CN104812377A - 用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法 - Google Patents

用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法，所述方法包括以下步骤，其中：(a)提供第一悬浮液，其由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于该活性物质的溶剂和用于该活性物质的抗溶剂制备，其中活性物质在该第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％；(b)将第一悬浮液混合；(c)测定第一悬浮液中所含的活性物质微粒的d50值至少一次，其中获得第二d50值；(d)将第一悬浮液进一步混合；(e)滤出第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用于活性物质的抗溶剂洗涤，其中在滤出期间，在滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴的压力差，并且不使滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂(相对于所述滤饼的总质量)，随后将所得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液并且测定该第二悬浮液的活性物质微粒的d50值，其中获得第三d50值，其中，依据第二d50值，将第一悬浮液的总混合时间选择在1至72h之间和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂，将活性物质在第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度调节在0.001至0.5重量％之间，以使第三d50值比第一d50值大至少0.03μm；以及(f)随后干燥第二悬浮液的活性物质微粒。此外，提供了丙酸氟替卡松的结晶粒子，其中平均粒度d50为＝1-1.5μm，跨度为≤1.35，且相对于粒子的总重量，非结晶分数为≤0.5重量％。

Description

用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法
本发明涉及用于增大活性物质的结晶微粒(crystalline microparticle)的方法，其中提供悬浮液，该悬浮液由d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于(对于，for)所述活性物质的溶剂和抗溶剂制备，其中所述活性物质在溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，将所述悬浮液进行混合，在该过程期间测定(确定，determine)粒子(颗粒，particle)的d50值，将所述悬浮液进一步混合并且随后将所述活性物质的微粒在本发明的框架中发现的不影响粒度的特定条件下滤出，再分散在抗溶剂中并且干燥。在过程期间测得的d50值用来控制粒子增大，其中依据测得的d50值，通过调适混合时间和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂调适活性物质的溶解度，以使在该方法结束时的平均粒径(d50值)比在方法开始时的d50值大至少0.03μm。本发明还涉及用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法，其中第一批次的d50值用来控制第二批次的粒子粗化(coarsening)。此外，本发明涉及丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)的粒子，其可以根据本方法获得并且其具有1.0-1.5μm的平均粒度d50和同时地跨度≤1.35的窄粒度分布及非结晶分数(无定形部分，amorphous fraction)≤0.5重量％的高结晶度。
对于粒度和粒度分布最佳地适合于药物目的的活性物质，存在着稳定增加的需求。对此，经常使用研磨法，然而研磨法导致不稳定的且部分非结晶化的产品，其由于结构上破坏特性而具有高的细晶粒(纳米尘)分数。结晶法由于它们在结构构造上的操作模式而不具有这些缺点。此外，与研磨法的情况相比，它们经常具有以更高精度并且处于更窄分布获得所需的晶粒尺寸。
然而，对于某些药物应用，例如，对于用于肺部应用的活性物质，经常期望通过结晶甚至更加精确且可再现地控制粒度和粒度分布。
通常，已知的结晶方法通过以下方式来达到此粒度：设置尽可能均匀的非常高的过饱和，其经由与抗溶剂强烈混合(赶出法(drowning out))，同时施加机械能，如例如在WO 2009/131930中所描述的，或者随后施加能量，如例如在WO 2005/046671中所描述的。为了避免不想要的晶体生长和团聚，使用添加剂(例如聚合物的纤维素衍生物或表面活性剂)。这对于某些药物应用可能是缺点，因为所使用的活性物质必须不含有这样的添加剂。
这些方法的另外的缺点尤其是，由于高的过饱和水平，粒子形成以占优势地核形成定向方式发生，并且因此导致相对宽的粒度分布，并且产生该粒度分布所具有的精度和再现性受到限制。由于核形成速率对过饱和的指数性依赖性，在过程控制方面、在涉及设备的因素方面、而且也在原材料的质量方面的轻微变化性都导致所得粒度的无法容忍的波动或者批次间的变化(Hsien-Hsin Tung等人，Crystallization of Organic Compounds(有机化合物结晶)，Wiley，2009，第103-104页)。这些技术的另外的问题是可扩展性(scalability)。这是有风险的，尤其由于混合问题。
在某些药物应用中，对活性物质的粒度和粒度分布的可再现性有非常高的要求。因此，必需将MDI吸入器的药物性能(FP-细粒子分数)保持在某些容许极限内。这可能意味着，例如，活性物质的平均粒度(d50值)的批次间的变化可以最多为±0.05μm(在接近1μm的值的情况下)。已知的研磨法和结晶法在此遇到它们的限制。
指定的研磨和结晶法也已经用于丙酸氟替卡松(氟替卡松-17-丙酸酯)。丙酸氟替卡松用于肺部应用，并且为此，应当具有在1-2μm的范围内的d50值、高结晶度和尽可能窄的粒度分布。
窄的粒度分布通常具有以下优点：活性物质可以具有更仔细地靶向作用，因为在较短时间段内发生向身体中的释放。此外，在肺部应用的情况中，在粒度分布的边界范围中的粒子，即非常小和大的粒子，不具有平均尺寸的粒子的气动性质，并因而在应用期间不会到达肺的细小支气管中。释放的动力学和生物利用度依赖于活性物质的粒子的粒度、粒度分布和结晶度。
借助于喷射磨机的标准微粉化技术是非常成问题的，特别是在比较软的丙酸氟替卡松晶体的情况下。很困难地仅可能实现低于2μm的d50值。在其中这进行实际管理的情况下，非结晶分数特别大，且粒度分布的宽度显示明显高于2的跨度值。由于非结晶部分的再结晶，在药物加工和应用期间引起不受控且不想要的晶粒尺寸粗化(Murnane等，Crystallization andcrystallinity of fluticasone propionate(丙酸氟替卡松的结晶和结晶度)，Cryst.Growth&Design，第8卷，第8号，2008，第2753-2764页)。为了克服微粉化的缺点，在文献中建议了进行结晶法，其中添加表面活性剂或聚合物作为生长抑制剂(Murnane等，在上述引文中)。这些导致了在结晶度方面的改善，并导致了低于3μm的平均粒度。然而，另外的缺点是分布的宽度和缺乏能够设置想要的粒度的精度。例如，经由这些方法，都没有获得小于1.5的跨度值。此外，这些粒子总是被一定量的表面活性剂或生长抑制剂所污染。
尽管可以使用DE 102008037025 A1的方法获得d50值在1-2μm之间的丙酸氟替卡松的高度结晶微粒(其跨度值低于微粉化物(micronizate)的跨度值)，但是该跨度值仍为1.7以上。
另一个问题是，丙酸氟替卡松以针状形态(habit)从溶剂结晶(Murnane等，在上述引文中)。然而，对于药物加工和应用而言，针状微粒有时具有不想要的性质。例如，在肺部应用的情况下，分散度也依赖于粒子的形态。在液体分散剂中，例如HFA134a，如在MDI(计量剂量吸入器)中使用的，丙酸氟替卡松粒子微粉化物和结晶的、针状的丙酸氟替卡松的微晶倾向于形成聚集体(Murnane等，Investigations into the Formulation of Metered DoseInhalers of Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Microcrystals(对沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松微晶的计量剂量吸入器的制剂的研究)；Pharmaceutical Research，第25卷，第10期，2008年10月，第2283-2291页)。这导致药物有效剂量(FP分数)的减损。
因此，本发明的目的是克服现有技术的缺点，并提供一种方法，利用该方法可以非常精确地制备想要的活性物质粒度，并且该方法可以提供所能获得的活性物质的粒子的高结晶度和窄粒度分布。本发明的另一个目的是提供不具有现有技术的缺点的氟替卡松粒子。
本发明的目的通过用于增大(enlarge)活性物质的结晶微粒的粒度的方法达成，所述方法包括以下步骤，其中
(a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，
(b)将所述第一悬浮液进行混合，
(c)测定(或确定)在所述第一悬浮液中所包含的活性物质的微粒的d50值至少一次，其中获得第二d50值，
(d)将所述第一悬浮液进一步混合，
(e)滤出(filter off)所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将其(滤饼)用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴(mbar)的压力差(differentialpressure)，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水(除湿或干燥，dehydrate)至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d50值，其中获得第三d50值，
其中，依据(dependent on)所述第二d50值，将所述第一悬浮液的总混合时间选择在1至72h之间，和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂，将所述活性物质在所述第一悬浮液的所述溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度调节在0.001至0.5重量％之间，以使所述第三d50值比所述第一d50值大至少0.03μm，和
(f)随后将所述第二悬浮液的活性物质的微粒进行干燥。
所述目的还通过用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法达成，所述方法包括以下步骤，其中
在批次A中，
(a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，
(b)将所述第一悬浮液进行混合，
(c)任选地测定在所述第一悬浮液中所包含的活性物质的微粒的d50值，其中获得第二d50值，将所述第一悬浮液进一步混合，和
(d)随后滤出所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴的压力差，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液，并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d50值，其中获得第三d50值，
在批次B中，
(a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，并且其中在批次B中使用与在批次A中相同的活性物质、相同的溶剂和相同的抗溶剂，
(b)将批次B的所述第一悬浮液进行混合，
(c)随后滤出批次B的所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴的压力差，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液，并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d50值，其中获得第二d50值，
其中，依据在批次A的所述第一悬浮液中所包含的活性物质的微粒的所述第二/或第三d50值，将批次B的所述第一悬浮液的混合时间选择在1至72h之间，和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂，将所述活性物质在批次B中的所述第一悬浮液的所述溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度选择或调节在0.001至0.5重量％之间，以使批次B的所述第二d50值比批次B的所述第一d50值大至少0.03μm，
(d)任选地将批次A的所述第二悬浮液加入至批次B的所述第二悬浮液，和
(e)随后将批次B的所述第二悬浮液的或者批次A和B的所述第二悬浮液的混合物的活性物质的微粒进行干燥。
所述目的还通过丙酸氟替卡松的结晶粒子达成，其平均粒度d50为＝1-1.5μm，其跨度为≤1.35，其中所述跨度定义为(d90-d10)/d50，并且相对于所述粒子的总重量，非结晶分数为≤0.5重量％。
利用根据本发明的方法，令人惊异地可以通过以下方式非常精细地达成想要的粒度：以平均粒度(d50值)小(即低于想要的d50值至少0.03μm)的活性物质的粒子开始，以及经由在所述方法期间进行的d50值的测量来调适(适应性改变，adapt)两个工艺参数混合时间和活性物质在悬浮液中的溶解度。此外，可以获得的晶体是高度结晶的并具有非常窄的粒度分布。
在本发明的意义上，术语“活性物质”是指药学活性物质，即这样的物质，其在以足量被生物体，特别是哺乳动物，优选人吸收时发挥生理作用。
在本发明的意义上，微粒是指其位于微米范围以内或以下的粒子，尤其是平均粒度(d50值)为大约0.5-5μm的粒子。“多个粒子”是指一群粒子。
在本发明的意义上，“结晶(晶态，cystalline)”是指主要是晶体的粒子。在本发明的意义上，“非结晶的(无定形的，amorphous)”是指非晶体的。
在本发明的框架内的粒子的粒度分布和直径是相对于体积的。dx是指x体积百分数(体积％)的粒子具有小于所述值的直径。因此，在1μm的d50值的情况下，50体积％的粒子具有小于1μm(微米)的直径。如果d10或d90为1μm，则分别地10或90体积％的粒子具有小于1μm的直径。d50值也称作平均粒度或平均粒径。
在本发明的框架内，粒度分布的宽度通过跨度量化。跨度定义如下：
跨度＝(d90-d10)/d50。
在根据本发明的方法中，在第一悬浮液中的粒子的d50生长基于以下事实：在悬浮液中，较小的粒子比较大的粒子更可溶。结果是，较小的粒子溶解并再沉积在较大的粒子上，并且粒度以此方式生长。粒子越粗大，过程进行得越慢。粒子生长的动力学取决于溶解度比率，即取决于溶剂与抗溶剂的比率，并且决定性地取决于属于由于活性物质的合成所致的活性物质的天然杂质谱的副产物的种类和分数。
因此已发现，例如，丙酸氟替卡松的硫桥接二聚物和其处于极其低浓度(相对于活性物质，0.005-0.05HPLC面积百分比)的副产物可以将d50的生长速率改变几乎一个数量级，即，改变10倍。因此在远低于通常处于0.1％至1％之间的对副产物来说的通常规格阈值时，这种效果仍起作用。
此外，生长动力学取决于抗溶剂分数。在根据本发明的方法中，经由抗溶剂分数，将活性物质的饱和溶解度设置在0.001重量％至0.5重量％的范围内。这些关系可以在图中看到。
图1显示了对于在作为溶剂的丙酮和作为抗溶剂的水中的丙酸氟替卡松的体系的图示，其中对于在悬浮液中的三个不同的抗溶剂分数，以面积百分数(A％)相对于以μm/小时的d50生长速率表示了关键副产物(BP)的分数。
对于预定的起始产物，即具有某种杂质谱的具有第一d50值的某种活性物质的微粒，在一些使用所描述的d50值的测定的初步试验中，本领域技术人员可以在给定的极限1-72h和0.001-0.5重量％中确立所需的混合时间和/或当需要时的溶解度的改变。溶解度的改变需要的，尤其是当该过程否则会持续过长或不够长时。然而，如上所述的，由于副产物十分显著地影响生长动力学，工艺参数混合时间和溶解度必须对每个新批次的起始产物重新确定。
借助于可以说给出了利用本发明要获得的中间在先d50值的第二d50值，可以在已经运行的过程中调适活性物质的混合时间和溶解度，并且因此可控制最终取得的第三d50值。此外，根据本发明，可以使用第一批次(批次A)的第二和/或第三d50值，以调节下一批次(批次B)中的混合时间和/或溶解度。批次B与批次A是分开的。优选与批次A平行或稍后地开始批次B。在后一种情况中，获得时间优势，这在如果第二d50值的测量(包括样品制备)持续过长而不能最优地调节已经运行的过程的情况下是有利的。在一些情况下，批次A的第三d50值足以调适单独的批次B中的混合时间和/或溶解度，结果是可以省掉第二d50值的测量。批次A和B的第一、第二和第三d50值也可以分别称为第一、第二和第三d50值(A)和d50值(B)。
在其中使用两个单独的批次A和B的根据本发明的方法中，因此批次A主要用于获取信息以控制批次B中的粒度。为此，有必要在批次A和B中存在相同的活性物质以及相同的溶剂和相同的抗溶剂。为了有效控制粒子增大，优选的是，批次A的第一d50值和批次B的第一d50值相差不超过0.1μm，特别优选地，批次A的第一d50值和批次B的第一d50值是相同的。出于同样的原因，优选的是，活性物质在批次A的和批次B的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度相差不超过10％，特别优选地，活性物质在批次A的和批次B的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度是相同的。
如果在一个批次的情况下没有得到想要的粒子增大，则这可以在另外的批次中考虑。此外，为了获得想要的粒子增大，可以将两个或更多个批次的第二悬浮液混合，并且随后对混合的第二悬浮液进行干燥步骤。例如，在根据本发明的方法中，可以将批次A的第二悬浮液加入至批次B的第二悬浮液，并且可以将这样得到的批次B的第二悬浮液(混合物)干燥。在干燥步骤(e)中，批次B的第二悬浮液是指混合有或没有混合批次A的第二悬浮液的批次B的第二悬浮液，即将批次B的第二悬浮液或批次B和批次A的第二悬浮液的混合物进行干燥。
此外，在批次B中，在步骤(b)和(c)之间，可以测定在批次B的第一悬浮液中所包含的活性物质的微粒的d50值(批次B的d50中间值)，并且随后，除了批次A的第二和/或第三d50值之外，可以使用批次B的此d50中间值以调节批次B的第一悬浮液的活性物质的混合时间和/或溶解度。
根据本发明的方法可以间断地或连续地进行。在连续过程的情况下，混合时间也称作平均停留时间。例如，可以为此构建简单的搅拌器容器，其具有用于溶剂、抗溶剂和第一悬浮液的连续进料，以及连续的产物抽出。
可以通过搅拌、摇动、旋转、超声处理、使气体通过、通过泵送将悬浮液再循环或者本领域技术人员已知的其他混合方法，实现悬浮液的混合。悬浮液的搅拌是优选的。混合优选以这样的方式进行，其使得粒子保持运动，并且在不破碎粒子的情况下实现尽可能强的混合。根据本发明的方法优选在0-80℃、尤其是10-40℃进行。
在本发明的上下文中，也发现了，d50值在大约0.5-5μm的范围内的活性物质的微粒的悬浮液的处理对d50值有显著的影响，因为在处理期间发生例如团聚和粒度生长。通常，为了避免粒子的下游生长，必须尽可能快地和充分地将溶剂和抗溶剂从悬浮液移除。用于分离目的的蒸馏步骤通常持续过长并且由于沉淀和团聚所致带来不受控的d50增大的危险。由于高的滤饼阻力，在0.5-5μm范围内的细微粒的情况下，过滤过程同样被拖延。因此，为了加快速度，通常在过滤期间对吸滤过滤器施加高的压力差(5-10巴(bar))。然而，这导致滤饼的高压缩，并且所得的潮湿产物不再能够再分散入基本成粒。
已出人意料地发现，通过以下方式可以有效地处理具有活性物质微粒且d50为0.5-5μm的悬浮液，同时平均粒度没有明显的变化：滤出悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，并且在所述滤出期间，在所述滤饼的上侧和下侧之间施加≤500毫巴的压力差。此外，相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，以避免粒子的结块。在整个处理步骤中，即从所述滤出到在抗溶剂中的重新悬浮，优选不使滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂。相对于所述滤饼的总质量，剩余水分优选为≥85重量％抗溶剂。随后将所获得的滤饼悬浮(再分散)在抗溶剂中，并且随后将此悬浮液的活性物质的微粒进行干燥。再分散在抗溶剂中的滤饼特别适用于测定所得到的活性物质的微粒的d50值(第三d50值)。在过滤期间，在滤饼的上侧和下侧之间的压力差优选为≤400毫巴，特别优选5-200毫巴，尤其是10-50毫巴。
转子-定子分散器，例如Ultra Turrax搅拌器或胶体磨有利地用于再分散。在再分散期间，在抗溶剂中微粒的分数有利地设置为大约0.5-10重量％，尤其是3-7重量％，以获得精确的和可再现的测量结果。
根据本发明的方法中的悬浮优选通过搅拌，尤其是使用转子-定子装置，例如Ultra Turrax搅拌器或胶体磨实现。分别根据步骤(f)和(e)的悬浮液的干燥和因此的粒子的干燥可以利用本领域技术人员已知的常用方法实现，例如通过喷雾干燥、蒸发干燥、冻干或其他类型的溶剂和抗溶剂移除。
为了在第二d50值的测量期间将由于样品制备导致的变化保持尽可能小，根据本发明优选的是，对于第二d50值的测量，将活性物质的微粒从第一悬浮液移出、滤出并用用于活性物质的抗溶剂洗涤，并随后测定d50值。从而可以避免由所述方法导致的系统误差。出于相同的原因，优选以这种方式测定第一d50值。
通过根据本发明的方法，所使用的活性物质微粒的d50值被增大至少0.03μm，即将活性物质的微粒相应地粗化。这意味着，第三d50值比第一d50值大至少0.03μm。第三d50值比第一d50值优选大至少0.05μm，尤其是至少0.08μm，特别优选0.05-1μm，尤其是0.1-1μm。第一d50值优选为0.8-2μm，尤其是0.9-1.4μm。
对于根据本发明的方法的合适溶剂是本领域技术人员已知的液体溶剂，尤其是醇、酮和醚，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和二乙醚。优选使用水作为抗溶剂。在本发明的意义范围内，抗溶剂是指其中活性物质溶解差的液体。溶解度应当小于0.5g活性物质/升抗溶剂。也可以使用多种溶剂和/或多种抗溶剂的混合物。在根据本发明的方法中，溶剂和抗溶剂优选是可混溶的，即它们可以形成均匀的混合物。
对于有效和成本有效的过程，第一悬浮液中的固体分数优选在0.2-20重量％的范围内，尤其是0.5-10重量％，在各种情况下都是相对于悬浮液的总质量。1-72h的时间段适合作为用于第一悬浮液的总混合时间，其中对于有效的过程，5-30h的总混合时间是优选的。
0.001-0.5重量％的活性物质在第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度适用于实施根据本发明的方法。0.01-0.2重量％，尤其是0.02-0.2重量％的溶解度是优选的。在本发明的框架内，溶解度是指本领域技术人员已知的通常的溶解度，即，在室温下在溶剂-抗溶剂混合物中处于热力学平衡的物质的溶解度。溶解度与体积无关，即，它们指定在悬浮液的液相的总体积中的活性物质的溶解度。由所述的溶解度清楚的是，活性物质的微粒在整个方法中存在。
根据本发明的方法的一个优势还在于所获得的粒子的高结晶度。这是由以下事实导致的：非结晶的(即非晶体的)部分和小的粒子(纳米部分)优选溶解，在向更粗大的粒子上结晶期间，结构不完整性被去除，并且晶体在非常低的过饱和下经历非常均匀的生长，同时没有团聚。相对于粒子的总重量，可以根据本方法获得的粒子的非结晶分数优选为≤0.5重量％，即晶体分数为＞99.5重量％，特别优选≤0.3重量％，即晶体分数(比例)优选为＞99.7重量％。
根据本发明的方法的进一步的优势在于以下事实：可以省掉表面活性化合物和聚合物。第一悬浮液因此优选不含有任何表面活性化合物或表面活性剂和/或不含有任何聚合物。进一步优选的是，第一悬浮液不含有任何其他赋形剂。
活性物质优选为类固醇，尤其是类固醇激素，优选孕激素(gestagen)或雌激素(oestrogen)，或止喘药(antiasthmatic)，优选糖皮质激素(glucocorticoid)。类固醇是指具有全氢化环戊二烯[a]菲的碳主链的化合物。活性物质特别优选选自由以下各项组成的组：屈螺酮(drospirenone)、去氧孕烯(desogestrel)、地诺孕素(dienogest)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和布地奈德(budesonide)。丙酸氟替卡松是最优选的。
根据本发明的方法特别有利地能够用于晶体丙酸氟替卡松的粒度的粗化，因为能够获得的粒子特别适用于肺部应用。在其中活性物质是丙酸氟替卡松的根据本发明的方法中，相互独立地，优选第一d50值为0.8-1.2μm，第一悬浮液的总混合时间为3-25h，溶剂为丙酮且抗溶剂为水，并且丙酸氟替卡松在第一悬浮液的丙酮-水混合物中的溶解度为0.01-0.1重量％。对于丙酸氟替卡松第三d50值优选比第一d50值大0.05-1μm，尤其是0.1-0.7μm。所述的值适用于以下两者：其中由在已经运行的过程中的第二d50值适应性变化活性物质的混合时间和溶解度的根据本发明的方法；和其中使用批次A的第二和/或第三d50值以调节批次B中的混合时间和/或溶解度的根据本发明的方法。
根据本发明的方法允许制备高度结晶的丙酸氟替卡松的粒子，其具有为1.5μm以下的d50值且同时跨度为的1.35以下的非常窄的粒度分布。本发明因此也涉及丙酸氟替卡松的粒子，其具有d50＝1-1.5μm、跨度≤1.35，和相对于粒子总重量，为≤0.5重量％的非结晶分数。d50优选为1-1.4μm。跨度优选为≤1.3，尤其是1.1-1.3。非结晶分数优选为≤0.3重量％，即晶体分数优选为＞99.7重量％。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的丙酸氟替卡松的粒子具有主要为球形的形状，由此与结晶的、针状的丙酸氟替卡松的粒子相比，加工性能被改善，并且它们可以非常好地分散在用于MDI(计量剂量吸入器)的液体推进剂中，例如HFA134a，并且不很倾向于晶粒粗化。
主要为球形的形状本身表现为，在此优选的实施方案中，单个粒子的最大尺寸与最小尺寸的比率平均≤2。此比率通过在粒子的显微照片上进行测量确定，其中通过对至少50个随机选择的粒子测定每个单个粒子的最大尺寸与最小尺寸的比率，并随后确定对所述至少50个粒子的平均值。优选地，单个粒子的最大尺寸与最小尺寸的比率平均≤1.6。
相对于粒子的总重量，根据本发明的丙酸氟替卡松粒子的纯度优选为为＞99重量％。纯度通过HPLC测定。
此外，根据本发明的丙酸氟替卡松粒子优选不具有任何表面活性化合物和/或聚合物。根据本发明的丙酸氟替卡松的粒子特别优选不具有任何赋形剂。此外，根据本发明的丙酸氟替卡松的粒子优选以热力学上最稳定的晶体改性存在。
本发明也涉及含有根据本发明的丙酸氟替卡松的粒子的药品(pharmaceutical product)，优选用于肺部应用的药品。本发明还涉及用于治疗可以通过肺部应用治疗的疾病的丙酸氟替卡松粒子，尤其是用于治疗支气管哮喘(bronchial asthma)和阻塞性肺病(obstructive lung disease)的丙酸氟替卡松粒子。本发明还涉及根据本发明的丙酸氟替卡松粒子作为用于肺部应用的药品的用途，尤其是根据本发明的丙酸氟替卡松粒子用于支气管哮喘和阻塞性肺病的治疗的用途。
应理解的是，在不脱离本发明的范围的情况下，以上提到的和还在下文中解释的特征可以不仅以所述的组合使用，而且还以其他组合或单独地使用。
以下实施例举例说明本发明。
在本发明的框架内，借助于激光衍射测量平均粒度(d50值)和粒度分布，其提供粒度的分布。使用Mastersizer E(Malvern Instruments)。将5mg固体在5ml 0.1％十二烷基硫酸钠水溶液中利用超声(2mm超声电极(sonotrode)，近距离声波定位器UPS 200，Dr.Hielscher GmbH，30％振幅)分散20min，并置于Mastersizer E的测量池中，设置18％的光学浓度，并进行测量(夫琅和费(Fraunhofer)评价)。由d10、d50和d90值计算跨度((d90-d10)：d50)。
在本发明的框架内，借助于动态蒸气吸收(DVS)测定晶体粒子的非结晶分数。在以下条件下，在型号DVS Advantage 1的DVS装置(SurfaceMeasurement Systems Ltd.)中测量物质样品(50至100mg)：1.干燥的氮气达3-5h，2.30％相对丙酮含湿量达4-6h，3.干燥的氮气达3-5h，4.85至95％相对丙酮含湿量达至少20h或直至观察到作为结晶结果的重量上的明显减少，5.干燥的氮气达4-6h，6.30％相对丙酮含湿量达4-6h。非结晶相的分数正比于第2点和第6点之间的重量差。以本领域技术人员已知的方式，经由从具有已知非结晶分数的混合物所确定的标定函数，实现定量。
      实施例1
经由结晶过程制备4280g的含有3.6重量％丙酸氟替卡松微粒的悬浮液。粒度分布的d50值为0.98μm。粒度应当以±0.04μm的精度设置为1.28μm。该悬浮液以1∶1的质量比含有作为溶剂的丙酮和作为抗溶剂的水。与生长有关的杂质的总量经由HPLC测定为0.087A％。通过加入水，丙酮含量降低至42％，并且丙酸氟替卡松的溶解度因此降低至0.032重量％(根据图1，设置0.010μm/h的生长速率)。在4.5h搅拌后，测量第二d50为1.12μm，并且在不变的丙酮含量下进一步进行搅拌17h。
在搅拌时间结束后，立即将该批次使用吸滤过滤器以在滤液侧上的100毫巴的负压力过滤，并且用1.01水洗涤。潮湿的滤饼的质量为约1100g，并且被转移至3-1的容器中，用水加满至2160g，并且用Ultra Turrax T50(IKA)在12,0001/分钟再分散10min。在此之后，从该第二悬浮液测定第三d50值为1.28μm。粒子的跨度值为1.28。如上所述，用显微镜评价形态(光学显微镜照片)。粒子的形态：球形；单个粒子的最大尺寸与最小尺寸的比率平均＝1.48。随后将第二悬浮液喷雾干燥，并且获得丙酸氟替卡松的粒子。
      实施例2
经由结晶过程制备5700g的含有3.6重量％的丙酸氟替卡松微粒的第一悬浮液。粒度分布的d50值为0.99μm。粒度要以±0.04μm的精度设置为1.28μm的d50值。该悬浮液以1∶1的质量比含有作为溶剂的丙酮和作为抗溶剂的水。与生长有关的杂质的总量经由HPLC测定为0.087A％。通过加入水，丙酮含量降低至42％，并且丙酸氟替卡松的溶解度降低至0.032重量％(根据图1，设置0.010μm/h的生长率)。在4.0h搅拌后，测量第二d50值为1.12μm，并且在不变的丙酮含量下进行进一步搅拌13h。
在搅拌时间结束后，立即将该批次使用吸滤过滤器以在滤液侧上的100毫巴的负压力过滤，并且用1.51水洗涤。潮湿的滤饼的质量为约1500g，并且被转移至5-1的容器中，用水加满至3000g，并且用Ultra Turrax T50(IKA)在12,0001/分钟再分散10min。在此之后，从该第二悬浮液测定第三d50值为1.24μm。分布的跨度值为1.29。
在24h之后进行的随后的批次中，再制备4280g的含有3.6重量％的丙酸氟替卡松微粒的第一悬浮液。粒度分布的d50值为0.97μm。粒度同样要以±0.04μm的精度设置为1.28μm。该悬浮液以1∶1的质量比含有作为溶剂的丙酮和作为抗溶剂的水。与生长有关的杂质的总量经由HPLC测定为0.087A％。通过加入水，丙酮含量降低至42％，并且丙酸氟替卡松的溶解度降低至0.032重量％(根据图1，设置0.010μm/h的生长率)。在3.5h搅拌后，测量另一个、中间的d50值为1.09μm。为了控制该随后的批次，使用前一批次的第三d50值。因为来自前一批次的第三d50值＝1.24μm处于目标范围1.28±0.04μm的下限处，所以与前一批次相比，在不变的丙酮含量下搅拌时间增加至18h。
在搅拌时间结束后，立即将该批次使用吸滤过滤器以在滤液侧上的100毫巴的负压力过滤，并且用1.01水洗涤。潮湿的滤饼的质量为约1100g，并且被转移至3-1的容器中，用水加满至2160g，并且用Ultra Turrax T50(IKA)在12,0001/分钟再分散10min。在此之后，从该第二悬浮液测定第三d50值为1.30μm。分布的跨度值为1.24。如上所述，用显微镜评价形态。粒子的形态：球形；单个粒子的最大尺寸与最小尺寸的比率为平均＝1.45。随后将第二悬浮液喷雾干燥，并且获得丙酸氟替卡松粒子。前一和随后批次的第二悬浮液的混合物导致了想要的1.28μm的d50值。分布的跨度值为1.28。随后将该第二悬浮液的混合物喷雾干燥。
      比较例
根据DE 102008037025 A1的参照试验。
具有桨式搅拌器的100-ml受搅拌的容器装入160g的具有0.5mm直径的Y-稳定化的氧化锆球加30ml的水。在搅拌下向这些中加入0.6g丙酸氟替卡松在10ml丙酮中的溶液。在搅拌5min后，在以1300转/分钟的搅拌下，在10min中内，滴加1.8g氟替卡松在30ml丙酮和在相同比率90ml水中的溶液。同时，在大致恒定的填充水平下，抽出产物悬浮液。如果保持上述时间范围，在对结果没有任何不利影响下，添加和产物提取也可以以较小的部分准连续地(非连续地，quasicontinuously)发生。在添加后，为了完成产出，用大约60ml水进行漂洗。备选地，在结晶器中的悬浮液可以留下作为下一批次的起始悬浮液。总共获得180g的固体含量为13mg/ml的悬浮液。随后将悬浮液喷雾干燥。借助于激光衍射(SympatecHelos，RODOS分散系统，分散压力5毫巴)，实现粒度分析和跨度测定。
d50＝1.47μm，跨度＝1.78。

Claims (10)

1.用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法，所述方法包括以下步骤，其中
(a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，
(b)将所述第一悬浮液进行混合，
(c)测定在所述第一悬浮液中包含的活性物质的微粒的d50值至少一次，其中获得第二d50值，
(d)将所述第一悬浮液进一步混合，
(e)滤出所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在所述滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴的压力差，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d50值，其中获得第三d50值，
其中，依据所述第二d50值，将所述第一悬浮液的总混合时间选择在1至72h之间，和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂，将所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度调节在0.001至0.5重量％之间，以使所述第三d50值比所述第一d50值大至少0.03μm，和
(f)随后将所述第二悬浮液的所述活性物质微粒进行干燥。
2.用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法，所述方法包括以下步骤，其中
在批次A中，
(a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，
(b)将所述第一悬浮液进行混合，
(c)任选地测定在所述第一悬浮液中包含的活性物质的微粒的d50值，其中获得第二d50值，将所述第一悬浮液进一步混合，和
(d)随后滤出所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在所述滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴的压力差，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，随后将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d50值，其中获得第三d50值，
在批次B中，
(a)提供第一悬浮液，所述第一悬浮液由第一d50值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于所述活性物质的溶剂和用于所述活性物质的抗溶剂制备，其中所述活性物质在所述第一悬浮液的溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，并且其中在批次B中，使用与在批次A中相同的活性物质、相同的溶剂和相同的抗溶剂，
(b)将所述第一悬浮液进行混合，
(c)随后滤出所述第一悬浮液，其中形成滤饼，将所述滤饼用用于所述活性物质的抗溶剂洗涤，其中在所述滤出期间，在所述滤饼的上侧和下侧之间存在≤500毫巴的压力差，并且相对于所述滤饼的总质量，不使所述滤饼脱水至低于80重量％抗溶剂，接着将所获得的滤饼悬浮在抗溶剂中，其中获得第二悬浮液并且测定所述第二悬浮液的活性物质的微粒的d50值，其中获得第二d50值，
其中，依据在批次A的所述第一悬浮液中包含的活性物质的微粒的所述第二和/或第三d50值，将批次B的所述第一悬浮液的总混合时间选择在1至72h之间，和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂，将所述活性物质在批次B中的所述第一悬浮液的所述溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度选择或调节在0.001至0.5重量％之间，以使批次B的所述第二d50值比批次B的所述第一d50值大至少0.03μm，
(d)任选地将批次A的所述第二悬浮液加入至批次B的所述第二悬浮液，和
(e)随后将批次B的所述第二悬浮液的活性物质的微粒进行干燥。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述第一悬浮液的总混合时间为5-30h。
4.根据权利要求1至3中一项的方法，其特征在于所述活性物质在所述第一悬浮液的所述溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.01-0.2重量％。
5.根据权利要求1至4中一项的方法，其特征在于所述第一悬浮液不含有任何表面活性化合物并且不含有任何聚合物。
6.根据权利要求1至5中一项的方法，其特征在于所述活性物质是类固醇激素或糖皮质激素，优选选自由以下各项组成的组：屈螺酮、去氧孕烯、地诺孕素、炔雌醇、丙酸氟替卡松和布地奈德。
7.根据权利要求1至6中一项的方法，其特征在于所述活性物质是丙酸氟替卡松，所述第一d50值为0.8-1.2μm，所述第一悬浮液的总混合时间为3-25h，所述溶剂是丙酮并且所述抗溶剂是水，并且所述丙酸氟替卡松在所述第一悬浮液的丙酮-水混合物中的溶解度为0.01-0.1重量％。
8.丙酸氟替卡松的结晶粒子，其特征在于平均粒度d50为＝1-1.5μm，跨度为≤1.35，其中所述跨度定义为(d90-d10)/d50，并且相对于所述粒子的总重量，非结晶分数为≤0.5重量％。
9.根据权利要求8的丙酸氟替卡松的结晶粒子，其特征在于单个粒子的最大尺寸与最小尺寸的比率平均≤2。
10.用于肺部应用的药品，所述药品包含根据权利要求8或9的丙酸氟替卡松的粒子。
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