CN110483553A - 一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及到一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法。所述制备方法包括：S1：将头孢呋辛酸溶于溶剂中得到溶液A；S2：将成盐剂溶于溶剂中得到溶液B；S3：将溶液A和溶液B混合后搅拌析出结晶；S4：往S3的析晶体系中继续加入不良溶剂，进一步析出晶体；S5：收集晶体，进行洗涤干燥后即得到头孢呋辛钠。该制备方法残留溶剂极少，产品色泽好且稳定性好，收率高，减少了水及总溶剂用量，有利于生产且降低了生产成本，得到的头孢呋辛钠稳定性更好。

Description

一种稳定的头孢呋辛钠及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种稳定的头孢呋辛钠(Cefuroximesodium)即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基头孢-3-烯-4-羧酸钠的制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠是属于第二代的高效、安全、广谱的半合成头孢菌素。自从英国Glaxo公司1975年开发上市以来，由于其对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，在体内不被肝脏代谢而以原形经肾脏从尿中排泄的良好的药动学和安全性，目前临床应用广泛，尤其是用于治疗革兰氏阴性菌感染。头孢呋辛钠是国家基本药物，也是2011年我国即将出台的抗菌药物使用分级管理目录中不受限制使用的8个头孢品种之一。
尽管本品上市多年，但该产品稳定性差，产品极易变色，虽有国内制剂厂家在制剂工艺中采用氮气保护，使得产品变色有所减慢，但没有解决产品内在质量不稳定问题，产品的稳定性仍然很差，生产厂家未能从根本上解决产品的稳定性难题。现国内头孢呋辛钠产品和大部分国外产品(除原研厂的“西力欣”外)均达不到阴凉库存储条件在效期内产品色泽符合中国药典和欧洲药典要求，这给临床使用带来较大隐患，头孢呋辛钠的这种不稳定性也引起了各方的重视。
目前制备符合药典要求的头孢呋辛钠的方法主要有以下3种：1、头孢呋辛以水与丙酮的混合溶剂溶解，以活性炭脱色，脱色液中加入成盐剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠的溶液等进行成盐结晶得到头孢呋辛钠；2、头孢呋辛钠粗品在水中溶解，活性炭脱色，滴加丙酮、乙醇，异丙醇等与水互溶的有机溶剂沉淀出头孢呋辛钠；3、头孢呋辛与乙腈形成溶剂化物，再加入成盐剂乳酸钠与醋酸钠或异辛酸钠与醋酸钠的溶液得到头孢呋辛钠的溶剂化合物。
方法2对头孢呋辛钠的纯度要求比较高，因为头孢呋辛钠在水中去除杂质和脱色效果较差，目前极少采用。方法3存在乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等残留溶剂的风险。以此法制备头孢呋辛乙腈溶剂化物时需大量乙酸乙酯、二氯甲烷，并且这些有机溶剂需真空浓缩，然后用大量乙腈稀释，大规模工业化生产目前还没有采用这种方法。方法1是目前绝大多数厂家生产头孢呋辛钠的方法。该法路线简洁，收率较高，生产成本最低。但是目前普遍的问题是制得的头孢呋辛钠稳定性(主要是颜色方面)不尽人意。另外，现有技术中有机溶剂均选用丙酮，单一丙酮对头孢呋辛溶解效果仍不理想，有的就加助溶剂异丙醇、乙腈，但仍不理想，水和丙酮用量大，总溶剂量和水量大造成后处理难度大，成本高。
所以急需开发一种高质量、稳定性好的头孢呋辛钠的制备方法，以便满足临床需求。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种稳定的头孢呋辛钠的制备方法，它残留溶剂极少，产品色泽好且稳定性好，收率高，减少了水及总溶剂用量，有利于生产且降低了生产成本。
本发明的又一个目的是提供一种稳定的头孢呋辛钠，它的色泽稳定性好。
具体的，本发明的方案如下：
本发明第一个方面公开了一种头孢呋辛钠的制备方法，包括：
S1：将头孢呋辛酸溶于溶剂中得到溶液A；
S2：将成盐剂溶于溶剂中得到溶液B；
S3：将溶液A和溶液B混合后搅拌析出结晶；
S4：往S3的析晶体系中继续加入不良溶剂，进一步析出晶体；
S5：收集晶体，进行洗涤干燥后即得到头孢呋辛钠。
应该理解，本发明不限于上述步骤，还可以包含其他的步骤，例如在步骤S1之前、步骤S1和S2之间、步骤S2和S3之间、步骤S3和S4之间、步骤S4和S5之间、步骤S5之后，还包含其他额外的步骤，而不超出本发明的保护范围。
优选的，在S1或S2中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁酮和乙酸乙酯中的任意一种，或者甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁酮和乙酸乙酯中的至少一种与水的混合体系。
本发明并不限于上述溶剂，本领域技术人员可以根据需要选择任意合适的溶剂来完成本发明，并在本发明的保护范围之内。
优选的，在S2中，所述成盐剂为乳酸钠、甲酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或者任意组合。
本发明并不限于上述成盐剂，本领域技术人员可以根据需要选择任意合适的成盐剂来完成本发明，并在本发明的保护范围之内。
在本发明的一优选实施例中，所述成盐剂为醋酸钠、乳酸钠(60％水溶液)的混合物。
优选的，在S4中，所述不良溶剂为丙酮、甲基异丙酮和乙酸乙酯中的一种或者任意组合。
本发明并不限于上述不良溶剂，本领域技术人员可以根据需要选择任意合适的不良溶剂来完成本发明，并在本发明的保护范围之内。
优选的，所述成盐剂与所述头孢呋辛的摩尔比为(1-1.5)：1。
更优选的，所述成盐剂与所述头孢呋辛的摩尔比为(1-1.3)：1
优选的，头孢呋辛酸溶于溶剂后，加入活性炭做脱色处理。
优选的，将头孢呋辛酸溶解于溶剂中，搅拌至溶清，加入活性炭搅拌30分钟，过滤除炭得到滤液，用适量溶剂洗炭得到洗炭液；合并滤液与洗炭液。
优选的，在S4中，干燥条件为：在35℃下真空干燥。
本发明第二个方面公开了上述的方法制备得到的头孢呋辛钠。制备得到的头孢呋辛钠色泽稳定性好。
本发明第三个方面公开了一种头孢呋辛钠制剂，所述头孢呋辛钠制剂的活性成分包括上述的头孢呋辛钠。
所述头孢呋辛钠制剂可以为针剂、片剂、冲剂或胶囊剂。
本发明第四个方面公开了上述的方法、头孢呋辛钠或头孢呋辛钠制剂在医药领域中的应用。例如，可用于敏感细菌造成的感染的治疗。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
本发明相对于现有技术具有如下的显著优点及效果：
本发明通过优化的头孢呋辛钠的制备方法制备得到的头孢呋辛钠色泽稳定性更好。此外，该头孢呋辛钠的制备方法残留溶剂极少；收率高；减少了水及总溶剂用量，有利于生产，大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1
将10.0g头孢呋辛酸溶解于10ml水、100ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入再加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗涤活性炭；将5.0g60％乳酸钠与50ml乙醇的溶液中，加入活性炭搅拌过滤；将乳酸钠溶液滴加到上述呋辛酸合并液中，加完后进行搅拌，析出固体，再滴加入丙酮100ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.10g，收率95.9％。
其中收率的计算方法为：收率(％)＝实验得到的头孢呋辛钠质量/理论头孢呋辛钠质量。具体的，头孢呋辛酸分子量为424.39，头孢呋辛钠的分子量为446.37，理论质量10*446.37/424.39＝10.53g，因此收率为：10.10/10.53＝95.91％。
实施例2
将10.0g头孢呋辛酸溶解于10ml水、100ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入水溶液，再加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗涤活性炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将3.0g 60％乳酸钠和1.2g醋酸钠混合物溶剂30ml甲醇中并且加入到上述呋辛酸合并液中，加完后进行搅拌，搅拌30分钟，再滴加入丙酮100ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠9.9g，收率94.1％。
实施例3
将10.0g头孢呋辛酸溶解于100ml丙酮和100ml甲醇的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量甲醇和丙酮混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将6.0g 60％的乳酸钠加到上述呋辛酸酸合并液中，加完后搅拌30分钟，再滴加入丙酮50ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.45g，收率99.3％。
实施例4
将10.0g头孢呋辛酸溶解于100ml丙酮和10ml水的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量水和丙酮混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将2.4g甲酸钠溶液20ml水中并且加到上述呋辛酸酸合并液中，加完后搅拌30分钟，再滴加入丙酮100ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.25g，收率97.4％。
实施例5
将10.0g头孢呋辛酸溶解于7ml水、70ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将2.1g异辛酸钠和2.6g 60％乳酸钠混合于40ml乙醇加入到上述合并呋辛酸体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入丙酮10ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠9.83g，收率93.44％。
实施例6
将10.0g头孢呋辛酸溶解于7ml水、100ml异丙醇的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将4.8g异辛酸钠溶液20ml水中并且加入到上述合并呋辛酸液中，加完后搅拌30分钟，再滴加入150ml异丙醇，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠9.63g，收率91.53％。
实施例7
将10.0g头孢呋辛酸溶解于50ml甲醇、70ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将2.1g异辛酸钠和1.2g醋酸钠溶于60ml甲醇并加入到上述合并呋辛酸液体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入乙酸乙酯50ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.38g，收率98.6％。
实施例8
将10.0g头孢呋辛酸溶解于7ml水、70ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将2.4g醋酸钠溶液45ml甲醇中并加入到上述合并液呋辛酸体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入丙酮80ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠9.67g，收率92.0％。
实施例9
将10.0g头孢呋辛酸溶解于7ml水、70ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将1.2g醋酸钠和0.8g甲酸钠于10ml水中并加入到上述合并液呋辛酸体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入丙酮130ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.27g，收率97.6％。
实施例10
将10.0g头孢呋辛酸溶解于5ml水、100ml乙醇的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量乙醇和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将4.0g异辛酸钠于100ml乙醇中并加入到上述合并液呋辛酸体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入乙醇50ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠9.95g，收率94.6％。
实施例11
将10.0g头孢呋辛酸溶解于10ml水、100ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮醇和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将1.2g甲酸钠和0.8g碳酸氢钠于10ml水中并加入到上述合并液呋辛酸体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入丙酮100ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.18g，收率96.7％。
实施例12
将10.0g头孢呋辛酸溶解于10ml水、100ml丙酮的混合溶液中，搅拌至溶清，加入活性炭0.5g搅拌30分钟，过滤除炭，用适量丙酮醇和水混合溶液洗炭，合并滤液与洗炭液，控温30℃，将1.0g乙酸钠和0.5g碳酸钠于10ml水中并加入到上述合并液呋辛酸体系，加完后搅拌30分钟，再滴加入乙醇100ml，继续搅拌60分钟；过滤、收集、洗涤结晶，在35℃下真空干燥，即得稳定的头孢呋辛钠10.04g，收率95.4％。
实施例13
本实施例将上述部分实施例得到头孢呋辛钠与背景技术部分提到原有方法1和3得到的头孢呋辛钠进行60℃加速试验，考察有关物质和产品固体颜色和溶液颜色的变化情况。结果如下表1所示，其中溶液颜色参照药典检查标准比色液。
表1
从表1可以看出，无论是0天、5天还是10天，本发明实施例方法生产的头孢呋辛钠的稳定性均优于现有方法得到的头孢呋辛钠。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，包括：
S1：将头孢呋辛酸溶于溶剂中得到溶液A；
S2：将成盐剂溶于溶剂中得到溶液B；
S3：将溶液A和溶液B混合后搅拌析出结晶；
S4：往S3的析晶体系中继续加入不良溶剂，进一步析出晶体；
S5：收集晶体，进行洗涤干燥后即得到头孢呋辛钠。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，在S1或S2中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁酮和乙酸乙酯中的任意一种，或者甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁酮和乙酸乙酯中的至少一种与水的混合体系。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，在S2中，所述成盐剂为乳酸钠、甲酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或者任意组合。
4.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，在S4中，所述不良溶剂为丙酮、甲基异丙酮和乙酸乙酯中的一种或者任意组合。
5.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述成盐剂与所述头孢呋辛的摩尔比为(1-1.5)：1。
6.根据权利要求5所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，所述成盐剂与所述头孢呋辛的摩尔比为(1-1.3)：1。
7.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，头孢呋辛酸溶于溶剂后，加入活性炭做脱色处理。
8.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于，在S4中，干燥条件为：在35℃下真空干燥。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备得到的头孢呋辛钠。
10.一种头孢呋辛钠制剂，所述头孢呋辛钠制剂的活性成分包括权利要求9所述的头孢呋辛钠。
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