CN104771372B - 一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂，通过以下步骤制备：(1)醋酸钠用溶媒溶解制成醋酸钠溶液，备用；(2)加入溶媒和水，搅拌加入头孢呋辛酸至溶解；加入活性炭，脱色过滤，混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶罐中；(3)华北制药河北华民药业有限责任公司应用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术，控温，控制搅拌速度，滴加醋酸钠溶液；按流加速率加入溶析剂；(4)抽滤，洗涤，真空干燥，称重，分装；5)进行不同规格的制剂分装，得到注射用头孢呋辛钠。通过该制备方法制得的头孢呋辛钠粉体达到优良的流体力学性能，晶形完美，粒度分布均匀，色级、澄清度、纯度及稳定性较大提高。

Description

一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂
技术领域
本发明涉及一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂，属于医药技术领域。
背景技术
头孢呋辛钠为第二代头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定且副作用小其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢呋辛钠用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳鼻喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、产科和妇科感染、淋病及其他感染。
头孢呋辛钠分子式C16H15N4NaO8S，分子量为446.37，结构式如下：
其化学名称为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
华北制药河北华民药业有限责任公司系统研究了头孢呋辛钠产品的形态学特征，系统研究了不同类别医药功能产品形态学特征，建立了晶体形态优化方法学，使用耦合结晶新技术实现了分子有序组装与规则排列。并开发先进的设备，优化装置的构型和内部尺寸，以达到优良的流体力学性能，保证产品晶形完美，粒度分布均匀。由于耦合结晶过程多工艺参数的相互影响，而且耦合结晶器的大型化，将给流程的计算机控制带来明显大滞后影响，针对以上控制难点，利用BACH系统，并开发自适应模糊控制算法软件，解决大滞后效应和多变量关联的影响，保证耦合结晶流程的操作稳定性；充分实现自动化和操作准确化，减少人为误差。考虑到头孢类产品生产过程的共性为实现资源共享，充分实现设备最大化经济化生产，降低产品成本，开发先进的柔性生产技术也是本项目的关键。从原料到最终产品整个过程的每个环节均进行了优化，使用先进的技术、设备以及控制和管理系统，保证整个生产过程达到国际先进水平。
中国专利200910118718.X中将头孢呋辛酸用适量的丙酮和水溶解，经过活性炭吸附脱色后与乳酸钠等弱碱液反应后，滴加丙酮结晶。这种方法得到的产品发粘，固液分离困难，产品洗涤干燥时间长。专利200910162867.6直接用碳酸氢钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶析结晶得到头孢呋辛钠。
头孢呋辛钠的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留溶媒等原因。
解决这个问题必须研发新型结晶生产技术，以优化溶剂配比、温度、时间、压力、PH值等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而保证产品的质量。
发明内容
本发明目的是提供一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂的制备方法，采用新型耦合结晶关键生产技术，使制得的头孢呋辛钠粉体达到优良的流体力学性能，晶形完美，粒度分布均匀，色级、澄清度、纯度及稳定性较大提高。
为实现上述目的，本发明提供了一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂，通过以下步骤制备：
(1)醋酸钠用溶媒溶解制成醋酸钠溶液，备用；
(2)反应罐加入溶媒和水，搅拌加入头孢呋辛酸至溶解；加入活性炭，脱色后过滤，用溶媒和水的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶罐中；
(3)控制结晶罐温度10℃～15℃，搅拌速度控制在100转/分钟，滴加醋酸钠溶液；按下表流加速率加入溶析剂：
时间(min) 滴加速度(L/min)
0-20 1.0-1.2
20-40 1.5-1.7
40-60 2.4-2.6
60-80 5.0-5.5
80-110 9.0-10.0
110-150 15.0-16.5
(4)抽滤，用溶析剂洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30-40℃下真空干燥、称重，分装；
(5)进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢呋辛钠。
优选地，步骤(1)中，所述溶媒为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种混合。
优选地，步骤(1)中，所述醋酸钠与所述溶媒质量比为1:8～9。
优选地，步骤(2)中，所述溶媒与水的质量比为9～10:1。
优选地，步骤(2)中，所述头孢呋辛酸的配制浓度不大于0.4g/ml。
优选地，所述醋酸钠与头孢呋辛酸的摩尔比为1.1～1.4:1。
优选地，步骤(3)中，所述溶析剂为乙醇或丙酮。
优选地，步骤(3)中，按下表流加速率加入溶析剂：
时间(min) 滴加速度(L/min)
0-20 1.0-1.1
20-40 1.6-1.7
40-60 2.5-2.6
60-80 5.3-5.5
80-110 9.5-10.0
110-150 15.5-16.5
优选地，步骤(3)中，按下表流加速率加入溶析剂：
时间(min) 滴加速度(L/min)
0-20 1.1
20-40 1.6
40-60 2.5-2.6
60-80 5.5
80-110 9.5-9.6
110-150 16.0-16.5
优选地，步骤(3)中，所述醋酸钠溶液在60～80分钟内滴加完毕。
与传统工艺制得的注射用头孢呋辛钠粉针制剂相比，本发明制得的注射用头孢呋辛钠粉针制剂杂质少，原料中残留溶媒少从而稳定性高等优点。
具体实施方式
实施例1
(1)在不锈钢反应罐内加入称量好的甲醇153kg、无水醋酸钠18kg，搅拌使固体物料全部溶解，备用；
(2)在已清洗干燥的不锈钢反应罐内加入丙酮576kg、水60kg，搅拌下加入头孢呋辛酸85kg，氮气保护下搅拌至溶解。向溶解罐内加入活性炭6kg，在10℃搅拌脱色30分钟。将溶解脱色液过滤至无菌结晶罐内；向溶解罐内加入备好的丙酮和水混和洗液，将洗液过滤至结晶罐内；
(3)控制结晶罐内料液10～15℃，搅拌速度控制在100转/分钟，控制氮气压力＜0.2MPa，滴加醋酸钠溶液，在60～80分钟加完；按下表流加速率加入溶析剂丙酮：
时间(min) 丙酮滴加速度(L/min)
0-20 1.1
20-40 1.6
40-60 2.6
60-80 5.5
80-110 9.3
110-150 15.5
(3)抽滤，用丙酮洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30-40℃下真空干燥、称重，分装。
(4)头孢呋辛钠无菌粉80kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例2
(1)在不锈钢反应罐内加入称量好的乙醇172kg、无水醋酸钠22kg，搅拌使固体物料全部溶解，备用；
(2)在已清洗干燥的不锈钢反应罐内加入乙醇597kg、水60kg，搅拌下加入头孢呋辛酸78kg，氮气保护下搅拌至溶解。向溶解罐内加入活性炭6kg，在10℃搅拌脱色30分钟。将溶解脱色液过滤至无菌结晶罐内；向溶解罐内加入备好的丙酮和水混和洗液，将洗液过滤至结晶罐内；
(3)控制结晶罐内料液10～15℃，搅拌速度控制在100转/分钟，控制氮气压力＜0.2MPa，滴加醋酸钠溶液，在60～80分钟加完；按下表流加速率加入溶析剂乙醇：
时间(min) 乙醇滴加速度(L/min)
0-20 1.1
20-40 1.5
40-60 2.6
60-80 5.5
80-110 9.6
110-150 15.0
(3)抽滤，用乙醇洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30-40℃下真空干燥、称重，分装。
(4)头孢呋辛钠无菌粉80kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
实施例3
(1)在不锈钢反应罐内加入称量好的乙醇163kg、无水醋酸钠20kg，搅拌使固体物料全部溶解，备用；
(2)在已清洗干燥的不锈钢反应罐内加入乙醇552kg、水60kg，搅拌下加入头孢呋辛酸92kg，氮气保护下搅拌至溶解。向溶解罐内加入活性炭6kg，在10℃搅拌脱色30分钟。将溶解脱色液过滤至无菌结晶罐内；向溶解罐内加入备好的丙酮和水混和洗液，将洗液过滤至结晶罐内；
(3)控制结晶罐内料液10～15℃，搅拌速度控制在100转/分钟，控制氮气压力＜0.2MPa，滴加醋酸钠溶液，在60～80分钟加完；按下表流加速率加入溶析剂乙醇：
时间(min) 乙醇滴加速度(L/min)
0-20 1.1
20-40 1.6
40-60 2.4
60-80 5.5
80-110 9.5
110-150 16.5
(3)抽滤，用乙醇洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30-40℃下真空干燥、称重，分装。
(4)头孢呋辛钠无菌粉80kg清洁脱包后送入B级的分装间，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。
将上述实施例模拟上市包装，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、可见异物、不溶性微粒、有关物质等项目，并与0天结果比较。
试验结果见下表：
从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的注射用头孢呋辛钠粉针剂经加速试验6个月考察，各项指标未发生明显变化，产品质量符合国家标准。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (7)

1.一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述注射用头孢呋辛钠粉针制剂通过以下步骤制备：
(1)醋酸钠用溶媒溶解制成醋酸钠溶液，备用；
(2)反应罐加入溶媒和水，搅拌加入头孢呋辛酸至溶解；加入活性炭，脱色后过滤，用溶媒和水的混合溶媒洗涤滤渣、滤瓶，滤液进入结晶罐中；
(3)控制结晶罐温度10℃～15℃，搅拌速度控制在100转/分钟，滴加醋酸钠溶液；按下表滴加速率加入溶析剂：
(4)抽滤，用溶析剂洗涤滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中，30-40℃下真空干燥、称重，无菌分；
(5)进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢呋辛钠；
所述步骤(3)中，所述溶析剂为乙醇或丙酮；
所述步骤(3)中，所述醋酸钠溶液在60～80分钟内滴加完毕。
2.据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶媒为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种混合。
3.据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤(1)中，所述醋酸钠与所述溶媒质量比为1:8～9。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤(2)中，所述溶媒与水的质量比为9～10:1。
5.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤(2)中，所述头孢呋辛酸的配制浓度不大于0.4g/ml。
6.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述醋酸钠与头孢呋辛酸的摩尔比为1.1～1.4:1。
7.根据权利要求1所述的注射用头孢呋辛钠粉针制剂，其特征在于，所述步骤(3)中，按下表流加速率加入溶析剂：
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