CN103044452A - 一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其包括：（a）头孢呋辛酸溶于无水混合溶媒中，脱色、无菌过滤，滤液收集到结晶罐；（b）钠碱溶于有机溶媒中，脱色、无菌过滤，滤液收集于钠溶液计量罐；（c）控制温度，10-50min把钠碱溶液滴加到结晶罐中，搅拌速度20-60r/mi结晶，再加入无菌过滤的丙酮使充分结晶；（d）结晶液压于三合一多能罐过滤、混合溶媒洗涤、30-60度干燥得到无菌头孢呋辛钠；（e）物料转入无菌双锥中30-70度继续减压干燥2-5h，得到水分低于1%，稳定性更好的无菌头孢呋辛钠，本发明干燥时间短，产品易粉碎，不影响产品颜色、澄明度、色点，水分小、溶媒残留低、质量稳定，降低了生产成本，简单易行。

Description

一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法

 

技术领域：

本发明涉及一种无菌头孢类抗生素的制备方法，尤其涉及一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术：

    头孢呋辛钠是第二代头孢菌素类抗生素药物，它的抗菌谱广对革兰阳性菌的抗菌作用低于或接近于第一代头孢菌素。革兰阴性的流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变形杆菌对头孢呋辛钠敏感。头孢呋辛钠有较好的耐革兰阴性菌的β-内酰胺酶的性能，对上述菌中耐氨苄青霉素或耐第一代头孢菌素的菌株也能有效。绿脓杆菌、弯曲杆菌、不动杆菌、沙雷杆菌大部分菌株、普通变形杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、李司忒菌等对头孢呋辛钠不敏感。头孢呋辛钠有良好的腰带动力学特征，如蛋白结合率低，游离血浓度高，体内分布广、组织渗透性好，肌注生物利用度高、肾毒性较低等特点。

  现有的无菌头孢呋辛钠制备工艺主要有以下几种：

1、          头孢呋辛以水与丙酮的混合溶剂溶解，以活性炭脱色，脱色液中加入醋酸钠与乳酸钠或异辛酸钠与醋酸钠等进行转钠沉淀结晶得到头孢呋辛钠。（国际专利号WO2004/050663A2）。

2、          头孢呋辛钠粗品溶于水中，活性炭脱色，滴加丙酮、异丙醇等与水互溶的有机溶剂沉淀出头孢呋辛钠（CN101054386A）。

3、          头孢呋辛与N,N-二苄基乙二胺成盐，在水、有机溶剂丙酮、甲醇、乙腈、四氢呋喃等存在下，经钠型阳离子交换树脂或常规钠碱剂得到头孢呋辛钠（CN101157697A）。

4、          葛兰素公司在英国专利GB1453049中公开了头孢呋辛钠的制备方法。将头孢呋辛酸溶于N,N-双甲基乙酰胺/丙酮混合液、双甲基乙酰胺/甲基化乙醇、丙酮水溶液中，向头孢呋辛酸溶液中加入过量的溶于乙醇或丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等的异辛酸钠，得到头孢呋辛钠。

5、          头孢呋辛酸在水中加入钠碱转成头孢呋辛钠水溶液，活性炭脱色后，冷冻干燥得到无定型头孢呋辛钠(CN101491502B)。

以上工艺都加入一定量的水来增加头孢呋辛酸的溶解度。国内现在采用的都是头孢呋辛酸溶于丙酮水溶液中，脱色过滤后，加入乙醇，滴加乙酸钠和乳酸钠的混合水溶液，结晶出来的头孢呋辛钠晶型大，易过滤，产品质量符合药典要求。

由于以上原有工艺中加入水，头孢呋辛钠的晶体内残有水分，造成头孢呋辛钠晶体软、易粘连，过滤后加入洗液搅拌洗涤时晶型易破坏，在三合一多能罐中干燥时不能搅拌（因搅拌能使晶型破坏、粘连），只有静态减压干燥到溶媒、水分很少时才能间歇慢慢搅拌，干燥时间很长，约需15—25h。得到的头孢呋辛钠产品硬块多，不易粉碎，粉碎时易产生热，造成烧粉，影响产品颜色、澄明度、色点等质量问题。得到的头孢呋辛钠水分在2.5—3.0%，溶媒残留0.3%以上，干燥时间再长，水分也很难达到2.5%以下，溶媒残留很难低于0.3%，造成产品稳定性不理想。冷冻干燥得到的无定型头孢呋辛钠，水分很难达到2.0%以下，由于无定型头孢呋辛钠表面积大，质量极不稳定，市场上至今没有冻干头孢呋辛钠产品。现有工艺生产的头孢呋辛钠必须冷藏保存，给产品的流通和使用环节造成麻烦。

发明内容：

本发明的目的在于克服上述已有技术的不足而提供一种干燥时间短，产品易粉碎，不影响产品颜色、澄明度、色点，水分小、溶媒残留低、质量稳定，降低了生产成本，简单易行的低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法。

本发明的目的可以通过如下措施来达到：一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：（a）头孢呋辛酸溶于无水混合溶媒中，活性炭脱色，通过无菌过滤，滤液收集到结晶罐；（b）钠碱溶于有机溶媒中，活性炭脱色，通过无菌过滤，滤液收集于钠溶液计量罐；（c）控制温度，控制10—50min把经过脱色、无菌过滤的钠碱溶液滴加到结晶罐中，控制搅拌速度20-60r/min，结晶出晶形均匀的头孢呋辛钠，再加入经过无菌过滤的丙酮使充分结晶；（d）结晶液压于三合一多能罐过滤、混合溶媒洗涤、30—60度干燥得到水分低于2.0%、高稳定性的无菌头孢呋辛钠；（e）物料转入无菌双锥中30—70度继续减压干燥2—5h，得到水分低于1%，稳定性更好的无菌头孢呋辛钠。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（a）中的无水混合溶媒是指无水丙酮与无水甲醇按一定比例混合成的混合溶媒；头孢呋辛酸(W)：无水混合溶媒(V) = 1:10—50；优选1:12—16；无水丙酮：无水甲醇（V/V）=1—10:1；优选2—4:1。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（a）中的无水混合溶媒是指无水丙酮与无水乙醇按一定比例混合成的混合溶媒；头孢呋辛酸(W)：无水混合溶媒(V)= 1:15—50；优选1:25—35；无水丙酮：无水乙醇（V/V）=1—5:1；优选1—3:1。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（b）中的钠碱溶液是指钠碱的甲醇或乙醇溶液，其中钠碱是指异辛酸钠、乙酸钠、三水乙酸钠、乳酸钠的一种或几种的任意比例混合。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（b）中的钠碱溶液是指钠碱总摩尔数：头孢呋辛酸摩尔数为1.0—3.0:1，优选1.1—1.5:1。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（c）中的控制温度在20-40度。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（c）中的经过无菌过滤的丙酮的体积是头孢呋辛酸投料量的3-15倍，优选6—10倍。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（d）中的混合溶媒洗涤的混合溶媒是指头孢呋辛酸（W）：混合溶媒体积=1:2—10，优选1:3—5；丙酮和甲醇的混合液，丙酮（V）：甲醇（V）=2—8:1，优选3—5:1。

为了进一步实现本发明的目的，所述的（d）中的混合溶媒洗涤的混合溶媒是指头孢呋辛酸（W）：混合溶媒体积=1:3—10，优选1:4—6；丙酮和乙醇的混合液， 丙酮（V）：乙醇（V）=1—4:1，优选2—3:1。

本发明同已有技术相比可产生如下积极效果：本发明就是针对头孢呋辛钠生产过程中存在的干燥时间长，产品不易粉碎，影响产品颜色、澄明度、色点、水分大、溶媒残留高、质量不稳定等质量原因，经过长时间、多次试验研究，摸索出一个简单易行的新方法。该方法成功的避免生产过程中有水或只允许有少量水参加， 得到的头孢呋辛钠晶型均匀，晶型中含微量或几乎不含水，晶型干爽，不粘连，过滤速度快，洗涤搅拌时晶型不会被破坏，在三合一多能罐中干燥时，可以任意开搅拌，不会出现破坏晶型，晶型粘连的现象，干燥在2—4h内即可使水分达到2.0%以下，溶媒残留低于0.05%，产品稳定性好。如果把产品再转移到无菌双锥中干燥2—5h，水分可以达到1.0%以下，溶媒残留低于0.02%。本发明得到的产品不会出现硬块，易粉碎，保证不会粉碎过程中产生热量，没有色点，同样设备生产能力可以提高一倍以上，大大降低了生产成本。

由于本发明得到的产品水分可以达到1.0%以下，溶媒残留低于0.02%，产品的稳定性得到很大的提高，完全可以室温下储存也能长时间保证质量，避免了产品在流通、使用环节上的麻烦。

如下表所示:在25±2度，相对湿度60%±10%的条件下，本发明制得的产品与现有技术制得的产品同时进行稳定性试验。

头孢呋辛钠产品的稳定性试验（25±2度，RH60%±10%）

从实验结果来看，本发明制得的产品水分、溶媒残留越低质量稳定性越好。质量稳定性上明显优于现有工艺制得的产品。

具体实施方式：下面对本发明的具体实施方式做详细说明：

实施例1

1、          在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、900L无水丙酮、800L无水乙醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入120L无水乙醇、40Kg异辛酸钠、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温28—30度慢速搅拌下，控制搅拌速度20-40r/min，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约50min加完，析出结晶，再慢速加入300L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的300L丙酮+100L乙醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通50度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，3h后，取样检测水分达到1.8%，测溶媒残留丙酮+醇0.048%。

5、物料转移到双锥45度热水减压干燥2h，测水分0.6%，溶媒残留丙酮+醇0.015%，出料，粉碎。总量收率101.5%。

实施例2

1、          在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、1000L无水丙酮、300L无水甲醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入80L无水甲醇、25Kg三水乙酸钠、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温23—25度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约20min加完，析出结晶，再慢速加入700L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的350L丙酮+80L甲醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通50度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，2h后，取样检测水分达到1.5%，测溶媒残留丙酮+醇0.036%。

5、    物料转移到双锥55度热水减压干燥3h，测水分0.6%，溶媒残留丙酮+醇0.012%，出料，粉碎。总量收率101.3%。

实施例3

1、在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、800L无水丙酮、700L无水乙醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入120L无水乙醇、35Kg异辛酸钠、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温25—30度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约30min加完，析出结晶，再慢速加入900L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的300L丙酮+100L乙醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通50度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，4h后，取样检测水分达到1.6%，溶媒残留丙酮+醇0.04%。

5、物料转移到双锥55度热水减压干燥3h，测水分0.6%，溶媒残留丙酮+醇0.018%，出料，粉碎。总量收率101.2%。

实施例4

1、          在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、1000L无水丙酮、320L无水甲醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入120L无水甲醇、25Kg乙酸钠、10Kg乳酸钠（60%）、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温20—25度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约40min加完，析出结晶，再慢速加入800L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的300L丙酮+80L甲醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通50度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，2h后，取样检测水分达到1.8%，溶媒残留丙酮+醇0. 045%，。

5、          物料转移到双锥65度热水减压干燥5h，测水分0.5%，溶媒残留丙酮+醇0.016%，出料，粉碎。总量收率101%。

实施例5

1、          在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、1200L无水丙酮、420L无水甲醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入120L无水甲醇、25Kg三水乙酸钠、35Kg乳酸钠（60%）、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温20—25度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约30min加完，析出结晶，再慢速加入1100L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的300L丙酮+80L甲醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通50度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，3h后，取样检测水分达到1.7%，溶媒残留丙酮+醇0. 038%，。

5、          物料转移到双锥55度热水减压干燥4h，测水分0.7%，溶媒残留丙酮+醇0.015%，出料，粉碎。总量收率101%。

实施例6

1、          在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、600L无水丙酮、400L无水甲醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入80L无水甲醇、10Kg乙酸钠、40Kg乳酸钠（60%）、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温35—40度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约30min加完，析出结晶，再慢速加入300L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的130L丙酮+70L甲醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通50度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，3h后，取样检测水分达到1.6%，溶媒残留丙酮+醇0. 040%。

5、          物料转移到双锥70度热水减压干燥3h，测水分0.7%，溶媒残留丙酮+醇0.012%，出料，粉碎。总量收率101.5%。

实施例7

1、          在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、4500L无水丙酮、450L无水甲醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入100L无水甲醇、20Kg三水乙酸钠、20Kg乳酸钠（60%）、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温30—35度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约30min加完，析出结晶，再慢速加入1500L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的850L丙酮+150L甲醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通30度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，4h后，取样检测水分达到1.8%，溶媒残留丙酮+醇0.0 40%。

5、          物料转移到双锥40度热水减压干燥2h，测水分0.9%，溶媒残留丙酮+醇0.010%，出料，粉碎。总量收率100%。

实施例8

1、在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、750L无水丙酮、750L无水乙醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入120L无水乙醇、30Kg异辛酸钠、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温25—30度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约30min加完，析出结晶，再慢速加入300L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的150L丙酮+150L乙醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通40度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，4h后，取样检测水分达到1.6%，溶媒残留丙酮+醇0.044%。

5、          物料转移到双锥55度热水减压干燥4h，测水分0.6%，溶媒残留丙酮+醇0.012%，出料，粉碎。总量收率101.3%。

实施例9

1、在1500L溶解罐中加入100Kg头孢呋辛酸、4500L无水丙酮、500L无水乙醇，控温20度搅拌溶解，再加入10Kg活性炭，脱色30min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌结晶罐中。

2、          在钠碱溶液脱色罐中，加入100L无水乙醇、25Kg三水乙酸钠、5Kg活性炭控温20度搅拌脱色20min，通过脱碳、无菌过滤，滤液压到无菌计量罐中。

3、          控温25—30度慢速搅拌下，钠碱溶液滴加到结晶罐中，约30min加完，析出结晶，再慢速加入1500L经过无菌过滤的无水丙酮，搅拌30min。

4、          结晶液压到三合一多能罐中过滤，加入经过无菌过滤的800L丙酮+200L乙醇的混合溶媒洗涤两次。抽干后，通60度热水加热，减压干燥，同时慢速搅拌，4h后，取样检测水分达到1.4%，溶媒残留丙酮+醇0.046%。

5、          物料转移到双锥50度热水减压干燥2h，测水分0.7%，溶媒残留丙酮+醇0.015%，出料，粉碎。总量收率100.2%。

以上的实施例仅仅是对本发明的部分优选实施方式进行描述，其他优选实施方式在此不一一累述，且并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：（a）头孢呋辛酸溶于无水混合溶媒中，活性炭脱色，通过无菌过滤，滤液收集到结晶罐；（b）钠碱溶于有机溶媒中，活性炭脱色，通过无菌过滤，滤液收集于钠溶液计量罐；（c）控制温度，控制10—50min把经过脱色、无菌过滤的钠碱溶液滴加到结晶罐中，控制搅拌速度20-60r/min，结晶出晶形均匀的头孢呋辛钠，再加入经过无菌过滤的丙酮使充分结晶；（d）结晶液压于三合一多能罐过滤、混合溶媒洗涤、30—60度干燥得到水分低于2.0%、高稳定性的无菌头孢呋辛钠；（e）物料转入无菌双锥中30—70度继续减压干燥2—5h，得到水分低于1%，稳定性更好的无菌头孢呋辛钠。

2.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（a）中的无水混合溶媒是指无水丙酮与无水甲醇按一定比例混合成的混合溶媒；头孢呋辛酸(W)：无水混合溶媒(V) = 1:10—50；优选1:12—16；无水丙酮：无水甲醇（V/V）=1—10:1；优选2—4:1。

3.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（a）中的无水混合溶媒是指无水丙酮与无水乙醇按一定比例混合成的混合溶媒；头孢呋辛酸(W)：无水混合溶媒(V)= 1:15—50；优选1:25—35；无水丙酮：无水乙醇（V/V）=1—5:1；优选1—3:1。

4.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（b）中的钠碱溶液是指钠碱的甲醇或乙醇溶液，其中钠碱是指异辛酸钠、乙酸钠、三水乙酸钠、乳酸钠的一种或几种的任意比例混合。

5.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（b）中的钠碱溶液是指钠碱总摩尔数：头孢呋辛酸摩尔数为1.0—3.0:1，优选1.1—1.5:1。

6.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（c）中的控制温度在20-40度。

7.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（c）中的经过无菌过滤的丙酮的体积是头孢呋辛酸投料量的3-15倍，优选6—10倍。

8.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（d）中的混合溶媒洗涤的混合溶媒是指头孢呋辛酸（W）：混合溶媒体积=1:2—10，优选1:3—5；丙酮和甲醇的混合液，丙酮（V）：甲醇（V）=2—8:1，优选3—5:1。

9.根据权利要求1所述的一种低水分、高稳定性的无菌头孢呋辛钠的制备方法，其特征在于所述的（d）中的混合溶媒洗涤的混合溶媒是指头孢呋辛酸（W）：混合溶媒体积=1:3—10，优选1:4—6；丙酮和乙醇的混合液， 丙酮（V）：乙醇（V）=1—4:1，优选2—3:1。