JPS62281817A - 鼻用噴霧液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明はフルニソリドを含有する鼻用噴霧液に関する。

フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ　）は公知化合
物、６α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロキシ−１
６α、１７α−イソプロピリデンジオキシプレグナ−１
，４−ジエン−３，２０−ジオンの慣用名である。この
化合物およびその製造方法はリンゴールド（Ｒｉｎａｏ
ｌｄ　）等に対する米国特許第３゜１２６．３７５号に
記載されている。この化合物は抗−炎症活性、グリコゲ
ン合成活性、胸腺組織破壊作用、抗−エストロゲン性、
抗−アンドロゲン性および抗−掻痒活性を有し、局部的
炎症状態、の処置に主として使用されている。この化合
物は従来多形体（ｐｏｌｙ＋＋＋ｏｒｐｉｃ）であるこ
とは知られていなかったが、本発明により数種の多形体
形態があり、その１つは特にエーロゾル推進剤の存在下
に安定であり、容易に処方して、気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎およびその伯の適当なステロイドによる治療に
応答するごとき呼吸器系病の治療に特に有用なエーロゾ
ルを形成することができることが見出された。

成る特別のステロイドを喘息の処置に使用しうることは
一般に公知であり、たとえばヒドロコーチシンおよびプ
レドニソロンがエーロゾル懸濁液として使用されている
。［たとえばジエイ・アレルギイ（Ｊ、　Ａ１１ｃｒａ
ｙ）　、２９　（３）　、２１４〜２２１．１９５８参
照］。種々の処方に使用されているその他のステロイド
としてはデキリ°メタシンホスフェ−１・［マセツク（
ＨａＣｅｋ　）に対する米国特許第３．２８２．７９１
号ニジエイ、アレルギニ（Ｊ、＾ｌ１ｅｒａＶ）　、３
４　（２）、１１９−１２６、３月−４月、１９６３参
照］、ベタメタシン　１７−ワレレート［ＪＡＭ八、２
３１　（４）、４０６〜４０７・１９７５．１月２７日
参照〕およびトリアムシノロン　アセトアニド［ジエイ
、アレルギニ（Ｊ、＾ｌｌｃｒｇｙ）　、３３　（１）
　、１〜５．１月−２月、１９６２およびアメリカン　
レビュー　オプ　レスごラトリイ　ジシーズ（＾ｍｅｒ
ｉｃａｎＲｅｖｉｅｗ　ｏｒ　１ｔｅｓｏｉｒａｔｏｒ
ｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ　）　、１０９．５３８〜５４３．
１９７４参照］が包含される。ベタメタシン　ジプロピ
オネート（９α−クロル＝１６β−メチル−プレドニゾ
ロン−１７α、２１−ジプロピオネート）をフルオシノ
ロン　アセトニド（６α、９α−ジノルオル−１１β、
２１−ジヒドロキシ−１６α９１７α−イソプロピリデ
ンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジ
オン）のごとき成る別のステロイドと一緒にドイツ国公
開特許第２，３２０，１１１に教示されているようなエ
ーロゾル処方に使用しうろことも公知である。しかしな
がら、この特許はこれらのステロイドを予め処理するこ
となくエーロゾル処方に入れた場合に、その粒子が大き
さを増す傾向があり、缶の壁面上或は放出管の口のまわ
りに沈着する傾向があって欠周的に管がつまったり或は
放出されるエーロゾルの′ｆＩｉ度に変化を生じさせう
ろことを教示している。すなわち、この特許はそこに記
載されている方法により、ステロイドを先ず溶媒に溶解
させた場合に、溶媒和させた（　５ｏｌｖａｔＱ　）ス
テロイドがその粒子寸法を増大する傾向がなく、またエ
ーロゾル処方中で分散体から失われることもないことを
教示している。

本発明により、フルニソリドが気管支喘息、アレルギー
性１４炎、鼻息内等のごとぎ呼吸器系疾患の処ｎに有用
であることが見出された。本発明によりまた、フルニソ
リドのユニークな結晶形を製造でき、これが適当なフッ
素化Ｊ３よび塩素化炭化水素推進剤を用いるエーロゾル
処方中で安定であることが見出された。この従来知られ
ていなかった結晶形は別の多形体のフルニソリドと適当
な溶媒とを、気管支喘息、アレルギー性鼻炎或はその他
の呼吸器系慢性疾患の処置に使用するための容易に分散
する結晶形を形成させるに十分な時間接触させることに
より製造することができる。

本発明の方法でヒトの呼吸器系不調に有用な化金物は次
式 で示される６α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロキ
シ−１６α、１７α、２′−プロピリデンジオキシ−プ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（以後フル
ニソリドと称する）である。

この化合物は米国特許第３，１２６．３７５＠に記載の
とおりに製造でき、この特許のできるだけ多くの適切な
記ｊ本を引用しここに組み入れる。

フルニソリドの新規な結晶構造（Ａ形）本発明によるユ
ニークな結晶形は結晶フルニソリド、６α−フルオル−
１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１７α−イソプ
ロピリデンジオキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２
０−ジオンであり、これを以後Ａ形と称する。

フルニソレドが多形体であることは従来知られていなか
った。Ａ形結晶構造は多形体構造の１つであり、この形
がその安定性のＩＩｉにエーロゾル処方に特に適してい
ることが見出された。このユニークな結晶形の粒子寸法
は１００ミクロンより小さい（粒子の９８％或はそれ以
上が１００ミクロンより小さいものである）ことが適当
であり、２５ミクロンより小さいものが好適である。適
当なフッ素塩素化炭化水素中でΔ形の均一な分散を達成
するためには、１０ミクロンまでの程度の粒子寸法が最
良である。この結晶構造は次のＡ表に示されるとおりの
Ｘ−線回折パターンを右する。

その理論および定義、並びにＸ−線回折の一般法につい
ての一般的説明はナショナル　フォーミニラリイＭ　（
Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒａ＋ｕｌａｒｙ）の９０２〜
９０４頁の論文に記述されている。

前記Ｘ−線回折パターンはニッケル　フィルターを備え
“た銅陽極管と１１４．６ｍｍ＋直径の３５＃ｌｌｌノ
ニアス（Ｎｏｎｉｕｓ）カメラとを有するシーツアート
　デビイフレックス　ユニバーサルＸ−線発生機カタロ
グ第２２００号（５ｉｃｆｃｒｔ　Ｄｅｂｅｙｆｌｅｘ
Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｘ−ｒａｙ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ
　Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ、　２２００）を使用して作成
した。読みはＸ−線ビーム中に配置した内側直径約０．
５ｍの適当な毛細管中に入れた粉砕したフルニソリド粉
末を使用して行なった。この粉砕フルニソリドの結晶構
造はその原子と分子とが一緒に詰め込まれている規則的
な３元パターンを示す。前記の回折パターンにおいて、
記号ｒｄＪは内部平面空間（ｉｎｔｃｒｐｌａｎｅｒｓ
ｐａｃｉｎｇ　）である、すなわち結晶の原子が置かれ
ている平行平面間の距離である。３元格子にＪ３ける各
面の間に空間はＸ−線回折から測定する。この空間の大
きさをオングストローム（入）の用語で示す。「θ」は
主ビーム投射と回折ビームとの間の角度の半分であり、
−力比「Ｉ／■１」はＸ−線極限の相対強度であり、ｒ
Ｎは示されたｒｄＪ値に対応する極限の強度であり、ま
た「１１」はパターンの５も強い極限の強度である。

フィルムを用いる場合の強度を目盛のついたスケールで
比較する。

前記のナショナル　フォーミニラリ−店　の論文で指摘
されているように、粉末回折操作における強度のデータ
は強Ｘ−ａ極限および弱Ｘ−線極限に対する指針として
だけの意味を有する。これらは各実験間で多くて約２５
％変化しつる。さらに、内部平面空間（「ｄ」値）のデ
ータの誤差はその空間の大きさにより変化する。ｒｄＪ
の誤差は「０」に逆比例する。・Ａ表に示された数値か
ら観測されるｒｄＪ値の変化は±０．３６０に相当する
マグニチュードまで許容できる（銅製ターゲットＸ−線
管に関し）１．これをＡ形の決定に使用する。

Ａ形の製造 先に指摘したように、フルニソリドが多形体形態（ｐｏ
ｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　ｒｏｒｍｓ　）で存在することは
今まで知られていなかったのであり、以後に定義する台
形の実在が新たに認められた。

フルニソリドのＡ形はこの化合物を適当な中性、非−極
性炭化水素溶媒から再結晶させるか、或はいずれか別の
多形体形態の微細粒子をフルニソリドが実質的な程度に
溶解しない適当な中性、非極性化合物と伯の多形体形態
をＡ形に変えるに十分な時間接触させるかのどちらかの
方法により得ることができる。適当には、この粒子の大
きさは１００ミクロン、好ましくは２５ミクロンより小
さい。

化合物が溶液になるにつれてその結晶状態を失うことは
化合物を溶液により水溶液にすることにより確認される
だろう。Ａ形はフルニソリドを適当な溶媒中で溶液から
再結晶ざぜた時にいつでもとる形であることが見出され
た。勿論、フルニソリドはＡ形が沈澱する溶媒に実質的
に可溶性であらねばならない。

Ａ形を再結晶させる溶媒として特に有用な溶媒は室温で
液状であるハロゲン化炭化水素溶媒、特に塩素化低級脂
肪族炭化水素、たとえば塩化メチレンを包含する。この
方法は単にフルニソリドのいずれかの多形体を適当な溶
媒に溶解させ、フルニンリドの結晶化を行なわせてＡ形
を発現させることよりなる。この結晶化は溶液からフル
ニソリドを強制的に品出させることにより、たとえばフ
ルニソリドが少ししか溶解しないもう１つの溶媒、たと
えば適当な脂肪族或は芳香族液状炭化水素を添加するこ
とにより行なうことができる。適当な芳香族炭化水素に
はベンゼン、トルエン等が包含され、一方適当な脂肪族
炭化水素には中程度の長さの炭素鎖、たとえば６〜１２
炭素のものが包含され、これらは分校状或は直鎖状であ
りうる。例としてはイソ−オクタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、ノナン、デカン或はオクタン等がある。イソ−オク
タン、即ら２，２．４−１−リメチルペンタンは特に効
果的である。

いずれか別の多形体であるフルニソリドが適当な非−溶
媒性液体と接触させることによりＡ形のフルニソリドに
変化することは、このような方法で別の多形体の結晶構
造が溶液により消却されず、元の結晶構造の中間分解を
ともなわず且つまたざらに粒子が成長することなく、結
晶の内部転位によりＡ形を生成するものと思われること
から全く驚くべきことである。

この変換の実施に特に有用であることが見出された化合
物はハロゲン化低級脂肪族炭化水素であり、特に非毒性
推進剤として広く使用されている１個或はそれ以上のフ
ッ素原子を含有ηる種類のハロゲン化炭化水素（通常メ
タン或はエタンに基づく）の商品名であるフレオン類［
Ｆ］として知られているものである。フレオン■１２（
ジクロルジフルオルメタン）、フレオン０１１４（ジク
ロルテトラフルオルエタン）　Ｊ５よびこれらの２つの
混合物並びにこれらの２つと別のフレオン、たとえばフ
レオン■１１（トリクロルモノフルオルメタン）、フレ
オン［Ｆ］２２（モノクロルジフルオルメタン）、フレ
オン■１１３（１−リフ旧し１−リフルオルエタン）、
フレオン■２１（ジク咀しモノフルオルメタン）、フレ
オン■１３（モノク禮しｌ・リフルオルメタン）、フレ
オン■Ｃ３１８（オクタフルオルシクロブタン）、フレ
オンｏ１１５（モノクロルペンタフルオルエタン）等と
の混合物は特に有用である。包含されつる他の化合物に
はブタン或はペンタンのごとき５個までの炭素を含有す
る非毒性低級アルカンがある。

Ａ形はエーロゾル処方を形成する前に製造でき、或は適
当な大きさの粒子の微′ａな形で推進剤を液体として維
持するに適した条件下に推進剤と接触させることにより
製造することもできる。フルニソリドのユニークなＡ形
は処方に最終的に使用する成る種の液状１１（進剤（た
とえば、フレオン１２およびフレオン１１４）と接触さ
せることにより製造できるが故に、処方に先立って最初
にＡ形を製造する必要はない。全体で必要な要件はフル
ニソリドを所望の粒子寸法、叩ら約１００ミクロンより
小さく、さらに適当には約２５ミクロンより小さく、ま
た好適には約５ミクロンより小さく微細化することであ
る。

フルニンリドの別の多形体のＡ形への変換は適当な液状
化合物と接触してからすぐに始まる。実質的に完全な変
換は室温で約５０　ｐｓｉａでフレオン中にＪ５いて２
週間で達成される。フレオンは一般に室温ではガス状で
あるから、フレオンを液状に保持する条件を使用する注
意を行なわねばならない。従って、その沸点以下の温度
を用いるか或はこの化合物を液体として１を侍するに十
分な圧力下に保持せねばならない。これは一般にエーロ
ゾルの製造に関する技術で公知の方法を単に使用するこ
とにより行なう。フルニソリドを所望の粒子寸法に微細
化し、次に上述するごとき公知の方法によりエーロゾル
「噴霧剤」或は施用剤を製造する。

りなわら、フルニソリドを始めにＡ形にしない場合には
、エーロゾル施用剤を製造してから後に変換を生起させ
る。

前記で指摘したように、別の多形体のフルニソリドを上
記に列記したごとき適当な溶媒と接触させることにより
Ａ形が形成されることが見出された。Ａ形を約２００°
にまで加熱し、次にこのフルニソリドを室温に冷却させ
ると、Ａ形がＢ形に変形するという発見は驚くべきこと
である。Ｂ形は大気下に自由流動性の固体として最も安
定な形であると思われる。Ｂ形は下記の８表に示される
ようなＸ−線回折パターンを有する。

８表 本明細書ではＣ形と称するもう１つの多形体がまた存在
する。これは実質的に純粋なフルニソリドであることも
あり、或はこの特別の結晶格子の穴に成る世のメタノー
ルが包含されている形すなわち、メタノールクラスレー
トを形成していることもある。Ｃ形のＸ−線回折パター
ンを０表に示す。Ｃ形はまた２００℃に加熱し、次に室
温に冷却させることにより安定なり形に変化、しうる。

０表 呼吸器系疾患の処置 本発明の方法はフルニソリドの治療的有効量をこのよう
な処置に応答する呼吸器系疾患を有する患者に吸入投与
することよりなる。この吸入は咽頭中央部を経て気管支
に或は鼻に対して行ない、化合物の十分なｈｌが不調の
領域と接触し、その症状を改善させるようにする。患ら
っている呼吸器系管の部分は鼻腔、気管、気管支、下部
気道或は毛細気管支でありうる。フルニソリドは気管支
喘息、気管支炎、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉｊｉｓ　）　
、職業性肺疾患、アレルギー性鼻炎、碍息肉および季節
性枯草熱に有効であると思われる。

アレルギー性鼻炎、鼻患肉或は季節性枯草熱のごとき鼻
領域に一般的に主として存在する呼吸器系管アレルギー
の処置では、フルニソリドの治療的有効但を患者が鼻を
通して吸気している間に任意に鼻腔中に噴霧するが、こ
の吸気は各場合に必須ではない。気管、気管支或は毛細
気管支の疾患の場合には、忠当の口の中に計算量のエー
ロゾル（叩ら固体粒子のガス状懸濁剤）を放出し、患者
の日中を霧状におおい、活性成分が呼吸器系管に投薬さ
れるように実質的に同時に患者に吸気ざゼることにより
、活性成分を最も効果的に施用する。

一般に、鼻疾患に対する治療有効量は１日当り患者１人
に対し約０．０１ミリグラム（■）ないし約５．Ｏｆｎ
ｇ、好ましくは０．０５ないし０．２５ｍｇであり、一
方その他の呼吸器系疾患に対しては、患者１人に対し１
日当り約０．５Ｉｎ９ないし約５　ｍｇ、好ましくはコ
ないし２ｍｇが効果的である。この量は全部を１度に投
与してもよく、成る１日のうらの指定時間に数回にわけ
て少量づつ投与してもよい。この少量は桑用吊当り０．
０１ないし１．Ｃ１９のいずれかでありうる。正確な薬
用量は、たとえば症状の重さ、使用される特定の処方、
使用されるその他の薬閘および伴なわれる個人差により
変化づるだろう。

フルニソリド覧よニー１つゾル或は１ｌｒ３　’霧しう
る液体のごとき当技術で一般に公知のいずれかの方法を
使用し処方でき、従ってたとえば固体粒子のガス状懸濁
剤（ニーＩ］ゾル）として放出ツるためにガス状１「進
剤と共に超人気圧下に充填されているか、或は液滴の分
散用の加圧バルブを備えた噴霧用硬質ビン或は圧縮ビン
として大気圧下に充填されている適当な液状担体中の溶
液、分散物或は懸濁物でありうる。

従って、本発明の態様の１つはエーロゾル組成物中に０
．００１ないし２０重量％（総組酸物に基づき計算する
）の吊で含有されており、而してこの組成物が吸入によ
り投薬するに適した容器に入れられている１００ミクロ
ンより小さい、好ましくは２５ミクロンより小さい、特
に好ましくは１０ミクロンより小さい粒子寸法の６α−
フルオル−１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１７
α−イソプロピリデンジオキシプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオンである。この点で１００ミクロン
より小さい（或は２５ミクロンより小さい、或はまた１
０ミクロンより小ざい）粒子寸法とはｆ；慮される粒子
の少なくと６９８％が単独分子の大きさと分子の集合体
の大きざとの範囲にわたる寸法をイエし、この集合体が
１００ミク（コンよつ小さい（！４！は２５ミクロンよ
り小さい、或はまた１０ミクロンより小さい）寸法を有
することを意味する。

エーロゾルの場合には、処方に先立ちベクラメタゾンジ
ブロピオネ−１・或はフルオシノロン　アセトニドの溶
媒和処理を必要とする前記ドイツ特許の教示に反して、
フルニソリドを処方に先立ち溶媒和する必要はない。こ
れは驚くべきことにエーロゾル処方中で結晶が成長する
問題で悩まされることがないためである。

一般に、エーロゾルを使用する場合に、フルニソリドは
懸濁媒質としても動く適当な液化した推進剤中に大気温
度で液体である非−イオン性表面活性剤とともにＲ濁さ
れている細かく粉砕した固体物質或は粉末の形であるだ
ろう。

当技術で知られている自己−推進性粉末調剤組成物の代
表例にはチェル（Ｔｈｉｅｆ　）等に対する特許第３．
０１４．８４４号或はシムニン（Ｓｈｉｍｍｉｎ　）に
対する特許第３，３２２，６２５号に記載のものがあり
、これらの特許の適切な大部分の記載を引用し本明細書
に組み入れる。

ざらに詳細に云えば、本発明の方法に有用なエーロゾル
組成物において、活性成分は一般に細かく粉砕された粉
末であり、総組酸物の約０．０１ないし約２０重量％を
占めることができる。特に適当な範囲は約０．０５ない
し約１０％であり、また好適な範囲は総組酸物の約０．
１ないし約３重量％である。

一般に、細かく粉砕された固体粉末の粒子の大きさはそ
の直径が１００ミクロン以下、さらに適当には２５ミク
ロンより小さく、好ましくは５ミクロンより小さくある
べきである。この粒子はこれらが呼吸器系管中に沈着し
、吸入後に患者により排出されないような十分な大きざ
であるべきである。また、最良の結果をうるためには粉
末の粒子の大ぎざは実質的に均一であるべきである。

また、存在する表面活性剤は総組酸物の約０．１ないし
約２０重量％、望ましくは０．２５ないし５％を占める
ことができ、呼吸器系疾患の処置の目的に対して好適に
は約０．２５ないし１重量％を占めることができる。組
成物の残りの部分は液化推進剤である。

使用する表面活性剤は液状の非イオン性表面活性剤であ
ることが好ましく、１０より小さい親水−親油バランス
（ＨＬ　Ｂ　）比を有するべきである。

このＨＬ　Ｂ比は表面活性剤の表面活性の指針となる実
験数値である。ＨＬＢ比が低いほど、その薬剤は一層親
油性であり、これに対してＨＬＢ比が高いほどその薬剤
は一層親水性である。ｌ−Ｉ　Ｌ　Ｂ比は良く知られて
おり、コロイド化学者により理解されている。その測定
方法はダブリュー、シー。

グリフイン（Ｗ、　Ｃ，Ｇｒｉｆｆｉｎ　）によりザ　
ジャーナル　オブ　ザ　ソサエティ　オブ　コスメテイ
ック　ケミスツ（ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　５ｏｃｉｅｔｙｏｒ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｓ　）　、１巻５号３１１〜３２６頁（１９４９
）に記ｈＸされている。好ましくは使用する表面活性剤
は約１ないし５のＨＬ　Ｂ比を有するべきである。それ
自体ではこれらの範囲内のＨＬＢ比を右しない表面活性
剤でら、これらを前記範囲内のＨＬＢ比を有する混合物
を提供するＨ　Ｌ　Ｂ比を右づ”る別の表面活性剤と組
み合Ｖて使用するかぎり、使用することができる。

推進剤中に可溶か或は分散しうる表面活性剤が有効であ
る。さらに推進剤−可溶性表面活性剤が最も有効である
。表面活性剤が非−刺戟性で且つまた非−毒性であるこ
ともまた重要である。

本発明による組成物に使用できる液状の非イオン性表面
活性剤の中にはカプロン酸、オフトン酸、ラウリン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リルン酸、
エレオステアリン酸およびオレイン酸のごとき６ないし
２２個の炭素原子を有する脂肪酸の脂肪族多価アルコー
ル或はその環状無水物（たとえば、エチレングリコール
、グリセロール、エリスリトール、アラビトール、マニ
トール、ソルビトール、ソルビトールから誘導されるペ
キンｌ〜−ル無水物（「スパンズ」の商品名で市販され
ているソルビタン　エステル）によるエステル或は部分
エステル、およびこれらのエステルのポリオキシエチレ
ン誘導体およびポリオキシプロピレン誘導体がある。混
合或は天然グリセリドのごとき聞合エステルも使用でき
る。好適な表面活性剤はソルビタンのオレイン酸エステ
ル、たとえば［アルラセルＣＪ　　（Ａｒ１ａｃｅｌ　
Ｃ）　　（ソルビタン　セスキオレエート）、「スパン
８０」（Ｓｐａｎ　　８０）　　（ソルビタンモノオレ
エート）および「スパン８５　Ｊ　　（５ｐａｎ　　８
５　）　　（’Ｊルビタントリオレエート）の商品名で
市販されているものである。

使用できるその他の表面活性剤の特別の例としては、 ソルビタン　モノラウレート ポリオキシエチレン　ソルビトール　テトラオレエート ポリオキシエチレン　ツルごトール　ペンタオレエート がある。

使用する液化推進剤は室温（６５下）　Ｊ３よび大気圧
（７６０ｍｍ水銀）でガスであるもの、すなわち大気圧
下に６５下以下の沸点を有するものであり、且つまた非
毒性のものである。使用できる適当な液化推進剤の中に
はブタンＪ３よびペンタンのごとき５個までの炭素原子
を有する低級アルカンがある。最も適当な液化推進剤は
「フレオン」（Ｆｒｅｏｎ　）の商品名で市販されてい
るもののようなフッ素化およびフッ素塩素化低級アルカ
ンである。前記推進剤の混合物も適当に使用できる。

フッ素化或はフッ素塩素化低級アルカンとしては４個以
上の炭素原子を含有せず且つ少なくとも１個のフッ素原
子を含有すものを意図する。好適なハロゲン化低級アル
カン化合物は式 ＣＨＣ１，Ｆ７　（式中ｍは５より小さい正数Ｉｎ であり、ｎ＋よ正数或はＯであり、ｙは正数或は○であ
り、そしてＺは正数であって、ｎ＋ｙ十ｚ＝２ｍ＋２で
ある）で一般に示すことができる。このような推進剤の
例にはジクロルジフルオルメタン（「フレオン１２Ｊ）
、ジクロルテトラフルオルエタン（［フレオン１１４Ｊ
）、モノクロルペンタフルオルエタン（［フレオン１１
５Ｊ）、１−ジクロルモノフルオルメタン（「フレオン
１１」）、ジクロルモノフルオルメタン（「フレオン２
１」）、七ツク１コルジフルオルメタン（「フレオン２
２」）、トリクロル１〜リフルオルエタン（「フレオン
１１３ｊ）、オクタフルオルシクロブタン（［フレオン
Ｃ３１８Ｊ）、およびモノクロルトリフルオルメタン（
「フレオン１３」）がある。これらの化合物の成る混合
物、たとえば「フレオン」と「フレオン１２」或は「フ
レオン１２」と「フレオン１１４」を使用することによ
り、改善された蒸気圧特性を有する推進剤をうろことが
できる。たとえば、約７０ｐｓｉｇの蒸気圧を有するジ
クロルジフルオルメタンと７０°Ｆで約１３ｐｓｉｇの
蒸気圧を有する１、２−ジクロル−１，１，２，２−テ
トラフルオルエタン（［フレオン１１４Ｊ）とを種々の
割合で浪合し、比較的低圧の容器で使用するのに良く適
した中位の蒸気圧を有する推進剤を形成することができ
る。

使用される推進剤の蒸気圧がそれ自体で７０下で約２５
ないし６５　ｐｓｉｇ、好ましくは７０下で約３０ない
し４０ｐｓｉりであることが最も望ましい。

本発明の組成物に使用を明示した１−成分推進剤は７０
下で５５ないし６５　ｐｓｉｇの範［１１１のゲーヂ圧
を有する組成物を提供することができ、このような組成
物は金属容器とともに安全に使用できる。

「フレオン１２」と「フレオン１１」との等重重混合物
のような２−成分系推進剤は７０°Ｆで２０ないし４０
　ｏｓｌａの範囲のゲージ圧を与えることができ、この
ような組成物は特別に補強さ゛れたガラス容器とともに
支今に使用できる。

通常、簡単な容器で安全に使用することができ、また粉
末エーロゾルの分散があまりに広くなりずぎるほど圧力
が高くなりすぎるのを防ぐために、推進剤の所望の比重
により与えられる限度の範囲内で、できるだけガス圧を
低くすることが望ましい。強い容器、たとえばステンレ
ス鋼容器を使用でき、且つまた活性固体薬剤を肺に吸入
ざぼようとする場合には、４０ないし５０　ｐｓｉｇの
ゲージ圧を有する推進剤の使用が有利であり、これはエ
ーロゾル流が咽頭の背面に達する前に完全にエーロゾル
化するのを可能にする。薬剤粉末は所望の粒子寸法で分
散されて組成物中にすでに存在しているから、バルブ或
は適用器でざらに分数作用を起ざぜる必要はなく、単純
な構造のバルブを使用できる。また、分散させる物質が
推進剤中に溶解しているか、或は推進剤により乳化され
ている液体中に溶解されている場合に通常必要であるよ
うな特別のノズルや膨張空間を備えている必要もない。

本発明の方法に有用なエーロゾルの製造に際しては、先
ず細かく粉砕した粉末を懸濁状態で含有する推進剤を適
当なバルブを備えた容器に充填する。容器には先ず予め
定められた粒子寸法に粉砕した乾燥粉末の相当量を仕込
むことができ、或は冷却した液状推進剤中に入れた粉末
のスラリーを仕込むこともできる。別の好ましい方法と
して、表面活性剤中の粉末を、たとえば乳棒と乳鉢とに
より均一なペーストに先ずすり砕くか或は均質化させる
ことができる。このペーストを次に冷ｆｉｌ　した液化
推進剤中に分散させる。この方法は粉末粒子の均一な湿
潤を助長する。ざらにまた、正常な充填方法により粉末
と推進剤とを導入することにより容器に充填してもよく
、或はまた室温以上で沸とうする推進剤成分中に入れた
粉末のスラリーを容器に入れてもよい。次にバルブを閉
め、バルブノズルを経て加圧充填することにより、適鼠
の推進剤を導入することができる。バルブの操作により
、粉末は気化してエーロゾル乾燥粉末を与える推進剤流
中に分散される。１回毎のバルブ操作により淀供される
聞は当技術で公知のいずれかの方法により測定しうる。

この製剤の製造を通じて、粉末が水により悪い影響を受
ける場合に、水分の吸収を最少にする注意をすることが
望ましい。これは乾燥材料および乾燥装置だけを使用し
て脱湿大気中で処理を行なうことにより容易に達成しつ
る。

適当には、アレルギー性鼻炎、鼻息肉或は季節性枯草熱
のような＾疾患は前述のごときエーロゾル処方により或
はフルニソリドの噴霧しうる液体溶液により処置しうる
。これにエーロゾルを用いる場合には、流出口を口の中
の代りに鼻の通管に入れて放出させるのに適した形にす
る。このような適用は当技術で良く知られている。

一方、フルニソリドの液状溶液は柔軟な噴゛霧ビン或は
その他の噴霧性装置から容易に分配される。

この鼻噴霧用溶液の組成はフルニソリド約ｏ、ｏｏｉな
いし０．１１伍％、適当な有機溶媒０ないし５０重量％
、適当な製剤用担体Ｏないし５ｍｆｉｋ％および残部の
水よりなることが適当でありうる。この溶液は等偏性で
あることが好ましく、また約４．○〜８．０、特に約５
．０〜７．０のｐｌ＋を有する。。

適当な有機溶媒にはグリコール類、アルコール類或はそ
の両立しうる醒合物が包含される。満足なグリコール溶
媒はプロピレン　グリコール：分子量（ＭＷ）２００〜
２０．０００のポリエチレングリコール：グリセロール
、ブチレン　グリコールおよびヘキナレン　グリコール
を包含する。

これらの中で、分子量３，０００〜ｉｏ、ｏｏ。

のプロピレン　グリコール、ポリエチレン　グリコール
およびその混合物が好ましい。適当なアルコール溶媒は
イソプロピル　アル」−ル、エタノール等を包含する。

適当な製剤用賦形剤には微生物成育を阻止する（保存剤
）、適当なｐＨを維持する（緩衝剤）、酸化を防ぐ（抗
−酸化剤）或は溶液の効果を増加或は維持するのに有効
であることが知られている非毒性の物質が包含される。

適当な保存剤にはベンザルコニウム　クロリド、クロル
エタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび
当技術で良く知られている公知のいずれかが包含される
。適当な緩衝剤にはクエン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩等
のごとき無機或は有機酸−塩基対が包含される。好適な
りａ衝剤はクエン酸ｔ！！ｌ衝剤である。適当な抗酸化
剤にはクエン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂ　
ｌ−Ｉ　Ａ　）、ブチル化ヒドロキシトルエン＜ＢＨＴ
）　、没食子酸プロピル等が包含される。

弗噴霧に特に有用な処方はフルニソリドｏ、ｏｏｉない
し０．０１［ｔ％、ポリエチレングリコール０ないし２
０重量％、プロピレン　グリコール１５ないし２０重１
％、適当な賦形剤０．０１ないし１．０重間％および残
部の水Ｊ：りなり、ｐＨを６．０±１．０に合わけたも
のである。

鼻適用用の溶液の製造方法は先ずフルニソリドを溶媒中
に溶ｗｌさせ、次に賦形剤を水に溶解させ、最後にこの
２つの溶液を混合することよりなる。

次に本発明の方法に有用な処方例を示ず。これらの例は
単に説明のためのちのであって、本発明の範囲を記述す
るものでも、或はまた追加の明白な範囲を制限するもの
でもない。エーロゾルの場合、これらの処方はフルニソ
リドを有効ｎ１の推進剤（担体）および表面活性剤と組
み合せた例を示すものであり、一方鼻噴霧剤の場合には
フルニソリドを適当な溶媒および斌形剤の製剤上の有効
量と組み合せた代表的な水性処方を表わづちのである。

例１−エーロゾル フルニソリド（コないし５ミクロ ンの粒子寸法範囲）　３．０％ スパン■８５（ソルビタン　トリ オレエート）１．Ｏ フレオン■１１（１〜リク叩レモノ フルＡルメタン）３０．０ フレオン０１１４（ジク叱しテ トラフルオルエタン）　　４１．０ フレオン０１２（ジク叩しフル オルメタン）　　　　　　２５．０ 例２−エーロゾル フルニソリド（１ないし５ミク ロンの粒子寸法範囲）　　０．５％ スパン８５　　　　　　　　　　　０．５％推進剤Ｂ＊
　　　　　　　　　　９９．０％＊推進剤Ｂはフレオン
１１１０％、フレオン１１４　５０．４％、フレオン１
２ ３１．６％およびブタン８．０％よりなる。

例３−エーロゾル フルニソリド　　　　　　　　　１．００％スパン８５
　　　　　　　　　　０．２５％フレオン１１　　　　
　　　　　５．０％フレオンＷ″”　　　　　　　　　
９３．７５％＊フレオンＷはフレオン１１４　６１．５
％およびフレオン１２３８．５％よりなる。

例４−エーロゾル フルニソリド　　　　　　　　　０．５０％スパン８０
　　　　　　　　　０．５０％推進剤Ｃ”　　　　’　
　　　　９９．０％；ヒ推進剤Ｃはフレオン１１　３０
．０％およびフレオンＷ７０％よりなる。

例５−エーロゾル フルニソリド　　　　　　　　０．８８％スパン８５　
　　　　　　　　１．００フレオン１２５０％、 フレオン１１２５％ ａ３よびフレオン１１４ ２５％よりイ≧る推進剤　　　９８．１２例６−擲哨霧
溶液 フルニソリド　　　　　　　　０．０２５γ。

ポリエチレン　グリコール ６０００　　　　　　　　　１５．０％プロピレン　グ
リコール　　２０．Ｏ’３１１゜ベンザルコニウム　ク
ロリド　０．０１％クエンＡ！２（無水物）　　　　　
０．０５％水　　　　　　　　　　１００％にする適量
ｐｈを６．０±１．○に合わざる 例７−？４噴霧溶液 フルニソリド　　　　　　　　　０．０１％塩化ナトリ
ウム　　　　　　　０．７％プロピレン　グリコール　
　２０．０％ベンザルコニウム　クロリド　０．０１％
水　　　　　　　　　　１００％にする適ｍ例８−８哨
貴溶液 フルニソリド　　　　　　　　　０．０１％９５％エタ
ノールＵＳＰ　　　　７．００％塩化す１〜リウム　　
　　　　　０．８％ベンザルコニウム　クロリド　０．
０１％水　　　　　　　　　　１００％にする適ｍ例９
−Ａ形の製造 フルニソリド１２２９、いくらかのＡ形物質を含有し主
としてＢ形よりなる混合物を塩化メチレン８００ｄ中に
溶解し、次に濾過し固体物質を除去する。生成する溶液
にイソ−オクタン（２，２゜４−トリメチル　ペンタン
＞１２００ｍ１を加え、室温で２時間放置する。生成す
る溶液を１０００−に蒸発さけ、次に室温で一夜放置づ
る。生成ずる沈澱を紹取し、乾燥させ、次に館述のとお
りにＸ−線回折により分析する。この沈澱は微細化した
後でさえも、上記Ａ表に示されたとおりの同じＸ−線回
折パターンを実質的に有することが見出された。

１！１ｉ１１０−Ａ形の製造 フルニソリドの塩化メチレン溶液をイソオクタン中に注
ぎ入れる以外は例７に記載のとおりの同じ方法を行なう
。Ｘ−線回折により、生成する沈澱がＡ表に示されてい
る同じＸ−線回折パターンを実質的に有することが見出
された。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. フルニソリド０．００１〜０．１重量％、適当な有機溶
   剤０〜５０重量％、適当な調剤用賦形剤０〜５重量％お
   よび残部の水を含有することを特徴とする鼻用噴霧液。