CZ20031742A3

CZ20031742A3 - Kontejner

Info

Publication number: CZ20031742A3
Application number: CZ20031742A
Authority: CZ
Inventors: Anne Pauline Godfrey; Richard Warby
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2004-01-14
Also published as: EP1343550B1; JP2004520107A; BR0116396A; IL156308A; MXPA03005697A; NO20032836L; PL364773A1; WO2002051483A1; HUP0400600A2; CZ305498B6; NO336840B1; AU2002222304B2; KR100881258B1; JP2009142663A; US20040050960A1; IL156308A0; ES2656210T3; PL204659B1; CA2431910A1; NO20032836D0

Description

Kontěj ner

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kontejneru pro inhalátor odměřených dávek (MDI) pro použití při podávání množství farmaceutické směsi, zejména směsi salmeterolxinafoátu, který může být použit při léčení respiračních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

4-hydroxy-cc¹- [ [ [- (4-fenylbutoxy) hexyl] amino]metyl] -1,3-benzendimetanol byl popsán jako jedno z širokého rozsahu bronchodilatačních činidel v GB-A-2140800. Tato sloučenina je rovněž známa pod generickým označením salmeterol, jehož l-hydroxy-2-naftoát(xinafoát) sůl se stala obecně známou jako vysoce účinný prostředek pří léčení zánětlivých chorob, jako je astma a choroby chronického ucpávání plic (COPD).

Kontejnery pro aerosolové směsi obvykle zahrnují tělo lékovky (nádobku), spojené s ventilem. Ventil zahrnuje dřík ventilu, skrz který jsou směsi vydávány. Obecně ventil zahrnuje pryžové těsnění ventilu, určené pro umožnění vratného pohybu dříku ventilu, které brání unikání hnacího činidla z kontejneru. Inhalátory odměřených dávek zahrnují ventil, který je zkonstruován pro podávání odměřeného množství aerosolové směsi příjemci na jedno spuštění. Takový dávkovači ventil obecně zahrnuje dávkovači komoru, která má nastavený objem, který odpovídá podání přesné, předem stanovené dávky při jednom spuštění.

Dávkovači ventily obsahují plochá těsnění (nebo také jenom těsnění) pro zabránění unikání hnacího činidla skrz ventil. Ploché těsnění může zahrnovat vhodný elastomerní • · · · · · • · · · • · · • · · · materiál, jako je například polyetylén s nízkou hustotou, chlorobutyl, černé a bílé butadienkrylonitrilové pryže, butylová pryž a neopren.

Ventily pro použití v MDI jsou dostupné od výrobců, dobře známých v průmyslu aerosolů, například od firmy Valois, Francie (například DF10, DF30, DF60), firmy Bespak plc., Anglie (například BK300, BK356, BK357) a firmy 3M-Neotechnic Limited, Anglie (například Spraymiser™). Dávkovači ventily jsou používány ve spojení s komerčně dostupnými nádobkami, například kovovými nádobkami, jako jsou hliníkové nádobky, vhodnými pro podávání farmaceutických aerosolových směsí.

MDI, obsahující plochá těsnění podle výše uvedeného popisu, pracují patřičně s hnacími činidly na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, jako je hnací činidlo 11 (CC1₃F) , hnací činidlo 114 (CF₂C1CF₂C1) a hnací činidlo 12 (CC1₂F₂) nebo jejich směsi. Tato hnací činidla jsou ale nyní považována za škodlivá, protože vyvolávají degradaci stratosférického ozónu. Existuje tudíž potřeba navrhnout aerosolové směsi pro léky, které využívají tak zvaná k ozónu šetrná hnací činidla.

Třída hnacích činidel, která jsou považována za činidla s minimálními škodlivými vlivy na ozón ve srovnání s běžnými hnacími činidly na bází chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, zahrnuje hydrofluoralkany (HFA), zejména 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA 227) a jejich směsi. Vyskytují se ale problémy, spojené se stabilizováním farmaceutických aerosolových směsí připravených s použitím této nové třídy hnacích činidel.

Farmaceutické aerosolové směsi mohou zahrnovat roztok nebo suspenzi. Některé směsi v roztoku trpí tou nevýhodou, že léková substance v nich obsažená je více náchylná na degradaci. Navíc jsou zde potíže s řízením velikosti kapiček, 5 což ovlivňuje terapeutický profil. Z tohoto důvodu jsou obecně upřednostňovány suspenze.

Aerosolová směs v suspenzi obecně zahrnuje částicový lék, jedno nebo více kapalných hnacích činidel, případně s pomocným hnacím činidlem, a případně příměsi, jako je θ rozpouštědlo nebo povrchově aktivní činidlo. Aerosolová směs je v nádobce pod tlakem.

Účinnost zařízení pro podávání aerosolu, jako je MDI, je funkcí dávky ukládané na vhodném místě v plících. Toto ukládání je ovlivňováno několika faktory, z nichž jedním z 5 nejdůležitějších je aerodynamická velikost částic. Tuhé částice a/nebo kapičky v aerosolové směsi mohou být charakterizovány jejich hmotnostním středním aerodynamickým průměrem (MMAD, průměr, kolem kterého jsou rovnoměrně rozloženy hmotnostní aerodynamické průměry).

Ve směsích v suspenzi je velikost částic v principu řízena během výroby prostřednictvím velikosti, na kterou je zmenšován tuhý lék, obvykle mikromletím. Pokud ale má lék v suspenzi tu nejslabší rozpustnost v hnacím činidle, může vést proces, známý jako Ostwaldovo zrání, vést na růst velikosti částic. Částice mohou mít také sklon ke shlukování nebo k přilnutí k částem MDI, například k nádobce nebo k ventilu. Navíc lék může mít sklon k absorbování do pryžových komponentů ventilu, zejména když při skladování po dlouhé q období. Zejména jemné částice mohou být přednostně absorbovány. Účinek Ostwaldova zrání a zejména ukládání léku • · · · · · může být obzvláště vážným problémem pro silné léky (včetně salmeterolxinafoátu), které musí být podávány v nízkých dávkách.

Výše zmiňované problémy byly řešeny přidáním jedné 5 nebo více z příměsí, jako jsou alkoholy, alkany, dimetyleter, povrchově aktivní činidla (včetně fluorovaných a ne-fluorovaných povrchově aktivních činidel, karboxylových kyselin), polyetoxylátů, a tak dále, a dokonce běžných hnacích činidel na bázi chlorovaných a fluorovaných

LO uhlovodíků v malých množstvích pro minimalizování případného poškození ozónu, jak je popsáno například v EP0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 aWO91/14422.

Směsi salmeterolxinafoátu, neobsahující excipienty, jsou popsány ve WO93/11743.

Navíc WO96/32345, WO96/32151, WO96/32150 a WO96/32099 popisují nádobky na aerosol, potažené jedním nebo více polymerů fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s jedním nebo více polymery ne-fluorovaných uhlovodíků.

Je podstatné, aby předepsaná dávka aerosolového léku, podaná z MDI pacientovi, konzistentně splňovala specifikace uváděné výrobcem a vyhovovala jakýmkoliv požadavkům FDA (úřad pro kontrolu potravina léčiv v USA) a jiných regulačních orgánů. To znamená, že každá dávka, podaná z nádobky, musí být stejná v mezích přísných tolerancí. Je tudíž důležité, aby směs byla v podstatě homogenní v celé podávané dávce během celé životnosti produktu. Je rovněž důležité, aby se koncentrace suspenze neměnila značně během skladování po prodloužené období.

• · · ·

Pro získání schválení od regulačního orgánu musí produkty farmaceutických aerosolových směsí splňovat přísné specifikace. Jedním parametrem, pro který je obvykle specifikace nastavena, je hmotnost jemných částic (FPM). To je prostředek pro vyhodnocení množství lékové substance, které má potenciál dostat se do vnitřních plic, to jest do malých průdušek a plicních sklípků, na základě množství lékových částic s průměrem v určitém rozsahu, obvykle menším než 5 mikrometrů.

„

FPM jednoho podání z MDI muže být vypočítaná na základě součtu množství lékové substance usazené ve třech stupních 3, 4 a 5 kaskádního dopadového sloupce typu Andersen, jak je stanoveno standardní HPLC analýzou.

Je důležité, aby FPM farmaceutické aerosolové směsi 15 pro všechny dávky, podané z MDI, bylo ve mezích daných specifikací dokonce i poté, co MDI byl skladován po prodlouženou dobu.

Aniž by chtěli být vázáni jakoukoliv teorií,

2o předpokládají předkladatelé vynálezu, že koncentrace léku v suspenzi a tudíž v podané dávce se v průběhu času může v mnoha případech (zejména u směsí částicového salmeterolxinafoátu a HFA) zmenšovat s adsorpci léku do pryžových komponentů ventilu. To může být pozorováno jako snížení celkového obsahu léku (TDC) v nádobce. Tento proces může být urychlen pronikáním vody do směsi.

Tato hypotéza byla podpořena studiemi využívajícími aerosolové směsi salmeterolxinafoátu a HFA 134a v běžných MDI skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti a při teplotě 40 °C a 20% relativní vlhkosti, jak je znázorněno v

Tabulce 1.

Navíc zjištění naznačují, že FPM a střední dávka určitých částicových aerosolových směsí, například směsí salmeterolxinafoátu a HFA 134a, se během doby snižují s pronikáním vody do směsi a/nebo usazováním a/nebo absorpcí, což má za následek zhoršený výkon MDI.

Vliv na FPM aerosolových směsí salmeterolxinafoátu a HFA 134a v běžných MDI, skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti, je znázorněn v Tabulce 2 a v Tabulce 4. Tabulka 3 a Tabulka 5 znázorňují znatelné snižování střední dávky, podávané z běžného MDI, s uplynulou dobou při skladování při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti.

Usazování lékových částic na komponentech ventilu, zejména dávkovači komoře, může rovněž přispívat k problémům se stabilitou směsi, pozorovaným jako nekonzistence v podávaných dávkách, což se stává obzvláště akutním se zvyšujícím se počtem spuštění MDI.

Problém s usazováním se zejména zhoršuje, když jsou použity excipienty neobsahující aerosolové směsi na bázi hnacích činidel 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA 227), a zhoršuje s délkou doby skladování aerosolu, zejména při skladování při vysoké teplotě a/nebo vysoké vlhkosti.

Předkladateli vynálezu nyní bylo překvapivě zjištěno, že koncentrace suspenze, dávka a FPM směsi částicového léku v suspenzi s HFA hnacím činidlem, jako například salmeterolxinafoátu v suspenzi v HFA hnacím činidlu, při podávání z MDI je možné stabilizovat snížením usazování na

0 * komponentech ventilu a snížením absorpce léku do pryžových komponentů a/nebo účinným řízením pronikání vody do směsi během skladování a použití prostřednictvím využití určitých materiálů ventilu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy navrhuje kontejner zahrnující nádobku, utěsněnou dávkovacím ventilem majícím dávkovači komoru, který obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z;

(A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s dalším lékem použitelným při inhalační terapii, v suspenzi ve (B) zkapalněném, plynném hnacím činidle zahrnujícím

1.1.1.2.3.3.3- heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směs;

přičemž směs v podstatě neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu vyšší než zkapalněné, plynné hnací činidlo;

uvedený ventil je charakterizován tím, že obsahuje jedno nebo více plochých těsnění v podstatě zkonstruovaných z polymeru monomeru etylenpropylendíenu (EPDM) a povrch dávkovači komory vystavuje ke směsi značně fluorovaný povrch.

Výhodně směs bude sestávat z částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s dalším lékem použitelným při inhalační terapii, v suspenzi v

1.1.1.2.3.3.3- heptaflur-n-propanu, 1,1,1,2-tetrafluoretanu, nebo jejich směsi.

Zvláště výhodně je zkapalněným, plynným hnacím činidlem 1,1,1,2-tetrafluoretan.

• ·

Bylo zjištěno, že pozorované trendy, zejména pro salmeterolxinafoát, při kterých se po určité době skladování snižuje podaná dávka a FPM, zejména při skladování při zvýšených teplotách a za podmínek vysoké vlhkosti, mohou být zlepšeny použitím jednoho nebo více plochých těsnění zkonstruovaných v podstatě z polymeru EPDM. Absolutní hodnoty podávané dávky a FPM ale nejsou podstatně zvýšeny. Tudíž pro zjištění, že pacient dostane správnou dávku při každém spuštění zařízení, musí směs obsahovat přebytek lékové substance, někdy nazývaný přesah, pro kompenzování ztrát.

Výhodně, když jsou uvedená plochá těsnění použita ve spojení s dávkovači komorou, která prezentuje značně fluorovaný povrch pro směs, je zvýšena absolutní dávka léku, dostupná pacientovi, zatímco současně je udržena nebo zlepšena stabilizace podávané dávky a FPM. To poskytuje výhody pacientovi, který přijímá celou dávku, uváděnou jako dostupnou na příbalovém letáku léku, a s větší pravděpodobností to umožní splnit přísné standardy FDA a dalších regulačních orgánů. Navíc se tak dosahuje ekonomických výhod, protože se snižuje odpad produktu.

navíc je od fluorovaného povrchu dávkovači komory odpuzována voda, což může dále snížit pronikání vody do směsi s uplývajícím časem, což omezuje její nežádoucí účinky.

Speciálním aspektem předkládaného vynálezu je 2 5 kontejner podle výše uvedeného popisu, u kterého je ventil utěsněn k nádobce prostřednictvím nádobku/hrdlo těsnícího plochého těsnění (3), které je v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM.

Obzvláště výhodným je kontejner podle výše uváděného popisu, u kterého dávkovači ventil zahrnuje dávkovači komoru • fc fcfcfcfc • · fcfcfcfc • · · fcfc • fcfc · • · fcfc · • fcfcfc · • fc fcfc · · · (4), definovanou stěnami a horním plochým těsněním (12) a spodním plochým těsněním (9), skrz která prochází dřík (7 a 8) ventilu, a který je charakterizován tím, že uvedená dvě plochá těsnění jsou v podstatě zkonstruována z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch pro směs v ní obsaženou.

Rovněž výhodný je kontejner podle výše uvedeného popisu, u kterého je ventil utěsněn k nádobce prostřednictvím nádobku těsnícího plochého těsnění (3), které je v podstatě

Ί 0 zkonstruováno z EPDM polymeru, a u kterého je spodní ploché těsnění (9) v podstatě zkonstruováno z EPDM polymeru.

Zvláště výhodně jsou všechna plochá těsnění v dávkovacím ventilu v podstatě zkonstruována z EPDM polymeru.

V předcházejícím popisu jsou výrazy polymer EPDM a EPDM polymer používány vzájemně zaměnitelně.

Ploché těsnění, ve souvislostech používaní v tomto popisu, označuje ploché těsnění hrdla/nádobky a/nebo spodní ploché těsnění a/nebo horní ploché těsnění.

Přehled obrázků na výkresech

Obr.l znázorňuje část pohledu v průřezu na MDI, u kterého ventil směřuje dolů. Plochá těsnění jsou reprezentována těsnění (3) nádobky/hrdla, spodním těsněním (9) dávkovači komory a horním těsněním (12) dávkovači komory. Je také znázorněna dávkovači komora (4) a dřík (7 a 8) ventilu; a

Obr. 2 znázorňuje alternativní pohled v řezu na ³⁰ ventil MDI.

·· ···· • · · · ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Ukazuje se, ze EPDM polymer při použití jako materiál plochého těsnění ve ventilech pro užití s aerosolovými směsmi částicového léku a HFA hnacího činidla snižuje usazování 5 lékových částic na uvedených plochých těsněních v porovnaní s těmi plochými těsněními, která jsou vytvořena z tradičních materiálů.

Navíc bylo shledáno, že vlastnosti EPDM polymeru jsou IQ vynikající oproti tradičně používaným materiálům, pokud se týká absorpce léku do pryže.

Dále se rovněž ukazuje, že EPDM polymer může rovněž mít vynikající vlastnosti, pokud se týká řízení pronikání vody do farmaceutické aerosolové směsi obsahující hydrofluorované uhlovodíky. To je ilustrováno v Tabulce 2, která ukazuje, že směsi salmeterolxinafoátu s HFA 134a v MDI s plochými těsněními z EPDM polymeru mají stabilní FPM a podávanou dávku na začátku použití, dokonce i při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % po dobu až 6 měsíců.

Tabulka 3 a Tabulka 5 poskytují údaje o střední dávce a údaje o rozsahu dávek pro začátek použití, která dále podporují zlepšenou stabilitu směsí ilustrovanou pro směsi salmeterolxinafoátu a HFA 134a, když jsou plochá těsnění ? 5 zkonstruována z EPDM polymeru.

Navíc se ukazuje, že životnost plochých těsnění z

EPDM polymeru je delší, než životnost tradičních plochých těsnění, protože tento materiál je stabilnější pro směsi obsahující hydrofluorované uhlovodíky a odolnější proti 3 0 degradaci a/nebo deformaci. Výhody EPDM polymeru jsou tudíž t« ···· • · • ·

• ·· využívány v průběhu celé životnosti produktu, aniž by byla zhoršena funkce zařízení.

EPDM polymer je dostupný od množství dodavatelů, včetně firmy West and Parker Seals (USA).

Ploché těsnění, v podstatě zkonstruované z polymeru EPDM, jak je používáno v tomto popisu, bude označovat ploché těsnění vytvořené z více než z 90 % z EPDM polymeru, zejména výhodně z více než z 95 % z EPDM polymeru, a obzvláště výhodně z více než z 99 % z EPDM polymeru.

Předkládaný vynález se rovněž týká kontejneru podle výše uvedeného popisu, u kterého dávkovači komora vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi. To výhodně zmenšuje usazovaní léku na dávkovači komoře při použití ve spojení s

2_5 aerosolovými HEA směsmi, jako jsou směsi salmeterolxinafoátu a HEA, v porovnání s běžně dostupnými ventily.

Uvedená dávkovači komora může být zkonstruována z jakéhokoliv materiálu s vhodnými vlastnostmi, jako je jakýkoliv běžně používaný plastový materiál, jako je nylon, polybutylentereftalát PBT (polyester), acetal, (polyoxymetylen) a tetrabutyrentereftalát (TBT), a tak dále, nebo kovový materiál, který je kompatibilní pro použití se směsí, jako například nerezová ocel nebo hliník. Jedním příkladem kovového ventilu je ventil 3M-Neotechnic.

Dávkovači komora (zejména když je sestavena z plastového materiálu) je výhodně povrchově ošetřena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi.

Výhodná povrchová úprava bude zahrnovat proces plazmového potahování vysoce fluorovanými malými molekulami, jako jsou perfluoralkany s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až

9· 99 99

10, včetně perfluorocykloalkanů; perfluoralkeny s délkou řetězce atomů uhlíku 2 až 10; fluoralkany včetně fluorocykloalkanů nebo fluoralkenů, u kterých byl vysoký podíl vodíků (atomů vodíku) nahrazen fluorem, nebo jejich směsmi. Navíc fluorované molekuly nebo jejich směsi mohou být případně použity v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami ne-fluorovaných uhlovodíků. Zvláště výhodně malé molekuly zahrnují perfluoralkany s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.

Plazmové potahování může zahrnovat ukládání fluorovaného polymeru na povrch komponentu ventilu, výhodně dávkovači komory, prostřednictvím polymerace nebo přímé modifikace povrchu materiálu výměnou iontů vodíku v materiálu za ionty fluoru. Proces potahování obvykle probíhá ve vakuu při teplotě místnosti. Komponenty určené k potahování jsou uloženy dovnitř komory, která je vyčerpána. Monomer fluoru nebo zdroj fluoru je zaváděn do komory řízenou rychlostí. Je zažehnuta plazma uvnitř komory a udržována po danou dobu při zvoleném nastaveném výkonu. Na konci úpravy je plazma uhašena, komora vypláchnut a produkty vyjmuty. V procesu polymerace bude tenká vrstva plazmového polymeru vázána k povrchu komponentu ventilu, výhodně dávkovači komory, nebo k jakémukoliv jinému povrchu ventilu, který má být potažen.

Pro plazmovou polymeraci mohu být použity obvykle teploty pohybují v rozsahu od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C.

Povrch komponentu, zejména dávkovači komory, může vyžadovat aktivaci za účelem umožnění mnohem účinnějšího potažení povrchu prostřednictvím zlepšení adheze potahu k povrchu.

···· fc fc· ···· fcfc · • · · • fcfc fc • · · · ··· «fcfc • fcfc · ·· fc*

Výhodně budou komponenty, určené pro plazmové potahování, předem upraveny pro odstranění jakéhokoliv povrchového znečištění a/nebo pro aktivaci povrchu. To může být dosaženo, například, úpravou komponentů leptajícím plynem, jako je kyslík nebo argon. V tomto procesu radikály reagují s plastovým nebo kovovým substrátem, například komponentem, který je vystaven prostředí kyslíkového plazmatu s nízkým tlakem, které vytváří polární skupiny na povrchu komponentu, které jsou vodivější pro vázání s plazmovým potahem, který má být aplikován.

Alternativně může být dávkovači komora (zejména když je vytvořen z plastových materiálů, například z výše popisovaných materiálů) povrchově upravena siloxanem, jako je dimetylsiloxan s využitím podobného procesu, jaký byl popsán , , , výše pro fluoroplazmove potahovaní.

Alternativně dávkovači komora vystavuje značně fluorovaný povrch k směsi prostřednictvím vytvoření z vhodného, značně fluorovaného materiálu.

2q Vhodné, fluorované materiály zahrnují fluorovaný polymer/kopolymer nebo jejich směsi, nebo směs fluorovaného polymeru v kombinaci s ne-fluorovaným polymerem běžně používaným při výrobě ventilů, jako je acetal, polyester (PBT). Příklady vhodných fluorovaných polymerů zahrnují polytetrafluoretylen (PTFE), etylentetrafluoretylen (ETFE), polyvinyldienfluorid (PVDF), perfluoralkoxyalkan (PFA), polyvinylfluorid (PVF), polychlortrifluoretylen (PVTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), a tak dále. Vhodné kopolymery zahrnují kopolymery tetrafluoretylenu (TFE) s PFA,

3Q TFE s hexafluorpropylenem (HFP) (dostupné jako FEP 6107 a FEP

100 od firmy DYNEON), VDF s HFP (komerčně dostupný jako Viton ·· «··· ·· ···· « · » · • · · • · · · • · · ·

9· · · · ·· · · • · · · • · · · · • · · · · ·«· ·· ··

A), TFE s perfluorpropylvinyleterem (dostupný jako PFA 6515N od firmy DYNEON), směs TFE, hexafluorpropylenu a vinylidenfluoridu (komerčně dostupná jako THV 200G od firmy

DYNEON), a tak dále.

c.

Mělo by ale být uvedeno, že může být vhodný jakýkoliv běžně dostupný polymer, kopolymer nebo jejich směs, která zahrnuje fluorovaný polymer a která může být použita pro vytvoření ventilu pro použití v inhalátoru podle vynálezu. Příklady směsí polymerů a/nebo kopolymerů zahrnují,

0 například, až 80 % hmotnostních fluorovaného polymeru, případně až 40 % hmotnostních fluorovaného polymeru, případně až 20 % hmotnostních fluorovaného polymeru nebo případně až 5 % hmotnostních fluorovaného polymeru. Výhodně jsou fluorované polymery, zvolené z PTFE, PVF a PCTFE, použity jako směs s Ί 5 ne-fluorovanými polymery. Například je vhodným materiálem HOSTAFORM X329™ (od firmy Hoechst) , který je 5% směsí PTFE/Acetalu, HOSTAFORM C9021TF, který je 20% směsí PTFE/Acetalu, směsi PTFE/PBT (například LNP WL4040), směsi PTFE/PBT/silikonu (například LNP WL4540).

Fluorované polymery a jejich směsi, použité v předkládaném vynálezu, mohou být formovány jakýmkoliv běžným způsobem, například injekčním vstřikováním, tvářením plastů, a tak dále.

Alternativně mohou být dávkovači komory (zejména když jsou vytvořeny z kovového materiálu, jako je hliník nebo nerezová ocel) potaženy běžnými technikami s použitím polymerů fluorovaných uhlovodíků, které zahrnují polymery fluorovaných uhlovodíků vytvořených z násobků jedné nebo více

2Q z následujících monomerních jednotek: tetrafluoretylen (PTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), perfluoralkoxyalkan • · • · • · (PFA), etylentetrafluoretylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), a chlorovaný etylentetrafluoretylen. Fluorované polymery, které mají relativně vysoký poměr fluoru ku uhlíku, jako jsou polymery perfluorovaných uhlovodíků, například

PTFE, PFA nebo FEP, mohou být výhodné, zejména polymery zvolené z PTFE a FEP.

Dávkovači komora může být upravena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi, například prostřednictvím potažení fluorovaným polymerem, který je případně smíchán s ne-fluorovanými polymery, jako jsou polyamidy, polyimidy, polyamidimidy, polyetersulfony, polyfenylensulfidy a amin-formaldehydové termosetové pryskyřice. Výhodnými směsmi polymerů jsou, například,

PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyetersulfon (PES), a 15

FEP/benzoguanamin. Nejvýhodnějším polymerním potahem je směs PTFE a PES. Potah z čistého FEP je rovněž považován z zajímavou variantu.

Technikou pro aplikování takovýchto potahů na, například kov, jako je hliník nebo nerezová ocel, je předběžné potažení kovu ve formě svinutého materiálu a vytvrzení před lisováním nebo tažením do tvaru nádobky. Tento postup je obecně dobře vhodný pro velkoobjemovou výrobu ze dvou důvodů. Za prvé obor potahování svinutého materiálu je dobře rozvinutý a několik výrobců může na zakázku potahovat kovový svinovaný materiál s vysokými standardy jednotnosti a v širokém rozsahu tlouštěk. Za druhé předem potažený materiál může být lisován nebo tažen s vysokými rychlostmi a s velkou přesností v podstatě stejnými metodami, jaké jsou použity pro tažení nebo lisování nepotahovaného materiálu.

• ·

• · · · · • · · • · · · · • ♦ · · · ·· ·· ··· »

Další techniky potahování zahrnují elektrostatické potahování suchým práškem nebo rozprašování na předem vytvořené komponenty MDI s potahovými směsi z fluorovaných polymerů a polymerů a potom vytvrzování. Předem vytvořené komponenty MDI mohou být rovněž ponořovány do potahové směsi polymeru fluorovaného uhlovodíku a polymeru a vytvrzeny, čímž budou potažen na vnitřku a vnějšku. Směs polymeru fluorovaného uhlovodíku a polymeru může být rovněž nalita dovnitř komponentů MDI, potom vylita při ponechání vnitřků potažených polymerním potahem.

Vhodná teplota vytvrzování je závislá na zvolené polymerní směsi pro potahování a použitém způsobu potahování.

Pro potahování svinutého materiálu a pro potahování rozprašováním jsou ale obvykle vyžadovány teploty 15 překračující teplotu tání polymeru, například kolem 50 °C nad teplotou tavní, až na dobu kolem 20 minut, jako je kolem 5 až 10 minut, například kolem 8 minut, nebo podle požadavků. Pro shora uváděné výhodné a obzvláště výhodné polymerní směsí jsou vhodné teploty vytvrzování v rozsahu od kolem 300 °C do kolem 400 °C, například od kolem 35 °C do kolem 380 °C.

Kde jsou komponenty potahovány a potom vytvrzovány, mohou být substrátové komponenty vytvořeny ze zpevněných materiálů pro zajištění, že vydrží uvedený proces.

Jedním aspektem předkládaného vynálezu je způsob výroby kontejneru podle výše uvedeného popisu, ve kterém povrchová úprava dávkovači komory zahrnuje způsob aplikace potahu z polymeru fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku.

• ·

Naproti tomu mohou být rovněž použity alternativní polymerní potahy na komponentech, které mohou být ponořeny nebo namočeny ponořením do upravovači nádrže obsahující roztok polymerní sloučeniny. Obvykle se komponenty ponoří do roztoku při teplotě místnosti na dobu alespoň jedné hodiny, například na dobu 12 hodin, čímž jsou upraveny jak zevnitř tak i zvnějšku.

Upravené komponenty jsou výhodně opláchnuty rozpouštědlem a sušeny při zvýšené teplotě, například, 50 až θ 100 °C, případně ve vakuu (za podtlaku).

Příklady vhodných potahových materiálů zahrnují fluorpolyetery mající funkcionalizované koncové skupiny s obecným vzorcem R_f-0 (C₃F₆O) _m (CFX) _n-CFX-Y-Z_p, jak je popsáno v

US patentu 4,746,550 (začleněném do tohoto popisu 5 prostřednictvím odkazu), včetně perfluorpolyeterů majících funkční skupiny schopné uchycení potahu k substrátu, jako je karboxyl, ester, amid, hydroxyl, isokyanát, epoxid, silan, například -CONR²R³, kde R² a R³ mohou být nezávisle zvolené z, kromě jiného, vodíku nebo silyleteru (například SiR_t(OR)₃__t nebo fluorpolyeteru majícího hydroxylovou funkci typu

-CF₂CH₂OH, - CF₂CFXCH₂OH (kde X je Cl nebo F) nebo

-CF (CF₃) CH₂OH, jak je popsáno v US patentu 6, 071,564 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu);

diestery fosforu se vzorcem [XCF₂CF₂O (CFXCF₂O) _xCFXCH₂O] ₂PO (OM) , jak je popsáno v US patentu 3,492,374 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu) nebo monoester fosforu se vzorcem [R_f-O-CFY-L-O] _mP=O (O“Z⁺) ₃__m, jak je popsáno v EP 0 687 533 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu), kde L je dvojmocná organická skupina; m=l; Y je -F nebo -CF₃; Z⁺ je zvoleno z H⁺, M⁺, kde M je alkalický kov; N(R)/, kde R • · • · · ·

jsou skupiny nezávisle reprezentující H nebo alkylové skupiny s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 6; R_f je řetězec polyperfluoralkylenoxidu.

Fluorpolyetery, popisované výše, mohou být použity v 5 kombinaci s monofunkčnimi fluorpolyetery majícími ukončeni -CH₂OH přímo spojená s perfluoralkylovou skupinou -CF₂,

-CF₂CFX (kde X je Cl nebo F) nebo CF (CF₃) , případně přes můstkovou skupinu (CH₂CH₂)_q, kde q reprezentuje celé číslo od 1 do 6.

Další vhodné potahové materiály rovněž zahrnují polymerní sloučeniny, které jsou silanovými deriváty z perfluorpolyoxyalkanů s molekulární hmotností v rozsahu 1600 až 1750, a sloučeniny s obecným vzorcem:

R¹- (CH₂) _v-CF₂O- (C₂F₄O) _x- (CF₂O) _yCF₂- (CH₂) „-R¹ (I) kde R¹ zahrnuje: - (OCH₂-CH₂) _Z-OPO (OH) ₂, přičemž x, y a z jsou takové, že molekulární hmotnost sloučeniny je 900 až

2100 a v a w nezávisle reprezentují 1 nebo 2.

Předkládaný vynález se rovněž týká kontejneru podle výše uvedeného popisu, u kterého dřík ventilu vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.

Dříky, určené pro plazmové potahování, mohou být 2 5 případně předem upraveny pro odstranění povrchového znečištění a/nebo pro aktivaci povrchu.

Alternativně mohou být dříky potahovány prostřednictvím běžných technik s použitím polymerů fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s polymerem ···· ne-fluorovaných uhlovodíků, přičemž uvedené potahovací techniky vyžadují vytvrzení po nanesení, jak bylo popisováno výše.

Navíc mohou být dříky potahovány postupy s využitím _o , z _v .

polymerů fluorovaných uhlovodíku, ktere vyžaduji suseni pri teplotách mezi 50 až 100 °C, jak bylo popisováno výše pro dávkovači komory.

Alternativně dřík vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi prostřednictvím toho, že je vytvořen z vhodného fluorovaného materiálu.

Analogické postupy a materiály, jak byl popisováno výše pro dávkovači komory, jsou vhodné pro výrobu dříků ventilu podle předkládaného vynálezu.

Výhodně bude značně fluorovaný produkt výsledkem povrchové úpravy dříku. Zvláště výhodně bude tato povrchová úprava zahrnovat proces plazmového potahování s vysoce fluorovanými malými molekulami, jako jsou perfluoralkany s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10, včetně fluorcykloalkanů;

perfluoralkeny s délkou řetězce atomů uhlíku 2 až 10;

fluoralkanů, včetně fluorcykloalkanů nebo fluoralkenů, u kterých byl vysoký podíl vodíků (atomů vodíku) nahrazen fluorem, nebo jejich směsi, jak bylo popsáno výše.

Výhodně je kontejnerem podle předkládaného vynálezu , , , nádobka vytvořená z hliníku.

Výhodně tato nádobka rovněž vystavuje značně fluorovaný povrch kě směsi.

Výhodně je nádobka povrchově upravena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi v ní obsažené.

• · 0 0 0 0

0

Zvláště výhodně je nádobka povrchově upravena potažením s polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku, například s použitím materiálů zmiňovaných výše. Polymery fluorovaných uhlovodíků, zvolené z FEP a PTFE, jsou obzvláště vhodné pro povrchovou úpravu nádobek. Obzvláště výhodným je přitom FEP. Rovněž velmi výhodnou je směs polymerů PTFE a PES.

Povrchová úprava nádobky může být prováděna postupy analogickými k postupům, které byly popisovány výše ve θ spojení s komponenty ventilu.

Výhodně je jediným lékem salmeterolxinafoát. Ovšem léky, které mohou být podávány v aerosolových směsích podle vynálezu v kombinaci se salmeterolxinafoátem zahrnují jakýkoliv lék použitelný pro inhalační terapii; například 5 anti-alergika, například kromoglykát (například jako sodnou sůl), ketotifen nebo nedokromil (například jako sodná sůl); proti-zánětlivé steroidy, například beklometason (například jako dipropionát), flutíkason (například jako propionát), flunisolid, budesonid, rofleponid, mometason (například jako fluorát), ciklesonid, triamcinolonacetonid; anticholinergika, například ipratropium (například jako bromid), tiopropium, atropin nebo oxitropium a jejích soli. Osobám v oboru znalým bude zřejmé, že tam kde je to vhodné, mohou být použity léky ve formě solí (například jako soli alkalického kovu nebo 5 aminu nebo jako soli ve směsi s kyselinou), nebo jako estery (například estery s nízkým obsahem alkylových skupin), nebo jako solváty (například hydráty), pro optimalizaci aktivity a/nebo stability léku a/nebo pro minimalizaci rozpustnosti léku v hnacím činidle.

• · · · · · • ·

9 9 • · · · • 9 • · • · ··» 999

Specifické léky vhodné pro použití v kombinaci se salmeterolxinafoátem zahrnují flutikasonpropionát nebo ipratropiumbromid.

Kontejner a ventil, popisované v tomto popisu, mohou být rovněž vhodné pro ukládání léků, jiných než je salmeterolxinafoát, které mají podobné potíže ve směsi, například z důvodu jejich citlivosti na pronikání vody, náchylnosti k usazování léku a jiných ztrát léku. Obecně jsou takovéto obtíže obzvláště vážné pro silné léky, které jsou podávány v nízkých dávkách. Příklady zahrnují salmeterol a jeho soli, flutikasonpropionát, formoterol a jeho solí. Další příklady léků zahrnují beklometasondipropionát, budesonid, kromoglykát sodný, albuterol a jeho soli, a kombinace těchto léků.

Lék může být použit ve formě racemátu nebo ve formě čistého izomeru, například jako R-salmeterol nebo S-salmeterol.

Velikost částic částicového léku (například mikromletého) by měla být taková, aby umožňovala inhalaci v podstatě veškerého léku do plic při podávání aerosolové směsi, a bude tudíž menší než 100 mikrometrů, výhodně menší než 20 mikrometrů a zvláště výhodně v rozsahu od 1 do 10 mikrometrů, například v rozsahu od 1 do 5 mikrometrů.

Koncentrace léku ve směsi bude obecně 0,01 až 10%, jako například 0,01 až 2%, zejména 0,01 až 1%, výhodně 0,03 až 0,25% v procentech hmotnostních. Když je salmeterolxinafoát jediným lékem, bude jeho koncentrace ve směsi obecně 0,03 až 0,15 % hmotnostních.

• · · · · ·

Je žádoucí, aby směsí podle předkládaného vynálezu neobsahovaly žádné složky, které mohou vyvolávat degradaci stratosférického ozónu. Zejména je žádoucí, aby směsi v podstatě neobsahovaly chlorované a fluorované uhlovodíky, jako je CC1₃F, CC1₂F₂ a CF₃CC1₃. Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu v podstatě neobsahovaly jakoukoliv těkavou příměs, jako je nasycený hydrogenovaný uhlovodík, například propan, n-butan, isobutan, pentan a isopentan nebo dialkyleter, například dimetyleter.

Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu v podstatě neobsahovaly povrchově aktivní činidlo. V podstatě neobsahovaly, je třeba obecně chápat v tom významu, že obsahují méně než 0,01 % hmotnostního, výhodně méně než

0,0001 % hmotnostního z hmotnosti léku.

Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu v podstatě neobsahovaly jakoukoliv polární příměs, například alifatické alkoholy s délkou řetězce atomů uhlíku 2 až 6 a polyoly, jako je etanol, isopropanolpropylenglykol, glycerol a jejich směsi. V podstatě neobsahovaly, je třeba obecně chápat v tom významu, že obsahují méně než 0,01 % hmotnostního, výhodně méně než 0,0001 % hmotnostního z hmotnosti směsi. Polarita může být stanovena,například, postupem popsaným ve zveřejněné evropské patentové přihlášce

č. 0327777.

V jednom aspektu tedy předkládaný vynález navrhuje kontejner, který obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs zahrnující částicový lék a zkapalněné, plynné hnací činidlo z 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanu, 1,1,1,2-tetrafluoretanu nebo jejich směsí. Výhodně bude farmaceutická aerosolová směs ·« 0 0 ·0

sestávat nebo v podstatě sestávat z 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanu, 1,1,1,2-tetrafluoretanu nebo jejich směsí.

Zvláště výhodně je plynným hnacím činidlem

1,1,1,2-tetrafluoretan.

Termín inhalátor odměřených dávek nebo MDI označuje jednotku zahrnující nádobku, zajištěné víčko zakrývající nádobku a dávkovači ventil pro směs, který je situován ve víčku. Systém MDI obsahuje vhodné usměrňovači zařízení. Takové vhodné usměrňovači či vodící kanálkové ¹⁰ zařízení zahrnuje, například, ovladač ventilu s válcový nebo kuželový průchod, skrz který může být lék dodáván z naplněné nádobky přes dávkovači ventil do nosu nebo úst pacienta, například náústkový spouštěč.

MDI nádobky obecně zahrnují kontejner, který je chopen vydržet tlak par použitého hnacího činidla, jako je plastová nebo plastem potažená skleněná láhev nebo výhodně kovová nádobka, například z hliníku nebo jeho slitiny, která případně může být eloxována, potažená lakem a/nebo potažená plastem (jak je například popsáno- ve WO96/32150, začleněného do tohoto popisu prostřednictvím odkazu, ve kterém část nebo všechny vnitřní povrchy nádobky jsou potaženy jedním nebo více polymery fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s jedním nebo více polymery ne-fluorovaných uhlovodíků).

Víčko může být zajištěno na nádobce prostřednictvím svaření, jako je ultrazvukové svařování nebo laserové svařování, sešroubováním nebo obrubováním. MDI, popisované v tomto popisu, mohou být vytvořeny postupy v oboru známými (viz například Byron výše a WO96/32150). Výhodně je nádobka osazena sestavou víčka, přičemž dávkovači ventil pro směs je • φ ΦΦΦ·

situován ve víčku a uvedené víčko je usazeno na místě obrubováním.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je utěsněný kontejner podle výše uvedeného popisu, který je schopen 5 vydržet tlak požadovaný pro udrženi hnacího činidla ve formě kapaliny, jako je inhalátor odměřených dávek, a který v sobě obsahuje aerosolovou směs podle výše uvedeného popisu.

Směsi podle předkládaného vynálezu mohou být vytvořeny rozptýlením léku ve zvoleném hnacím činidle ve vhodném kontejneru, například, s pomocí sonikace nebo mixéru s vysokým střihem. Tento proces se výhodně provádí za podmínekřízené vlhkosti.

Chemická a fyzikální stabilita a farmaceutická přijatelnost aerosolových směsí podle předkládaného vynálezu může být stanovena technikami obecně dobře známými pro osoby v oboru znalé. Chemická stabilita složek směsi může být tedy stanovena, například, testem HPLC po prodlouženém skladování produktu. Údaje o fyzikální stabilitě mohou být získány

2Q jinými běžnými analytickými technikami, jako je testování netěsnosti, test vydávání ventilu (průměrná hmotnost dávky při spuštění), test reprodukovatelnosti dávky (obsah aktivní ingredienci při spuštění) a analýza distribuce rozprášení.

Stabilita suspenze aerosolových směsí podle předkládaného vynálezu může být měřena prostřednictvím běžných technik, například měřením rozložení velikosti vloček s použitím zařízení s rozptylovým světlem na pozadí nebo měřením rozložení velikosti částic kaskádním dopadovým testem nebo analytickým procesem dvojitého dopadu”. Zde použitý te rmín test dvojitého dopadu označuje Stanovení ukládání • · 4 4 425 • · • 4

4

vypuštěné dávky v tlakovaných inhalacích s použitím zařízení A, jak je definováno v britské Pharmacopaeia 1988, strany A204-207, dodatek XVII C. Takové techniky umožňují, aby byl vypočítán vdechnutelný podíl aerosolových směsí. Jeden způsob, použitý pro výpočet vdechnutelného podílu, spočívá ve uvedení vztahu k podílu jemných částic, což je množství aktivní ingredience, shromážděné ve spodní dopadové komoře při jednom spuštěné, vyjádřené jako procentní podíl z celkového množství aktivní ingredience vydané při jednom spuštěné s použitím postupu dvojitého dopadu, jak bylo popisováno výše.

Běžné postupy hromadné výroby a běžné strojní vybavení, obecně dobře známé osobám znalým v oboru výroby farmaceutických aerosolů, je možné použít pro výrobu velkých dávek pro komerční výrobu naplněných nádobek. Tak například je v jednom způsobu hromadné výroby dávkovači ventil obrubován na hliníkové nádobce pro vytvoření prázdné nádobky, Částicový lék se přidá od plnící nádoby a zkapalněné hnací činidlo se pod tlakem plní skrz plnící nádobu do výrobní nádoby, společně se zkapalněným hnacím činidlem obsahujícím povrchově aktivní činidlo. Léková suspenze se smíchá před odvedením do plnícího zařízení a příslušná část lékové suspenze se potom plní skrz dávkovači ventil do nádobky.

V alternativním postupu se příslušná část zkapalněné směsi přidává do otevřené nádobky za podmínek, které jsou dostatečně studené, takže směs se neodpaří, a potom je na nádobku obrubován dávkovači ventil.

Obvykle v dávkách, připravených pro farmaceutické použití, je každá naplněná nádobka kontrolně zvážena, ·· ····

kódována číslem dávky a balena do plata pro uložení před povolovacím testováním.

Každá naplněná nádobka je obvykle osazena do vhodného usměrňovacího a vodícího kanálkového zařízení, před použitím, pro vytvoření systému inhalátoru odměřených dávek pro podávání léku do plic nebo nosní dutiny pacienta. Inhalátory odměřených dávek jsou zkonstruovány pro podávání pevné jednotkové dávky léku při jednom spuštění nebo pufu, například v rozsahu od 10 do 5000 mikrogramů léku na jedno spuštění.

Podávání léku může být indikováno pro léčení mírných, středních, vážných, akutních nebo chronických příznaků nebo pro profylaktickou léčbu. Je třeba uvést, že přesná podávaná dávka bude záviset na věku a stavu pacienta, určitém použitém 15 částicovém léku a frekvenci podávání a bude výhradně v pravomoci určeného ošetřujícího lékaře. Když jsou používány kombinace léků, dávka každé složky z kombinace bude obecně dávkou použitou pro každou složku při samostatném použití. Obvykle může být podávání jednou nebo více krát, například od

0 do 8 krát, za den při použití pokaždé například 1, 2, 3 nebo 4 pufů (spuštění).

Vhodné denní dávky mohou být například v rozsahu od 50 do 200 mikrogramů salmeterolu v závislosti na vážnosti onemocnění.

Tak například každé spuštění ventilu může dodat 25 mikrogramů salmeterolu (ve formě xinafoátu). Obvykle každá naplněná nádobka pro použití v systému inhalátoru odměřených dávek obsahuje 60, 100, 120, 160 nebo 240 odměřených dávek nebo pufů léku.

• · · · · · ·· ····

Vhodný dávkovači režim pro jiné léky bude známý nebo snadno dostupný pro osoby v oboru znalé.

Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu omezení usazování léku z farmaceutické aerosolové směsi 5 sestávající v podstatě z časticoveho léku, například salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s dalším lékem použitelným při inhalační terapii, a ze zkapalněného hnacího činidla, kterým je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan,

1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsí, na komponentech ventilu, zejména v dávkovači komoře a/nebo plochých těsněních pro použití v MDI, přičemž tento způsob zahrnuje použití alespoň jednoho plochého těsnění v podstatě zkonstruovaného z polymeru EPDM a vystavení značně fluorovaného povrchu dávkovači komory k v ní obsažené farmaceutické aerosolové směsi hydrofluorovaných uhlovodíku.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití EPDM polymeru při výrobě plochého těsnění, které při použití ve spojení s ventilem se značně fluorovaným povrchem dávkovači komory a farmaceutickou aerosolovou směsí, sestávající v podstatě z částicového léku, například salmeterolxinafoátu, a z kapalného hnacího činidla, kterým je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi, poskytuje výhody popisované výše.

Předkládaný vynález tedy poskytuje MDI zahrnující kontejner, jak bylo popisováno výše, osazený vhodným usměrňovacím a vodícím kanálkovým zařízením.

Použití MDI podle výše uvedeného popisu v inhalační terapii pro léčení nebo profylaktické ošetření respiračních onemocnění je alternativním aspektem předkládaného vynálezu.

44·· • · ····

44

Přesněji tedy MDI systém, jak byl popisován výše, může být použit pro léčení nebo profylaktické ošetření astma nebo

COPD.

Navíc předkládaný vynález navrhuje způsob léčení 5 respiračních onemocnění, jako je astma nebo COPD, který zahrnuje použití MDI podle výše uvedeného popisu pacientem.

Dále je dalším aspektem předkládaného vynálezu balení zahrnující MDI podle výše uvedeného popisu v ohebném obalu, přičemž tento obal je vytvořen z materiálu, který je v ¹⁰ podstatě propustný pro vypouštění plynného hnacího činidla a v podstatě nepropustný pro pronikání atmosférické vlhkosti, například jak je popsáno v US patentu 6,119,853.

Výhodně uvedené balení bude v sobě rovněž obsahovat 25 materiál pohlcující vlhkost. Takový vysoušeči materiál může být uvnitř systému MDI a/nebo vně MDI systému.

V dalším aspektu předkládaný vynález navrhuje kontejner vhodný pro uchovávání farmaceutické aerosolové směsi, který zahrnuje nádobku utěsněnou dávkovacím ventilem, přičemž uvedený ventil zahrnuje dávkovači komoru, mající horní a spodní ploché těsnění, a dřík ventilu, přičemž ventil je utěsněn k nádobce prostřednictvím plochého těsnění hrdla, a přičemž podstata vynálezu spočívá v tom, že alespoň jedno ploché těsnění je v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.

Obzvláště výhodný je kontejner podle výše uvedeného popisu, u kterého dávkovači ventil zahrnuje dávkovači komoru

4., definovanou stěnami a horním plochým těsněním 12 a spodním plochým těsněním 9., skrz která prochází dřík ]_ a 8. ventilu,

4444

4 přičemž vynález je charakterizován tím, že uvedená dvě plochá těsnění jsou v podstatě zkonstruována z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi v komoře obsažené.

Dalším obzvláště výhodným provedením je kontejner podle výše uvedeného popisu, u kterého je ventil utěsněn k nádobce prostřednictvím plochého těsnění 3. nádobky, které je v podstatě zkonstruováno z EPDM polymeru, případně u kterého je spodní ploché těsnění 9. rovněž v podstatě zkonstruováno z

0

EPDM polymeru.

Zvláště výhodně jsou všechna plochá těsnění v uvedeném dávkovacím ventilu v podstatě zkonstruována z EPDM polymeru.

Navíc bude obvykle povrch dávkovači komory upraven tak, aby komora vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi.

Předkládaný vynález tudíž zahrnuje kontejner vhodný pro uložení farmaceutické aerosolové směsi, který zahrnuje nádobku utěsněnou dávkovacím ventilem, přičemž uvedený ventil zahrnuje dávkovači komoru mající horní a spodní ploché těsnění a dřík ventilu, přičemž podstat vynálezu spočívá v tom, že (i) ventil je utěsněn ke nádobce prostřednictvím plochého těsnění hrdla, v podstatě zkonstruovaného z polymeru

EPDM; (ii) uvedené horní a spodní ploché těsnění dávkovači komory je v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM; a (iii) dávkovači komora je povrchově upravena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi.

Navíc dále předkládaný vynález navrhuje dávkovači , , ventil a jeho použití, který je vhodný pro vydáváni

4· 4444 ·· 4444 • · • · • o · • 4 • ·

4 4 ••4 ·· 4 • 4 4 4

44 farmaceutické aerosolové směsi a zahrnuje dávkovači komoru, majici horní a spodní ploché těsnění, a dřík ventilu, přičemž podstat vynálezu spočívá v tom, že alespoň jedno ploché těsnění ke v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.

Příkladný ventil pro použití podle předkládaného vynálezu je znázorněn na obr. 1 a zahrnuje tělo 1. ventilu, utěsněné v ochranném kroužku 2. prostřednictvím obrubování, přičemž ochranný kroužek 2 sám je usazen na hrdlu kontejneru θ (není znázorněn) s mezí-vložením plochého těsnění 3. (těsnění nádobky), jak je obecně obře známo.

Tělo i ventilu je ve své spodní části vytvořeno s dávkovači komorou 4. a ve své horní části s nabírací komorou

5, která rovněž funguje jako pouzdro pro vratnou pružinu 6..

Dávkovači komora 4. je podle předkládaného vynálezu zkonstruována z fluorovaného polymeru alespoň částečně a/nebo s fluorovaným potahem. Výrazy horní a spodní jsou použity pro kontejner, když je v orientaci pro použití s hrdlem kontejneru a ventilem na spodním konci kontejneru, což odpovídá orientaci ventilu, která znázorněna na obr. 1.

Uvnitř těla 1. ventilu je uložen dřík 7. ventilu, jehož část 8.

vystupuje ven z ventilu skrz spodní ploché těsnění 9. dříku a ochranný kroužek 2.. Část 8. ventilu je vytvořena s vnitřním axiálním nebo podélným kanálkem 10 otevřeným na vnějším konci 5 dříku a spojeným s radiálním průchodem 11.

Horní část dříku J_ má průměr takový, aby dřík mohl klouzat skrz otvor v horním plochém těsnění 12 dříku, a bude zabírat s obvodem tohoto otvoru dostatečně tak, aby bylo q zajištěno utěsnění. Horní ploché těsnění 12 dříku je drženo v poloze proti stupni 13, vytvořenému v těle 1. ventilu mezi • ·

uvedenou spodní a horní částí, prostřednictvím objímky 14, která definuje dávkovači komoru 4. mezi spodním plochým těsněním 9. dříku a horním plochým těsněním 12 dříku. Dřík 2 ventilu má průchod 15, který, když je dřík ve znázorněné, nečinné poloze, vytváří spojení mezi dávkovači komorou 4. a nabírací komorou 5., která sama je spojena s vnitřkem kontejneru přes ústí 26 vytvoření v boku těla 2 ventilu.

Dřík 2 ventilu je předpjatý ve směru dolů do nečinné polohy prostřednictvím vratné pružiny 6. a je vytvořen s výstupkem 17, který dosedá proti spodnímu plochému těsnění 9. dříku. V nečinné poloze, která je znázorněna na obr. 1, výstupek 17 dosedá proti spodnímu plochému těsnění 2 dříku a radiální průchod 11 se otevírá pod spodním plochým těsněním 9 dříku, takže dávkovači komora 4. je izolována od kanálku 10 a suspenze uvnitř nemůže unikat.

Kroužek 18, mající v průřezu procházejícím v radiálním směru tvar písmene U, je uložen kolem těla 2 ventilu pod ústím 26 tak, aby se vytvořil žlábek 19 kolem těla 2 ventilu. Jak je patrné na obr. 1, kroužek je vytvořen jako samostatný komponent mající vnitřní prstencový kontaktní okraj s průměrem vhodným pro zajištění třecího uložení přes horní část těla 2 ventilu, přičemž tento kroužek 18 je usazen proti stupni 13 pod ústím 2 6. Kroužek 18 ale může být alternativně vytvořen jako integrálně formovaná část těla 2 ventilu.

Pro použití zařízení se nejprve protřepe kontejner, aby se homogenizovala suspenze uvnitř kontejneru. Uživatel potom stlačí dřík 2 ventilu proti síle pružiny 6. Když je dřík 2 ventilu stlačen, oba konce průchodu se dostanou na stranu horního plochého těsnění 12 dříku, která je vzdálená • · · · od dávkovači komory 4.· Uvnitř fluorované dávkovači komory je tedy odměřena dávka. Pokračující stlačování dříku 2 ventilu posune radiální průchod 11 do dávkovači komory 4__ř zatímco horní ploché těsnění 12 dříku těsní proti tělesu dříku ventilu. Odměřená dávka tudíž může vycházet skrz radiální průchod 11 a výstupní kanálek 10.

Uvolnění dříku ventilu způsobí jeho návrat do znázorněné polohy působením síly pružiny 6. Průchod 15 potom opětovně vytvoří spojení mezi dávkovači komorou 4. a nabírací komorou 5.· V této fázi tudíž kapalina prochází pod tlakem z kontejneru skrz ústí 2 6, skrz průchod 15 a tudíž do dávkovači komory j,, aby ji naplnila.Obr. 2 znázorňuje odlišný pohled na ventil, přičemž jsou vztahovou značkou označena plochá těsnění a to ploché těsnění 3. a spodní ploché těsnění 9. dříku a horní ploché těsnění 12 dříku.

Vynález bude nyní dále popsán ve spojení s následujícím příkladem, který slouží pouze pro ilustraci θ vynálezu a není v žádném ohledu určen pro omezení vynálezu.

Příklad

Příprava vzorků

MDI, pro které jsou údaje prezentované v Tabulkách 1 až 5, byly vytvořeny v hliníkových nádobkách potažených směsí polymerů PTFE/PES, jak je popsáno ve WO96/32150, a utěsněni ventilem Bespak, ve kterém byla všechna plochá těsnění vyrobena z běžné nitrílové pryže (jako srovnávací příklad) θ nebo z EPDM polymeru (podle předkládaného vynálezu) a ve kterém dávkovači komora byla vytvořena z PBT a byla buď běžná • · • · nebo povrchově upravená plazmových potažením s perfluoralkanem s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.

Dále navíc uvedené hliníkové nádobky obsahovaly farmaceutickou aerosolovou směs zahrnující 4,2 mg salmeterolxinafoátu a 12 g HFA 134a.

Každé zařízení bylo uloženo při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti, pokud není uvedeno jinak.

IQ Způsob stanovení celkového obsahu léku (TDC) v MDI obsahujícím salmeterolxinafoát a HFA 134a

Každá testovaná nádobka MDI (před použitím) byla ochlazena v mrazicí směsi suchého ledu a metanolu po dobu přibližně 5 minut, načež byla upnuta a sestava ventilu byla odstraněna vhodným zařízením pro řezání trubek. Obsah nádobky byl kvantitativně převeden do lůžek se známým objemem a nádobka, ventil a komponenty ventilu byly kvantitativně opláchnuty. Kombinovaný obsah nádobky a přidružených oplachů byl potom testován prostřednictvím HPLC a byl vypočítán TDC.

Hodnoty TDC, které jsou nižší než předpokládané, vyplývají z absorpce léku do komponentů ventilu.

Střední obsah nádobky je hmotnost směsi, obsažené v nádobce, vypočítaná hmotnostním rozdílem.

Způsob stanovení dávky a FPM

Každá testovaná MDI nádobka byla vložena do čistého spouštěče a byla připravena provedením čtyř úvodních spuštění. Potom bylo provedeno 10 spuštění do kaskádního dopadového zařízení typu Andersen, které potom bylo • · kvantitativně opláchnuto, načež bylo kvantifikováno prostřednictvím HPLC analýzy oplachů množství léku usazeného na zařízení.

Z toho byly vypočítány údaje o podané dávce (součet 5 množství léku usazeného na kaskádním dopadovém zařízení) a o FPM (součet léku usazeného na stupních 3, 4 a 5). Hodnoty FPM, které jsou nižší než očekávané, vyplývající z jedné nebo více následujících možností: (i) absorpce, (ii) usazování) nebo (iii) růst částic.

¹⁰

Střední podaná dávka je průměr ze 3 stanovení podané dávky. %FPM mimo zařízení je měřítko dávky dostupné pacientovi.

Při vizuálním zkoumání bylo vypozorováno, že léková ]_5 substance, získaná z běžných MDI, uložených při teplotě 40 °C a 20% relativní vlhkosti (to jest s nitrilovými plochými těsněními a běžnou dávkovači komorou [jak je ilustrováno v Tabulce 1]), má stejný vzhled a jeví se nezměněná oproti počátečnímu časovému okamžiku. Ovšem léková substance z běžných MDI, skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti, byla zjevně krystalická ve vzhledu, což naznačovalo určité rozpouštění a rekrystalizací.

Tabulka 1 znázorňuje, že TDC hodnoty, získané pro MDI, kterými jsou běžné MDI uložené při teplotě 40 °C se 75% relativní vlhkostí a při teplotě 40 °C s 20% relativní vlhkostí. V prvním uvedeném případě byla znatelně nižší hodnota TDC než v počátečním časovém okamžiku a než u MDI, které byly uloženy za podmínek nízké relativní vlhkosti.

Tabulka 2 znázorňuje, že dávka podaná prostřednictvím běžného MDI (kontrolní) je snížena po skladování při teplote •4 ···· °C a 75% relativní vlhkosti. Tento trend je velmi evidentní v časovém okamžiku 6/7 měsíců. Tento trend ale není pozorován u MDI, u kterých všechna plochá těsnění jsou vytvořena z EPDM polymeru. Tento trend může být přítomen u

MDI s plazmovým potahováním upravenou dávkovači komorou, pokud je ale v tomto případě přítomen neprojevuje se tento trend tak výrazně jako u běžných MDI.

Údaje o FPM pro běžné MDI, využívající nitrilová plochá těsnění, ukazují značné snížení po skladování při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti. Tento trend je značně omezen a navíc je také hodnota v počátečním okamžiku vyšší u MDI, u kterých jsou všechna plochá těsnění vyrobena z EPDM polymeru. Údaje pro MDI s plazmovým potahováním upravenou dávkovači komorou ukazují, že počáteční hodnota FPM

- „ , je vyšší oproti jak kontrolním tak i MDI s těsněními z EPDM polymeru. Tyto údaje ale také ukazují, že tato hodnota se snižuje po skladování při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti, ačkoliv ne tolik jako tomu bylo při snížení u běžných MDI.

Údaje uvedené v tabulce 3 potvrzují trendy pozorované z Tabulky 2.

Údaje v Tabulce 4 ukazují, že MDI s plochými těsněními v podstatě zkonstruovanými z polymeru EPDM a mající dávkovači komoru se značně fluorovaným povrchem zajišťují zvýšení, měřené v pg, podávané dávky a prakticky eliminují pokles podávané dávky, pozorovaný po skladování produktu zejména za podmínek vysoké vlhkosti, přičemž navíc současně minimalizují pozorované snížení FPM ve srovnání s běžnými MDI

0 nebo s těmi MDI, které bud’ pouze měly plochá těsnění v • · • · podstatě zkonstruovaná z polymeru EPDM nebo pouze měly dávkovači komoru s fluorovaným povrchem.

Údaje, uváděné v Tabulce 5, potvrzují trendy pozorované v Tabulce 4.

Vstupní díl, použitý v kaskádním dopadovém zařízení typu Andersen, pro získání údajů uvedených v Tabulce 4 a v tabulce 5 byl typu podle US patentu. Tudíž ačkoliv údaje byly získané s použitím stejné procedury, jako bylo popsáno výše pro Tabulku 2 a Tabulku 3, nejsou přímo porovnatelné s těmito údaji, neboť tam bylo použito vstupního dílu vyráběného pro firmu Glaxo Wellcome.

Z tabulek je možné vyvodit, že použití EPDM plochých těsnění a dávkovačích komor se značně fluorovaným povrchem v MDI, obsahujících farmaceutickou aerosolovou směs částicového léku, zejména salmeterolxinafoátu, ve zkapalněném HFA hnacím činidle, má za následek směs se zlepšenou stabilitou v porovnání s buď běžnými MDI nebo s těmi, které obsahují pouze EPDM plochá těsnění nebo pouze dávkovači komory plazmově potahované fluorovaným potahem.

Tabulka 1: účinek podmínek skladování na celkový obsah léku inhalátoru pro salmeterol

Dávkovači komora	Typ pryže	Doba uložení v měsících	Podmínky uložení	Střední TDC (mg)	Střední obsah nádobky (g)
běžná	nitrilová	10	40°C/75%RH	3, 6	11,5
běžná	nitrilová	10	40°C/20%RH	4,1	11,5

• ·

Poznámky: Všechny výsledky jsou průměrem ze tří individuálních výsledků a TDC v počátečním časovém okamžiku

4,2 mg.

Tabulka 2: Účinek podmínek skladování na podanou dávku a FPM u inhalátoru pro salmeterol

	Dávkovači komora	běžná	běžná	upravená plazmovým potahem
Typ pryže	nitrilová	EPDM	nitrilová
Podaná dávka (pg)	počáteční	18,5	19,8	21, 6
6 týdnů	16,8	18,7	-
6/7 měsíců	13,4	20,1	19,7
FPM (pg)	počáteční	9,3	11,2	13
6 týdnů	7,2	10,7	-
6/7 měsíců	5	10,5	10,3

• *

Tabulka 3: Účinek podmínek skladování na střední podanou dávku a rozsah podané dávky u inhalátoru pro šalmeterol

	Dávkovači komora	běžná	běžná	upravená plazmovým potahem
Typ pryže	nitrilová	EPDM	nitrilová
Střední	počáteční	19, 1	19	21,2
podaná	6 týdnů	16, 8	19, 1	21
dávka (pg)	6/7 měsíců	14,5	18,9	18,4
Rozsah	počáteční	17,1-20,7	17,0-19,7	19,9-22,1
podané	6 týdnů	15,4-19,2	17,8-20,1	20,5-21,5
dávky (pg)	6/7 měsíců	12,8-16,1	18,7-19,6	18,5-19,4

Tabulka 4: Účinek podmínek skladováni na podanou dávku a FPM u inhalátoru pro salmeterol

	Dávkovači komora	běžná	běžná	upravená plazmovým potahem	upravená plazmovým potahem
Typ pryže	nitrilová	EPDM	nitrilová	EPDM
Podaná dávka (pg)	počáteční	17,5	18,5	19, 9	20,3
3 měsíce	15,3	17,9	19	20,9
6 měsíců	14,7	17,7	16, 8	20,2
FPM (pg)	počáteční	8,3	9,3	11,1	10,9
3 měsíce	6, 3	8,4	8,4	11
6 měsíců	5,8	8	6,5	9,9
%FPM mimo zařízení	počáteční	47	50	56	54
3 měsíce	41	47	44	53
6 měsíců	39	45	39	49

• · · 4» · ·

Tabulka 5: Účinek podmínek skladování na střední podanou dávku a rozsah podané dávky u inhalátoru pro salmeterol

	Dávkovači komora	běžná	běžná	upravená plazmovým potahem	upravená plazmovým potahem
Typ pryže	nitrilová	EPDM	nitrilová	EPDM
Střední podaná dávka (pg)	počáteční	18,1	18,3	19,7	20,3
3 měsíce	16	18,7	19,1	20,3
6 měsíců	14, 6	17,4	17,2	20,4
Rozsah podané dávky (pg)	počáteční	17,3-19,2	16, 8-19, 9	19,2-20,7	19,4-21,2
3 měsíce	14,9-18,3	17,7-19,5	18,2-19,7	19,9-21,1
6 měsíců	13,4-16,4	16,4-19,2	16,4-18,1	19,4-21,0

Zastupuje :

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kontejner zahrnující nádobku, utěsněnou dávkovacím ventilem majícím dávkovači komoru, který obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z:

(A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s dalším lékem použitelným při inhalační terapii, v suspenzi ve (B) zkapalněném, plynném hnacím činidle zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi;

přičemž směs v podstatě neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu vyšší než zkapalněné, plynné hnací činidlo;

vyznačující se tím, že uvedený ventil obsahuje jedno nebo více plochých těsnění v podstatě zkonstruovaných z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje ke směsi značně fluorovaný povrch.
2. Kontejner podle nároku 1, vyznačující se tím, že zkapalněné, plynné hnací činidlo je 1,1,1,2-tetrafluoretan.
3. Kontejner podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dalším lékem, použitelným při inhalační terapii, je flutíkasonpropionát nebo ipratropiumbromid.
4. Kontejner podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že salmeterolxinafoát je jediným lékem.
5. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ventil je utěsněn k nádobce prostřednictvím plochého těsnění hrdla, které jev podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM.

·· ♦ «··

4444 • · · · • · · 4 ·· 4«
6. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že dávkovači ventil obsahuje dávkovači komoru, mající horní a spodní -ploché těsnění, a dřík ventilu, přičemž uvedená dvě plochá těsnění jsou v podstatě

5 zkonstruována z polymeru EPDM.
7. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dávkovači komora je zkonstruována z plastového materiálu.

2Q
8. Kontejner podle nároku 7, vyznačující se tím, že plastovým materiálem je nylon, PBT nebo acetal.
9. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dávkovači komora je povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala značně fluorovaný povrch.
10. Kontejner podle nároku 9, vyznačující se tím, že povrchová úprava zahrnuje proces plazmového potahování perfluoralkanem s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.
11. Kontejner podle nároku 7, vyznačující se tím, že

20 dávkovači komora je zkonstruována z materiálu zvoleného ze skupiny sestávající z polyetylentetrafluoretylenu, polyvinyldienfluoridu, polyperfluoralkoxyalkanu, polychlortrifluoretylenu, fluorovaného polyetylenpropylenu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyperfluoralkoxyalkanu, kopolymeru

25 polytetrafluoretylenu a polyhexafluorpropylenu, kopolymeru polyvinyldienfluoridu a polyhexafluorpropylenu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyperfluorpropylvinyleteru, směsi polytetrafluoretylenu, polyhexafluorpropylenu a polyvinylidefluoridu, jejich směsí a jejich kombinací.

·· ···· ·· ···· • · • · · ·· ··
12. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dávkovači komora je vytvořena z kovového materiálu.
13. Kontejner podle nároku 12, vyznačující se tím, že kovovým materiálem je hliník nebo nerezová ocel.
14. Kontejner podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že dávkovači komora je povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala značně fluorovaný povrch.
15. Kontejner podle nároku 14, vyznačující se tím, že povrchová úprava zahrnuje proces aplikace potahu polymeru fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku.
16. Kontejner podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že polymer fluorovaného uhlovodíku je zvolen z FEP a PTFE.
17. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že potah je potahem z FEP.
18. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že potah je potahem ze směsi PTFE a PES.
19. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že nádobka je vytvořena z hliníku.
20. Kontejner podle nároku 19, vyznačující se tím, že nádobka je povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala značně fluorovaný povrch.
21. Kontejner podle nároku 20, vyznačující se tím, že nádobka je povrchově upravena potažením polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku.

4 4 4 4 •4 #···

4 ·

4 ·

4 4 * 4 4 4

44 44
22. Kontejner podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že polymer fluorovaného uhlovodíku je zvolen z FEP a PTFE.
23. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že potah je potahem z FEP.
24. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že potah je potahem ze směsi PTFE a PES.
25. Inhalátor odměřených dávek zahrnující kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 osazený vhodným usměrňovacím vodícím zařízením.
26. Způsob léčení astma nebo COPD, který zahrnuje použití inhalátoru odměřených dávek, definovaného podle nároku 25, pacientem.
27. Balení zahrnující inhalátor odměřených dávek podle nároku 25, obsažený v ohebném obalu, přičemž tento obal je vytvořen z materiálu, který'je v podstatě propustný pro vypouštění plynného hnacího činidla a v podstatě nepropustný pro pronikání atmosférické vlhkosti.
28. Balení podle nároku 27, vyznačující se tím, že ohebný obal rovněž v sobě obsahuje materiál pohlcující vlhkost.
29. Balení podle nároku 28, vyznačující se tím, že nádobka v sobě obsahuje materiál pohlcující vlhkost.
30. Kontejner vhodný pro uložení farmaceutické aerosolové směsi, který zahrnuje nádobku utěsněnou dávkovacím ventilem, přičemž tento ventil zahrnuje dávkovači komoru, mající horní a spodní ploché těsnění, a dřík ventilu, a přičemž ventil je utěsněn ke nádobce prostřednictvím plochého těsnění hrdla, vyznačující se tím, že alespoň jedno ploché těsnění je v ·· 99 99 ·* ·· podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje ke směsi značně fluorovaný povrch.
31. Kontejner podle nároku 30, vyznačující se tím, že horní a spodní ploché těsnění a ploché těsnění hrdla jsou v podstatě zkonstruována z polymeru EPDM.
32. Kontejner podle nároku 30 nebo 31, vyznačující se tím, že dávkovači komora je povrchově upravena tak, aby vystavovala ke směsi značně fluorovaný povrch.
33. Kontejner podle nároku 32, vyznačující se tím, že povrchová úprava zahrnuje proces plazmového potahování perfluoralkanem s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.
34. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 30 až 33, vyznačující se tím, že dávkovači komora je zkonstruována z plastového materiálu.
35. Kontejner podle nároku 34, vyznačující se tím, že plastovým materiálem je nylon, PBT nebo acetal.
36. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 30 až 35, vyznačující se tím, že nádobka je vytvořena z hliníku.
37. Kontejner podle nároku 36, vyznačující se tím, že nádobka je povrchově upravena tak, aby vystavovala ke směsi značně fluorovaný povrch.
38. Kontejner podle nároku 37, vyznačující se tím, že nádobka je povrchově upravena potažením polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku.
39. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 30 až 38, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs zahrnující částicový lék a zkapalněné, plynné hnací činidlo, kterým je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan,

1,1, 1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi.
40. Kontejner podle nároku 39, vyznačující se tím, že 5 plynným hnacím činidlem je 1,1,1,2-tetrafluoretan.
41. kontejner podle nároku 39 nebo 40, vyznačující se tím, že částicový lék je zvolen ze salmeterolxinafoátu, flutikasonpropionátu, albuterolu nebo jeho soli,

IQ beklometasondipropionátu, formoterolu nebo jeho soli, ipratropiumbromidu, budesonidu, kromoglykátu sodného a jejich kombinací.
42. Kontejner podle nároku 41, vyznačující se tím, že částicovým lékem je salmeterolxinafoát, případně v kombinaci

Ί 5 .

s flutikasonpropionatem.