CN106457305A - 涂覆工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备用于药物递送装置的部件的方法，其中将底漆组合物施加至部件的表面，所述底漆组合物包含具有被有机连接基团隔开的两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷，然后将包含至少部分氟化的化合物的涂层组合物施加至所述底漆表面。所述表面可为聚合物表面。公开了对应的经涂覆的部件和药物递送装置。描述了制备金属部件的方法，其中将包含至少部分氟化的化合物的涂层组合物施加至经溶剂清洗的表面。

Description

涂覆工艺
本发明涉及用于制备药物递送装置的部件的方法，涉及药物递送装置的部件并且涉及药物递送装置。特别地，本发明涉及制备药物吸入装置的部件的方法，涉及此类部件和此类装置。
药物递送装置包括药物吸入装置，广泛地用于药剂的输送，该药物吸入装置如压力型吸入器，例如定量压力型吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。
药物递送装置通常包括多个硬件部件，(就MDI而言，它可包括垫圈密封件；定量阀(包括它们各自的部件，例如套管、阀体、阀杆、槽、弹簧、保持杯和密封件)；容器和致动器)以及多个内表面，其会在储存期间与药物制剂接触或者在递送时与药物制剂接触。在药物递送装置中，不希望发生剂量上的波动(即，剂量与剂量之间的波动)以及单元(即，装置与装置)之间的波动。设计药物递送装置特别是通过确保剂量与剂量之间和单元与单元的剂型体积、浓度和(如有必要)压力一致来减小波动受到人们关注。
人们发现，对特定部件理想的材料就其表面特性(例如表面能和/或其与药物制剂的相互作用)来说往往并不是合适的。部件和药物制剂之间可能不期望的相互作用可以包括药剂降解增加或制剂成分渗透或材料中化学物质的取出。对于DPI，周围水的渗透和吸附往往造成问题。另外，用于某些部件(例如，定量阀和/或其各个部件)的具有相对较高表面能的材料的使用可能会对药物递送装置的可移动部件的操作具有不良影响。
各种改进在例如WO-A-2005/026236、WO-A-2005/061572、WO-A-2002/30848、US-B-3 810 874、WO-A-2009/061891、WO-A-2009/061902、WO-A-2009/061907、WO-A-2010/129783和WO-A-2010/129758中已有所提出。
尽管已经提出了大量不同的改进措施，仍然不断地需要具有期望的表面特性(例如，低表面能)的药物递送装置和部件以及提供此类药物递送装置和部件的方法。
因此，本发明在第一方面提供了用于制备药物递送装置的部件的方法，该方法包括：
a)提供药物递送装置的部件，
b)提供包含硅烷的底漆组合物，该硅烷具有两个或更多个由有机连接基团分开的反应性硅烷基团，
c)提供涂层组合物，该涂层组合物包含至少部分氟化的化合物，
d)将底漆组合物施加到部件的表面的至少一部分，
e)在施加底漆组合物后，将涂层组合物施加到部件的表面的一部分。
先前，认为与药物递送装置的设计或结构而非药物递送装置的表面特性相关的方面是引起剂量与剂量之间、单元与单元之间波动的最重要原因，例如在MDI中，这些波动包括不同剂量递送体积或浓度的差异以及配方、压力或体积对单元与单元之间的容差。
然而，出乎意料的是，本发明人已发现根据本发明的方法提供的部件在组装和使用时，显著减小了药物递送装置的剂量与剂量之间的波动。另外，此类方法提供的部件在组装和使用时，提供了更小的单元与单元之间的波动。
所述至少部分氟化的化合物通常将包含一个或多个反应性官能团，其中该反应性官能团或每个反应性官能团通常为反应性硅烷基团，例如可水解的硅烷基团或羟基硅烷基团。此类反应性硅烷基团允许部分氟化的化合物与底漆的一个或多个反应性硅烷基团发生反应。通常，此类反应将为缩合反应。
反应性硅烷基团可以具有式-Si(R0)nX3-n，其中R0是基本上不可水解的基团，X是可水解的[BM1]或羟基基团，并且n是0、1或2。
因此，在许多实施方案中，具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷具有式
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)kX3-k
其中R1和R2为独立选择的一价基团[BM2]，诸如C1-C4烷基，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团。
通常，Q将包含1至12个原子的链，更通常地包含取代或未取代的C2至C12烃基链。优选地，Q包含取代或未取代的C2至C12烷基链。
具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷的可用示例包括1,2-双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1,6-双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1,8-双(三烷氧基甲硅烷基)辛烷、1,4-双(三烷氧基甲硅烷基乙基)苯、双(三烷氧基甲硅烷基)衣康酸酯和4,4’-双(三烷氧基甲硅烷基)-1,1'-联苯中的一种或其两种或更多种的混合物，其中任何三烷氧基基团可独立地为三甲氧基或三乙氧基。
Q可包含被N、O和/或S中的一个或多个原子取代的链。因此，具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷的其他示例包括双(三烷氧基甲硅烷基丙基)胺；双(3-三烷氧基甲硅烷基丙基)乙烯基二胺；双(3-三烷氧基甲硅烷基丙基)正甲胺；双[3-(三烷氧基甲硅烷基)丙基]延胡索酸酯和N,N-双(3-三烷氧基甲硅烷基甲基)烯丙胺中的一种或其两种或更多种的混合物，其中任何三烷氧基基团可独立地为三甲氧基或三乙氧基。
在优选的实施方案中，硅烷使得Q可以具有式-(CH2)i-A-(CH2)j-，其中A是NRn、O或S；i和j独立地为0、1、2、3或4，并且其中Rn是H或C1至C4烷基。甚至更优选地，Q可以具有式-(CH2)i-NH-(CH2)j-[BM3]，并且i和j各自独立地为1、2、3或4。更优选地，i和j均为3。
涂层溶剂通常包括醇或氢氟醚。
如果涂层溶剂为醇，优选的醇为C1至C4醇类，具体地为选自乙醇、正丙醇或异丙醇或这些醇中的两种或更多种的混合物的醇。
如果涂层溶剂为氢氟醚，那么如果涂层溶剂包括C4至C10氢氟醚则是优选的。一般来讲，氢氟醚将具有式
CgF2g+1OChH2h+1
其中g为2、3、4、5或6并且h是1、2、3或4。合适的氢氟醚的示例包括选自甲基七氟丙醚；乙基七氟丙醚；甲基九氟丁醚；乙基九氟丁醚以及它们的混合物的那些。
至少部分氟化的化合物可包含聚氟醚部分，具体地可包含多氟聚醚部分。更具体地，聚氟醚部分可以为全氟化的聚氟醚部分，甚至更具体地，聚氟醚部分可以为全氟化的多氟聚醚部分。
多氟聚醚硅烷可以具有式
Rf Q1 v[Q2 w-[C(R4)2-Si(X)3-x(R5)x]y]z
其中：
Rf为多氟聚醚部分；
Q1为三价连接基团；
每个Q2为独立选择的有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R4独立地为氢或C1-4烷基基团；
每个X独立地为可水解基团或羟基基团；
R5为C1-8烷基或苯基基团；
v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、3或4。
多氟聚醚部分Rf可包括全氟化重复单元，该全氟化重复单元选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合；其中n为1至6的整数，并且Z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团，其中的每个基团可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子，并且当含氧或氧取代时具有最多4个氧原子，并且其中对于包含Z的重复单元而言，按序排列的碳原子数为最多6个。具体地，n可以为1至4的整数，更具体地为1至3的整数。对于包含Z的重复单元而言，按序排列的碳原子数可以为最多4个，更具体地为最多3个。通常，n为1或2，并且Z为-CF3基团，另外，其中z为2，并且Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、-CF2O(C2F4O)pCF2-、-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-、-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，其中t为2、3或4，并且其中m为1至50，并且p为3至40。
组合物还可包含交联剂。交联剂可包括选自以下的化合物：四甲氧基硅烷；四乙氧基硅烷；四丙氧基硅烷；四丁氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷；3-氨丙基三甲氧基硅烷；3-氨丙基三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N-(2-氨乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷；双(3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯丙基三甲氧基硅烷；3-巯丙基三乙氧基硅烷；3-三甲氧基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯；3-三乙氧基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯；双(三甲氧基甲硅烷基)衣康酸酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷；以及它们的混合物。
通常，该方法可包括在施加底漆组合物的步骤之前的预处理步骤，所述预处理步骤具体地可包括用包含氢氟醚的溶剂清洗表面，所述溶剂例如HFE72DE，这是一种约70％w/w的反式二氯乙烯、30％w/w的甲基九氟丁基醚和乙基九氟丁基醚以及九氟异丁基醚混合物的共沸混合物。
因此，在第二方面，本发明提供了制备药物递送装置的部件的方法，该方法包括：
a)提供药物递送装置的部件，
b)提供涂层组合物，该涂层组合物包含至少部分氟化的化合物，
d)使用包含氢氟醚的溶剂清洗部件的表面的至少一部分，该氢氟醚具有式
CgF2g+1OChH2h+1
其中g为2、3、4、5或6并且h为1、2、3或4
e)在用溶剂清洗后，将涂层组合物施加到部件的表面的一部分。
在第一方面或第二方面，用于清洗步骤的氢氟醚可选自甲基七氟丙醚；乙基七氟丙醚；甲基九氟丁醚；乙基九氟丁醚以及它们的混合物。
在该方法中，底漆组合物和/或涂层组合物可以独立于用于其他组合物的施加步骤，通过喷涂、浸渍、滚动、刷涂、摊涂或流涂来施加，具体地通过喷涂或浸渍来施加。
在该方法中，在施加底漆组合物的步骤之后或施加涂层组合物的步骤之后，该方法还可包括固化步骤。固化步骤可以在约40℃至约300℃的范围内的升高的温度下进行。
底漆可以通过在潮湿环境下蒸发溶剂来固化，因为水影响固化并且可通过加热或提高湿度辅助固化。如果对底漆涂层加热，优选地在施加面漆之前使涂布底漆的部件冷却至室温。
通常，用于涂布聚合物的固化温度低于用于涂布金属的固化温度以避免聚合物变形。然而，已发现，在施加面漆之前没有必要确保底漆已固化，因为最终的固化能够同时使两层有效地固化，从而简化制造工艺。因此，底漆涂层可以被设置在表面上，通过使(例如，通过静置)或致使(例如，通过空气流吹扫)大部分底漆溶液溶剂分散，由此使得它不会被后续的面漆洗掉。
施加于阀部件诸如塑料阀杆、金属阀杆或弹性体密封件的涂层，其中所述至少部分氟化的化合物为根据式Ia[BM4]的全氟聚醚硅烷，其中Rf包含20至40个连接的重复单元，这些重复单元相比于较少的重复单元提供了额外的润滑性，并且当组装这些部件与其他部件以制备阀时，阀具有较小的致动力。
式Ia为：
Rf[Q1-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]z Ia
其中：
Rf为一价的多氟聚醚部分或多价的多氟聚醚部分；
Q1为有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R独立地为氢或C1-4烷基基团；
每个Y独立地为可水解基团；
R1a为C1-8烷基或苯基基团；
x为0或1或2；
y为1或2；并且
z为1、2、3或4。
在第一方面或第二方面，所述表面可以为金属表面，具体地为铝合金、铁合金或钢合金的表面。
在第一方面，表面可以为聚合物表面。聚合物可为热塑性或热固性材料。
因此可以被涂覆的塑料类型包括聚烷撑、聚酯、聚甲醛、聚(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)(ABS)或包含丙烯腈、丁二烯和苯乙烯的单体的其他共聚物，诸如甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(MABS)，聚碳酸酯和尼龙，例如尼龙6,6或尼龙6,12。聚烷撑的示例为聚丙烯和聚乙烯诸如低密度聚乙烯(LDPE)、超高分子量聚乙烯(UHMPE)。聚酯包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)以及共聚酯。
可用于涂覆的热固性材料包括腈弹性体、氯丁橡胶弹性体、EPDM以及弹性体聚合物与热塑性聚合物的共硫化橡胶。
药物递送装置可包括吸入器或其他分配器，其中，准确给药取决于药剂不会留在装置上。示例包括压力型计量剂量的吸入器(pMDI)、雾化器和干粉吸入器(DPI)。当该装置为pMDI时，部件的示例包括致动器、气溶胶容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧。对于DPI而言，部件的示例包括粉末容器、用于打开密封的粉末容器的部件、至少部分限定解聚室的部件、解聚系统的部件、至少部分限定流动通道的部件、剂量输送部件、至少部分限定混合室的部件、至少部分限定致动室的部件、接口管和鼻夹。
待涂覆的部件可以由上述材料之一制成，或由包括上述材料类型之一的多于一种材料的组件或共模制件制成。另选地，部件上的塑料涂层可提供可经受进一步涂覆的表面。
已发现，当通过施加硅烷(具有由有机连接基团隔开的两个或更多个反应性硅烷基团)的底漆涂层涂覆部件，然后施加至少部分氟化的化合物的面漆时，能够减少药物在塑料或热固性部件上的沉积。
底漆优选地包含具有1至12个原子的链的连接基团。它可以在杂原子诸如氮、氧或硫的一侧具有至少一个碳原子。具体可用的底漆包括连接基团中的至少一个胺基团。
意外发现，当有机连接基团包含一个或多个胺基团并且所述至少部分氟化的化合物为根据式Ia[BM5](其中y＝z＝1)的全氟聚醚硅烷时，药物在药物递送装置部件表面的沉积被消除。
在第一方面或第二方面，在适用的情况下，装置的表面或装置的部件的表面优选地是在由药物递送装置储存或递送期间与药剂或药物制剂接触或旨在接触的表面。
药剂可包含或药物制剂可包含可为药物、疫苗、DAN片段、激素或其他疗法的药剂。合适的药物包括用于治疗呼吸疾病的那些药物，如，支气管扩张剂、抗炎剂(例如，皮质类固醇)、抗过敏剂、平喘药、抗组胺剂和抗胆碱能药。也可以通过吸入来输送治疗性蛋白质和肽。因此，药剂可选自沙丁胺醇、特布他林、异丙托品、氧托品、噻托铵、TD-4208、倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、氮卓斯汀、麦角胺、环孢菌素、阿地铵、芜地醇、格隆溴铵、沙美特罗、氟替卡松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、米维特罗、奥达特罗、维兰特罗、abediterol、奥马珠单抗、齐留通、胰岛素、喷他脒、降钙素、亮丙瑞林、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、去炎松、舒喘灵、所列任何药剂的药学上可接受的盐和酯以及所列任何药剂、它们的药学上可接受的盐和酯的混合物。对于氟地松而言，优选的酯为丙酸酯或糠酸酯；对于莫米松而言，优选的酯为糠酸酯。
在第一方面或第二方面，药物递送装置优选地为计量剂量的吸入器或干粉吸入器。因此，优选地，部件(优选地包括金属)为计量剂量的吸入器的部件并且所述部件选自致动器、气溶胶容器、套管、阀体(其限定计量分配室)、抽瓶器、阀杆和压缩弹簧。
用在计量剂量的吸入器中的气溶胶制剂通常包含药物或药物的组合(如上文所述)以及液化的推进剂，所述液化的推进剂选自HFA 134a、HFA 227以及它们的混合物。
根据期望或需要，气溶胶制剂可以包含其他赋形剂，例如表面活性剂、助溶剂(例如，乙醇)、CO2或颗粒增量剂。可以悬浮(即，分散)在液化推进剂中的颗粒形式(例如，其中值粒度通常在1至10微米的范围内的颗粒)提供药物。另选地，药物可以是在制剂中为溶液形式(即，溶解在制剂中)。如果使用两种或多种药剂的组合，那么所有的药剂都可以是悬浮的或在溶液中，或者作为另外的选择，一种或多种药剂可以是悬浮的，而一种或多种药剂可以在溶液中。
药剂的量可以由每一次喷吹所需的剂量和可得到的阀尺寸所决定，其对于MDI而言，通常为25微升、50微升或63微升或100微升。
包括例如根据本发明所述的对其内表面进行涂覆的气溶胶容器(具体地讲，金属气溶胶容器)的压力型计量剂量的吸入器对于包含在所述制剂中分散的药剂的药物气溶胶制剂的容纳和递送来说是特别有利的。
此外，根据本发明所述的实施方案对于包含含少量表面活性剂(相对于制剂来说0.005重量％)；或基本上不含(相对于药物来说小于0.0001重量％)或不含表面活性剂的药物气溶胶制剂的计量剂量的吸入器来说是特别有用的。另选地或除此之外，实施方案特别适用于包含药物气溶胶制剂的计量剂量的吸入器，所述药物气溶胶制剂包含少量的乙醇(相对于制剂来说小于5重量％)、或者基本上不含(相对于制剂来说小于0.1重量％)或不含乙醇。
在第三方面，本发明提供了用于包括部件和含氟涂层的药物递送装置的经涂覆的部件，其中含氟涂层包括两层，包含下式Ib所示的多氟聚醚硅烷实体的含多氟聚醚的第一层：
Rf[Q1-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]z Ib
其与包含下式IIb所示的实体的不含氟的第二层共有至少一个共价键：
(-O)3-m-n(X)n(R1)mSi-Q-Si(R2)k(X)l(O-)3-k-l IIb[BM6]
其继而与部件共有至少一个共价键；并且其中：
Rf为一价的多氟聚醚链段或多价的多氟聚醚链段；
Q1为有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R独立地为氢或C1-4烷基基团；
R1a为C1-8烷基或苯基基团；
k、l、m和n独立地为0、1或2，但条件是m+n和k+l为最多2；
x为0或1或2；y为1或2；并且z为1、2、3或4；其中R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团，包含取代的C2至C12烃基链和一个或多个胺基团。
具有更多具体表面结构特征的经涂覆的部件可以由技术人员根据前文所述的更具体的工艺步骤并考虑到本发明的这种第三方面的共价键合化学特性来确定。
对于本发明来说，也可以通过下列各项表征其方法或装置形式的不同组合：
项目
1.一种制备用于药物递送装置的部件的方法，该方法包括：
a)提供药物递送装置的部件，
b)提供包含硅烷的底漆组合物，该硅烷具有两个或更多个由有机连接基团分开的反应性硅烷基团，
c)提供涂层组合物，该涂层组合物包含至少部分氟化的化合物，
d)将底漆组合物施加到部件的表面的至少一部分，
e)在施加底漆组合物后，将涂层组合物施加到部件的表面的一部分。
2.根据项目1所述的方法，其中至少部分氟化的化合物包含一个或多个反应性硅烷基团。
3.根据项目1或项目2所述的方法，其中反应性硅烷基团中的至少一个为可水解的硅烷基团或羟基硅烷基团。
4.根据项目3所述的方法，其中所述或每个反应性硅烷基团具有式-Si(R0)nX3-n，其中R0为基本上不可水解的基团，X为可水解基团或羟基基团，并且n为0、1或2。
5.根据前述项目中任一项所述的方法，其中具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷具有下式
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)k X3-k
其中R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团。
6.根据项目5所述的方法，其中Q包含1至12个原子的链。
7.根据项目6所述的方法，其中Q包含取代或未取代的C2至C12烃基链。
8.根据项目7所述的方法，其中具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷选自1,2-双(三烷氧基甲硅烷基)乙烷、1,6-双(三烷氧基甲硅烷基)己烷、1,8-双(三烷氧基甲硅烷基)辛烷、1,4-双(三烷氧基甲硅烷基乙基)苯、双(三烷氧基甲硅烷基)衣康酸酯和4,4’-双(三烷氧基甲硅烷基)-1,1'-联苯以及它们的组合，其中任何三烷氧基基团可以为三甲氧基或三乙氧基。
9.根据项目7所述的方法，其中Q包含取代或未取代的C2至C12烷基链。
10.根据项目7或项目8所述的方法，其中所述链被N、O和/或S中的一个或多个原子取代。
11.根据项目9所述的方法，其中具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷选自双(三烷氧基甲硅烷基丙基)胺；双(3-三烷氧基甲硅烷基丙基)乙烯基二胺；双(3-三烷氧基甲硅烷基丙基)正甲胺；双[3-(三烷氧基甲硅烷基)丙基]延胡索酸酯和N,N-双(3-三烷氧基甲硅烷基甲基)烯丙胺以及它们的组合，其中任何三烷氧基基团可以为三甲氧基或三乙氧基。
12.根据项目10所述的方法，其中Q具有式-(CH2)i-A-(CH2)j[BM7]-，其中A为NRn、O或S；i和j独立地为0、1、2、3或4，并且其中Rn为H或C1至C4烷基。
13.根据项目12所述的方法，其中Q具有式-(CH2)iNH(CH2)j-，并且i和j各自独立地为1、2、3或4。
14.根据项目4至项目13中任一项所述的方法，其中每个X为OR3，每个R3独立地为氢、苯基或C1至C4烷基。
15.根据项目14所述的方法，其中每个R3独立地为甲基、乙基或丙基。
16.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述涂层组合物还包含涂层溶剂。
17.根据项目16所述的方法，其中所述涂层溶剂包括醇或氢氟醚。
18.根据项目17所述的方法，其中所述醇为C1至C4醇，特别是选自乙醇、正丙醇或异丙醇的醇。
19.根据项目16或项目17所述的方法，其中所述氢氟醚为C4至C10氢氟醚。
20.根据项目19所述的方法，其中所述氢氟醚具有下式
CgF2g+1OChH2h+1
其中g为2、3、4、5或6并且h为1、2、3或4。
21.根据项目20所述的方法，其中所述氢氟醚选自甲基七氟丙醚、甲基九氟丁醚、乙基九氟丁醚以及它们的混合物。
22.根据项目20所述的方法，其中所述氢氟醚包括乙基九氟丁醚。
23.根据前述项目中任一项所述的方法，其中至少部分氟化的化合物包含聚氟醚部分，特别是多氟聚醚部分。
24.根据项目23所述的方法，其中所述聚氟醚部分为全氟化聚氟醚部分，特别是全氟化多氟聚醚部分。
25.根据项目23或项目24所述的方法，其中所述多氟聚醚部分不通过包含氮-硅键或硫-硅键的官能团与官能的硅烷基团连接。
26.根据项目23至项目25中任一项所述的方法，其中所述多氟聚醚部分通过包含碳-硅键的官能团与官能的硅烷基团连接。
27.根据项目23至项目26中任一项所述的方法，其中在多氟聚醚部分的重复单元中，按序排列的碳原子数为最多6个。
28.根据项目27所述的方法，其中在所述多氟聚醚部分的重复单元中，按序排列的碳原子数为4个或更少，更具体地为3个或更少。
29.根据项目23至项目28中任一项所述的方法，其中所述多氟聚醚硅烷具有下式
Rf Q1 v[Q2 w-[C(R4)2-Si(X)3-x(R5)x]y]z
其中：
Rf为多氟聚醚部分；
Q1为三价连接基团；
每个Q2为独立选择的有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R4独立地为氢或C1-4烷基基团；
每个X独立地为可水解基团或羟基基团；
R5为C1-8烷基或苯基基团；
v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、3或4。
30.根据项目29所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf包括全氟化重复单元，该全氟化重复单元选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合；其中n为1至6的整数，并且Z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团，其中的每个基团可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子，并且当含氧或氧取代时具有最多4个氧原子，并且其中对于包含Z的重复单元而言，按序排列的碳原子数为最多6个。
31.根据项目30所述的方法，其中n为1至4的整数，并且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为最多4个。
32.根据项目30或项目31所述的方法，其中n为1至3的整数，并且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为最多3个。
33.根据项目30至项目32中任一项所述的方法，其中n为1或2，并且Z为-CF3基团。
34.根据项目29至项目33中任一项所述的方法，其中z是2，并且Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、-CF2O(C2F4O)pCF2-、-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-、-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，其中t为2、3或4，并且其中m为1至50，并且p为3至40。
35.根据项目34所述的方法，其中Rf选自：-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，并且其中t为2、3或4，并且其中m+p或p+p或p的平均值为约4至约24。
36.根据项目29至项目35中任一项所述的方法，其中Q1和Q2独立地选自：-C(O)N(R3)-(CH2)a-、-S(O)2N(R3)-(CH2)a-、-(CH2)a-、-CH2O-(CH2)a-、-C(O)S-(CH2)a-、-CH2OC(O)N(R[BM8]3)-(CH2)a-，并且其中R3为氢或C1-4烷基，并且a为1至约25。
37.根据项目23至项目36中任一项所述的方法，其中所述多氟聚醚部分的重均分子量为约1000或更高，具体地约1800或更高。
38.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含交联剂。
39.根据项目38所述的方法，其中所述交联剂包括选自以下的化合物：四甲氧基硅烷；四乙氧基硅烷；四丙氧基硅烷；四丁氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷；3-氨丙基三甲氧基硅烷；3-氨丙基三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N-(2-氨乙基)3-氨基丙基三甲氧基硅烷；双(3-(三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯丙基三甲氧基硅烷；3-巯丙基三乙氧基硅烷；3-三甲氧基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯；3-三乙氧基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯；双(三甲氧基甲硅烷基)衣康酸酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷；以及它们的混合物。
40.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述方法包括在施加所述底漆组合物的步骤之前的预处理步骤，所述预处理步骤包括用包含氢氟醚的溶剂清洗所述表面。
41.一种制备用于药物递送装置的部件的方法，所述方法包括：
a)提供药物递送装置的部件，
b)提供涂层组合物，所述涂层组合物包含至少部分氟化的化合物，
d)使用包含氢氟醚的溶剂清洗所述部件的表面的至少一部分，所述氢氟醚具有下式
CgF2g+1OChH2h+1
其中g为2、3、4、5或6并且h为1、2、3或4
e)在用所述溶剂清洗后，将所述涂层组合物施加到所述部件的表面的一部分。
42.根据项目40或项目41所述的方法，其中所述氢氟醚选自甲基七氟丙醚、乙基七氟丙醚、甲基九氟丁醚、乙基九氟丁醚以及它们的混合物。
43.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述表面为金属表面，具体地为铝合金、铁合金或钢合金的表面。
44.根据前述项目中任一项所述的方法，其中通过喷涂、浸涂、滚动、刷涂、摊涂或流涂来独立地施加所述底漆组合物和/或所述涂层组合物，具体地讲，通过喷涂或浸涂施加所述底漆组合物和/或所述涂层组合物。
45.根据前述项目中任一项所述的方法，其中在施加所述组合物之后，所述方法还包括固化步骤。
46.根据项目45所述的方法，其中所述固化是在约40℃至约300℃范围内的升高的温度下进行的。
47.根据前述项目中任一项所述的方法，其中根据情况，装置的所述表面或装置部件的所述表面是在由所述药物递送装置储存或递送期间与药剂或药物制剂接触或将要接触的表面。
48.根据项目47所述的方法，其中所述药剂包括或药物制剂包括选自舒喘宁、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、倍氯米松、氟尼缩松。布德松、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、甲哌噻庚酮、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟替卡松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、奥马佐单抗、齐留通、胰岛素、喷他脒、降钙素、亮丙立得、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙、沙丁胺醇的药剂，以及它们的可药用盐和酯及混合物。
49.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述药物递送装置为计量剂量的吸入器或干粉吸入器。
50.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述部件为计量剂量的吸入器的部件并且所述部件选自致动器、气溶胶容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧。
51.由根据前述项目中任一项所述的方法制成的至少一种部件组装的药物递送装置。
52.根据项目30至项目50中任一项所述的方法，其中所述连接的全氟化重复单元的数目在20至40的范围内。
53.根据项目1至项目39、项目44至项目50和项目52中任一项所述的方法，其中所述表面的一部分为聚合物表面。
54.根据项目53所述的方法，其中所述部件至少部分地由所述聚合物制成。
55.根据项目53和项目54中任一项所述的方法，其中所述具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷具有下式
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)kX3-k
其中R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团，包含取代的C2至C12烃基链和一个或多个胺基团。
56.根据项目53至项目55中任一项所述的方法，其中所述至少部分氟化的化合物为具有式Ia的多氟聚醚硅烷：
Rf[Q1-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]z Ia
其中：
Rf为一价的多氟聚醚部分或多价的多氟聚醚部分；
Q1为有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R独立地为氢或C1-4烷基基团；
每个Y独立地为可水解基团；
R1a为C1-8烷基或苯基基团；
x为0或1或2；
y为1或2；并且
z为1、2、3或4。
57.根据项目56所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf包括全氟化重复单元，所述全氟化重复单元选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合；其中n为1至6的整数，并且Z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团，其中的每个基团可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子，并且当含氧或氧取代时具有最多4个氧原子，并且其中对于包含Z的重复单元而言，按序排列的碳原子数为最多6个。
58.根据项目57所述的方法，其中所述连接的全氟化重复单元的数目在3至50的范围内。
59.根据项目58所述的方法，其中所述连接的全氟化重复单元的数目在20至40的范围内。
60.根据项目56至项目59中任一项所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf以选自CnF2n+1-、CnF2n+1O-、HCnF2nO-的基团封端。
61.根据项目60所述的方法，其中n＝1、2、3、4、5或6。
62.根据项目61所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf的平均结构选自：C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、CF3O(C2F4O)pCF2-、C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF2CF2-、C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF2CF2-或C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF(CF3)-或CF3O(CF2CF(CF3)O)p(CF2O)G-(其中G为CF2、C2F4-、C3F6-或C4F8-)，并且其中p的平均值在3至50的范围内。
63.根据项目62所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-。
64.根据项目56至项目63中任一项所述的方法，其中z＝1。
65.根据项目56至项目64中任一项所述的方法，其中y＝1。
66.根据项目56至项目65中任一项所述的方法，其中Q1包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自硫、氧和氮。
67.根据项目66所述的方法，其中Q1包含一个或多个官能团，所述一个或多个官能团选自酯、酰胺、磺酰胺、羰基、碳酸酯基、亚脲基和氨基甲酸酯。
68.根据项目67所述的方法，其中Q1包含2至25个线性排列的碳原子，任选地插入有一个或多个杂原子。
69.根据项目68所述的方法，其中Q1在水解及其他化学转化诸如亲核进攻中基本上稳定。
70.根据项目69所述的方法，其中Q1包括一个或多个有机连接基团，所述一个或多个有机连接基团选自：-C(O)N(R)-(CH2)k-、-S(O)2N(R)-(CH2)k-、-(CH2)k-、-CH2O-(CH2)k-、-C(O)S-(CH2)k-、-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-、-CH2OCH2CH(OC(O)NH(CH2)3-)CH2OC(O)NH(CH2)3-、[BM9]-C(O)NHCH2CH[OC(O)NH-]CH2OC(O)NH-，其中R为氢或CI-4烷基，并且k为2至约25，优选地k为2至约15，更优选地k为2至约10。
71.根据项目53至项目70中任一项所述的方法，其中所述聚合物为热塑性材料。
72.根据项目71所述的方法，其中所述热塑性材料选自聚烯烃、聚酯、聚甲醛、尼龙和包含丙烯腈、丁二烯和苯乙烯的共聚物。
73根据项目7所述的方法，其中所述聚烯烃为聚乙烯或聚丙烯。
74.根据项目53至项目70中任一项所述的方法，其中所述聚合物为热固性材料。
75.一种用于包括部件和含氟涂层的药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述含氟涂层包括两层，包含下式Ib的多氟聚醚硅烷实体的含多氟聚醚的第一层：
Rf[Q1-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]z Ib
其与包含下式IIb的实体的不含氟的第二层共有至少一个共价键：
(-O)3-m-nXn(R1)mSi-Q-Si(R2)k(X)l(O-)3-k-l IIb[BM10]
其继而与所述部件共有至少一个共价键；并且其中：
Rf为一价的多氟聚醚链段或多价的多氟聚醚链段；
Q1为有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R独立地为氢或C1-4烷基基团；
R1a为C1-8烷基或苯基基团；
k、l、m和n独立地为0、1或2，但条件是m+n和k+l为最多2；
x为0或1或2；
y为1或2；并且
z为1、2、3或4；
R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团，包含取代的C2至C12烃基链和一个或多个胺基团。
76.根据项目75所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述多氟聚醚部分Rf包括全氟化重复单元，所述全氟化重复单元选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合；其中n为1至6的整数，并且Z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团，其中的每个基团可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子，含氧或氧取代时具有最多4个氧原子，并且其中对于包含Z的重复单元而言，按序排列的碳原子数为最多6个。
77.根据项目76所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述多氟聚醚部分Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)p[BM11]CF(CF3)-，其中p的平均值在3至50的范围内。
78.根据项目75至项目77中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中z＝1。
79.根据项目75至项目78中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中y＝1。
80.根据项目79所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中式IIb的实体与部件的聚合物表面共有共价键。
81.根据项目79或项目80中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中Q1包含一个或多个有机连接基团，所述一个或多个有机连接基团选自-C(O)N(R)-(CH2)k-、-S(O)2N(R)-(CH2)k-、-(CH2)k-、-CH2O-(CH2)k-、-C(O)S-(CH2)k-、-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-，其中R为氢或C1-4烷基，并且k为2至约25，优选地k为2至约15，更优选地k为2至约10。
82.根据项目75至项目78中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中y＝2。
83.根据项目82所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中式IIb的实体与所述部件的金属表面共有共价键，所述金属表面具体地为铝合金、铁合金或钢合金表面。
84.根据项目82或项目83中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中Q1包括有机连接基团：
-CH2OCH2CH(OC(O)NH(CH2)3-)CH2OC(O)NH(CH2)3-
[BM12]或
-C(O)NHCH2CH[OC(O)NH-]CH2OC(O)NH-。
85.根据项目75至项目84中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述部件为计量剂量的吸入器的部件。
86.根据项目85所述的经涂覆的部件，其中所述部件选自致动器、气溶胶容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧。
87.由根据项目75至项目86中任一项所述的至少一种经涂覆的部件组装的药物递送装置。
在整个本说明书中，单词“吸入器”是指用于递送流体(或粉末)形式的药剂的装置，并且并不意指该装置在递送期间需要患者部分的吸入。已知的是，可通过吸入器来将药剂成功地递送到鼻腔通道而不需要患者吸入。
参考附图以使得可更全面地理解本说明书，其中：
图1表示本领域中已知的压力型计量剂量的吸入器的示意性剖视图；并且
图1b表示吸入器的一部分的放大视图。
图2a和图2b示出实施例3的结果。
图3表示定量阀的示意性剖视图。
具体实施方式
图1a显示了计量剂量的吸入器100，该计量剂量的吸入器包括配有定量阀10(显示的是其静止位置)的气溶胶容器1。通常通过一般作为阀门组件的一部分提供的顶盖或套管11(通常由铝或铝合金制成)将阀门固定(即，卷曲)到容器上。在容器和套管之间可以设置一个或多个密封件。在图1a和图1b中所示的实施方案中，在容器1和套管11之间设置了两个密封件，其包括，如O形环密封件和垫圈密封件。
如图1a所示，容器/阀分配器通常设有致动器5，包括合适的患者通口6，如接口管。对于鼻腔施用，一般以适当的形式设置患者通口(如，较小直径的管，通常向上倾斜)以用于通过鼻部递送。启动器通常由塑料材料制成，例如聚丙烯或聚乙烯。由图1a可见，容器的内壁2和位于容器内的定量阀之(若干)部分的外壁101限定出其中容纳气溶胶制剂4的制剂室3。
图1a和图1b中所示的阀包括部分地由阀杆14穿过的内阀体13所限定的计量分配室12。压缩弹簧15使阀杆14向外偏斜，该阀杆以滑动密封的方式与内槽密封件16和外隔膜密封件17接合。所述阀还包括抽瓶器形式的第二阀体20。内阀体(也称为“主”阀体)部分限定了计量分配室。除了用作抽瓶器外，第二阀体(也称为“次”阀体)部分限定了预计量分配区或室。
参见图1b，气溶胶制剂4可以从制剂室流过次阀体20的凸缘23和主阀体13之间的环形空间21到达设置在次阀体20和主阀体13之间的预计量分配室22。为了启动(开动)阀，将阀杆14从其静止位置(图1a和b中所示)相对于容器向内推动，使制剂从计量分配室流过阀杆中的侧孔19，并穿过阀杆出口24到达启动器喷嘴7，然后外送至患者。当松开阀杆14时，制剂通过环形空间21进入阀内，具体地进入预计量分配室22，并由此从预计量分配室穿过阀杆中的凹槽18，经过槽密封件16进入计量分配室12。
图3显示了不同于图1a、图1b中所示的处于其静止位置的计量剂量气溶胶阀。阀具有部分由计量分配槽113限定的计量分配室112，阀杆114被弹簧115向外偏压通过该计量分配槽。阀杆114被制成两部分，这两部分在组装成阀之前推入配合在一起。阀杆114具有设置在其周围并且与计量分配槽113形成密封接触的内密封件116和外密封件117。卷曲到套管111中的阀体120将前述部件保持在阀中。在使用时，制剂经由通孔121、118进入计量分配室。当剂量经由通孔119分配时，它是计量分配室112的外部路径。
根椐特定的定量阀和/或灌装系统，可以通过冷灌法(其中将冷却的制剂(对于基于推进剂HFA 134a的制剂，冷却至约-50℃至-55℃的温度)灌装到容器中并随后将定量阀卷曲到容器上)或通过压灌法(其中将定量阀卷曲到容器上，然后通过该阀将制剂加压灌装到容器中)将气溶胶制剂灌装到容器中。
本发明还通过以下实施例予以举例说明。在本说明书中，ENFBE是指溶剂乙基九氟丁醚，MNFBE是指甲基九氟丁醚。被称为氟硅烷A的多氟聚醚硅烷是具有下式的氟硅烷：
(MeO)3Si(CH2)3NHC(O)OCH[BM13]2CH[O(O)CHN(CH2)3Si(OMe)3]CH2NHCORf2
其中Rf2为式CF(CF3)(OCF2CF(CF3))kO(CF2)2CF3的部分，k为约5至6，但是可以在3至50的范围内，通常在3至20的范围内，更通常地在4至10的范围内。
氟硅烷B为具有下式的氟硅烷：
(MeO)3Si(CH2)3NHC(O)Rf2 [BM14]
氟硅烷C为具有下式的氟硅烷：
(MeO)3Si(CH2)3OCH2Rf2 [BM15]，其中k为大约34。
BTMSPA是指双(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺。
APTMS(ex Sigma)氨基-正丙基三甲氧基硅烷
APTES(ex Sigma)氨基-正丙基三乙氧基硅烷
底漆A为双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺，
底漆B为双(三乙氧基甲硅烷基)乙烷，
底漆C为双(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)胺，
底漆D为双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)N-甲基胺，
底漆E为双(甲基二乙氧基甲硅烷基丙基)胺
实施例
罐上的沉积测试
在实施例中，沙丁胺醇硫酸盐沉积筛选测试采用超声分散于十氟戊烷中的沙丁胺醇分散体微粒化无定形沙丁胺醇硫酸盐(1g沙丁胺醇硫酸盐分散于400g十氟戊烷中)。通过采用Eppendorf移液管将0.3ml沙丁胺醇分散体等分试样分散到每个罐中进行测试。然后立即将罐置于水平滚轴混合器(Stuart Scientific SRT2型，以35rpm的转速旋转罐)上转动3分钟，使分散体在表面上干燥。然后将罐置于65℃的鼓风干燥箱中保持5分钟以完全干燥。然后用2等份十氟戊烷(5ml)对罐进行冲洗，采用5次翻转晃动方案，每秒一次晃动循环。
对照组为未涂布的罐，向其中加入沙丁胺醇硫酸盐分散体并且干燥，但是未经过后续的冲洗步骤处理，因此这些罐具有的沉积物含量表示测试中可能达到的最大含量。其他罐经过后续的冲洗步骤处理，因此在该测试中表现出低含量沙丁胺醇沉积的罐表明所沉积的沙丁胺醇可轻松洗掉，因此被视为具有良好的剥离/不粘的性能。
残余的沉积沙丁胺醇被定量地转移并通过紫外分光光度法进行分析。对于每个样品，分析得到的含量除以对应的对照组的含量，并用百分比来表示。除非另外指出，否则每次测定采用3个样品。
实施例1
方法
罐的清洗
将罐浸入处于其沸点温度(43℃)的HFE72DE中保持7分钟。然后使其排液2分钟，并在超声搅拌下将其重新浸泡3分钟。使它们在另外的4分钟内排液，然后在环境条件下干燥7分钟。
制备涂底漆和未涂底漆的罐
经过清洗的铝罐灌注和排液涂覆以底漆溶液(0.2g BTMSPA溶于异丙醇(109.5g)中)，在该过程中将注满的溶液转移到第一行10个罐中的第一个罐中，保持60s的溶液接触时间，然后以类似方式向该行后续的罐中转移和补给底漆溶液。同时，将底漆溶液转移灌装到第二行10个罐中的第一罐中，并重复与第一行罐相同的操作。共处理6行罐，共得到60个罐。将罐倒置，使溶液排出到实验室擦拭物上，振摇每个罐并以压缩空气将罐吹干，并且然后将其置于60℃的烘箱中保持30分钟。
类似数量的经清洗的罐未涂底漆。
利用喷涂用氟硅烷A溶液涂覆罐
制备含1％w/w氟硅烷A(13.5g)的ENFBE(1355g)的储液瓶。
采用自动喷涂机喷涂一系列罐。涂底漆和未涂底漆的罐交替置于喷涂机上以消除涂覆效率中任何可能的系统性趋势。
在自动喷涂机中，从储液瓶中将喷涂液体泵送通过安装的喷嘴以在喷涂工位竖直向上喷涂预设的持续时间。待喷涂的每个罐被倒置递送到喷涂工位，然后使其排液。通过适当调整喷涂压力和持续时间，当罐以最大负荷递送并且在排液时不滴落多余的涂覆溶液时实现最佳涂覆。在每个实验条件下涂覆8个罐。报告的结果包括最佳值两侧的样品。此外，运行包括2次通过喷涂机，在通过之间进行60s排液，并且采用3次运行时间较短的喷涂的运行合计达到单次喷涂的最佳持续时间。
在排液完成并完成所有涂覆运行后，将罐倒置于单个不锈钢涂层盘中，并置于120℃的涂覆烘箱的中心中保持30分钟。然后移除罐，使其冷却，并且然后将其置于较大的聚乙烯袋中进行储存。
测试
每个罐均经过罐的沉积测试。
结果
使用罐的沉积测试对某些沉积罐进行测试。结果报告于表1中。
表1
参见表1，数据表明所有经氟硅烷喷涂的涂底漆和未涂底漆的罐具有极低的沉积值。在本研究中，涂底漆的罐比未涂底漆的罐表现出略好的沉积性能。该研究所获得的一致的低沉积数据表明，该喷涂工艺在测试的涂覆变量范围内很稳定。
实施例2和比较例2A
实施例2涉及不锈钢阀部件的涂覆和性能测试。
使用的部件
组装计量分配槽、弹簧、抽瓶器、内密封件和外密封件、阀杆以及套管以制备如图1a、图1b所示的阀，其计量体积为63μl。
清洗部件
将1000个计量分配槽置于带盖的不锈钢容器中，并加入ENFBE(1升)。搅拌部件，然后将盖打开30分钟。在30分钟后，使用不锈钢拉紧装置将部件拉紧，并将其放回容器中，向其中再加入1升新鲜的ENFBE。再次搅拌部件，然后使其静置30分钟。然后拉紧部件并使其保留在容器中，使最后残余的ENFBE蒸发。然后将部件置于聚乙烯袋中进行储存。
将上述相同的程序施加于1000个弹簧，使用500ml ENFBE代替1升的用量。然后将经过清洗的弹簧置于聚乙烯袋中进行储存。
涂覆经过清洗的部件
将100个经过清洗的弹簧和100个经过清洗的槽置于250ml玻璃烧杯中。
用BTMSPA涂底漆
称取BTMSPA(0.3g)置于500ml烧杯中，并加入异丙醇(164g)和混合溶液。然后将后一种溶液加入到部件的烧杯中，并用刮刀混合部件，然后使其静置30秒。然后将流体和部件经由不锈钢筛倒回500ml烧杯中，从而将经涂覆的部件收集到筛上。然后将部件倒出到实验室擦拭物上，并使用热风鼓风机将其吹干。将部件放回玻璃烧杯，再将其置于鼓风干燥箱中，在60℃下保持15分钟。
氟硅烷涂覆
使涂底漆的部件冷却，并用环境空气使其平衡1小时。
将ENFBE(300g)加入到包含氟硅烷A(3.0g)的500ml烧杯中，并混合溶液。将溶液倾注到涂底漆的部件的烧杯中并用刮刀搅拌部件。然后使部件在溶液中浸泡30秒，之后经由不锈钢筛将其排回500ml烧杯中，从而将部件收集到筛上。再将部件转移至玻璃烧杯中，并置于120℃的烘箱中保持30分钟以固化氟硅烷。将经涂覆的部件组装成如图1a、图1b所示的吸入器阀。
同样，将未涂布的部件(比较例2A)也组装成吸入器阀以作为对照。
产品灌装
将经过涂布的测试阀和对照阀结合到计量剂量的吸入器中，并用于递送悬浮于HFA134a中的微粒化沙丁胺醇硫酸盐的制剂。产品的目标剂量为每次致动100μg，并且在灌装过程中采用冷灌技术。
产品测试
经过涂布的(实施例2)和未涂布的(比较例2A)两批阀产品均在整个寿命内致动成发射120次，然后将测试吸入器冷却，取下阀并拆卸阀部件，并分析其中的沙丁胺醇硫酸盐残余。采用UV分光光度法分析各个部件的定量洗涤液，该洗涤液由合适体积的清洗溶剂组成。分析结果如下表2所示。
表2
表2的数据表明，实施例2中结合有涂覆有BTMSPA以及随后涂覆有氟硅烷A的不锈钢弹簧和不锈钢槽的阀相比于比较例2A中未涂布的对照组，部件中沙丁胺醇硫酸盐沉积量大大减少。尽管仅弹簧和槽经过涂布，但是涂层看起来在更低的沉积量方面也对阀杆和密封件以及经过涂布的阀的抽瓶器部件具有另外的有利效应。该效应可能是由于未涂布的部件和经涂覆的部件之间的界面点处相比于所有未涂布的部件之间的界面点处具有更少的沉积。
实施例3
制备
涂覆经过清洗的部件
将400个经过清洗的弹簧置于500ml烧杯中，并将400个经过清洗的63μl计量分配槽置于第二个500ml烧杯中。清洗过程与实施例2相同。
涂底漆
称取BTMSPA(0.4g)置于500ml烧杯中，并加入异丙醇(219g)和混合溶液。然后将后一种溶液加入到弹簧的烧杯中，并用不锈钢刮刀充分混合，并使其静置30秒。然后将流体和部件倾注到包含计量分配槽的烧杯中，并且然后使后者充分混合，并静置30秒。T然后计量分配槽和流体内容物通过筛子倾注到第三烧杯中。将仍然处于润湿状态的计量分配槽和弹簧分开置于两个单独的实验室擦拭物上，并在通风橱中用快速空气流吹扫10分钟，直至所有异丙醇已蒸发。然后将部件转移至干燥的500ml玻璃烧杯中，并置于鼓风干燥箱中，在60℃的温度下烘干15分钟。
氟硅烷涂覆
从鼓风干燥箱中取出涂底漆的计量分配槽和弹簧，并在通风橱中将其倾注到实验室擦拭物上，使其冷却并用大气湿度使其平衡30分钟。
将ENFBE(400g)加入到包含氟硅烷A(4.0g)的500ml烧杯中，并混合溶液。然后将后一种溶液倾注到涂底漆的弹簧部件的烧杯中并用刮刀搅拌部件。然后使部件在溶液中浸泡30秒，之后经由不锈钢筛将其排回包含计量分配槽的500ml烧杯中。在30秒后，筛分计量分配槽以将其分离，并且每个部件的烧杯在实验室擦拭物上借助热风鼓风机用空气吹干，然后将其置于120℃的烘箱中保持30分钟以固化氟硅烷。
如图1a、图1b所示的阀由上述计量分配槽和弹簧组装而成，将密封件、抽瓶器和套管结合为各个组并卷曲。如图1a、图1b所示的阀按上述方法进行制备以作为对照，不同的是省略了底漆和氟硅烷涂覆步骤。
将丙酸氟替卡松的悬浮制剂制成推进剂(1％w/w乙醇+99％w/w HFA134a)。将铝罐注满，通过冷态转移悬浮液等分试样，经由63μl阀递送120剂，并卷曲按照上述方法制得的阀以提供气溶胶装置。
测试
将每个待测试的气溶胶单元置于塑料致动器(排放致动器)中。通过轻轻摇摆晃动气溶胶单元，将其翻转180°保持至少10s，并使药剂排到废液瓶中。立即松开阀，并重复这些步骤，一次使用排放致动器，另外两次使用新鲜塑料致动器(测试致动器)。
按照美国药典第29卷(2006)第<601>节所述的方法设置USCA(单位喷雾样品收集)设备。如上所述，立即附接将药剂排放到废液瓶的气溶胶单元，并按照设备的操作程序将一对药剂注入到带有过滤器的USCA药剂输送收集管(USCA管)中。来自该单元的每对药剂被输送到单独的USCA管中。从每个USCA管中定量转移药物，利用HPLC进行分析。
上述用于输送到废液瓶并对每个2阀类型的5个单元执行的测试方案如下：
3对发射药剂表示测试致动器的单元使用寿命的开始阶段(图2a、图2b的样品编号将其称为开始阶段1、开始阶段2和开始阶段3)
通过排放致动器将48次发射药剂输送至废液瓶
通过测试致动器将2次发射药剂输送至废液瓶
4对发射药剂表示测试致动器的单元使用寿命的中间阶段(图2a、图2b中将其称为中间阶段1、中间阶段2、中间阶段3和中间阶段4)
通过排放致动器将48次发射药剂输送至废液瓶
通过测试致动器将2次发射药剂输送至废液瓶
3对发射药剂表示测试致动器的单元使用寿命的结束阶段(图2a、图2b中将其称为结束阶段1、结束阶段2和结束阶段3)。
结果
表3
每次发射释放的氟地松毫克数在图2中示出为整个寿命阶段和实施例3的样品编号的函数，表明使用由经涂覆的部件组装的阀具有高度一致性。作为对照，图2b显示了利用带有未涂布部件的阀所得到的相应的结果。结果表明，根据本发明所述的涂层非常有利，因为它导致药剂的剂量差异更小，并且单元与单元之间的差异更小。
实施例4
制备
用HFE72DE清洗19ml铝罐，如实施例1所示。
4A—将BMSTPA(0.05g)溶解于异丙醇(27.4g)中。将该溶液按顺序转移至6个铝罐中并将其充满，使每个罐的溶液接触时间达到60s。然后将罐排空，并置于60℃的烘箱中保持2小时以完成涂底漆。称取氟硅烷A(0.5g)至塑料烧杯中并与MNFBE形成50g。将该溶液按顺序转移至3个涂底漆的铝罐中并将其充满，使每个罐的溶液接触时间达到30s。将这些罐排空，并置于120℃的烘箱中保持15分钟，以实现固化。
4B—在塑料烧杯中将BMSTPA(0.05g)和氟硅烷A(0.5g)溶解于乙醇(27.4g)中。将该溶液按顺序转移至3个经过清洗的铝罐中并将其充满，使每个罐的溶液接触时间达到60s。将这些罐排空，并置于120℃的烘箱中保持15分钟，以实现固化。
4C—将BMSTPA(0.05g)溶解于乙醇(27.4g)中。将该溶液按顺序转移至3个铝罐中并将其充满，使每个罐的溶液接触时间达到5s。然后将罐排空，并置于120℃的烘箱中保持15分钟以完成涂底漆。将氟硅烷A(0.5g)溶解于乙醇(27.4g)中。将该溶液按顺序转移至3个涂底漆的铝罐中并将其充满，使每个罐的溶液接触时间达到60s。将这些罐排空，并置于120℃的烘箱中保持15分钟，以实现固化并完成涂覆。
4D—将氟硅烷A(0.5g)溶解于乙醇(27.4g)中。将该溶液按顺序转移至3个经过清洗的铝罐中并将其充满，使每个罐的溶液接触时间达到60s。将这些罐排空，并置于120℃的烘箱中保持15分钟，以实现固化并完成涂覆。
测试
执行前文所述的罐的沉积测试。
结果
表4
实施例5
制备
按照下列步骤用ENFBE清洗10ml不锈钢罐。将65个罐周期性地置于ENFBE(2升)中进行搅拌，接触时间为1小时，然后排液并在环境条件下烘干。
在使用时，涂底漆的步骤为：取20个经过清洗的罐，并与溶于异丙醇(54.8g)中的BTMSPA(0.1g)溶液接触30s，使其排液，然后置于60℃的烘箱中保持1小时。
在使用时，氟硅烷涂覆步骤为：取6个罐，注满溶于MNFBE(50g)的氟硅烷A(0.5g)并保持30s，使其排液，然后置于120℃的烘箱中保持15分钟。
测试
每个测试条件下的6个罐经受罐的沉积测试，如下所列：
5A，仅经过清洗
5B，经过清洗并且涂有底漆
5C，经过清洗、涂有底漆并且经涂布
5D，经过清洗并且经涂布
结果
表5
样品 ％沉积
5A 84
5B 88
5C 2
5D 5
结果表明，首先涂底漆能够改善涂层的效果，而仅仅涂底漆则无效。
应当理解，本说明书不限于上文所述的实施方案，并且可在不脱离本说明书的原理和概念的前提下作出各种修改。
本说明书中受权利要求书保护的致动器和吸入器可包括本文单独描述的或结合任何其他特征结构(如果需要，其他特征的适当修改形式)描述的任何特征，这对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。
实施例6
将涂层施加于PET小瓶的内表面，并通过前文所述的沉积测试方法评价其效果。
方法
分别将0.1g BTMSPA、APTMS和APTES溶解于乙醇(50g)中以制备各自的溶液。然后利用各种底漆溶液通过灌注和排液技术对3个PET小瓶涂底漆，接触时间为30秒，并且然后将小瓶颠倒2分钟以排液，再竖立静置30分钟以达到平衡，然后在55℃的烘箱中固化30分钟，用湿实验室擦拭物增加湿度。然后在ECC7000涂覆之前，在室温和室内湿度条件下使上述3个样品中的每个样品平衡4小时。
然后将每个小瓶灌注和排液涂覆以溶于MNFBE(99g)中的碳氟化合物B(1.0g)的溶液(10％溶液)。使小瓶在环境空气下平衡30分钟，然后在55℃的烘箱中固化30分钟，用湿实验室擦拭物增加湿度。
结果
所有底漆和面漆的详细信息以及沉积测试的结果列于表6中。
表6
样品名称 底漆 面漆 ％沉积
6A BTMSPA 氟硅烷B 0,0,0
6B APTMS 氟硅烷B 21,28,25
6C APTES 氟硅烷B 28,26,30
6D 无 氟硅烷B 55,64,55
未涂布的PET小瓶 无 无 80,82,81
实施例7
施加于PET小瓶的内表面的涂层的其他实施例通过沉积测试进行评价。
方法
氟硅烷B的面漆溶液(10％w/w)通过将氟硅烷B(2g)溶解于MNFBE(18g)中而制得。
氟硅烷C的面漆溶液(8％w/w)通过将20％w/w的氟硅烷C溶液(13.5g)加入到MNFBE(20.2g)中而制得。
对PET小瓶涂底漆
将PET小瓶(27)灌注和排液涂覆以溶于无水乙醇(99.8g)中的BTMSPA(0.2g)的溶液。然后将小瓶开口端朝下放置在实验室擦拭物上保持5分钟，以排出多余的涂覆溶液，然后朝上放置，用环境空气(22℃34％RH)平衡30分钟。接着，将小瓶置于60℃烘箱中保持30分钟。
对PET小瓶涂面漆
将27个涂有BTMSPA底漆的PET小瓶分为9组，每组3个小瓶，并采用灌注和排液法和30秒的接触时间进行涂覆，如下表所示。将所有小瓶开口端朝下放置5分钟以排出多余的涂覆溶液，然后以开口端朝上储存30分钟，在环境温度和湿度(22℃34％RH)下使其平衡。然后将小瓶置于55℃的烘箱中固化30分钟。
同时进行对照实验，其中将底漆溶液和面漆溶液混合在一起并作为单个涂层进行施加。另一个对照实验比较了不含底漆涂层的面漆涂层。
表7a
表7b
结果
用于实施例的面漆的详细信息列于表7a中，其中还列出了沉积测试结果以及未施加涂层的对照物。表7b列出了一些另外的包含另选的涂层的对照测试以及沉积测试结果。带有BTMSPA底漆和氟硅烷A面漆的小瓶表现出可接受的低沉积特性。那些带有BTMSPA底漆和氟硅烷B或C面漆的小瓶几乎完全不沉积。
实施例8
施加于PET小瓶的内表面的涂层的其他实施例通过沉积测试进行评价。
方法
将各种底漆(A至E以及BTMSPA)(0.1g)分别溶解于异丙醇(50g)中。
然后将PET小瓶(n＝3，在各个样品名称中标出)灌注和排液涂覆以各种底漆溶液，使用30秒的接触时间。然后将小瓶置于60℃的烘箱中固化30分钟。然后使涂底漆的小瓶静置过夜。
将氟硅烷B(1.0g)溶解于MNFBE(9g)中以制得10％w/w溶液。然后将10％w/w溶液(1.0g)溶解于MNFBE(99g)中。将所有小瓶灌注和排液涂覆30秒，然后置于60℃的烘箱中固化30分钟。
所施加的涂层的详细信息以及沙丁胺醇硫酸盐沉积测试结果列于表8中。
表8
结果
此处使用其他底漆时，获得了类似于之前实施例中可见的那些极低的沉积效果，不同的是其中所用底漆具有未取代的烷基连接基团(底漆B)。
实施例9
通过沉积测试对将涂层施加于PET内表面的改进型涂覆工艺进行了评价。
方法
底漆溶液通过将BTMSPA(0.2g)溶解于乙醇(99.8g)中来制备。
将氟硅烷B 10％w/w溶液(1.0g)加入到MNFBE(99g)以制备面漆溶液。
制备了下列样品：
9A-将PET小瓶(3)灌注和排液涂覆以底漆溶液。然后将小瓶开口端朝下放置在实验室擦拭物上保持5分钟，以排出多余的涂覆溶液，然后朝上放置，用环境空气(22℃34％RH)平衡30分钟。接着，将小瓶置于60℃烘箱中保持30分钟。通过灌注和排液并采用30秒的接触时间来施加面漆溶液。将所有小瓶开口端朝下放置5分钟以排出涂覆溶液，然后以开口端朝上储存30分钟，在环境温度和湿度(22℃34％RH)下使其平衡。然后将小瓶置于60℃的烘箱中固化30分钟。
9B-将PET小瓶(3)灌注和排液涂覆以底漆溶液。然后使小瓶快速风干。通过灌注和排液并采用30秒的接触时间来施加面漆溶液。将所有小瓶开口端朝下放置5分钟以排出涂覆溶液，然后以开口端朝上储存30分钟，在环境温度和湿度(22℃34％RH)下使其平衡。然后将小瓶置于60℃的烘箱中固化30分钟。
9C-不使用底漆。通过灌注和排液并采用30秒的接触时间来施加面漆溶液。将所有小瓶开口端朝下放置5分钟以排出涂覆溶液，然后以开口端朝上储存30分钟，在环境温度和湿度(22℃34％RH)下使其平衡。然后将小瓶置于60℃的烘箱中固化30分钟。
结果
表9
样品名称 底漆 面漆 ％沉积
9A BTMSPA 氟硅烷B 经热固化的底漆涂层 0,1,0,
9B BTMSPA 氟硅烷B 经风干的底漆涂层 2,1,1,
9C 无 氟硅烷B 无底漆涂层 51,46,53
所用的底漆和面漆的详细信息以及任何方法变化均列于表9中，其中还列出了沉积测试结果。底漆和面漆可以在单个固化步骤中固化。
实施例10
将图1a和图1b所示的计量阀与各种涂层组装，并制备吸入器，其中计量阀卷曲到包含悬浮于HFA推进剂系统中的制剂的罐上。分配内容物后，对药剂在阀部件上的沉积水平进行了分析。
方法
对金属弹簧和槽涂底漆
制备BTMSPA(0.2g)溶解于HFE72DE(168g)中的底漆溶液。将之前已按照实施例2所述的方法清洗过的120个弹簧和120个槽浸涂于涂覆溶液中，然后置于120℃的烘箱中固化30分钟。
对塑料阀杆涂底漆
按照实施例2所述的方法用ENFBE清洗80个PBT塑料阀杆。
制备BTMSPA(0.1g)溶解于无水乙醇(50g)中的底漆溶液。将80个经过清洗的PBT塑料阀杆浸涂于涂覆溶液中，并且然后置于55℃的烘箱中固化30分钟。
用氟硅烷A对涂有底漆的弹簧和槽涂面漆
将氟硅烷A(2.0g)溶解于HFE72DE(168g)中以制备面漆溶液。将80个涂有底漆的槽和80个涂有底漆的弹簧在该溶液中浸涂30秒。然后将部件置于120℃的烘箱中固化30分钟。
用氟硅烷B对涂有底漆的弹簧和槽涂面漆
制备氟硅烷B(10％)(1.0g)溶解于MNFBE(84g)中的面漆溶液。将40个涂有底漆的槽和40个涂有底漆的弹簧在该溶液中浸涂30秒。然后将部件置于120℃的烘箱中固化30分钟。
对涂底漆的塑料阀杆涂面漆
制备氟硅烷A(1.0g)溶解于MNFBE(99g)中的面漆溶液。
制备氟硅烷B(10％)(1.0g)溶解于MNFBE(99g)中的面漆溶液。
按照表10[BM16]a所列的条件，将40个涂有BTMSPA底漆的塑料阀杆浸涂于上述各种溶液中。然后将经过涂布的阀杆放在实验室擦拭物中干燥，并且然后置于55℃的烘箱中固化30分钟。
测试样品的制备
按照下列表10[BM17]a所示的条件来构造阀。对于各批阀10A-10F，构造五个阀并在吸入器筒中进行测试(n＝5)。测试样品及对照组的弹簧和槽经过涂布，而抽瓶器未经涂布。在阀组装过程中，在密封件(内槽密封件和隔膜密封件)上使用滑石或硬脂酸镁，和/或用硅油润滑阀杆和密封件子组件，以确保阀在密封到吸入器筒时可靠地工作。然而，同时设置带有和不带密封件润滑和硅油润滑的对照组。接着，将装配的阀放置在包含悬浮于HFA推进剂制剂的药剂的吸入器筒中。
反复致动吸入器，使内容物通过阀拍阀杆，然后取下阀并小心拆卸。通过冲洗到合适的溶剂中并取样进行HPLC分析，对沉积到各单独部件上的药剂进行分析。
表10a
硬脂酸镁喷粉按照WO2012/173971(实验2干涂)所公开的步骤进行操作：内槽密封件中每克密封件使用约21/2mg硬脂酸镁；隔膜密封件中每个密封件使用约1mg硬脂酸镁。
结果
排干吸入器的内容物后，沉积到各个部件上的药剂水平如表10b所示。[BM18]列出了3个部件(弹簧、槽和塑料阀杆)的平均累积沉积以及各个部件的值。
表10b
通过涂覆塑料阀杆，使其相比于对照组(10A和10B)，3个部件平均药剂沉积得到改善，与药剂在塑料阀杆上的沉积一样。
即使在测试和对照运行中均使用底漆和氟硅烷涂覆阀杆和弹簧，通过涂覆塑料阀杆，药剂在弹簧和槽上的沉积一般也得到了改善。
实施例11
使用经涂覆的部件组装如图3所示的阀。经涂覆的部件由聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)制成。将阀卷曲到包含悬浮制剂的罐上，并在分配剂量后测试药物沉积。
使用的部件
组装计量分配槽、弹簧、阀体、内密封件和外密封件、阀杆以及套管以制备如图3所示的阀，其计量体积为50μl。
用BTMSPA对计量分配槽、杆、弹簧和阀体涂底漆
在搅拌下，将20个计量分配槽、杆、弹簧和阀体在底漆溶液中浸泡30秒，该底漆溶液包含溶于无水乙醇(100g)的BTMSPA(0.2g)。然后滤出部件，使其风干，在置于60℃的鼓风干燥箱保持30分钟以固化底漆。
氟硅烷涂覆
使涂底漆的部件冷却，并在环境空气下平衡过夜。
对10组计量分配槽、杆、弹簧和阀体中的每组均涂覆以2种氟硅烷中的一种，操作步骤如下：
制备溶于MNFBE(99g)中的氟硅烷B(10％)(1.0g)面漆溶液[BM19]以用于实施例11B中。
制备溶于MNFBE中的氟硅烷C(0.2％)的面漆溶液以用于实施例11C中。[BM20]
将上述部件组置于单独的250ml玻璃试剂瓶中，并在偶尔搅拌的情况下与适当的氟硅烷溶液接触3分钟。然后滤出部件并风干，再在60℃下固化16小时。
将经涂覆的部件组装成如图3所示的吸入器阀。
同样，将未涂布的部件也组装成吸入器阀作为对照。
产品灌装
将经过涂布的测试阀和对照阀结合到计量剂量的吸入器中，并用于递送悬浮于HFA134a中的微粒化沙丁胺醇硫酸盐的制剂。产品的目标剂量为每次致动100μg，并且在灌装过程中采用冷灌技术。
产品测试
经过涂布的(实施例11B和实施例11C)和未涂布的(比较例11A)两批阀产品均在整个寿命内致动成发射120次，然后将测试吸入器冷却，取下阀并拆卸阀部件，并分析其中的沙丁胺醇硫酸盐残余(每批阀n＝5)。[BM21]
采用UV分光光度法分析各个部件的定量洗涤液，该洗涤液由合适体积的清洗溶剂组成。分析结果如表11所示。
表11

Claims (34)

1.一种制备用于药物递送装置的部件的方法，所述方法包括：
a)提供药物递送装置的部件，
b)提供包含硅烷的底漆组合物，所述硅烷具有两个或更多个由有机连接基团分开的反应性硅烷基团，
c)提供涂层组合物，所述涂层组合物包含至少部分氟化的化合物，
d)将所述底漆组合物施加到所述部件的表面的至少一部分，
e)在施加所述底漆组合物后，将所述涂层组合物施加到所述部件的所述表面的所述部分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷具有下式：
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)kX3-k
其中R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中Q具有式-(CH2)i-A-[BM24](CH2)j-，其中A为NRn、O或S；i和j独立地为0、1、2、3或4，并且其中Rn为H或C1至C4烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述多氟聚醚硅烷具有下式：
RfQ1 v[Q2 w-[C(R4)2-Si(X)3-x(R5)x]y]z
其中：
Rf为多氟聚醚部分；
Q1为三价连接基团；
每个Q2为独立选择的有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R4独立地为氢或C1-4烷基基团；
每个X独立地为可水解基团或羟基基团；
R5为C1-8烷基或苯基基团；
v和w独立地为0或1，x为0或1或2；y为1或2；并且z为2、3或4。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf包括全氟化重复单元，所述全氟化重复单元选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合；其中n为1至6的整数，并且Z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团，其中的每个基团可以是直链、支链或环状的，并且具有1至5个碳原子，并且当含氧或氧取代时具有最多4个氧原子，并且其中对于包含Z的重复单元而言，按序排列的碳原子的数量为最多6个。
6.一种制备用于药物递送装置的部件的方法，所述方法包括：
a)提供药物递送装置的部件，
b)提供涂层组合物，所述涂层组合物包含至少部分氟化的化合物，
d)使用包含氢氟醚的溶剂清洗所述部件的表面的至少一部分，所述氢氟醚具有下式：
CgF2g+1OChH2h+1
其中g为2、3、4、5或6，并且h为1、2、3或4，
e)在用所述溶剂清洗后，将所述涂层组合物施加到所述部件的所述表面的所述部分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述氢氟醚选自甲基七氟丙醚；乙基七氟丙醚；甲基九氟丁醚；乙基九氟丁醚以及它们的混合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述表面为金属表面，具体地为铝合金、铁合金或钢合金的表面。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物递送装置为计量剂量的吸入器或干粉吸入器。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述部件为计量剂量的吸入器的部件并且所述部件选自致动器、气溶胶容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧。
11.一种由根据前述权利要求中任一项所述制成的由至少一种部件组装的药物递送装置。
12.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述连接的全氟化重复单元的数目在20至40的范围内。
13.根据权利要求1至5、9和10中任一项所述的方法，其中表面的所述部分为聚合物表面。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述部件至少部分地由所述聚合物制成。
15.根据权利要求13和14中任一项所述的方法，其中所述具有两个或更多个反应性硅烷基团的硅烷具有下式：
X3-m(R1)mSi-Q-Si(R2)kX3-k
其中R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团，包含取代的C2至C12烃基链和一个或多个胺基团。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述至少部分氟化的化合物为具有式Ia的多氟聚醚硅烷：
Rf[Q1-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]z Ia
其中：
Rf为一价的多氟聚醚部分或多价的多氟聚醚部分；
Q1为有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R独立地为氢或C1-4烷基基团；
每个Y独立地为可水解基团；
R1a为C1-8烷基或苯基基团；
x为0或1或2；
y为1或2；并且
z为1、2、3或4。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述多氟聚醚部分Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)p[BM25]CF(CF3)-，其中p的平均值在3至50的范围内。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的方法，其中z＝1。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中y＝1。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中Q1包含一个或多个官能团，所述一个或多个官能团选自酯、酰胺、磺酰胺、羰基、碳酸酯基、亚脲基和氨基甲酸酯。
21.根据权利要求20所述的方法，其中Q1包含2至25个线性排列的碳原子，任选地插入有一个或多个杂原子。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中所述聚合物为热塑性的。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述热塑性材料选自聚烯烃、聚酯、聚甲醛、尼龙和包含丙烯腈、丁二烯和苯乙烯的共聚物。
24.一种用于包括部件和含氟涂层的药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述含氟涂层包括两层，包含下式Ib的多氟聚醚硅烷实体的含多氟聚醚的第一层：
Rf[Q1-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]z Ib
其与包含下式IIb的实体的不含氟的第二层共有至少一个共价键：
(-O)3-m-n(X)n(R1)mSi-Q-Si(R2)k(X)l(O-)3-k-l IIb[BM26]
其继而与所述部件共有至少一个共价键；并且其中：
Rf为一价的多氟聚醚链段或多价的多氟聚醚链段；
Q1为有机二价连接基团或三价连接基团；
每个R独立地为氢或C1-4烷基基团；
RIa为C1-8烷基或苯基基团；
k、l、m和n独立地为0、1或2，但条件是m+n和k+l为最多2；
x为0或1或2；
y为1或2；并且
z为1、2、3或4；
R1和R2为独立选择的一价基团，X为可水解基团或羟基基团，m和k独立地为0、1或2，并且Q为二价有机连接基团，包含取代的C2至C12烃基链和一个或多个胺基团。
25.根据权利要求24所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中z＝1。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中y＝1。
27.根据权利要求26所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述式IIb的实体与所述部件的聚合物表面共有共价键。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中Q1包含一个或多个有机连接基团，所述一个或多个有机连接基团选自-C(O)N(R)-(CH2)k-、-S(O)2N(R)-(CH2)k-、-(CH2)k-、-CH2O-(CH2)k-、-C(O)S-(CH2)k-、-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-，
其中R为氢或C1-4烷基，并且k为2至约25，优选地k为2至约15，更优选地k为2至约10。
29.根据权利要求24或权利要求25所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中y＝2。
30.根据权利要求29所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述式IIb的实体与所述部件的金属表面共有共价键，所述金属表面具体地为铝合金、铁合金或钢合金的表面。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中Q1包含有机连接基团[BM27]:-[BM28]
-CH2OCH2CH(OC(O)NH(CH2)3-)CH2OC(O)NH(CH2)3-
或
-C(O)NHCH2CH[OC(O)NH-]CH2OC(O)NH-。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的用于药物递送装置的经涂覆的部件，其中所述部件为计量剂量的吸入器的部件。
33.根据权利要求32所述的经涂覆的部件，其中所述部件选自致动器、气溶胶容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧。
34.一种由根据权利要求24至33中任一项所述的至少一种经涂覆的部件组装的药物递送装置。
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