CN106562971B - 一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，属于制药领域，主要步骤包括：1）将头孢曲松钠粗品溶解后进行脱色搅拌；2）无菌过滤并洗碳；3）加入溶析剂并养晶；4）再次加入溶析剂并养晶；5）无菌分装。本发明为“石家庄高端医药产业园创新药物孵化基地”项目的重点研究成果，实现了头孢曲松钠结晶工艺应用于规模化生产的目标，并且具有产品质量好、稳定等优点。
Description
技术领域
本发明涉及头孢曲松钠粗品的精制方法，尤其是一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法。
背景技术
本发明中涉及的头孢曲松钠结晶技术是“石家庄高端医药产业园区创新药物孵化基地”项目的重点研究课题，该课题由华北制药集团有限责任公司承担完成。
头孢曲松钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌具有强大的抗菌作用。主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染。因其抗菌作用显著、药物作用时间长而得到广泛的使用。临床上主要用于用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期的感染预防。
在头孢曲松钠的生产过程中，其结晶技术的研究是提高药品质量的关键所在。如何进一步的提高晶体的质量以及晶体的稳定性始终是结晶技术研究的目标。同时，开发一种头孢曲松钠的结晶工艺并使之应用于规模化生产也成为课题组研究的任务之一。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种质量好、稳定性高的头孢曲松钠粉针制剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将重量体积比为3:5(kg/L)的头孢曲松钠粗品和纯化水置于洁净的容器中进行搅拌并溶解，所用纯化水体积为V1，然后向容器中加入重量为头孢曲松钠粗品重量10％的活性炭进行脱色搅拌，搅拌时间为25～35分钟；
2)将溶液进行无菌过滤，并用另一份纯化水冲洗过滤出的活性炭，冲洗得到的溶液一并加入步骤一中所述的容器中，本步骤中所用纯化水体积为V2，V2与V1之比为3:10，最终得到无菌头孢曲松钠粗品溶液；
3)取结晶罐控制其温度为8℃～10℃，向其中加入体积比为5:1的丙酮和水的混合溶液，丙酮和水的混合溶液的体积总量为V3，然后在搅拌状态下将步骤2中得到的头孢曲松钠粗品溶液与体积为V4的丙酮同步加入上述丙酮和水的混合溶液中，V3与V1之比为2:5，V4与V1之比为2:1，加完后静置1～2小时进行养晶；
4)将体积为V5的丙酮加入上述步骤3的结晶罐中，V5:V1为3:1，结束后将结晶罐降温到0～2℃，静置1～2小时进行养晶，然后将结晶罐中的溶液放入过滤洗涤干燥三合一机中进行处理，并得到头孢曲松钠晶体，待晶体松散为粉末后将其放入真空干燥机中进行干燥；
5)将干燥完成后得到的头孢曲松钠晶体粉末在无尘环境中分装进西林瓶中最终得到头孢曲松钠粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中体积为V4的丙酮的滴加速度为10～150L/h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤4中体积为V5的丙酮的滴加速度为10～750L/h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤5中头孢曲松钠晶体粉末的分装过程在B级无菌车间的A级无菌环境下进行。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明是一种改进的头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，通过精确配比溶质和溶媒的比例，有效提高了头孢曲松钠的质量及稳定性。
本发明中的结晶过程设计有洗碳环节，充分考虑的工业生产中对于原材料的充分利用，保证了产率。本发明中头孢曲松钠的重结晶过程无需添加晶种，操作简便，节约生产程序。本发明通过调整丙酮的加入时机和加入量，缩短了头孢曲松钠在养晶阶段所耗费的时间，并且同时提高了原材料的滴加速度，极大的缩短了药品的生产周期。同时，采用本发明中的工艺生产出的头孢曲松钠成品的纯度也有所提高，降低了头孢曲松钠的致敏性。
本发明中的分装环节在B级无尘车间内的A级无菌环境下进行，不但保证了药品的纯度，并且避免了将整个车间的无尘级别提高到A级时所产生的不必要的浪费。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将重量体积比为3:5(kg/L)的头孢曲松钠粗品和纯化水置于洁净的容器中进行搅拌并溶解，所用纯化水体积为V1，然后向容器中加入重量为头孢曲松钠粗品重量10％的活性炭进行脱色搅拌，搅拌时间为25～35分钟。
2)将溶液进行无菌过滤，并用另一份纯化水冲洗过滤出的活性炭，冲洗得到的溶液一并加入步骤一中所述的容器中，本步骤中所用纯化水体积为V2，V2与V1之比为3:10，最终得到无菌头孢曲松钠粗品溶液。
3)取结晶罐控制其温度为8℃～10℃，向其中加入体积比为5:1的丙酮和水的混合溶液，丙酮和水的混合溶液的体积总量为V3，然后在搅拌状态下将步骤2中得到的头孢曲松钠粗品溶液与体积为V4的丙酮同步加入上述丙酮和水的混合溶液中，丙酮的加入速度为10～150L/h，V3与V1之比为2:5，V4与V1之比为2:1，加完后静置1～2小时进行养晶。
4)将体积为V5的丙酮以10～750L/h的速度加入上述步骤3的结晶罐中，V5:V1为3:1，结束后将结晶罐降温到0～2℃，静置1～2小时进行养晶，然后将结晶罐中的溶液放入过滤洗涤干燥三合一机中进行处理，并得到头孢曲松钠晶体，待晶体松散为粉末后将其放入真空干燥机中进行干燥。
5)将干燥完成后得到的头孢曲松钠晶体粉末在B级无菌车间的A级无菌环境下分装进西林瓶中最终得到头孢曲松钠粉针制剂。
实施例一：
1)将重量体积比为30kg的头孢曲松钠粗品和50L纯化水置于洁净的容器中进行搅拌并溶解，然后向容器中加入3kg活性炭进行脱色搅拌，搅拌时间为30分钟。
2)将溶液进行无菌过滤，并用15L纯化水冲洗过滤出的活性炭，冲洗得到的溶液一并加入步骤一中所述的容器中，最终得到无菌头孢曲松钠粗品溶液。
3)取结晶罐控制其温度为8℃～10℃，向其中加入20L体积比为5:1的丙酮和水的混合溶液，然后在搅拌状态下将步骤2中得到的无菌头孢曲松钠粗品溶液与100L的丙酮同步滴加入上述丙酮和水的混合溶液中，丙酮的滴加时间为3h，滴加完成后静置1小时进行养晶。
4)将体积为150L的丙酮用1h滴加入上述步骤3的结晶罐中，滴加结束后将结晶罐降温到0～2℃，静置1小时进行养晶，然后将结晶罐中的溶液放入过滤洗涤干燥三合一机中进行处理，并得到头孢曲松钠晶体，待晶体松散为粉末后将其放入真空干燥机中进行干燥，得到无菌头孢曲松钠原料药。
5)将干燥完成后得到的头孢曲松钠晶体粉末在B级无菌车间的A级无菌环境下分装进西林瓶中最终得到头孢曲松钠粉针制剂。
实施例二：
1)将重量体积比为9kg的头孢曲松钠粗品和15L纯化水置于洁净的容器中进行搅拌并溶解，然后向容器中加入0.9kg活性炭进行脱色搅拌，搅拌时间为25分钟。
2)将溶液进行无菌过滤，并用4.5L纯化水冲洗过滤出的活性炭，冲洗得到的溶液一并加入步骤一中所述的容器中，最终得到无菌头孢曲松钠粗品溶液。
3)取结晶罐控制其温度为8℃～10℃，向其中加入6L体积比为5:1的丙酮和水的混合溶液，然后在搅拌状态下将步骤2中得到的头孢曲松钠粗品溶液与30L的丙酮同步滴加入上述丙酮和水的混合溶液中，丙酮的滴加时间为1h，滴加完成后静置1.5小时进行养晶。
4)将体积为45L的丙酮用0.3h滴加入上述步骤3的结晶罐中，滴加结束后将结晶罐降温到0～2℃，静置1.5小时进行养晶，然后将结晶罐中的溶液放入过滤洗涤干燥三合一机中进行处理，并得到头孢曲松钠晶体，待晶体松散为粉末后将其放入真空干燥机中进行干燥，得到无菌头孢曲松钠原料药。
5)将干燥完成后得到的头孢曲松钠晶体粉末在B级无菌车间的A级无菌环境下分装进西林瓶中最终得到头孢曲松钠粉针制剂。
实施例三：
1)将重量体积比为15kg的头孢曲松钠粗品和25L纯化水置于洁净的容器中进行搅拌并溶解，然后向容器中加入1.5kg活性炭进行脱色搅拌，搅拌时间为35分钟。
2)将溶液进行无菌过滤，并用7.5L纯化水冲洗过滤出的活性炭，冲洗得到的溶液一并加入步骤一中所述的容器中，最终得到无菌头孢曲松钠粗品溶液。
3)取结晶罐控制其温度为8℃～10℃，向其中加入10L体积比为5:1的丙酮和水的混合溶液，然后在搅拌状态下将步骤2中得到的头孢曲松钠粗品溶液与50L的丙酮同步滴加入上述丙酮和水的混合溶液中，丙酮的滴加时间为1.5h，滴加完成后静置2小时进行养晶。
4)将体积为75L的丙酮用0.5h滴加入上述步骤3的结晶罐中，滴加结束后将结晶罐降温到0～2℃，静置2小时进行养晶，然后将结晶罐中的溶液放入过滤洗涤干燥三合一机中进行处理，并得到头孢曲松钠晶体，待晶体松散为粉末后将其放入真空干燥机中进行干燥，得到无菌头孢曲松钠原料药。
5)将干燥完成后得到的头孢曲松钠晶体粉末在B级无菌车间的A级无菌环境下分装进西林瓶中最终得到头孢曲松钠粉针制剂。
取上述实施例的样品，按照相同规格同时取市售的某头孢曲松钠粉针制剂作为对比例进行加速实验，实验温度为40±2℃，湿度为75±5％。分别在初始时刻及第1、3、6个月的月末取样检测，最终得到实验数据如下：
由上表可以看出，本发明产出的头孢曲松钠粉针制剂的稳定性及杂质含量均优于市售的头孢曲松钠粉针制剂。
Claims (2)
1.一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将重量体积比为3:5kg/L的头孢曲松钠粗品和纯化水置于洁净的容器中进行搅拌并溶解，所用纯化水体积为V1，然后向容器中加入重量为头孢曲松钠粗品重量10%的活性炭进行脱色搅拌，搅拌时间为25～35分钟；
2）将溶液进行无菌过滤，并用另一份纯化水冲洗过滤出的活性炭，冲洗得到的溶液一并加入步骤1）中所述的容器中，本步骤中所用纯化水体积为V2，V2与V1之比为3:10，最终得到无菌头孢曲松钠粗品溶液；
3）取结晶罐控制其温度为8℃～10℃，向其中加入体积比为5:1的丙酮和水的混合溶液，丙酮和水的混合溶液的体积总量为V3，然后在搅拌状态下将步骤2） 中得到的头孢曲松钠粗品溶液与体积为V4的丙酮同步加入上述丙酮和水的混合溶液中，V3与V1之比为2:5，V4与V1之比为2:1，加完后静置1～2小时进行养晶；体积为V4的丙酮的滴加速度为10～150L/h；
4）将体积为V5的丙酮加入上述步骤3） 的结晶罐中，V5:V1为3:1，结束后将结晶罐降温到0～2℃，静置1～2小时进行养晶，然后将结晶罐中的溶液放入过滤洗涤干燥三合一机中进行处理，并得到头孢曲松钠晶体，待晶体松散为粉末后将其放入真空干燥机中进行干燥；体积为V5的丙酮的滴加速度为10～750L/h；
5）将干燥完成后得到的头孢曲松钠晶体粉末在无尘环境中分装进西林瓶中最终得到头孢曲松钠粉针制剂。
2.根据权利要求1中所述的一种头孢曲松钠粉针制剂的制备方法，其特征在于：步骤5）中头孢曲松钠晶体粉末的分装过程在B级无菌车间的A级无尘环境下进行。
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Inventor after: Hu Limin Inventor after: Tian Hongnian Inventor after: Zhang Libin Inventor after: Wei Kuo Inventor after: Wei Baojun Inventor after: Sun Yan Inventor after: Gao Yanxia Inventor after: Gong Junbo Inventor after: Zhang Suoqing Inventor after: Yang Mengde Inventor after: Zhou Xiaobing Inventor after: Jia Quan Inventor after: Hu Shaohua Inventor before: Hu Limin Inventor before: Wei Kuo Inventor before: Wei Baojun Inventor before: Sun Yan Inventor before: Zhang Suoqing Inventor before: Yang Mengde Inventor before: Zhou Xiaobing Inventor before: Jia Quan Inventor before: Hu Shaohua Inventor before: Tian Hongnian Inventor before: Zhang Libin |