到的溶液，放置于避光、低温条件下养晶；
步骤4：将步骤3得到的晶体过滤，滤饼用经洗涤，干燥即得。
其中，本发明步骤1所述头孢米诺钠粗品即为现有技术公开的市售产品，具体的获取和选择为本领域技术人员所掌握。如以7ACA为原料，与MMT缩合成7-TMCA，经羧基保护、7位甲氧基修饰形成MMTCA、7MAC，再经酰化和脱羧基保护，再与D-半胱氨酸缩合最终完成头孢米诺钠。
本发明所述头孢米诺钠晶体的制备方法，优选所述头孢米诺钠粗品的水溶液制备方法为：取头孢米诺钠粗品配制成浓度为0.1～0.4g/ml的水溶液，温度控制在18～25℃，搅拌溶液至澄清后，调节溶液的pH值为4.5～5.7，静置20～25分钟即得。
该过程中去离子水温度过低导致头孢米诺钠溶解量较低，影响结晶效率、温度过高导致结晶过程中头孢米诺钠易发生降解，影响产品纯度。
此外，步骤1中搅拌速度为5-10rpm。在该搅拌速度下，正反溶剂与头孢米诺之间形成了一种特殊的溶液体系，有利于后续进一步加入反溶剂析晶，控制得到高质量的头孢米诺钠晶体。
本发明所述头孢米诺钠晶体的制备方法，优选步骤1和2中有机溶剂为为丙酮-异丙醇按体积比2:3～3:2，优选1：1混合得到的混合溶液。
本发明通过选择适合的溶剂用于养晶，经试验证明，结晶度与溶剂的种类相关，其中洁净度从高至低以此为异丙醇、丙酮和无水乙醇，而晶格稳定性又以丙酮为最佳。此外，步骤2中有机溶剂的体积用量为头孢米诺钠粗品水溶液的0.6-1.0倍，搅拌速度为5-10rpm。
本发明所述头孢米诺钠晶体的制备方法，优选步骤3控制养晶温度为4～6℃，养晶时间为24～48小时，养晶过程中溶液的蒸发量按体积百分比为20～50%。该过程中，过短的养晶时间可能导致结晶产率偏低，而由于头孢米诺钠的溶液稳定性较差，过长的养晶时间又会导致产品纯度的下降。
其中，步骤4中洗涤所使用的溶剂同步骤2。
作为本发明的最佳实施方式，更优选所述制备方法包括如下步骤：
取头孢米诺钠粗品配置成水溶液，其中头孢米诺钠粗品为2.6g、去离子水为12ml，调节水溶液pH值至4.9，溶液温度至23℃，以10rpm的速度搅拌下向其中缓慢加入丙酮-异丙醇（1:1）混合溶液，出现浑浊时停止搅拌，静置15分钟；以5rpm的速度搅拌下继续加入丙酮-异丙醇（1:1）混合溶液，丙酮-异丙醇（1:1）混合溶液的总加入体积为12ml；将得到的溶液，放置于避光、具有良好通风、环境温度为4℃条件下进行养晶，养晶时间为30小时，溶液蒸发量为10ml；将得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，在温度为19℃条件下，常压干燥即得。得到的头孢米诺钠为2.2g，产率85%。
除特殊说明外，本发明所述制备方法中，重量体积比的单位为g/ml。
本发明通过对溶剂的选择、温度、搅拌速度和养晶时间等方面的综合控制，得到了一种简单易行的制备方法，能快速得到本发明所述的高质量晶体，适宜推广应用在实际生产中。
此外，本发明的第三目的在于保护含有上述头孢米诺钠晶体的药物组合物，具体该药物组合物包括但不限于为粉针、冻干粉或固体制剂等。本发明所述组合物可以进一步含有药学可接受的载体。譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂；当所述组合物为片剂时，所述药学可接受的载体可以是崩解剂、赋形剂等。由于本发明所得到的头孢米诺钠晶体具有理想的理化性能，因此，本领域技术人员可以预见将其制备成各种药物制剂后，也能进一步提供所述药物制剂的稳定性及疗效，而具体剂型及其处方的确定为本领域技术人员所掌握。
更优选地，本发明所述的药物组合物为粉针。此外，本发明所述的粉针还可以进一步含有药学上可接受的各种载体，如甘露醇等。具体的选择和用量的确定为本领域技术人员所掌握。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
1、复溶速率相较现有市售的头孢米诺钠产品，本发明头孢米诺钠晶体具有更好的复溶速率，在临床使用中，提高粉针剂的溶解速率，减少不溶性微粒在注射过程中的应用风险，有效的提高制剂安全性与有效性；
2、热稳定性相较现有市售的头孢米诺钠产品，本发明头孢米诺钠晶体具有更好的热稳定性，该晶体在货架期内能够保持良好的安全性，同时在不良贮存条件下同样维持较高的稳定性水平。
附图说明
图1是本发明头孢米诺钠晶体的X射线粉末衍射图；
图2是本发明与现有技术公开的头孢米诺钠晶体的X射线粉末衍射对比图；
图3是本发明头孢米诺钠晶体的单晶模拟图；
图4是本发明头孢米诺钠晶体的单晶空间结构图；
图5是本发明头孢米诺钠晶体的单个晶胞结构图；
图6为本发明所述头孢米诺钠晶体热重分析图；
图7为各头孢米诺钠晶体复溶速率结果对比示意图；
图8为本发明所述头孢米诺钠晶体热稳定性加速试验结果示意图；
图9-11为现有技术公开的头孢米诺钠晶体加速试验结果示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步描述。
实施例1头孢米诺钠晶体的制备
取头孢米诺钠粗品配置成水溶液，其中头孢米诺钠粗品为2.6g、去离子水为12ml（溶液浓度为0.22g/ml），调节水溶液pH值至4.9，溶液温度至23℃；
10rpm速度搅拌下向水溶液中缓慢加入丙酮-异丙醇（1:1）混合溶液，出现浑浊时停止搅拌，静置15分钟；5rpm速度搅拌下继续加入丙酮-异丙醇（1:1）混合溶液，丙酮-异丙醇（1:1）混合溶液的总加入体积为12ml；将得到的溶液，放置于避光、具有良好通风、环境温度为4℃条件下进行养晶，养晶时间为30小时，溶液蒸发量为10ml；将得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，在温度为19℃条件下，常压干燥即得。得到的头孢米诺钠为2.2g，产率85%。
本实施例所得头孢米诺钠晶体X射线粉末衍射图见图1，单晶模拟图见图3，单晶空间结构图见图4；单个晶胞结构图见图5；热重分析见图6（该热重分析图验证了本发明所得头孢米诺钠晶体为七水合物）。
实施例2头孢米诺钠晶体的制备
取头孢米诺钠粗品配置成水溶液，其中头孢米诺钠粗品为2.6g、去离子水为12ml（溶液浓度为0.22g/ml），调节水溶液pH值至5.0，溶液温度至25℃；
10rpm速度搅拌下向水溶液中缓慢加入无水乙醇，出现浑浊时停止搅拌，静置15分钟；10rpm速度搅拌下继续加入无水乙醇，无水乙醇的总加入体积为12ml；将得到的溶液，放置于避光、具有良好通风、环境温度为4℃条件下进行养晶，养晶时间为30小时，溶液蒸发量为9ml；将得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，在温度为19℃条件下，常压干燥即得。得到的头孢米诺钠为2.1g，产率81%。
本实施例所得头孢米诺钠晶体X射线粉末衍射图见图1，单晶模拟图见图3，单晶空间结构图见图4；单个晶胞结构图见图5；热重分析见图6（该热重分析图验证了本发明所得头孢米诺钠晶体为七水合物）。
实施例3头孢米诺钠晶体的制备
取头孢米诺钠粗品配置成水溶液，其中头孢米诺钠粗品为1.2g、去离子水为12ml（溶液浓度为0.1g/ml），调节水溶液pH值至4.5，溶液温度至18℃；
10rpm速度搅拌下向水溶液中缓慢加入无水乙醇，出现浑浊时停止搅拌，静置20分钟；10rpm速度搅拌下继续加入无水乙醇，无水乙醇的总加入体积为7.2ml；将得到的溶液，放置于避光、具有良好通风、环境温度为6℃条件下进行养晶，养晶时间为24小时，溶液蒸发量为9ml；将得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，在温度为20℃条件下，常压干燥即得。得到的头孢米诺钠为2.1g，产率81%。
本实施例所得头孢米诺钠晶体X射线粉末衍射图见图1，单晶模拟图见图3，单晶空间结构图见图4；单个晶胞结构图见图5；热重分析见图6（该热重分析图验证了本发明所得头孢米诺钠晶体为七水合物）。
实施例4头孢米诺钠晶体的制备
取头孢米诺钠粗品配置成水溶液，其中头孢米诺钠粗品为2.6g、去离子水为6.5ml（溶液浓度为0.4g/ml），调节水溶液pH值至5.7，溶液温度至20℃；
5rpm速度搅拌下向水溶液中缓慢加入丙酮-异丙醇（2:3）混合溶液，出现浑浊时停止搅拌，静置30分钟；5rpm速度搅拌下继续加入丙酮-异丙醇（2:3）混合溶液，丙酮-异丙醇（2:3）混合溶液的总加入体积为5.2ml；将得到的溶液，放置于避光、具有良好通风、环境温度为6℃条件下进行养晶，养晶时间为48小时，溶液蒸发量为9ml；将得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，在温度为18℃条件下，常压干燥即得。得到的头孢米诺钠为2.1g，产率81%。
本实施例所得头孢米诺钠晶体X射线粉末衍射图见图1，单晶模拟图见图3，单晶空间结构图见图4；单个晶胞结构图见图5；热重分析见图6（该热重分析图验证了本发明所得头孢米诺钠晶体为七水合物）。
实施例5头孢米诺钠晶体的制备
取头孢米诺钠粗品配置成水溶液，其中头孢米诺钠粗品为2.6g、去离子水为12ml，调节水溶液pH值至5.0，溶液温度至25℃；
5rpm速度搅拌下向水溶液中缓慢加入丙酮-异丙醇（3:2）混合溶液，出现浑浊时停止搅拌，静置15分钟；5rpm速度搅拌下继续加入丙酮-异丙醇（3:2）混合溶液，丙酮-异丙醇（3:2）混合溶液的总加入体积为12ml；将得到的溶液，放置于避光、具有良好通风、环境温度为5℃条件下进行养晶，养晶时间为35小时，溶液蒸发量为9ml；将得到的晶体过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，在温度为15℃条件下，常压干燥即得。得到的头孢米诺钠为2.1g，产率81%。
本实施例所得头孢米诺钠晶体X射线粉末衍射图见图1，单晶模拟图见图3，单晶空间结构图见图4；单个晶胞结构图见图5；热重分析见图6（该热重分析图验证了本发明所得头孢米诺钠晶体为七水合物）。
试验例1稳定性试验
本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明的技术方案进行说明。
本试验例检测了本发明所提供的头孢米诺钠晶体的稳定性。
试验方法：采用高效液相色谱法进行试验：以十八烷基键合硅胶为填充剂：以冰醋酸（1→100）-甲醇-四氢呋喃（990:5:5）为流动相，检测波长为254nm，流速为1ml/min，柱温为30℃，进样器温度为5℃。取本品适量精密称定加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，精密量取10ul注入液相色谱仪。
试验对象：
实验组1为本发明实施例1所得头孢米诺钠晶体；
对照组1为日本原研企业产品；
对照组2为国内市售原料产品I（购自山东某厂）；
对照组3为国内市售原料产品II（购自苏州某厂）；
上述各实验对象的X射线粉末衍射对比图见图2，由图2可知，上述试验品分别为不同的头孢米诺钠晶体。
加速试验：热稳定性加速试验设计：取上述试验对象，分别置于10ml顶空瓶中，以覆膜丁基胶塞密封并加铝盖轧盖，置于60℃条件下放置72小时，依照上述试验方法对加热前后的样品进行有关物质分析。
试验结果（参见图8-11）：图8为本发明实施例1所得头孢米诺钠晶体试验结果，图9至图11依次为日本原研产品，和两种国内市售原料
本试验结果表明本发明实施例1所得头孢米诺钠晶体在初始状态中所含有的有关物质种类共有4种（大于0.05%），日本原研产品和两种国内市售原料分别包含有5种、5种和7种有关物质，对比热稳定加速试验前后各原料中有关物质的量，实施例1所得头孢米诺钠晶体在加热前后有关物质的种类和量均未发生明显变化（以0.05%为标准），而日本原研产品和两种国内市售原料的有关物质量均有所增加。因此可以确认相较目前市售头孢米诺钠产品，本发明实施例1所得头孢米诺钠晶体具有更好的色谱纯度及热稳定性，即具有更好的质量水平。以本发明的其他实施例重复上述试验，得到相同结论，其中，实施例1的色谱纯度及热稳定性最佳。
试验例2复溶性试验
本试验例检测了本发明所提供的头孢米诺钠晶体的复溶性。
实验组1为本发明实施例1所得头孢米诺钠晶体；对照组1为日本原研企业产品；
对照组2为国内市售原料产品I（购自山东某厂）；
对照组3为国内市售原料产品II（购自苏州某厂）；
对照组4为国内市售原料产品III（购自深圳某厂）
上述各实验对象的X射线粉末衍射对比图见图2，由图2可知，上述试验品分别为不同的头孢米诺钠晶体。
试验方法：采用紫外分光光度法进行试验，检测池为1cm，检测波长254nm，溶剂为注射用水，目标浓度为50mg/ml。在室温条件下，分别取待测样品各1.0g，均置于50ml烧杯中，分别加入注射用水20ml，每隔4分钟取样测定254nm处紫外吸收值，测定后将测定液倒回原烧杯中。
试验结果：参见图7
本试验结果表明本发明实施例1所得头孢米诺钠晶体在室温条件下，相较其他市售头孢米诺钠产品，具有更快的复溶速率，在临床使用中，提高粉针剂的溶解速率，减少不溶性微粒在注射过程中的应用风险，有效的提高制剂安全性与有效性。以本发明其他实施例得到的晶体做相同试验，得到相同结论。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (13)

1.一种头孢米诺钠晶体，其特征在于，所述头孢米诺钠晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.60°、9.00°、10.68°、12.58°、12.74°、13.70°、15.34°、15.60°、17.00°、18.00°、18.54°、19.18°、21.02°、21.52°、21.86°、22.70°、23.86°、24.24°、24.90°、25.18°、25.90°、26.54°、27.12°、27.54°、29.38°、30.62°、31.22°、32.24°、32.84°、34.30°、35.88°、36.32°、36.44°、36.54°、38.14°、39.10°、39.62°、40.32°、41.04°、41.78°、43.44°、43.70°、44.04°、45.02°、45.88°、47.64°、48.20°、48.80°、55.90°和57.64处显示出特征衍射峰。
2.一种制备权利要求1所述的头孢米诺钠晶体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：取头孢米诺钠粗品的水溶液，搅拌下向其中缓慢加入有机溶剂无水乙醇、丙酮和/或异丙醇，出现浑浊时停止搅拌，静置15～30分钟；
步骤2：搅拌下继续加入有机溶剂无水乙醇、丙酮和/或异丙醇，有机溶剂的最大加入体积不得多于原头孢米诺钠粗品水溶液的体积；
步骤3：将步骤2中得到的溶液，放置于避光、低温条件下养晶；
步骤4：将步骤3得到的晶体过滤，滤饼用经洗涤，干燥即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述头孢米诺钠粗品的水溶液制备方法为：取头孢米诺钠粗品配制成浓度为0.1～0.4g/ml的水溶液，温度控制在18～25℃，搅拌溶液至澄清后，调节溶液的pH值为4.5～5.7，静置20～25分钟即得。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1中搅拌速度为5-10rpm。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1及步骤2中有机溶剂为丙酮-异丙醇按体积比2:3～3:2混合得到的混合溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1及步骤2中有机溶剂为丙酮-异丙醇按体积比1：1混合得到的混合溶液。
7.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于，所述步骤2中有机溶剂的体积用量为头孢米诺钠粗品水溶液的0.6-1.0倍，搅拌速度为5-10rpm。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3中，控制养晶温度为4～6℃，养晶时间为24～48小时。
9.含有权利要求1所述头孢米诺钠晶体的药物组合物。
10.根据权利要求9述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为固体制剂。
11.根据权利要求10述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为粉针。
12.根据权利要求11述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为冻干粉针。
13.权利要求1所述头孢米诺钠晶体在制备治疗敏感细菌引起的呼吸系统、泌尿系统、腹腔、盆腔感染，以及败血症药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4555404A (en) * 1982-05-14 1985-11-26 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Sodium 7β-(2D-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate and process for its preparation
CN102643295A (zh) * 2012-04-24 2012-08-22 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 头孢米诺钠的制备方法
CN102838623A (zh) * 2012-09-14 2012-12-26 海南合瑞制药股份有限公司 头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法和含有该化合物晶体的无菌粉针

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS5936616A (ja) * 1982-08-24 1984-02-28 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン誘導体の安定な医薬組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4555404A (en) * 1982-05-14 1985-11-26 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Sodium 7β-(2D-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7α-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate and process for its preparation
CN102643295A (zh) * 2012-04-24 2012-08-22 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 头孢米诺钠的制备方法
CN102838623A (zh) * 2012-09-14 2012-12-26 海南合瑞制药股份有限公司 头孢米诺钠化合物晶体及其制备方法和含有该化合物晶体的无菌粉针

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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头孢米诺钠的合成工艺和质量标准研究;王浩;《天津大学硕士学位论文》;20090811;第17页第2.2.3.1节第(4)部分 *

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