CN115433209A - 一种头孢曲松钠的精制方法 - Google Patents

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李海华
孙玉发
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠的精制方法。将头孢曲松钠粗品溶解于水中，除菌过滤，搅拌加溶析剂，结晶析晶；控制水含量析晶结束后养晶。过滤、洗涤，干燥得到头孢曲松钠成品。本发明在较低温度下进行引晶，引晶结束后进行回温后再进行二次养晶，避免了结晶过程中存在的爆晶问题，改善产品的过滤性能；通过控制结晶体系中丙酮水的比例来改善产品质量，减少异物的引入，产品的安全性更优一些；通过控制干燥过程，控制水分≥10％进行2次干燥，可得到较小的比容和休止角，流动性佳，便于下游制剂使用的产品。

Description

一种头孢曲松钠的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用头孢曲松钠的精制方法。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxonesodium)是第三代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小等优点，临床应用于各种敏感菌感染的治疗。头孢曲松钠分子式C18H16N8Na2O7S3·31/2H2O，分子量661.59，化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下所示。
Figure BDA0003863957860000011
专利CN202010941615.X为了避免在结晶过程中爆晶，额外进行晶种的制备，所采用的晶种采用特定的方法制备得到，操作较繁琐且在无菌生产中对设备要求较高，增加了染菌的风险。
专利CN201110359661.X为了避免在结晶过程中容易发生氧化降解，影响产品色级，为了提高产品的质量在产品中加入了抗氧剂及进行活性炭脱色；专利CN201410222397.9为了避免以上问题，在结晶过程中加入3,4-二氟苯腈，活性抗氧剂和3,4-二氟苯腈的加入虽然能避免产品在结晶过程中发生氧化降解，影响产品色级，或炭脱色处理能改善产品色级。但是残留物会影响产品的安全性。
另外，头孢曲松钠在行业内存在的共性问题，就是产品的比容较大，流动性差，在下游制剂生产工艺对分装工艺要求较高，有些产家的产品在分装过程中为了保证装量精度，需要采用二次灌装工艺，降低了生产效率，导致制造费用较高。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种头孢曲松钠的精制方法。
为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：
一种头孢曲松钠的精制方法，具体包括如下步骤：
步骤1、头孢曲松钠粗品在一定温度下溶解于水中，再经过除菌过滤得滤液；
步骤2、一定温度下搅拌滤液并滴加溶析剂，当刚出现结晶时停止滴加，保持温度并持续搅拌至大量析晶；
步骤3、大量析晶后进行升温养晶，结束后缓慢滴加溶析剂，并使得结晶体系中水含量为总量的25～30％；
步骤4、析晶结束后，降温至10～15℃养晶；
步骤5、将结晶液转移至四合一多功能干燥机中过滤、洗涤，在一定温度下进行一次干燥除去产品中的溶剂，通过鼓入无菌的含水饱和的氮气将产品水分值控制≥10％后停止，再次升温同时搅拌1～2h后进行真空干燥，干燥过程中鼓入干燥氮气，得到头孢曲松钠成品。所述溶析剂为丙酮。
所述步骤3大量析晶后进行升温养晶，所述升温的温度为20～25℃，所述养晶的时长为1小时。
所述步骤4降温至10～15℃养晶，所述养晶的时长为1小时。
所述步骤1、2中温度为10～15℃。
所述步骤1中水的重量为头孢曲松钠粗品重量的2-3倍。
所述步骤5一次干燥的温度是在40～45℃中进行，再次升温至50～55℃进行搅拌。
所述头孢曲松钠成品水分在8.0％-9.2％之间。
本发明的主要优点是：本发明在较低温度下进行引晶，引晶结束后进行回温后再进行二次养晶，避免了结晶过程中存在的爆晶问题，改善产品的过滤性能；通过控制结晶体系中丙酮水的比例来改善产品质量，减少异物的引入，产品的安全性更优一些；通过控制干燥过程，控制水分≥10％进行2次干燥，可得到较小的比容和休止角，流动性佳，便于下游制剂使用的产品。
附图说明
图1为对比例1结晶罐内状态图。
图2为对比例1结晶液中产品显微图片。
图3为对比例2结晶罐内状态图。
图4为对比例2结晶液中产品显微图片。
具体实施方式
实施例1。
头孢曲松钠的精制方法，步骤如下：
步骤1、向成盐罐中加入注射用水200kg，降温至10～15℃后，加入头孢曲松钠粗品100kg，搅拌溶解；
步骤2、溶解后，将成盐液通过除菌过滤器过滤至结晶罐中；
步骤3、向结晶罐中加入100kg丙酮，保持10～15℃搅拌至大量析晶；
步骤4、将结晶罐温度调节至20～25℃后，养晶1小时；
步骤5、控制滴加速度，3h缓慢加入500kg丙酮，使得结晶体系中的含水量为25％；
步骤6、降温至10～15℃养晶1小时；
步骤7、将结晶液转移至四合一多功能干燥机多功能干燥机中进行过滤、洗涤；
步骤8、洗涤结束后控制40～45℃进行一次干燥，干燥至样品中无明显丙酮味后，搅拌状态下向四合一中通入无菌的含水饱和的氮气，中控产品水分值≥10％后，停止鼓入无菌的含水饱和的氮气。常压下控温至50～55℃搅拌2小时后进行真空干燥，干燥过程中鼓入干燥氮气，得到成品96.4kg，产品水分为9.1％。
实施例2。
头孢曲松钠的精制方法，步骤如下：
步骤1、向成盐罐中加入注射用水200kg，降温至10～15℃后，加入头孢曲松钠粗品100kg，搅拌溶解；
步骤2、溶解后，将成盐液通过除菌过滤器过滤至结晶罐中；
步骤3、向结晶罐中加入100kg丙酮，保持10～15℃搅拌至大量析晶；
步骤4、将结晶罐温度调节至20～25℃后，养晶1小时；
步骤5、控制滴加速度，2小时缓慢加入367kg丙酮，使得结晶体系中的含水量为30％；
步骤6、降温至10～15℃养晶1小时；
步骤7、将结晶液转移至四合一多功能干燥机多功能干燥机中进行过滤、洗涤；
步骤8、洗涤结束后控制40～45℃进行一次干燥，干燥至样品中无明显丙酮味后，搅拌状态下向四合一中通入无菌的含水饱和的氮气，中控产品水分值≥10％后，停止鼓入无菌的含水饱和的氮气。常压下控温至50～55℃搅拌2小时后进行真空干燥，干燥过程中鼓入干燥氮气，得到成品95.7kg，产品水分为8.9％。
对比例1。
步骤1、向成盐罐中加入注射用水200kg，降温至20～25℃后，加入头孢曲松钠粗品100kg，搅拌溶解；
步骤2、溶解后，将成盐液通过除菌过滤器过滤至结晶罐中；
步骤3、保持20～25℃向结晶罐中加入丙酮至结晶液微浑，消耗丙酮量为120kg；
步骤4、保持20～25℃养晶1小时；
步骤5、控制滴加速度，3小时缓慢加入丙酮860kg；
步骤6、降温至10～15℃养晶1小时；
步骤7、将结晶液转移至四合一多功能干燥机多功能干燥机中进行过滤、洗涤、干燥。得到成品97.0kg，产品水分为9.1％。
因为爆晶，步骤4操作结束后析出产品不均匀，搅拌分散不开，在步骤7时产品不易分离。罐内状态如图1所示：结晶液中产品显微图片如图2所示，产品聚结较严重。
对比例2。
步骤1、向成盐罐中加入注射用水200kg，降温至10～15℃后，加入头孢曲松钠粗品100kg，搅拌溶解；
步骤2、溶解后，将成盐液通过除菌过滤器过滤至结晶罐中；
步骤3、向结晶罐中加入100kg丙酮，保持10～15℃搅拌至大量析晶；
步骤4、将结晶罐温度调节至20～25℃后，养晶1小时；
步骤5、控制滴加速度，3小时缓慢加入500kg丙酮；
步骤6、降温至10～15℃养晶1小时；
步骤7、将结晶液转移至四合一多功能干燥机中进行过滤、洗涤、干燥。得到成品96.5kg，产品水分为9.0％。
通过增加回温至20～25℃操作后，产品析晶状态有很明显的改善，步骤4操作结束后罐内析晶状态如图3所示。结晶液中产品显微图片如图4所示，产品聚结的问题有明显改善。结的问题有明显改善。实施例和对比例结果对比如表一
Figure BDA0003863957860000071

Claims (8)

1.一种头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤1、头孢曲松钠粗品在一定温度下溶解于水中，再经过除菌过滤得滤液；
步骤2、一定温度下搅拌滤液并滴加溶析剂，当刚出现结晶时停止滴加，保持温度并持续搅拌至大量析晶；
步骤3、大量析晶后进行升温养晶，结束后缓慢滴加溶析剂，并使得结晶体系中水含量为总量的25～30％；
步骤4、析晶结束后，降温至10～15℃养晶；
步骤5、将结晶液转移至四合一多功能干燥机中过滤、洗涤，在一定温度下进行一次干燥除去产品中的溶剂，通过鼓入无菌的含水饱和的氮气将产品水分值控制≥10％后停止，再次升温同时搅拌1～2h后进行真空干燥，干燥过程中鼓入干燥氮气，得到头孢曲松钠成品。
2.按权利要求1所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述溶析剂为丙酮。
3.按权利要求2所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述步骤3大量析晶后进行升温养晶，所述升温的温度为20～25℃，所述养晶的时长为1小时。
4.按权利要求2所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述步骤4降温至10～15℃养晶，所述养晶的时长为1小时。
5.按权利要求2所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述步骤1、2中温度为10～15℃。
6.按权利要求2所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述步骤1中水的重量为头孢曲松钠粗品重量的2-3倍。
7.按权利要求2所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述步骤5一次干燥的温度是在40～45℃中进行，再次升温至50～55℃进行搅拌。
8.按权利要求2所述头孢曲松钠的精制方法，其特征在于：所述头孢曲松钠成品水分在8.0％-9.2％之间。
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