JP2011527602A - エアロゾル薬物送達のためのコンテナ - Google Patents

Abstract

キャニスターアセンブリを備える計量用量吸入器であって、このキャニスターアセンブリは、最小体積キャニスターおよびプライミングなしの弁を有して、廃棄物を減少させ、内部に含まれる総薬物を最小にし、そして送達される投薬の再現性を増大させる。プライミングなしの弁（すなわち、非保持弁）と、弁の周りに最小の体積を提供して薬物処方物の不必要な過剰充填、より大きいキャニスターの過剰な表面積への薬物損失、およびプライミングショットのための薬物損失を回避するように設計されたキャニスターとの組み合わせが記載される。

Description

（関連出願の引用）
本願は、米国仮出願番号６０／０８０，２１３（２００８年７月１１日出願、発明の名称「Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ ｆｏｒ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」）の利益を主張する。この米国仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

（分野）
エアロゾル化された活性剤を気道に送達するための加圧コンテナを備える計量用量吸入器が、本明細書に記載される。具体的には、プライミング要求がない弁、または最小のプライミング要件を有する弁を備える加圧コンテナが記載される。最小のプライミングの際またはプライミングなしで、活性剤の単位用量を再現し得る弁もまた記載される。

（背景）
加圧計量用量吸入器（ｐＭＤＩ）の主要な利点のうちの１つは、推進剤中の薬物の溶液または懸濁物のレザバを、計量弁で密封されたキャニスター内に含み、これらの組み合わせが、薬物を長期の保存の間、酸化、水分、光および他の物理化学的分解または汚染から保護し、依然として簡便な、要求に応じた、再現性の高い一定体積（代表的には、１回の起動あたり約１０マイクロリットル〜約２００マイクロリットル）の薬物／薬物処方物の計量を可能にすることである。従来のｐＭＤＩは、少なくとも１ヶ月の代表的な患者の使用に充分な薬物（代表的に、喘息処置のための糖質コルチコステロイドまたはβアゴニスト）を貯蔵するキャニスターを備え、そして１日あたり１回〜８回の弁の起動、または１つのキャニスターあたり１２０回分〜４００回分の起動体積の投薬計画のために適合される。既存の代表的な処方物および薬物投薬量について、この投薬計画は、５ミリリットル〜１９ミリリットルの薬物処方物を保持し得、含まれるヘッドスペースの割合が小さい（通常、キャニスター体積の２０％未満である）キャニスターを必要とする。

より新しい治療（例えば、中枢神経系の病気もしくは疼痛の処置）のため、または非常に強力な薬物もしくは高価な薬物との使用のために、ｐＭＤＩの簡便さおよび計量能力を有し、一方でレザバの体積を最小にして、薬物を節約し、供給過剰を最小にし、従って、商品の費用を低下させることが望ましい。ｐＭＤＩレザバ内の薬物の量は、狭い治療ウィンドウを有する医薬、高い効力を有する医薬、または政府／規制団体により制限もしくは管理される医薬（管理された物質、列挙された物質もしくは予定された物質）について、不必要な毒性／過剰投与の危険性を回避するため、および／または乱用の可能性を最小にするために、最小にされるべきである（供給される薬物の総量、投薬の回数または調製物の強さ）。

当該技術が現在実施されるように、ｐＭＤＩからのこのようなより新しい治療剤の送達は、キャニスターに少なくとも５ミリリットルの処方物で、少なくとも６ミリリットル〜１９ミリリットルの体積を有するキャニスターを満たすこと、および保持弁技術（例えば、Ｂｅｓｐａｋ３５７保持弁）の使用を包含する。この現在の実施において、処方物の強さおよび弁のサイズに依存して、最低７０回分〜８０回分の用量がこれらの系に含まれ、従って、このキャニスター内の利用可能な用量の大きな余剰分を占める。安全な処置量を有意に超えるさらなる起動が繰り返し投与され得ることに起因して過剰投与する可能性を除いて、この体積の残留処方物を有するキャニスターは、充分な量の薬物（この薬物は、乱用状況において使用され得るか、または他の薬物の合成のための出発物質として働き得る）を取り出すために、穿孔され得る。

従来のｐＭＤＩと一緒に使用される計量弁は、一般に、弁棒を備え、この弁棒は、弁部材内で同軸状にスライド可能であり、そして環状の計量チャンバを規定する。弁棒の端部外側と弁部材の端部内側との間の、外側環状シールおよび内側環状シールが、これらの環状シール間で計量チャンバを密封する。この弁棒は、非分配位置から移動可能である。この非分配位置において、この計量チャンバはコンテナに接続され、このコンテナから製品を充填される。この弁棒は、通常はばねの付勢作用に逆らって、分配位置まで移動可能である。この分配位置において、この計量チャンバは、このコンテナから隔離され、そして大気に開口し、これにより、製品の排出を可能にする。

これらの従来の弁は、計量チャンバ内に捕捉される蒸気または空気（これは、活性薬物処方物と置き換わる）に起因して、推進剤が失われるときに、プライミング量（ｐｒｉｍｅ）を失い得る。プライミング量の損失はまた、活性剤が保存期間中に計量チャンバから移動する傾向（特に、弁が上の位置にある状態で弁が保存される場合）から生じ得る。従って、これらの型の弁を有するデバイスが長期間にわたって使用されていなかった場合、患者は一般に、これらのデバイスからの最初の用量を廃棄するように忠告される。この廃棄を補う目的で、過剰用量の製品がこのコンテナ内に含まれ得る。プライミング量の損失は、２４時間程度の短期間においてさえも、これらの従来の計量弁において一般的に起こる。各送達の前にプライミングが行われない場合、毎日の用量間に、７５％もの多くの製品の送達量の減少が起こり得る。上記のように、狭い治療ウィンドウを有する薬物について、または供給される量、用量の回数、もしくは調製物の強さが制限され得る管理された物質について、プライミング量の損失を補償するための過剰な量の存在は、毒性、過剰投与、および／または薬物乱用の危険性を増大させる。さらに、プライミングされた後でさえも、実際に送達される製品の量は変動し得、このことは、薬学的製品について望ましくない。

従って、保存期間後にエアロゾル化される製品の用量をより効果的に送達するコンテナが有用である。特に、プライミング量の損失を最小にし得るかまたは排除し得る弁が望ましい。再現性のある用量の活性剤を効果的に送達する弁もまた望ましい。弁が充分な回数の起動にわたる計量体積にアクセスすることを可能にするためにちょうど充分な最小体積のレザバを有するコンテナが有用である。さらに、このようなコンテナおよび弁を備えて過剰投与または薬物乱用を防止する、計量用量吸入器もまた有用である。

（要旨）
本明細書中に記載される本発明は、プライミングなしの（ｐｒｉｍｅｌｅｓｓ）弁および最小体積加圧キャニスターを一般的に備える計量用量吸入器である。本明細書中で使用される場合、用語「プライミングなしの弁」とは、非保持弁をいう。例示的な非保持弁は、Ｂｅｓｐａｋ３５７保持弁、または米国特許第７，０８６，５７１号、米国特許出願公開第２００６／０２３１０９３号、米国特許第７，０４０，５１３号、および国際公開第０８０５８５３９号に記載される弁である。キャニスターまたはコンテナの体積は、通常、従来の加圧キャニスター／コンテナにより提供される体積より小さい。１つの変形例において、最小体積のキャニスターは、単一の一体的な容器である。すなわち、最小の体積または減少した体積は、キャニスター自体のサイズに起因し、そして第一のキャニスター内に配置される挿入物にも第二のキャニスターにも起因しない。

本発明のいくつかの変形例において、加圧キャニスターは、約１０ｍｌ未満の総体積を有する。他の変形例において、加圧キャニスターは、約６．０ｍｌ未満の総体積を有する。なおさらなる変形例において、加圧キャニスターは、約５．０ｍｌ未満の総体積を有する。

本発明の加圧キャニスターは、任意の活性剤を含み得る。例えば、この活性剤は、中枢神経系剤であり得る。用語「活性剤」、「薬物」、「製品」および「医薬」は、本明細書全体にわたって交換可能に使用されることが理解される。これらの加圧キャニスターはまた、約２０回分以下の排出体積の活性剤を入れられ得る。

これらの加圧キャニスターは、約０．９ｍｌ未満の目減り量を有するように構成され得る。これらの加圧キャニスターはまた、約２０回分以下の排出体積の活性剤を入れられ得る。いくつかの変形例において、本明細書に記載されるプライミングなしの弁は、約１０マイクロリットル〜約２００マイクロリットルの排出体積を送達する。

図１は、例示的な弁および最小体積キャニスターの側面図を示す。

（詳細な説明）
プライミングなしの弁および最小体積加圧キャニスターを一般的に備える、本発明の計量用量吸入器が、本明細書に記載される。プライミングなしの弁（すなわち、非保持弁）と、弁の周りに最小の体積を提供して薬物処方物の不必要な過剰充填、より大きいキャニスターの過剰な表面積への薬物損失、およびプライミングショットのための薬物損失を回避するように設計されたキャニスターとの組み合わせが記載される。上記のように、従来の弁を用いる場合、プライミング起動は代表的に必要とされ、そして環境に発射され、制御されない不必要な薬物曝露および廃棄物を生じる。プライミングなしの弁を有することによって、プライミングが必要とされず、そしてキャニスター／弁の組み合わせの最初の起動は、完全な用量を送達する。いくつかの変形例において、（従来の弁と比較して）減少したプライミングが使用される。

本発明の１つの変形例において、プライミングなしの弁は、最近の事前のプライミングなしで、使用間の長い（１日〜約２年間にわたる）保存の後でさえも、１０マイクロリットル〜２００マイクロリットルを計量し得る。このキャニスターは、約８ミリメートルから約３０ミリメートルまで変動する直径のものであり得、その高さは、約１０ミリメートルから約３０ミリメートルの間で変動する。このキャニスターは、ガラス、プラスチック、金属、またはこれらの組み合わせから形成され得、そして処方物のために適切であるように、コーティングされてもコーティングされなくてもよい。

本発明の例示的なプライミングなしの弁および最小体積キャニスターアセンブリ１００が、図１に図示されている。アセンブリ１００は、キャニスター１４０、キャップ１２０および弁１１０から構成される。キャニスター１４０の本体壁１３０の長さは、さらに減少させられて、キャニスター１４０の容積を減少させ得、そして必要とされる目減り量を最小にし得ることに留意のこと。目減り量とは、当業者に公知である用語であり、そして最小残余体積レベル（この最小残余体積レベルから、弁の計量チャンバが薬物処方物で効果的に満たされ得る）を表す。この目減り量（最小体積）未満が存在する場合、この弁からの不規則な用量計量が起こり得、そして一貫した送達はもはや不可能であり得る。１つの変形例において、弁１１０は、弁棒の最初の起動および任意の引き続く起動の際に、単位用量の活性剤を送達するように構成される。

本発明の最小体積キャニスターは、任意の寸法および幾何学的形状のものであり得る。これらのキャニスターは、内部に含まれる剤の潜在的な毒性、過剰投与、または乱用を回避する目的で、このキャニスター内の活性剤の量を最小にするように構成される。このキャニスターの体積は、このキャニスター自体の寸法を減少させることにより減少されるのであり、このキャニスター内に挿入物または第二のキャニスターを配置することによって減少されるのではない。このキャニスターは、任意の適切な吸入器と一緒に使用され得る。本明細書に記載されるコンテナは、一般に、加圧キャニスター、このキャニスターの近位端にしっかりと取り付けられた弁、および計量チャンバを備える。

この加圧キャニスターは、任意の活性剤を保持し得る。例えば、この活性剤は、中枢神経系（ＣＮＳ）剤（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、ロピニロール、シルデナフィル、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、麦角アルカロイド（例えば、ジヒドロエルゴタミン）、麻薬性鎮痛薬（例えば、オピオイドであり、フェンタニール、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドンが挙げられる）、または代謝置換剤もしくは代謝調節剤（例えば、ＰＴＨ、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＰＴ、エキセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ））、または神経ペプチド（例えば、ＰＹＹ））であり得る。上記活性剤の組み合わせ、塩、アナログおよび誘導体もまた想定される。

代表的なＣＮＳ治療は、１回の処置を提供するために、約２回〜約１０回の起動のみを必要とする。例としては、フェンタニールまたは他のアヘン製剤（突発疼痛に対して）、ジヒドロエルゴタミンまたはスマトリプタン（片頭痛の処置のため）、あるいはＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（ＭＳ処置のため）、鎮静薬（不眠症に対して）、またはＰＴＨ（骨粗鬆症に対して）が挙げられ得る。１０回の起動について２００マイクロリットルの最大計量体積を仮定すると、ヘッドスペースを含めて約６．０ｍｌ未満の体積を有するキャニスターが望ましい。いくつかの変形例において、薬物の総体積は、キャニスターの総体積の約７５％以下である。他の変形例において、薬物の総体積は、キャニスターの総体積の約５０％以下である。

Claims (12)

1. プライミングなしの弁を備える、医薬の加圧キャニスターであって、該加圧キャニスターは、約１０ｍＬ未満の総体積を有する、加圧キャニスター、
   を備える、加圧計量用量吸入器。
2. 前記加圧キャニスターが約０．９ｍＬ未満の目減り量を有する、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
3. 前記加圧キャニスターが約２０回分以下の排出体積の医薬を含む、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
4. 前記プライミングなしの弁が、約１０マイクロリットル〜約２００マイクロリットルの排出体積を送達する、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
5. 前記加圧キャニスターが約６ｍｌ未満の総体積を有する、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
6. 前記加圧キャニスターが約５ｍｌ未満の総体積を有する、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
7. 前記医薬が中枢神経系剤である、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
8. 前記中枢神経系剤が、オンダンセトロン、グラニセトロン、ロピニロール、シルデナフィル、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、麦角アルカロイド、ジヒドロエルゴタミン、麻薬性鎮痛薬、オピオイド、フェンタニール、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、代謝置換剤もしくは代謝調節剤、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＰＴ、エキセナチド、神経ペプチド、ＰＹＹ、ならびにこれらの組み合わせ、塩、アナログ、および誘導体からなる群より選択される、請求項７に記載の加圧計量用量吸入器。
9. 前記医薬の総体積が、前記キャニスターの総体積の７５％以下である、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
10. 前記医薬の総体積が、前記キャニスターの総体積の５０％以下である、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
11. 前記加圧キャニスターの直径が約８ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲である、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。
12. 前記プライミングなしの弁が、適切な体積の医薬を繰り返し排出し、該繰り返しの排出間の期間は、約１日〜約２年間の範囲である、請求項１に記載の加圧計量用量吸入器。

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