KR20110040844A - 에어로졸 약물 전달을 위한 용기 - Google Patents
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Abstract
최소한의 부피의 캐니스터와 프라임 없는 밸브를 갖는 캐니스터 어셈블리를 포함하여 폐기물을 감소시키고, 안에 함유된 전체 약물을 최소화하고, 전달된 투여량의 재현성을 증가시키는 계량된 투여량 흡입기.
Description
관련 출원의 참조
이 출원은 발명의 명칭 "에어로졸 약물 전달을 위한 용기"로 2008년 7월 11일에 출원된 미국 가출원 No. 61/080,213의 이익을 주장하며, 이것은 그 전체가 여기에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 기도(respiratory tract)에 에어로졸화된 활성제를 전달하기 위한 가압된 용기을 포함하는 계량된 투여량 흡입기를 기술한다. 구체적으로, 최소한의 프라이밍 요건을 갖지 않거나 갖는 밸브를 포함하는 가압된 용기가 기술된다. 최소한의 프라이밍 시에 또는 프라이밍 없을 시에 활성제의 단위 투여량들을 재현할 수 있는 밸브가 또한 기술된다.
가압된 계량된 투여량 흡입기(pressurized metered dose inhalers: pMDIs)의 주요 이점 중 하나는 그것들이 계량 밸브로 밀봉된 캐니스터에서, 추진제 중의 약물의 용액 또는 현탁액의 저장소를 함유하는데, 이 조합은 약물을 연장된 보관 기간동안 산화, 습기, 빛 및 다른 물리화학적 분해 또는 오염으로부터 보호하고, 여전히 편리하고, 요구시 언제든지 그리고 약물/약물 조제물의 고정된 부피 - 가동시마다 전형적으로 약 10 내지 약 200 마이크로리터 - 의 고도로 재현적인 계량을 가능하게 한다는 것이다. 종래의 pMDI들은 전형적인 환자 용법인 적어도 1개월 동안 충분한 약물, 전형적으로 천식 치료를 위한 베타 아고니스트 또는 글루코코르티코 스테로이드를 저장하는 캐니스터를 포함하고, 하루 당 밸브의 1 내지 8회 가동 또는 캐니스터 당 120 내지 400회 가동 부피의 투여 섭생을 위해 적합하게 되어 있다. 현존하는 전형적인 조제물 및 약물 투여량을 위해 이 섭생은 보통 캐니스터 부피의 20% 미만인 작은 백분률의 헤드스페이스를 포함하여 5 내지 19 밀리리터의 약물 조제물을 함유할 수 있는 캐니스터를 요한다.
중추신경계 고통 또는 통증의 치료를 위해서와 같은 더 새로운 치료법을 위해서, 또는 고도로 효능있는 또는 고가의 약물을 가지고 사용하기 위해, 약물을 보호하고, 과잉공급을 최소화하고 따라서 물품의 가격을 감소시키기 위해 저장소의 부피를 최소화하면서 pMDI의 편리성 및 계량 능력을 갖는 것이 바람직하다. 불필요한 독성/과다투여를 회피하고 및/또는 남용 가능성을 최소화하기 위해, 좁은 치료범위(therapeutic window)를 갖는 의약, 높은 효능, 또는 정부/규제 단체에 의해 제한되거나 제어된 의약(제어된, 목록화된 또는 계획된 물질)을 위해 pMDI 저장소에서 약물의 양은 최소화되어야 한다(공급된 약물 총량, 투여량의 회수 또는 제제의 강도).
기술이 현재 실시되는 바와 같이, pMDI로부터의 이러한 더 새로운 치료제의 전달은 적어도 6 밀리리터 내지 19 밀리리터의 부피를 갖는 캐니스터에서 적어도 5 밀리리터의 조제물로 캐니스터를 채우는 것과 리텐션 밸브 기술(예를 들면, Bespak 357 retention valve)의 사용을 포함할 것이다. 이 현재의 실시로, 조제물의 강도 및 밸브 크기에 따라 최소한 70-80회 투여량이 이들 시스템에 함유되고 따라서 캐니스터에서 이용가능한 투여량의 큰 과잉공급을 나타낸다. 안전한 처치량을 상당히 넘는 추가의 가동이 반복해서 투여될 수 있기 때문에 과잉공급되는 가능성 외에도, 이 부피의 잔류 조제물을 갖는 캐니스터는 뚫어서 남용 상황에서 사용될 수 있는 충분한 양의 약물을 추출하거나 또는 다른 약물의 합성을 위한 출발물질로서 제공할 수도 있다.
종래의 pMDI와 함께 사용된 계량 밸브는 일반적으로 밸브 부재 내에서 공축으로 미끄럼가능하고 환형 계량 챔버를 규정하는 밸브 스템을 포함한다. 밸브 스템과 밸브 부재의 각각의 외부 및 내부 단부 사이의 외부 및 내부 환형 시일은 그들 사이의 계량 챔버를 밀봉한다. 밸브 스템은 계량 챔버가 용기에 연결되고 그로부터 제품이 충전되는 비분배(non-dispensing) 위치 사이에서 이동가능하다. 밸브 시스템은 보통 스프링의 편향 작용에 대하여, 분배 위치로 이동가능하고, 이때 계량 챔버가 용기로부터 분리되고 대기로 배기되어 이것이 제품의 배출을 허용한다.
이들 종래의 밸브는 계량 챔버에서 포획된 증기 또는 공기로 인해 추진제가 손실될 때 프라임을 손실할 수 있는데, 이것은 활성 약물 조제물을 대체한다. 프라임의 손실은 또한 활성제가 보관 기간 동안에, 특히 밸브가 상향 위치에서의 밸브로 보관되어 있을 때 계량 챔버의 밖으로 이동하는 경향으로부터 결과될 수 있다. 따라서, 장치가 일정 기간동안 사용될 수 없다면, 이들 유형의 밸브를 갖는 장치로부터 첫번째 투여량을 폐기하도록 환자들에게 일반적으로 권장하고 있다. 이 폐기물을 벌충하기 위해, 제품의 여분의 투여량을 용기에 포함시킬 수 있다. 이들 종래의 계량 밸브로 통상 24시간 만큼 짧은 기간 내에도 프라임의 손실을 경험하게 된다. 매 전달 전에 프라이밍이 수행되지 않으면 제품의 75% 만큼 많은 전달 감소가 일일 투여량들 사이에서 일어날 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 좁은 치료범위를 갖는 약물에 대해서 또는 공급량, 투여량의 횟수, 또는 제제의 강도에서 제한받을 수 있는 제어된 물질에 대해서, 프라임의 손실을 보상하기 위한 과도한 양의 존재는 독성, 과다투여 및/또는 약물 남용의 위험을 증가시킨다. 더욱이, 프라이밍된 후에도, 실제로 전달되는 제품의 양은 가변적이 될 수 있고, 이것은 약품에 대해 바람직하지 않다.
따라서, 보관 기간 후에 에어로졸화된 제품의 투여량을 더 효과적으로 전달하는 용기가 유용할 것이다. 특히, 프라임의 손실을 최소화 또는 제거할 수 있는 밸브가 바람직할 것이다. 활성제의 재현적인 투여량을 효과적으로 전달하는 밸브가 또한 바람직할 것이다. 충분한 가동 횟수를 위한 계량 부피에 밸브가 접근할 수 있기에 단지 충분한 최소한의 부피 저장소를 갖는 용기가 유용할 것이다. 또한 과다투여 또는 약물 남용을 방지하는 이러한 용기와 밸브를 포함하는 계량된 투여량 흡입기가 또한 유용할 것이다.
여기 기술된 본 발명은 프라임 없는 밸브와 최소한의 부피의 가압된 캐니스터를 일반적으로 포함하는 계량된 투여량 흡입기이다. 여기서 사용된 바, 용어 "프라임 없는 밸브(primeless valve)"는 비-리텐션 밸브를 말한다. 예가 되는 비-리텐션 밸브는 Bespak 357 리텐션 밸브, 또는 U.S. 7,086,571, U.S. 2006/0231093, U.S. 7,040,513, 및 WO 08058539에 기술된 이들 밸브이다. 캐니스터 또는 용기의 부피는 보통 종래의 가압된 캐니스터/용기에 의해 제공된 것들보다 더 작다. 한가지 변형에서, 최소한의 부피의 캐니스터는 단일의 일체형 용기이다. 즉, 최소한의 또는 감소된 부피는 캐니스터 자체의 크기에 기인하며, 제 1 캐니스터 내에 배치되는 삽입물 또는 제 2 캐니스터에 기인하지 않는다.
본 발명의 어떤 변형에서는, 가압된 캐니스터는 약 10 ml 미만의 전체 부피를 갖는다. 다른 변형에서는, 가압된 캐니스터는 약 6.0 ml 미만의 전체 부피를 갖는다. 더 이상의 다른 변형에서는, 가압된 캐니스터는 약 5.0 ml 미만의 전체 부피를 갖는다.
본 발명의 가압된 캐니스터는 어떤 활성제도 함유할 수 있다. 예를 들면, 활성제는 중추 신경계 약제일 수 있다. 용어 "활성제", "약물", "제품" 및 "의약"은 여기서 도처에서 서로 바꾸어 사용된다. 가압된 캐니스터는 또한 약 20회 이하의 배출 부피의 활성제로 로딩될 수도 있다.
가압된 캐니스터는 약 0.9 ml 미만의 누손량을 갖도록 구성될 수 있다. 가압된 캐니스터는 또한 약 20회 이하의 배출 부피의 활성제로 로딩될 수도 있다. 일부 변형에서는, 여기서 기술된 프라임 없는 밸브는 약 10 마이크로리터 내지 약 200 마이크로리터의 배출 부피를 전달한다.
도 1은 예시 밸브 및 최소한의 부피의 캐니스터의 측면도를 나타낸다.
여기 기술된 것은 프라임 없는 밸브와 최소한의 부피의 가압된 캐니스터를 일반적으로 포함하는 본 발명의 계량된 투여량 흡입기이다. 약물 조제물의 불필요한 과충전, 대형 캐니스터의 과도한 표면적에의 약물 손실 및 프라이밍 숏에의 약물 손실을 회피하기 위해 밸브 둘레에 최소한의 부피를 제공하도록 설계된 캐니스터와 프라임 없는 밸브, 즉 비-리텐션 밸브의 조합이 기술된다. 앞서 언급한 바와 같이, 프라이밍 가동은 전형적으로 요구되고 종래의 밸브를 갖는 환경에 작동되어, 제어되지 않은 불필요한 약물 노출 및 폐기물을 가져온다. 프라임 없는 밸브를 가짐으로써, 프라이밍이 요구되지 않고 캐니스터/밸브 조합의 첫번째 가동이 충분한 투여량을 전달한다. 일부 변형에서는, 감소된 프라이밍(종래의 밸브와 비교하여)이 사용된다.
본 발명의 한 변형에서, 프라임 없는 밸브는 최근의 사전 프라이밍 없이 1일 내지 약 2년에 이르는 사용 사이의 연장된 보관 후에도 10 마이크로리터 내지 200 마이크로리터를 계량할 수 있다. 캐니스터는 약 10 밀리미터 내지 약 30 밀리미터로 다양한 높이와 함께 약 8 밀리미터 내지 약 30 밀리미터로 다양한 직경의 것일 수 있다. 캐니스터는 유리, 플라스틱, 금속, 또는 이들의 조합으로부터 형성될 수 있고 조제물에 대해 적당한 대로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
본 발명의 예가 되는 프라임 없는 밸브와 최소한의 부피의 캐니스터 어셈블리(100)를 도 1에 묘사한다. 어셈블리(100)는 캐니스터(140), 캡(120) 및 밸브(110)로 만들어진다. 캐니스터(140)의 본체 벽(130)의 길이는 캐니스터(140)의 내부 부피를 감소시키고 요구된 누손량을 최소화하기 위해 또한 감소될 수도 있음이 주목된다. 누손량은 당업자에게 알려진 용어이고 밸브의 계량 챔버가 효과적으로 약물 조제물로 충전될 수 있는 최소한의 잔류 부피 수준을 나타낸다. 이 누손량 미만(최소한의 부피)이 있다면, 밸브로부터의 불규칙한 투여량 계량을 경험할 수 있고 지속적인 전달이 더이상 가능하지 않을 수도 있다. 한 변형에서는, 밸브(110)는 밸브 스템의 첫번째 및 어떤 후속 가동시 단위 투여량의 활성제를 전달하도록 구성된다.
본 발명의 최소한의 부피의 캐니스터는 어떤 크기 및 기하학적 형태일 수도 있다. 그것들은 그 안에 함유된 약제의 가능한 독성, 과다투여 또는 남용을 피하기 위해 캐니스터 내에 활성제의 양을 최소화하도록 구성된다. 캐니스터의 부피는 캐니스터 자체의 크기를 감소시킴으로써, 그러나 그 안에 삽입물 또는 제 2 캐니스터를 놓는 것에 의하지 않고 감소된다. 캐니스터는 어떤 적합한 흡입기와도 사용될 수 있다. 여기에 기술된 용기는 일반적으로 가압된 캐니스터, 캐니스터의 기단부에 고정 부착된 밸브, 및 계량 챔버를 포함한다.
가압된 캐니스터는 어떤 활성제도 함유할 수 있다. 예를 들면, 활성제는 중추 신경계(CNS) 약제, 예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 로피니롤, 실데나필, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 에르곳 알킬로이드, 예를 들면 디히드로에르고타민, 펜타닐, 모르핀, 히드로모르폰, 옥시코돈을 포함하는 오피오이드와 같은 마약성 진통제, 또는 PTH, 인슐린, GLP-1, PPT, 엑세나티드와 같은 대사 대체물 또는 조절제, 또는 PYY와 같은 뉴로펩티드일 수 있다. 전술한 활성제의 조합물, 염, 유사체, 및 유도체도 또한 고려된다.
전형적인 CNS 요법은 1회 처치를 제공하기 위해 단지 약 2 내지 약 10회 가동을 요할 것이다. 예들은 통증 극복을 위해 펜타닐 또는 다른 아편제, 편두통 치료를 위한 디히드로에르고타민 또는 수마트립탄, 또는 MS 치료를 위한 Copaxone®, 불면증을 위한 진정제, 또는 골다공증을 위한 PTH를 포함할 수 있다. 10회 가동을 위한 200 마이크로리터의 최대 계량 부피를 가정하면, 헤드스페이스를 포함하는 약 6.0 ml 미만의 부피를 갖는 캐니스터가 바람직하다. 일부 변형에서, 약물의 전체 부피는 캐니스터 전체 부피의 약 75% 보다 작거나 같다. 다른 변형에서, 약물의 전체 부피는 캐니스터 전체 부피의 약 50% 보다 작거나 같다.
Claims (12)
- 프라임 없는 밸브를 포함하는 의약의 가압된 캐니스터를 포함하며, 상기 가압된 캐니스터는 약 1OmL 미만의 전체 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 가압된 캐니스터는 약 0.9 mL 미만의 누손량을 갖는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 가압된 캐니스터는 의약의 약 20회 이하의 배출 부피를 함유하는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프라임 없는 밸브는 약 10 마이크로리터 내지 약 200 마이크로리터의 배출 부피를 전달하는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 가압된 캐니스터는 약 6mL 미만의 전체 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 가압된 캐니스터는 약 5mL 미만의 전체 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 의약은 중추 신경계 약제인 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 7 항에 있어서, 중추 신경계 약제는 온단세트론, 그라니세트론, 로피니롤, 실데나필, 벤조디아제핀, 바비투레이트, 에르곳 알킬로이드, 디히드로에르고타민, 마약성 진통제, 오피오이드, 펜타닐, 모르핀, 히드로모르폰, 옥시코돈, 대사 대체물 또는 조절제, PTH(부갑상선 호르몬), 인슐린, GLP-1, PPT, 엑세나티드, 뉴로펩티드, PYY, 및 이들의 조합물, 염, 유사체, 및 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 의약의 전체 부피는 캐니스터 전체 부피의 75% 보다 작거나 같은 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 의약의 전체 부피는 캐니스터 전체 부피의 50% 보다 작거나 같은 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 가압된 캐니스터의 직경은 약 8mm 내지 약 30mm의 범위인 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프라임 없는 밸브는 적당한 부피의 의약을 반복해서 배출하게 되며, 상기 반복 배출들 사이의 기간은 약 1일 내지 약 2년인 것을 특징으로 하는 가압된 계량된 투여량 흡입기.
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