HU229899B1 - Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate - Google Patents

Description

A találmány tárgya tartály, amely adagolókamrával ellátott adagolószeleppel lezárt dobozt tartalmaz, amelyben gyógyászati aerosol készítmény van, amely készítmény előnyösen a következő összetevőket tartalmazza:

(A) szemcsés szalmeterol-xinafoát, kívánt esetben flutikazonpropionát-tal kombinálva, (B) cseppfolyósított hajtógázban szuszpendálva, amely hajtógáz 1,1,1,2,3,3,3-heftafluor-n-propánt, 1,1,1,2-tetrafluoretánt, vagy ezek keverékét tartalmazza, továbbá a készítmény felületaktív anyagtól és a cseppfolyósított hajtógáznál nagyobb polaritású összetevőktől mentes, az adagolószelep egy vagy több előnyösen EPDM polimerjéből kialakított tömítő alátétet (3, 9, 12) tartalmaz, ahol az egyik olyan tömítő alátét (3), amely az adagolószelep és a doboz közötti tömítésre van kiképezve, továbbá az adagolókamrának (4) a készítmény felé eső felülete fluorozott felület.

A találmány tárgya továbbá egy ilyen tartályt magába foglaló dózisinhalátort tartalmazó csomag.

Tartály azalmeteroi-xir.afoátból kimért. adagot kijuttató inhaláió késuűlékbet

A találmány tárgy-a tartály kimért adagot kijuttató ínbaiá lő 5 készülékhez (iDAmeterod dósa inhaler) ,· a tovább lakható dó z i s i nha 1 á tor , amely fel használhat é^: egy mennyi ségny i gvegyszerkészi arnény, különösen szaimeteml-xinafoát ké s-sltaény kiadagolarához λ amely alkaimazhsld légrési randáiienességek ka2elése bor áh.

A GBÁ2I40300 jelű irat a 4-hidroxi-αΜ Π $~ í 4feniIbutoxii hexil] amino jmetilj-1,3-benzo idimo tano1 vagyaiétet úgy ismerte ti, mint. a. sokfél» hörgő tágító szer egyikét. Ez a vágyóiét szalmáiéról generikus néven is ismert és ennek: i-hidrexi-2•zaftostíxinafoétj sója széles körben ismertté vált, mint á

IS gyulladásos rendellenességek, például asztma. és krónikás eizázódásos t hőébe tegségek (COPü-chronic obstruotive pulmonary desease) különösen hatékony kezelésére szolgáló szer.

Az aerosol készítmények tartására szolgáló edények szokásosan egy fioiatestet (fémtartályt) tartalmaznak, amely egy szelephez csatlakozik. A szelep egy szelepszárat tartalmaz, amelyen át a készítményeket kiadagolják. Általába;-· a szelep egy gumiból készített szelepüléket tartalmaz, amelyet ágy alakítanak ki, hogy lehetővé tegye a szeíepszár váltakozó irányé mozgását és megakedályozza a hajtóanyagnak a tartályból való kiszivárgását. A. kimért adagot kiadó inhalátorokban olyan szelep van, amely egy kimért sdagnyi aerosol készítménynek a kiadagolására van kialakítva, amelyet minden egyes működtetés alkaiméval kiad a fogadó számára, Áz ilyen kimérő szelep általában egy kimérő kamrát tartalmaz,, amelynek egy előirt, térfogaté van, és· ennek célja, hogy minden egyes működtetés alkalmával egy .10 pontos, előre meghatározott nagyságú dózist adjon ki.

A kimérő szelepek tor·:, te aIátélokot (vagy másképpen tömítéseket ; tartalmaznak a ha j tóanyagnak a szelepen át történő kiszivárgásának megakadályozására. A tömitŐ alátét erre alkalmas elasztomer anyagot, például kis sűrűségű polietilént, kiórbntiít, fekete és fehér óntadtén-akriinitril gumit, butilgumit és neoprent tartalmazhat. A. dózis.inhalátorokban való felhasználásra szolgáié szelepek beszerezhetók az aerosol iparban jól ismert gyártóktól.

amilyanak például a Valois cég, ?’P., (például DFTO, DF30, őPSűp, Eéapak pic>, UK, (például 2K312, SK3S3, BE 35? és S^-rts-oteehnic Limited, UK, (például Bpraynset' , Az ilyen kimérő szelepeket kereskedelmi forgalomban beszerezhető, gyógyászati a1ka 1mas tártálvökkel, a z a 1 um i ni w a: t a 1 y o kar.

forgalomban adagolásara , beleértve aerosoi például együtt fent le fene fe s-egf eleiben tartalmazó alátétéket készítmények férni a reá 1 vekké 1. alkalmazzák.

A tömi t ő dó zi s i nh a 1 á fc er ő k meg f e 1 el ben mű ködös k felé rő se fc.fc -fi no rovott szénhidrogén hajtóanyagokkal, amilyen például a. 11 jelzésű IGGIü'), a 114 jelzésű IC F'íCtüFiüfc) és a 12 jelzésű (GCt₂.Fgj> hajtóanyagok vagy ezek keverékei. bontanában ügy vélik, hogy ez ilyen hajtóanyagok a sztratoszférában leve ózon bomlását idézik elő, ezért szükség vau olyan aerosoi jellegű gyógyszerkészítmények létrehozására, amelyek a.n. ósonbarát” haj főanyagokkal a l ka Írna zható x..

A WO95Q26SI számó szabadalmi leírás aarosol ki jurtafására alkalmas eszközben alkairasható tömítést ismertet, amely eszköz tartályt, szelepet és ólatragmát tartalmaz. A fonti megoldásnál ez adagolókamra semmiféle bevonatos! nem rendelkezik.

A hagyományos kló ro zott-fiuoro zo fcf szénái dr egére kha z képest csekély ózoncsökkentö hatással rendelkezni vélt haj--főanyagok egyik csoport ja hidrofluor-aikánokat:, különösen 1,1,1,2-tetrafluorefárit (EEA134a) I, I_:, 1, 2,3,3,3-heptáfÍaorn-propánt (HöAzÜ'h és ezek keverékeit tartalmazza, híabazónáitai a hajtóanyagok Uj osztályának, alkalmazásához kialakított gyógyászati aerosoi készítmények szabiiizéIásavai kapcsolatban problémák merülnek fel.

A gyógyászati aerosoi készítmények oldatot vagy szuszpenziót tartalmazhatnak. Egyes: oldott kész itta: eveknek az a hiányossága, hogy a bennük levő gyógyászati hatóanyag hajlamosabb a lobomiásra. Ezenfelül tavából problémák merülnek fel a cseppecskék méretének szabályozásával kapcsolatban, mivel ez a méret befolyásolja a terápiás tulajdonságokat. Emiatt általában előnyben részesítik a sznszpen z1ókat.

A sznszpenzios aerosoi készülékek általában egy szemcsés gyógyszert, egy vagy több folyékony hajtóanyagot, kívánt esetben egy járulékos hajtóanyagot és kívánt esetben egy adalékanyagot, például oldás zert v,sgy felületaktív anyagot tartalmaznek. Az aerosol készltméí^y nyomás alatt helyezkedik el. a tarts Ívben. Egy aerosoloö: estköt, például dózisinhaiáto.r hatékonysága függ a tüdő megfeleld helyén lerakodd dózistól. A lerakódást több tényező befolyásol, ja, és 5 ezek késni as egyik legfontosabb a részecskék aerodinamikai mérete. At asrosol készítmény szilárd részecskéinek és/vagy cseppecskéinek jellemzője a fajlagos közepes aerodinamikai átmérő: (brthp^mass médián aérodynamíx diameter, amely megadja azt az átmérőt., amely körül a közepes aerodinamikai átmérők egyformán dszlábák éli ,

Id Ssuszpexizrós készítményekben a, részecskék mérétét elvileg a gyártás során állítják be, vagyis itt határozzák meg azt. a méretet, amelyre a szilárd gyógyszer részecskéinek méretét lecsökkentik, szokásosán mlrroeizáláa útján. Ha azonban a sznszpendált gyógyszer akárcsak a legkisebb mércékben is oldódik á sajtóanyagban, akkor egy

1.5 u.n, Ostwáltí Ripeninn elnevezésű jelenség következtéden á részecskék mérete megnövekedhet, A részecskék továbbá hajlamosak lehetnek össreáliáéra, de hozzátapadástnak a dóri síahalator alkatrés veihez, péidáni tartályához vagy szelepéhez, bzehfeinl á gyógyszer hajlamos lehet arra, hogy megkötődjön a szelep gumiból készített alkatrészeivel, káló nősen akkor., ha hosszabb ideig tárolják.

Különösen a finom részecskék hajlamosak az ilyen megkötődésre. Az Ostosíő Ripenitg jelenség és különösen á gyógyszer lerakódása jelenthet komoly problémát nagy hatású gyógyszerek esetében (beleértve á s za írét erei-xi.ta reá fos ', amiből. kis adagokat

SZölOvv-tátv. -«A r,

A fent említett problémák kezelésére egy vagy főbb segédanyagot adnak hozzá, amilyenek péidáni az alkoholok, aikánok, a díhetíI-érer, a feiületakfiv anyagok (beleértve a finorozott és nem fisörözött felőletaktív anyagokat, karboniisavakat, polietoxiIátokat 3ü stb.) vagy még akár a hagyományos klőrozozt-fiuorozotf haj hanyagokat, kis mennyiségben, aminek célja az ózonréteg esetleges károsodásáhak csökkentése, amint azt péidáni az RP 9072777, hü 0Í./ÜAŰ11, Üö 91/11173, W 91/11495 és hö 91/14422 do komort rmok ismertet ik ..

A HO 93/1.1773 jelű dohomonfon kötőanyagtól: mentes ssa íme béről xinaIcát készítményeket ismertet.

Ezenfelül a WO 96/32345, 30 36/32151, WO 96/32153 és a 30

96/32093 dokomentnmck olyat aerosol tartályokat ismertetnék, amelyek egy vagy több llaorororr szénhidrogén poiimierrei vannak bevonva, ki vaut esetben, egy vagy több nem fluorozott sbénhidrogén polimerrel zombináIva<

Ig&n fontos, hogy a dózisinhalátorból a páciensnek kiadott, előírt aőagnyi aeroscl gyógyszer állandóan kieiégitss a gyártó által megadott előírásokat és kielégítse a EDA /-Eeáarál Drog

Aduin!stration, 3S győgyszárhatósági követelményeit, Ez art jelenti, lö hogy a tartályból kiadott minden egyes dózisnak egyformának keli lennie egy szoros tűréshatáron balti. Ezért fontos az, hogy a készítmény a térnék teljes élettartamán át lényegében homogén legyen a teljes dót lenn belül... Az is fontos, hogy a szuszpenziö kondontráció hosszabb idejű tárolás során se változzon meg lényegesen.

A. hatósági engedélyek beszerzéséhez a gyógyászati aerosol készítmény jellegű termékeknek szigoré előírásokat kall teljesíteniük. Az egyik olyan paraméter, amelyre szokásosan vonatkoznak az előírások, a finom részecskék tömege ál'á ~ fine part Icai mass; . Ez egy olyan eszköz, amely lehetőséget ad a gyógyszer hatóanyag mennyiségének kiértskarósére, amelynek lehetősége van árrá, hogy meg lehessen határozni a tüdő belső részét elero gyógyszer harrsnyag ntunnyrss-oet, vagyis azt a hatóanyag mennyiséget,' amely bejut az apró hörgőkbe és aivaoloszokba, aminek alapját az olyan gyógyszer-részecskék mennyisége adja meg, amelyek átmérője egy bizonyos tartományon belől van,, ami szokásosan kisebb, mint S gg,

A dőzisinhaiatorböl működtetésenként kibocsátott FPE kiszámítható egy Andersen- félé kész kád kupak tor csomag 3,, «< és 5.

Jó fokozatéban la rakódó gyógyszer hatóanyag mennyiségével, amint a.z hagyományos, nagynyomású folyadék kromatográfiás módszerrel mennyi ségó1e g a n a11z áIna tő,

Fontos, hogy a dózisinheiátor által kiadott valamennyi dózis

gyógyászati	aerosoi készitmőr	•y EPE értéke megfeleljen az
előírásoknak,	még akkor	is, ha	a dórisinbaiátort hosszabb iáéig
tárolják.

Anélkül, hogy bármi féle elméleti magyarázatot feltét len érvényűnek tekintenénk, azt feltételezzük,: hegy a szusapenziában és ezáltal a kzadagoit dózisban a hatóanyag koncentrációja számos esetbeír {különösen szemcsés szalmeteroi -ai,nafoát és hidrofluor-aikén kompozíciók ezerében; sz idő előrehaladtával csökken, ahogyan a gyógyszer megkötődik a szelep gumiból készített alkatrészeiben, Sz megfigyeihecő a tartály teljes hatóanyag tartalmának csökkenése alapján, Sz a folyamét felgyorsulhat akkor, ha a készítménybe víz jut,

Ezt a feltételezést olyan tanulmányok támasztják alá, amelyek sörén xinafoát és HFA131a aéroepl késsÍtményeket használtunk 4CC hőmérsékleten, 75% relatív nedvessé start almi: körülmények, valamint 4Ö”C hőmérsékletű ss 2ű% relatív nedvességtartalmú körülmények között tartott hagyemányes dőzisintaXátcrokkai, és az: eredményeket az 1, táblázat mutat

Az eredmények azt is 'mutatják, hogy egyes szemcsés deresei készítmények,: például a szalmeteroi-zinafoát HEAioia készítmények Fáik értéke és átlagos dózisa a víznek á készítménybe jutásával és/vagy lerakódás és/vagy megkötés miatt az idő előrehaladtával.

csökken, estinek eredményeként a dózisadagoló működése egyre romlik,

A hagyományös riőzisinhalátorhan 4 0*C hőmérsékleten és 75% nedvességtartalom mellett tárolt sraimeteroi-zinaioát HF'Alols aerosol készítmények FÉM értékére gyakorolt hatást a 2, és a /. táblázat mutatna. A 3. és 5, táblázat észrevehető csökkenést mutat ez idő függvényében, mikerís a 4G^AC hőmérsékleten és 7 5% relatív nedvességtartalom mellett tárolt hagyományos dózisirhalátorböl kiadott átlagos dózis egyre csökken,

A gyógyszerrészecskáknak a többi szelegaikatrészen, különösen az adagolökamrábnn való lerakódása, ugyancsak hezzájárulhat a készítmény stabilitásával kapcsolatos problémákhoz, beleértve az olyan megfigyelt r'-'-'b.'oa üt, mint a kiaöagolt dózisok egyenetlensége, amely egyre súlyosabbá válik, minél többször működtetik a dózis inhalátort,

A lerakódásokkal kapcsolatos probléma különösen akkor válik súlyossá, ha 101000000--010010:3 aerosol készítményt alkalmazunk I, 1, 1,2-tetrafluoretán (HFAI34a) és 1,1,1,z,3,3,Sheptafiuor-n-propán (HFA227): ha j~ősnyaggal és ügy gondoljuk, hogy ez a probléma az

- (. _ aerosol tárolásának Időtartamával együtt tövekszik, különösen ekkor, ha nagy hömérsékieten es/vagy nagy nédyességfcaxfalóit mellett tárolIok.

Meglepő nődön ast találtok, hogy egy dózisinkaIátor esetében a 5 szuszpenslö koncentráció ja, dózisa ás a KFA hajtóanyagban szuszpendált ssemcsás gyógyszerkészítmény dózisa és Fiái értéke, példán! szsiné kérol-xínafosának KPA hajtóanyagban való szuszpendáláss esetében stabilizálható a szelep alkatrészen vagy alkatrészeken való lerakodás, valamiat a gyógyszernek a gumiból készített alkatrészekben való meg kötődés ének csökkentése és/vagy víznek tárolás és használat közben a készítménybe valö bejutásának hatékony korlátozása útján, amihez a szelephez meghatározott anyagokat keli alkalmazni..

Következésképpen a találva tg; értelmében egy olyan tartályt dolgoztunk ki, apelyhek egy ad.agoiókamrávsl ellátott adagol öszeieppei lezárt dobosa van, amely gyógyászati aerosoí készítményt tartalmaz, amely előnyösen a következő összetevőket tartalmazza:

(Al szemcsés szaimetepci-xi-iafoát, kívánt esetben flutikazou20 propánét-tál kombinálva, (Sj cseppfolyósított hajtőgázban szuszpendítve, amely baj tógát 1,1,I,2,3,3, 3-heftafluor-n-prötáut, 1,1,1,2--tetrafi verstant, vagy ezek keverékét tartalmazza, továbbá a készítmény felüietaktiv anyagtól és a 25 cseppfolyósított hajtógáznál nagyobb polaritást Összetevőktől mentes, amely szelepre az jellemző, hogy egy vagy több, előnyösen Elöú polimer jóból kialakított tőmitő alátétet tartalmaz, ahol az ogv e oly, ton_·' il U reiv s” víio o t 1 ρ ο· „ 1 közötti tömitésre van kiképezve, továbbá az adsgoiőksmra készítmény .1) felé eső .felülete fluort zott felület.

Á készítmény előnyösen sze-rosés sza.imeterol-.xinafoát, kívánt esetben Heti kazou-propinát-tai kombinálva és 1,1,1,2,3,3,3-heftafloor-ö-propánban,1,1,1,2-tebrafluoretánben vagy ezek keverékében szoszpendáiva. bég elönyöeebteu a cseppfolyósított ha j tógáz 1,1,1,£-tetrafinercián„ így találtuk, hogy a megfigyelt tendencia különösen szaiveterel-rínafoát esetében, mifcoris a kiadott dózis és a ív érték tárolás után különösen emelt hőmérsékleten ss nagy nedvességtartalmú körülmányeb közötti tárolás urán lecsökken enyhíthété azáltal, hogy egy vagy több olyan fönú tógynrüt alkalmazunk, amely előnyösen £?Db poiímerjéböl késéül. Mindazonáltal

S a kiadott dózisok és a FPM érték nem növekszik meg számottevően. Szárt annak piztcsi.tásáta, hogy a páciens minden egyse működtetés alkalmával helyes nagyságú dózist kapjon, a készítménynek. a gyógyászati hatóanyagból feles mennyiséget kell tartalmaznia, hogy kiegyenlítse a '-urrttvö . hot a teles mennyiségét időnként

H5 “többletmennyiségnek” is nevetik, Amennyiben a tömito alátéteket olyan ádagpiókaórávsl együtt használják, amalynek a készítménnyel érintkező felülete finorozott, akkor a, páciens számára hozzáférhető győgyszecdózis abszolút értéke megnövekszik, miközben a kiadagolt dózis és az rvM érzék stabilitása megmarad vagy javul, ás előnyös a •5 páciens számára, aki a gyógyszer címkéjén téltüntetett teljes dózist megkapta, és ugyanekkor nagyobb valószínűseggei kielégíthetek az IDA vagy más szabályozó hatóságok szigoré előírásai. Ezenfelül gazdasági előnyök is jelentkeznek, mivel csökken a termék vesztesége.

Ezenfelül az adagoiókamra fiuorozott felülete taszítja a vizet es ez tovább csökkentheti az idővel a készítménybe behatoló víz mennyiségét, és ezáltal csökkenthetők ar ezzel járó nem kívánatos hatások,

A rajz 1. ábrája egy dőzisinhai átér keresztmetszeti kepei mutatja, amely dózisinhalátorban a szelep lefelé mutat, A tömitésnkst a. kővetkezők képezik: 3 tartály/nyak tömítés, ü alsó edagoiőkamra tömítés, 12 felső adagoiókamra tömítés. Az adegolokamra jelzése 4 és á szár jelölése 7 és 8.

A találmány egy jellegzetes szempontját egy fentiekben, körülírt tartály képezz, amelynél a szelep a dobozhoz egy tartály /.nyak 3 tömltőeiem segítségévei történik, amely előnyösen SP'óM polimer jáből ven kialakítva.

különösen előnyös a fentiekben körülírt tartály olyan, változnia, amelynél az adagoiőszeiep egy falak, valamint 12 felső és 2 alsó: tőmitő alátét által határolt ú adagolőkamrát tartalmaz, ahol a felső ős alsó tömífcő alátéteken egy 7, 8 azelepssár van átvezetve, és apályra jellemző., hogy ez a két tömi tő alátét előnyösen SADM ;θ poiimerjeboz készül, és az adagoiőkarara felülete a belefögialhato készítménnyel érintkező felületé egy finorozott felelet.

Különösen előnyös továbbá a fent ismertétstt fertály olyan változata, amelynél. a szelepet ,a dobozhoz képes! egy tartó i.ytömltő 3 alátét t Om.it i, amely előnyösen KP DM polÍmetjéből késnél, és az 3 alsó tömte; alátét előnyösen EPEM polimerből készül,

A legelőnyösebb változat esetében az adagoló szelepben levő valamennyi. térítő alátét előnyösen BPÖM polimerből késsél. Az iránti leírásban az EPEM poiimerj e^Si és EPbéí polimer kifejezéseket ;() felcserélhetösn alkalmaztok,

A jelen leírás esetében a terítő alátét megjelöléssel jelöltük a nyak/dobot töri lést és/vagy alsó terítést és/vagy felső tömítést.

A 2. ábra dőzismhaiáió szelep keresztmetszetének egy másik változata,

Amennyiben szemcsés gyógyszernek HFA hajtóanyaggal képzett «erősei készítményekhez has znál ha tó szelepek tömi. tő alátét anyagaként felhasználva az EPEM polimer csökkentem látszik a a'.yőgyszer részecskéinek a térítő alátétéken való ierakődáeá.t, azon tömi tő alátétekhez képest , amelyeket hagyományos anyagokból

2ö készlt enek,

Ezenfelül as 2P0PI polimer tulajdonságait a gyógyszernek a gumiban való megxötődése szempont iából jobbnak találtak, mint azon anyagokét, amelyeket hagyományosan használnak:,

Ezenfelül ágy tűnik, hegy EPEM polimer zniajdonságai a víznek 25 a finorozott szénhidrogéneket tartalmasé gyógyászati aerosél készítménybe történő hej órását gátié hatás szempontjából is jobb tulajdonságát lehetnek. Ezt a 2. táblázat szemlélteti, amely azt mutatja, hogy az ff DM polimerből készített tömítésekkel kiképzett doz is inba Iátorokba o levő szálraeterol-n i nefoát EKAll4a

IO készítményeknek stabil az F'PM értéke és a kiadagolt dózisa a használat. megkezdésekor, de még akkor is, he legfeljebb bah hónapig ff^;’f hőmérsékleten és 7S1 relatív nedvességtartalom mellett tárolják,

A 3. és 5. táblázat megnőj a az. átlagon dózis adatait és a dózisok adatainak tartományát a használat kezdetén, ami úgyszintén alátámaszt ja a menyes ^’-ab' u ősének javniásáf, amit

S^latet-exol-xirí.afo-á.t. ©fiMa készítmények szendéicetnek és a töm.itöéleífíek kUÜM polimerből vannak kialakítva.

üzenteiül úgy látszik, nogy SPDM polimeroöl készített tömítések élettartama hosszabb, mist a hagyományos tömítéseké, misei anyaga a fluorozott szénhidrogéneket tartalmazó készítményekkel szemben stabilabb, továbbá jobb az ellenálló: képességé bomlás sál és /vagy torzulással s z estbe o. Szórt az dk fői polimer által nyújtott előnyős hatások megmaradnak a termék teljes élettartamán át snéikul, hogy a készülék működését hátrányosat befolyásolná.

lö Az b?Dh polimer különféle szállítőktél szerezhető bs, beleértve a test and Parker Seals (US; céget.

Ά jelen leírás tekintetében a előnyösen kdöd anyagból készített tömítés egy olyan tömítést jelöl, amelynek anyaga több mint 501 arányban f f űrt polimer, különösen több mint 531 arányban, de még inkább több mint 551 arányban EFürt polimert tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá a fent ismertetett tartály, amelynél az adagolótartálynak a készítmény relé eső felülete finorozott. Sz előnyösen csökkenti a hatóanyagnak az adagolOkamrában való lerakodását, amennyiben aerosol HH'á készítményekkel, például szaimeterol.~xihaf'oát ürtá készítményekkel együtt használjuk, és összehasonlítva a hagyományosan beszerezhető szelepekkel.

Az: adagolókamra bármilyen olyan anyagból kialaki zható, amelynek megfelelő tulajdonságai vannak, amilyenek például a hagyoíeábyosan használt műanyagok, például á nylon, a poiíbnfcílőn25 tereftalát, FBF (poliészter;, acetál ípclioximetilén; es bet rabot! len-terel tálát (.TÖT) stb., vagy fémes anyag, amely alkalmas a készitménnyei együtt történő használatra, amilyen például a rozsdamentes acél vagy alumínium, A fémből, készített szelepekre ad példát a ÖM-Wo te ennie eég szelepe..

Az adagoiókamra (különösen akkor, há műanyagbél van kialakítva) felületkezelésnek van alávetve annak érdekében, hogy kész.i tménnyei érintkező felülete fiuorouott legyen.

A telálét 1 kezelés során előnyösen plazmás bevonatúid eljárást alkalmazunk, amelyhez erőteljesen íiuorozozt kis méretű molekulákat, például U_:í,.j_SperfItioraikánokab, beleértve a péf fluor eikioal kanokat, C_::...::perti uo.ra.1 kéneket, fiuoraikánokat, beleértve a fluoréi kioai kánokat. vagy fluorárkéneket használunk, ahol a hrdrogének nagy részét f1ucratonok helyettesítik, és al kalmazhatók esen anyagok keveréket is. kzonfelül a fluorozott molekulák vagy esek keverékei kiviét esetben egy vagy több nes; fluorozott s Síim hidrogén vegyúlettei kombinálva is alkalmazhatók.

i Különösen előnyösek a. C.-nerfolotaikánokzt tartalmazó kis mé rét n mo 1 e ku 1 á k.

A plazmával készített bevonat á szelep alkarrészére, különösen az adagolókanra felületére rarakétt fluorozott polimert tartalmazhat, ami magvaiösi. the tő polimarizáeiőval vagy az anyag felületének közvetlen módosításával, mikorís az anyuéban levő hidrogéníonobat fiuorlonokkal helyettesítjük. A bevonási eljárást tipikusan vákuumban végezzük környezeti bőnsérsékieten. A bevonandó alketréssekét kánra belsejébe beivészük, majd leszívjuk a kamrás. A fluor tartalmú u 'mnor, >uvp’ a fluor forrást szabályosat t la sebességgel ve se tjük he a .••„orrába. A kamrában begyújtjuk a olarnsm at ci egy megadott időig egy megválasztott beáliitott teljesítmény mellett fenntartjuk. A kezelés vegén a pleznaivet kioltjuk, a .on'ft „..rasztju-. <-u? ·* H ??«$:.)'<. A polimerizálási eljárás során a szelep alkatrészének, különösen az

2b a döngöld Kamrának a felületéhez vagy a szelep bármely más bevonandó felületéhez egy vékony rétegnyi plazmával előállított polimer kő t őd i k ho z z á.

A plazmán po.'n>- ; n.e - k tipikusan kb. ztfol és kb. :l6ó°C tartományba eső hőmérséklet alkaimasható.

Az alkatrésznek, különöse» az adagoiőkamrának a felülete aktiválást igényelhet a felület még hatékonyabb bevonásának elósegifese erdekeben, amely sktrvalas révén javítható a bevonatnak a felülethez való tapadása. A plazmával bevonandó alkatrészeket előnyösen előkezelésnek vetjük alá, amivel eltávolltjuk a felületen

J0 esetlegesen g^leolevo s zent ye ” •‘•dts f es \ ar y .ikiivaliuk a febf -r.- r . Sz elérhető például az alkatrészeknek valamilyen maratogázsai, például oxigénnel vagy argonnal történő kezelése útján. Az eljárás során a gyökök reakcióba lépnek a műanyaggal vagy fém hordozóval és például as alkatrészt kisnyomású oxigénpiazma. környezetnek tesszük ki, amely az alkatrész felületén poláris csoportokat hoz létre, amelyek erőteljesebb kötést hoznak létre a plazmával felhordandó bevonatfal.

Egy '.λ. ee < η » -η , - - m jj ο-Ό-, például· a fest ismertetett rninnyegokbéi van kialakítva· sz ádagolókamra felülete szilozáncái, példáéi drmadi ·· szi iozánnsl kezelhető, ami ha z. a plazmával történő Önerős bevonat kapcsán.

ismertetett eljáráshoz hasonló módszer alkalmazható, Egy másik lehetőség szerint sz sdaaciókamrének a készítmény leié eső felülete .fluorozott azáltal, hogy egy megfelelően fluorozott a.nyágből van kialakítva, Άζ alkalmazható fluorozoti anyagok köre tartoznak különböző fiuorozött poli.merek/kopölimerek: és ezek keverékei vagy k) egy fluorozott polimernek nem fluorozotfc polimerrel kombinált keveréke, amilyet hagyományosan használnak szelepek gyártása során és ami lyen anyag példáéi az acetái. és a poliészter {PBEE . Az alkalmazható fiaorozott polimerek közé tartozik példád a poiitefrafluoretílén (FTFEj, az etiientetrafiuoretiién (ETFS; , a eoiiviniiöiénüoorrö (FVDij , a perfincraikoxiaikan (?FA|, a polivinilfluoriö (.PVF) , a pdikiőr-trif inoretlién jFCFFEj , a finorozott etilénproellén (ES?; sfb> Az alkalmazható kepeiimerek közé tartoznak a teirafiaoreclién (TFF) és PFA kopolimerjel, a 1FE hexafInorpropilénnei (HFF) alkotott kopolimerj© (amely a_: wYKEON cégtől FSA 6107 éa FSA lOh megjelöléssel szerezhető be) a VOF és HFP kopolimerje Ja kereskedelemben Viton A jelzéssel szerezhető bek, a TFt és perfluor (propi.lvinil-éter; kopolimerje, (amely a DYEFOh cégtől PFA őoihN megjelöléssel szerezhető bek, TFE, hezafiuorpropiién és vinilidén-fluorid keveréke (amely a DYhEON cégtől THV 200G megjelöléssel szerezhető be a keres kebelemben) stb.

dog kívánjuk azonban jegyezni, hogy bármely hagyományosan beszerezhető polimer, kopolimer vauy ezek keveréke, amely fluorozott polimert tartalmaz és amely felhasználható a találmány szerinti inhalátor szelepének készítéséhez, alkalmazható lehet. A polimerek és/vagy kepe kimerek alkalmazható keverékei közé tartozik például a legfeljebb 80 tömeg! mértékig fluorozott polimer, kívánt esetben legfeljebb 4ő tömegé mértekig flzzorozott polimer, és kívánt esetben legfeljebb 20 tömegé vagy kivánt esetben legfeljebb h tömegé mértékig fluorozott polimer, A fiuörozoft polimerek előnyösen ETEG,

FVF és PCIEl műanyagok közül vannak kiválasztva, éá nem tinórazott polimerekkel képzett keverék formájában használjuk fel ezeket. Alkalmas anyag példád (a Koechst cég által gyártott HGSTAEORM: X3 2 jelű anyagi amely egy öi~os hlFű/acetál kevernék, a BöSlAFöAd C9Q21TF jelű anyag, amely egy löő-os FTFE/acotái keverék, továbbá FTFE/FSl keverékek (például az LEE EláSAl típusjelű keverék;, valamint PTFű/FST/sziiikon keverékek (például a LEP ui,154ö típusjelű keverék) .·

Á flűorozott polimerek és azok keverékei, a találmány szerinti felhasználás esetén bármilyen hagyományos módon önthetóik, például rröocsöntéssei, képiákény öntéssel stb.

Egy másik lehetőség szerint (különösen rémes anyádból, például h'l slumlniumhői vágy rozsdamentes acélból való kialakítás esetén) az: adagé ló; kamrák hagyományos módszerrel vonhatok be fiuorozoft

-szénhidrogén polimerekkel, beleértve azokat. a fluorozott szánnidrogén polimereket; amelyek a következő monomerek kosul egynek vagy többnek a többszöröseként vannak kialakítva: tetrafi.töreti lén iá (FTFE), fi torozott ét 1 iénprobi lén (FFk), per fitosai koxi-al kán (?FA) , etilénzetraf iuoreti.lén (LIFE} , vlniidién-fiuorid (FVSF) és klórozott erllén-téCraf 1 borét!léc., Az olyan fluo.rozott polimerek, amelyekben a fluornak a szénhez képesti aránya viszonylag nagy, amilyenek például a. perfiuorozoft szénhidrogének, például a FTFS, a ?FA vagy a FSF

2ö előnyös lehet, de különösen előnyösek a FTFL és FEP közül kiválás zt ö t t polimerek.

„Az adagolókamra abból a célból, hogy a készítmény felé eső felülete fiuorozoft legyen., kezelhető például oly módon, hogy fiuorozötc polimerrel vonjuk be, amely polimer kívánt esetben nem fiuorozoft polimerekkel, például poíiemidokkai, puli Imid® kkel, oo1iamid ind. dekkel, po lóétorszülfond kkel, pbIIfen ilén-szuifí dokka1, és amin-fcrmaldehid hőre köményedé gyantákkal. Ezek: a. hozzáadott polimerek gyakran javítják a. polimer bevonatnék a hordozóhoz váló tapadását. Az előnyös polimer keverékek közé tartoznak a P'TFE/30 FEF/pcíiemidímfd, PTFF/poliéterszulfon :?ES; és FEP ben.zoguan.amin keverékek. A legelőnyösebb polimer bevonat anyagé FTFE és FES keveréke, A tiszta FEP anyagból készített bevonat, jelentősége is számottevő, áz .ilyen, bevonatoknak például valamely fémre, amilyen az alumínium vagy rozsdamentes acél, történő felhordásának egyik lehetséges módszere érteimében a fémet már feltekercselt, tarolt állapotában előre egy bevonattal tan elletve, amelyet meg azelőtt kikeményítünk, mielőtt préseljük vagy húzással kialakít juk a tartály alakját, Ez sí módszer jól alkalmazható két okból is a. nagy tíímegü termelés során, Az első élteimben a tekercselve tárolt anyag bevonásának módszere jói ki van dolgozva és több gyártó is képes arra, hogy ilyen kívánság szerinti bevonattal ellátott tekercseket készítsenek szigorú előírások alapján és egyenletes minőségben, ráadásul igen nagy vastagsági tar tömény bán, A kiásó dia ok az, hogy az előre bevont anyag nagy sebességgel és pontossággal préselhető vagy b&ohatb, lényegében ugyanolyan módé serekkel, amelyeket a: bevonat lö nélküli anyag préseléséhez vagy húzásához használunk.

A bevonáshoz használható egyéb z;őds serek kosé tartozik a száras porral elektrosztatikus úton történő bovonat késoltés, vagy az élőre formázott dózis inba Iá tor alkatrészeknek a bevonat készítésére alkalmas fluorozott poirner/ooiimer keveréket tartalmazó :5 káezimennye.· történő beuernetezése, hajé kike.nényítesá. Az előre kialakított dőzí s inba iátor alkatrészekre a .finorozott szénhidrogén polimer/polimer keverék bevonó készítmény mártással is felhordható, majd ezután kikemányithető, ás ezáltal ao alkatrészek mind belülről, mihd kívülről bevonhatók, A fluorozott szénhidrogén polimar/polimer keveréket tartalmazó készítmény továbbá heieouthető a dózisinkaiator alkatrészeinek: belsejébe, majd kiszárítható ás ezáltal a polimer bevonat az alkatrész belsején marad.

A kikorányé késhez aegieleiö hőmérséklet a bevonat készítéséhez kiválasztott polimer keveréktől és a bevonat készítéséhez alkalmazott módszartól függ.

A tekercsben történő bevonáshoz és permetezéssel történő bevonáshoz azonban olyan nőmérsékietre van szükség tipikusan, amely meghaladja a polimer olvadási hőmérsékletet, és például ennél kb. S/feC értekkel nagyobb, továbbá erre legfeljebb kb. .20 perc Időre, nevezetesen kb, 5 és IS perc közötti, például kb. 8 percnyi időre vagy más szükséges időtartamra van szükség. A fent felsorolt előnyős és különösen előnyös: polimer keverékek kikeményedeai hőmérséklete kb, 3^:0Q-'C és kb. lüCAC közötti., például kb. 3Sö°C ás kíi, 380^eC tartományba eső hőmérséklet felel meg.

Amennyiben az alkatrészeket bevonjuk, majd ki keményítjük, akkor a kordoző alkatrészek megerősített anyagokból készíthetők annak érdekében, hogy kibírják az eljárást.

óz adagolókamra felületi kezelése során sgy fluorozotf szénhidrogén poiirasr bevonat fel bordására olyan eljárást aikálmazonk, amely -. ”.oro~o'-t kívánt esetben nem fiuorozott szérdiidrogénnei van kombinálva.

Ügy másik lehetőség szériát másféle polimer bevonatok ha sza ál hat ők olyan alkatrészeken, amelyek márthatok vagy egy kezelőtartáiyban levő fürdőbe marithetők, amely fürdő polimer vegyüiet oldatát tartalmazza. Szokásosan az alkatrészeket szobahőmérsékleten legalább égy órára, például 12 órára merítjük az oldatba, és ily módon mind belső, minő külső kezelésnek vetjük alá azokat.

é kezeit alkatrészeket előnyösen oldószerrel mossuk és melegítve, például őöüiGÜ hőmérsekiadon és kívánt esetben vákuum alatt szárítjuk.

ÍS A megfelelő bevönőanysgofc közé -tartoznak például a fiuorozott poliéderek, amelyeknek funkcionáliséit záré csoportjuk van és i,~ 0 ÍCülO) -.íCk’X) ,.~Ct?X~y~Zp és általános képlettel jellemezhetők, amint az ÖS é,745,óSü isz. szabadalom leírása ismerteti (amely leírás tartalmúd jelen hivarkozás alapján, ismertnek tekintjük! és amelyek közé tartoznak az olyan periiuor-poiiéierek, amelyeknek a bevonatot a hordozóhoz hozzákapcsolni képes funkcionális csoportjai vannak, amilyenek például a karbcxil, észter, amid, tidroxli, 1 zoc.i&nat, epoxi, szilán csoportok, oé'oaui a -CON-bíd, ahol Ff és ü függetlenül választható meg toonek között hidrogén vagy egy szüli éter (például SiS'(OR)₃-{. v .gy hidroxii funkciós:, -Ck-CH-OH,

ÜFÜFXH.OH (ahol X jelentése Cl vagy F; vagy ~CF (CF.) Clb-OR, amint azt az 05 5,071,354 tsz. szabadalom leírása ismerteü (amelyet jelen hivatkozás alapján ismertnek tekintünkj ; ÜCr-CFü (CFXCF_:,™ Oj 7 FX Clb 0 j ₃10 (OB | képletű és· (a j ölen h 1 vet ko zás a 1 ap j án i eme r t nek

3ü tékintett} 113 3,492,37 4 iss. szabadalom leírásában ismertetett fossz orsavas; diészterek vagy a i'ü-ö-CFY-L-01.,0-0 ί02'η_;,_; képletű fos tor savas; monoészterek, amint azt (a jelen hivatkozás alapján ismertnek tekintett; £1 0517531 jelű dokumentum ismerteti, ahol 1 jelentése egy kétértékű szerves: csoport; m~-l; t jelentése --F vagy ~

CFg: 21 £ és 11 közül van kiválasztva, ahol B jeientése alkáli fém; djRiff ahol az R csoportok egymástól függetlenül H vagy Cjuaíkü; R· je^ét ~s. sgy pol1-perfluor-alkiiénoxid lánc.

á fent ismertetett fiuoresett poliéterek olyan monovnnfcciős fiaor-poliécarekkel tenni reIve használhatók,, amelyeknek olyan -C'H_;OH végződésük van, amely közvetlenül kapótól ódik egy periltora·kii csoporthoz, -CF· --ClküFX, (ahol X jelentőse Cl vagy F) vagy C.HCFg), vagy kívánt esetben egy áthidald 1CH₂CH₅1,_; csoport cm. át, amelyben q jelent őse 1 és ő közötti egész szám.

Más alkalmas be vonó anya gok közé tartoznak továbbá, az olyan poíimef vegyülerek, avolyek a periinor-ooiroxi -aikánok szilán származékai és moieknistömegük 16C0 és 1750 közötti tartományban

IO van, és általános képletük a következő:

F¹ ttyp:} _v -üFoi- (c,F, iCFsÖ 1Óbb í;_s~ v^;: t X) ahol r tartalma:

- s-OPG (OH) j továbbá x, y és z úgy van megválasztva, hogy a vagyaiéi molekulatömege 9QÖ és 21C0 között van, valamint. y és w értéke egymástól tüggstlenti i vagy 2. A találmány tárgya továbbá a lentiekben ismertetett tartály olyan változata, amelynél a szelepezárnak a kompozíció felé eső tel ül ere f inorézért,

A. plázmávál bevonandó szárakat kívánt esetben élőkézelesnek vetjük alá a felületi .szennyezések eltávoiitása és/vagy a felület

2ö aktiválása céljából.

Egy másik lehetőség szerint a szárak hagyományon módszerekkel vonhatók be, amihez finorozott szénhidrogén polimerek alkalmazhatók, kívánt esetben nem finorozott polimerrel kombinálva, mikorra a bevonatot ieitordás «tán a korábbiaknak regisíelőén ki keli

2.5 keményíteni

Szentelül a szárak olyan módszerekkel is bevonhatok, amelyhez olyan finorozott szénhidrogén polimerek használhatók, amelyeket 50 és 1SO^:>C közötti hőmérsékleten keli szárítani, és amelyeket a korábbiakban az adagoló kamra bevönásá kapcsán ismertettünk.

Egy másik változat, érteimében a szárnak a kompozíció felé eső felülete finorozott annak révén, hogy egy erre alkalmas finorozott an yágból kés z ü1.

A találmány szerinti szelepe zárak készítéséhez a korábbiakban ac adagolókamra kapcsán ismertetett módszerekkel, eljárásokkal, és

IS anyagokkal azonos eljárások ás anyagok alkalmazhatók,

Előnyösen a fiaorozott felület a szár felületi kezelésének eredményeként adódik, legelőnyösebben a felületi kezelés során á

ΛΛ plazmáé bevonó eljárást nagymértékben fisorozott kis molekulákkal végezzük, ami 1 yenok a C:_^erflaoralkánok, beleértve· a f iuorelkloa 1 kánokat : Ch_ _;;perf lucralkének, fluoréi ki eaikánokat vagy f1soraikonokot tartalmazd fiuora1kánokat,· amel yz:klen a hidrogénatomok nagy részét fluoratomok helyettesítik, vagy a felső re It anyagok kever okai..

A találmány szerinti tartály előnyösen agy a1«miniónból készinért doboz. Előnyősén a doboznak a kompozroló felé eső félőiéte is fluorozott.

A doboz felülete előnyösen egy kezeit felület, amelynek a bonná levő kóezÍtmény felé eső .felülete fluorozott.

bég előnyösebb, ha a doboz felületére a kezelés során bevonatot kordunk fel, amelynek anyaga fluorozott szénhidrogén polimer és kivánt ssestbsxs nem fluorozott polimerrel van kombinálva, es amihez például a korábban említett anyagok használhatók fel. A doboz felületének kezelésére különösén alkalmasak az FEP és ETEE anyagok közül kiválasztott fluorozott szénhidrogén polimerek. Különösen előnyös a FEF anyag elfcalmazása. Úgyszintén különlegesen előnyös a FTf'S és ESS anyagok keverékéből, álló polimer.

h dobos felületének kezelése hasonló módszerekkel hajtható végre, mint amilyeneket a szelep alkatrészeivel kapcsolatban korábban Ismertettünk,

Előnyösen az egyetlen gyógyszere. szeimeteroi-xinafoát képezi, á találmány szerinti serosol készítmények formájában adagolható és szalmeterol-xinafoáttai kombinálható hatóanyagok kosé tartoznak az inhal briós kezelésekhez használható gyógyszerek, például allergia ellenes szerek, amilyen a króm-gllfcát { például nátr lw,só formájában), kototiien vagy nédokromil {például mint nátrinosöj; gyulladáscsökkentő aztsroidok, például bekioraetazon ípéiüsu1 üipropionát formájában) , flutikazon {például propionát formájában), flnnisolid, budszonid, rofleponid, moiaetazon {például. furoat f o rmá j áb a n) , cl ki osonod, t r i am c1 οη o 1 ο n ~ aoe tón i d, a ni lohol. 1 ne r g 1 ás szerek, például rpratórium {például, bromló formájában), tiotroplum, atropin vagy szít rop ino és esek sói. A y teremi?.u számára nyilvánvaló, bogy amennyiben ez megfelelő, akkor a gyógyszerek sok •például al káli fémsó, vagy aminsó vagy savaddioiös sók),· vagy észterek {például alacsony ssénatomszárná alkil észterek), vagy szolvát (például hidrát) formájába:-· használhatók a gyógyszer aktivitásának és/vagy stabilitásának optimsiitálasa és/vagy a gyógyszer hajtóanyagban való oldhatóságának csökkentése érdekében.

A szulmeteroi-xínaíoáttai kornhtnáltan használható és számottevő és szóba jöhető gyógyszerek közé tartozik a flutikazonproplonát vagy ipratrőpium-bromid.

Az ismertetstt tartály és szelep a szaiísetsrci-nlnafoát mellett más olyan gyógyszerek tárolására is alkalmas,: amelyek hasonló formázási nehézségeket, matatnak, például víz behatolására való érzékenységük, a gyógyszer lerakódása és pás Skőd/svérvéssteségek miatt, óz ilyen nehézségek általában azon nagy ha tásá gyógyszerek esetében, okoznak különösen komoly problémákat, amelyeket kis dózisban keli adagolni, A példák köze tartozik a szalmeterol és sarak sói, a flutikazon-propionát, a formoterol. és annak sói. Ilyen gyógyszerek közé tartozik például a beklometazondipropionát, a budézonid, a nátr ium-krőmgi i kát, az albumról és ezek sói ás kombinációi.

A gyógyszer felhasználható rácét, elegy formájában vagy tiszta izomer, pél báni R-stálmeterol vagy 3-szuimetarol formájában.

A szemcsés (például mikronizáit) 'gyógyszer részecskéinek olyan, íferetünek kell lennie, hogy lehetővé tegye léxxyegében a gyógyszer teljes egészének aerosoi formában történő adagoláskor a tüdőbe való béiégzásét, és igy a szemcsék méretének kisebbnek kell lennie, mint 110 pg, lehetőség szerint kisebb, mint 20 pg és előnyösen 1-10 goid közötti tartományban van, és például 1 és 5 pg között van.

A kászitzsényben a gyógyszer koncentráció ja általában 0,01--10 tömegé, például 0,01 es 2 tömegé, jellegzetesen 0,01 és 1 tömeg!, különösen: 0,03 és 0,25 töreti, ha a készt menyben a szalmeterolzinafoát az egyetlen gyógyszer, akkor koncentrációja a készítményben általában 0,03 és Ö,1S tömeg! között van.

kívánatos, hogy a találmány szerinti készítményekben ne legyen olyan összetevő, amely elősegíti a sztratoszférában levő ózon lebomlását. Különösen az kívánatos, hogy a készítmények mentesek legyenek a klér-f'laor-szénhidrcgénektöl, amilyen például a CCidj

CCife. és CfeCüIj. Kívánatos, hogy a találmány szerinti, készítményekben lényegében ne legyen semmilyen illékony segédanyag, például telített, szénhidrogét, amilyen például a propán, n-butáh:.

izobutéíí, pentán. és 1zopeotán vagy öi.al kil-éter, például dimetlléésr. Kívánatos, hogy a találmány szerinti. készítményekben lényegében ne l-rgyen felületaktív anyag. Az a kifejezés, hogy ^lényegében ne legyen benne valamilyen anyag, azt jelenti, hegy a vonatkozó anyagból kevesebb van benne, mint ö,81 tömege, de különösen, kevesebb, mint 0,8001 tószegi a gyógyszer tömegére számítva.

Kívánatos, hogy a találmány szerinti készítmény lényegében szentes legyén bármi íven poláros adalékanyagtól, például a Cy-e alifás alkoholoktól és petícióktól., példán! otanoltöi, 1zopropanoltői, propiXéngiikbitöI,: glicerintől és ezek keverékeitől. A ^lényegében mentes” kifejezés általában azt jelenti, hogy a vonatkozó anyag koncentráció j a. kisebb, mint 8,011, különösen kisebb, mint 8,Üö01% a készítmény tömegére szárítva, A polaritás meghatározható például az

15' K? 0327777 jelű dokumentumban ismertetett módszer szerint, igy a találmány értelmében az egyik szempont szerint egy tartályt hoztunk létre, amely gyógyászati, aerosol készítményt tartalmaz, amelyben szemcsés gyógyszer és tséppfolyósítött hajtógát van, és amely hajtógáz 1,1, 1,2,3, 3,3-hspta.f luor-n-pröpán, ί, 1,1,2·· tarra fluoré tan

2b vagy ezek keveréke, A. gyógyászati aerosol készítmény előnyösen szemcsés gyógyszer és cseppfolyósított hajtögáz, amely hajtógáz 1,1,1,2,3,3,3-~hep éa f I uor-n-p r ooán, 1,1,!,2-tét ra f1uc re rán vagy ezek keveréke, vagy lényegében ezen Összetevőkből áll,

A haj tépáz legelőnyösebben 1,1,1,S-tetrafleomlás. A dézis inhalátor megjelölés egy olyan egységet jelent, amely egy dobozt, a dobozt lefedő rögzített sapkát és a sapkába?·· elhelyezett,: készitményt adagoló szelepet tartalmaz. A dőzisinhalátor rendszer megfelelő irányitö eszközt tartalmaz, A megfelelő irányozó eszközok köze tartozik például egy szelepműködtető elem és egy hengeres vagy kúphoz hasonló járat, amelyen át a megtöltött dobozból az aokryofőszerepen át a páciens orrához vagy szájához: jut. a gyógyszer, amelyen például egy szájdarabként kialakított működtető elem.

A főzIs inhalátor doboza általában egy olyan tartályt tartalmaz, amely az alkalmazott hajtóanyag gőznyomásának képes ellenállni üvegpalack, és lehet például mnanyag vagy előnyösen fémdoboz.

alaminiumötvözet,: amely kívánt esetben vagy műanyaggal bevont például elomlhiúm vagy e 1 ο x á I ha tö, la k kr é t s g ge I és/vagy műanyaggal vonható be {példáéi a jelen hivatkozás útján ismertnek: tekintett WO 00/12100 jelű dokumentum ismertetése szerint, amelynek értelmében a tartály belső felületei testben vagy teljes égésdükben egy vagy több fluorozott szénhidrogén polimerre! vannak bevonva, amely kívánt esetben, egy, vagy több nem fiuorozott szénhidrogén polimerrel is kpmólnáihafőj , & sapka hegesztéssel, például ultrahangos hegesztéssel vagy légares: hegesztéssel, csavaros illesztéssel, vagy peremezéssel rögzíthető a dobozta. Az itt ismertet © 11 dó z i s 1 oh al á t ο χ o k a t e chn lka á 1,1 ás ábó 1 1 sme rt ebet t

Id módszerek alkalmazására 1 készíthetők (lásd például Byron, a fontiek szerint, valamint a WO 36/32150 dókámentuti. A dobos előnyösen sapka szerelvénnyel van ellátva, és a készítményt adagoló szelep a sapkaban helyezkedik ei, és a sapkát psrsmezés rögzíti a helyére,

A találmány egy további szempont érteimében egy rémítve lezárt és a fentiokben ismertetett tartály, amely alkalmas azon nyomás elviselésére, amelyen a hajtóanyag folyékony állapotban tartható, és amely például dőzdsinhalálóként van kialakítva, és amely a fent ismertetett aerosol készítményt tartalmaz. A találmány szerinti készítményeket a gyógyszernek a kiválasztott hajtóanyagban történő és egy megfelelő tartályban végrehajtott őiszpergálássa! állítjak elő, például hanggal történd kezeléssel vagy nagy nyírása keverővei. Az eljárást kívánatosán szabályozott nadvességtartaimu körülmények között ha j t j ük végre.

A találmány szerinti aerosol készítmények vegyi és fizikai stabilitása, valamint gyógyszerészeti elfogadhatósága a szakember számára jól ismert módszerekkel határozható meg. Az összetevők vegyi stabilitása a termék hosszabb tárolását kővetően meghatározható például nagynyomású folyadék kromatográfiás elemzés útján. A fizikai .30 stabilitást jellemző adatok nyerhetők más hagyományos analitikai módszerek segítségével, amilyenek például a sriváryásvizsgáiat, a szelep adagol a mának: vizsgálata {működtetésenként kilövellt átlagos tömeg;, a dózis ismétel hétőségének elemzése (működtetésenként kibocsátott aktív összetevő mennyisége; és az aerosol permet eloszlásának elemzése.

A találmány szerinti aerosol készítmények által alkotott szusmpenzió stabilitása hagyományos módszerekkel mérhető, amilyen

0 például a pslyhek méretének eloszlása egy hátsöfényszérő: készülékkel vele megméress: útján vagy a részecskék méretelosolásának mérése kaszkád ímpaktorokkal. vagy az u.n. kikér úap&ktoxos” analitikai módszerrel. A jelen esetben az ’tiker ímpaktox” alkalmazásával történő elemzés a British iharracopaeia ISŰB, «204-207, oldal, XVIIC függelék szerint meghatározott, A.

készülék feibasználásávai, nyomással végzett inhaiáció során kibocsátott dózis lerakódásának, meghatározása című elnevezésű vizsgálatot jelöli, ügy Ilyen módszer Ishstővé teszi az serosoi

H> készítmények “heiélegezhető f reked ójának kiszámításét. A belél.egezhetö: frakció kiszámítására használt egyik módszer az áh. fino>mré:sz.eoske frakció, amely a legalsó infaktor kamrában összegyűlő aktív összetevő mennyisége működtetésenként, és a működtetésenként kiadott aktív összetevő teljes mennyiségének s5 százalékában kifejezve, és a fent ismertetett iker impaktoros módszer fel használásával meghatározva,

A hagyományos tömeggyértási eljárások és berendezések a gyógyászati aerosoi gyártásában járatos szakember számára jól ismertek, és ezek felhasználhatót töltött dobozok ipari előállításához nagy terjedelmű adagok készítésére. így például az egyik tömeggyártás1 eljárás során az adagolőszeiepet egy alumínium tartályra pereme zve, üres dobozt állítanak elő. A szémösés gyógyszert egy adagot tartalmazó edénybe töltenek, és az adagot tartalmazó edényen át cseppfolyósított hajtóanyagot töltenek egy gyártó edénybe a falűistáktiv anyagot tartalmazó cseppfoiyősitott hajtóanyaggal együtt, h gyógyszer sznszpsnziőt töltőgépbe való recirkuiácló előtt keverjük és a gyógyszer szüszpenzlőbói adagnyi részeket az adagolószelepen át a dobosba töltünk.

Egy másik eljárási váltósat esetében a cseppfölvésizott > készítményből egy adagot egy nyitott dobottá töltünk ölvan hideg körülmények között, amelyek elegendőek ahhoz, hogy a készítmény ne párologjon el, majd az adagoiöszeleget peremezéssei a dobozra rögzítjük, A gyógyászati felhasználásra szánt gyártási adagokat tipikusan ellenőrizzük és a gyártási adatban levő minden egyes töltött doboz súlyát ellenőrizzük, ellátjuk. a gyártási, adag ibatch} kódjával, majd tálcába helyezve tároljuk még a kibocsátás előtti e1lene r zés előtt.

Mindet egyes töltött dobozt célszerűen egy megfelelő irányitőeszkőzoe helyezünk még a használat előtt és ezáltal egy dőzisinnaláfor rendszert alakítunk ki, amellyel a gyógyszer a páciens tüdejébe vagy orrüregébe juttatható. A dőzisinhaláforok arra vannak kialakitva, Hogy egy méghatárózott egységnyi dózist adjanak ki a gyógyszerből minden egyes működtetés vagy puff” során, és a gyógyszer kiadagolt mennyisége minden puffban például 10 és 1000 gg között van.

A gyógyszeres kezelés javaiét enyhe, közepes, súlyosan akut 10 vágy krónikus funotek esetén, vagy megelőző kezelésre. Béláéba zó, hegy az: előirt pontos adag a páciens korától és állapotától, az: adagolni kívánt szemcsés gyógyszertől és az adagolás gyakoriságától, függ, és végül a kezelést előíró orvos adja meg, Amennyiben gyógyszerek kombinációját alkalmazzák, akkor a kombináció minden egyes: összetevőjének oázisa általában ugyanannyi, mintha az: egyes összetevőket egyedül alkalmaznánk. Az adagolás tipikusan naponta egyszer vagy többször, például 1 és 0 közötti, aikaiottnai történik, és minden egyes alkalommal i, 2, 3 vagy 4 puff alkalmazható.

A szalmeteroi megfelelő napi. adagja például 53 és züO pg között lehet, ami függ a betegség súlyosságától.

így például a szelep minden egyes működtetése során 25 pg szaimeterolf bocsát ki ixiaafoát formájában; , A dózisinhálátom rendszerben való használatra szolgáló minden egyes töltött doboz tipikusan 6ζί, 1QÖ, 123, 133 vagy 243 kimért adagnyi vagy ilyen számú:

.25 puffra elegendő gyógyszert tartalmaz.

Eás gyógyszerekhez alkalmazható megfelelő adagolási rend a szakember számára ismert vagy könnyen hozzáférhető.

A találmány szerinti, megoldásnál a gyógyszer lerakódásának csökkentésére olyan eljárást alkalmazunk, amely olyan gyógyászati serosol készítmény esetén, amelyet előnyösén szemcsés gyógyszer képez , mint amilyen például, a s zsinatéról ~zi.uafőét, és ez kívánt esetben az ínhaláciőa kezelés során hasznosítható más gyógyszerrel kombinálható, továbbá cseppfőlyősitott hajtóanyagot tartalmaz, amely 1,1,1,2, .3,3,3-hep ta f i.uor-n-propác, 1,1,1,2 -tatra fluoré tán vagy erek keveréke, és a lerakódás dózisadagoló szelepének alkatrészeim különösen adagoiOkanrajában es/vagy tömrfco alátétéin jelentkezik, amely eljárás során a tőmitő alátétek közül legalább az egyik előnyöset véve EPDM polimergébéi van kialakítva és e. benne levő. gyógyászati £luorszénhldrogen aefosoi készítmény leié eső felelete az adagoiőkanrának fi «oro zott,

A találmány szerinti megoldás egy további szempont értelmében .5 BlDí-í polimer használata tőmitő alátét készítéséhez, amely tőmi tő alátét egy flnorozett felületű adagolókamra felülettel kiképzett szeleppely,alam.int szemcsés gyógyszerből vagy lényegében ilyen szemcsés gyógyszerből készített például szalmeterol-xinafoátot és egy folyékony ha jt oanyagot tartalmazó gyógyászati aerosol lö rész töménnyel együtt alkalmazva a fent ismertetett előnyöket nyújtja, amennyiben a folyékony hajtóanyag 1,1,1,2,3,3,3heptaflto.tn-propán, 1,1,1,2-tetrafInoretén vsgy ezek keveréke.

A találmány érteimében tehát egy olyan dözisinhalátorr alakítottunk ki, amely a fenti ismertetés szerint tartályt iS tartalmaz, amely egy megfelelő irányitő eszközzel van ellátva.

A fentiekben inmortetstt dőmisinhalatornak légzési rendellensnségek kezelésére vagy megelőzésére irányuló inhaláeiős terápiában való: felhasználása képezi a találmányt égy másik szempontból! vizsgálva, fontosabban körülírva a fenti Ismertetés szerinti dórisinhaiátor rendszer felhasználható asztma vagy GöPü kezelésére vagy megelőzésére.

A találmányhoz tartozik továbbá a légzési .rendellenességek, például, asztma vagy COPD kezelésére irányuló eljárás, amelynek során a páciens a fent ismertetett dózisinhalátort használja.

ügy további szempont értelmében a találmány szerinti megoldást képezi egy olyan csomag, amely a fent Ismertetett dózlsinhaláforb egy hajlékony csomagolóanyagban tartalmazza, amely csomagolóanyag olyan anyagból van kiképezve, amely lényegében áthatolható a hajtőgáz kiürítéséhez, de lényegében áthatolhatatlan a légköri nedvesség behatolásával szemben és amilyen anyagot ismertet beidéül az US 6,119, ŐS 3 tsz, szabadé lom leírása..

A csomag előnyösen szárstőanyagof is tartalmaz, A száritőatyag elhelyezhető a dózisinhálátor rendszer belsejében és/vagy a dőzisinhalator rendszeren ktvüi.

Agy további szempont szerint a találmány értelmében tartályt oloki tóttank ki, amely alkalmas gyógyászati aerosol készítmény tárolására, és amely egy edagclőszeleppel tömitve lezárt dobozt tartalmas, és az adagolőszelepnek agy sdagoiékamrája van, és annak egy falsé ás egy alsó tömitő alátété, valamin:; egy szelepszára van, aholis az adagolózzeiep a dobozhoz nyakat tömítő alátét segítségével van tömltezten Lezárva, amelyre az jellemző, hogy legalább az egyik tömítés előnyösen E?bh polimerjéből van kialakítva és az adagolékamrának a készítmény felé eső felülete egy flnorosott felület.

különösen pbrua a fentiekben körülírt tartály olyan változata, aisólynei az adagolászslep egy falak, valamint 12 felső és 9 első tömítő alátét által határolt 4 adagoiőkamrát tartalmaz, ahol a felső és alsó fömitő alátéteken agy ? és Ü szelepszár van átvezetve, és amelyre jellemző, hogy ez a két tömítő alátét, előnyösen BPfW polimerjéből készül, és az adagoiékamra felülete a belefoglalható· készítménnyel érintkező felülete egy finorozott felület.

Különösen előnyös továbbá á fent Ismertetett tartály olyan változata, amelynél a szelepet a dobozhoz képest egy fcartályfömltö 3 alátét tömiti, amely előnyösen ÉPEM polimerjéből készül, és az 3 alsó tömítő alátét előnyösen Kükéi polimerből készül.

A legelőnyösebb változat esetében az adagoló szelepben levő valamennyi tömítő alátét előnyösen Ilii polimerből készül.

kzsnfeiüi szokásosan ez aőagolökamra felületét kezeljük annak érdekében, hogy a készítmény felé eső felülete finorozott felület

Á találmány érteimébe;', tartályt alakítottunk ki, amely alkalmas gyógyászati aerosol készítmény tárolására, és amely egy adagolőszeieppei tömi társ lezárt dobozt tartalmas, és áz:

adagol ősze lepnek egy adagoiőkamrá ja van, és ennek egy .felső és egy alsó tőhítő alátété, valamint agy szslepszára van, amelyre jellemző, hogy íij as adagelőszelep a dobozhoz nyakat tdmltö alátét segítségévei van tömi tetten lezárva, amely tőmitö alátét előnyösen Ekük polimerjéböi van kialakítva, {11} az adagélőkamra felső és első tömítő alátété előnyösen EPDk polimerjéből van kialakítva, és (iliJ az adagoiékamra felülefkezelve van kiképezve annak érdekében, hogy a készítmény felé eső felülete flüorozotf felület légyen.

Ezenfelül a találmány értelmében aóagolőszelepet doigoztnnk ki, valamint annak használatát, amely alkalmas: gyógyászati, aerosol <-Α készítmények ktaiagoiasdra, ahol is az adagolószelepnek egy aöagol-őksmrsja van, és ennek egy felső ss égy alsó tcrcvo alátété, valamint egy szeiepszára tan, amely adagoiészeiepre as jellemző, hegy legalább az egyik tömítés előnyösen S?DM polinerjéböl van kialakítva és az adagolokamrának a készítmény fele eső: felülete egy fiuorosott felület,

Az 1, ábra á találmány szerint hasznosítható példaként 1 adagolászelepet mutat, amelynek 1 szeiepteste van, amely perémezéé seo ^e revei ; bntvL yj” ' < gzi tv<~<, ts smz ' y ütni

K> {nem ábrázolt) tartály nyakara vas ráültetve, és közöttük jól ismert módon 3 tömítőgyűrű {tartályzömifás; helyezkedik el.

Az 1. szeleprest első részében 4 adagoló kamra van kialakítva, felső részén 5 mintavevő kamra van kiképezve, amely egyúttal 6 visszatérítő rúgó számára egy befogsdóházat képez. A i adagolókamra legalább részben finorozott polimerből van kialakítva és/vagy iiucrczott bevonattal van ellárva a találmány értelmében. A tartály leírása kapcsán alkalmazott felső” és alsó megjelölések a használati helyzetre vonatkoznak, mikoris a tartály nyaka ás a szelep a tartály alsó vagon helyezkedik el, és megegyezik a szelep

1. ábrán bemutatott nelytétévei. Az 1 szelepteót belsejében 7 szeiepszár helyezkedik el, amelynek § része egy alsó 9 szártőmitésan és 2: peremen át kinyúlik á szelepen kívülre. A szár S részében beiül egy tengelyirányú vagy hosszirányú 10 csatorna van kiképezve, amely a 7 szelepszár külső végénél nyitott, továbbá egy sugárirányú 11 járattal van közlekedő kapcsolatban.

A 7 szelepszár felső részének akkora az átmérője, hogy el tud csúszni egy felső iá szártömitésben kialakított nyflásor, de tömitetten kapcsolódik ezen nyilas széléhez, A felső 12 szári: ámítás az 1 szsleptestben kialakított 13 vállra támaszkodik és helyzetét az .50 alsó és felső részek között 14 hüvely rögzíti és ez határolja az alsó 9 szár tömi fás és a felső 1.2 szártöísitás között a é adagoló·kamrát. A 7 szelepszárban 17 járat van kialakítva, amely a 7 szelepssárnak «ζ ábrán bemutatott, nem .működő helyzetében közlekedő kapcsolatot létesít a 4 adagolokomra és az 5 mintavevő iámra között, és 52 utóbbi közlekedő kapcsolatban van az 1 szeleptést oldalában kialakított IS nyíláson át a tartály belső teréve 1.

-A 7 szelepszárat a £ visszatéri tő rugó lefelé, nem működő helyzetbe feszíti, és ebben a helyzetben a 7 szelepe záron kialakított i? vall néki támaszkobak az alsó 9 szártömitősnek. Az 1... ábrán bemafatott nem működe- helyzetben a 17 váll az alsó 9 szétfőnitérnek támaszkodik, mikor a sngárirányá 11 járat az: alsó 9 ízziirtömités alatt nyitott állapotban van,, és ezáltal a lö csatorna el van zárva a 4 aöagolókanrától, és igy az abban leve szmszpenzíó nem töd kiszabadulni.

Az 1. szel estest körül, a £ nyílás alatt agy sugárirányban ;0 allé, ”U”-alaké keresztmetszettel kiképzett IS gyűrű helyezkedik ei, amely az 1 szeieptast körül egy 19 vályúit képez. Amint az 1. ábráról látható, az I gyűrű különálló alkatrészként van kiképezve, és egy gyűrű alakban érintkező; belső pereme van, amelynek átmérője alkalmán, hogy sarlódé illesztéssel kapcsolódjon az 1 szelepfest felső részére, és a 18 gyűrű a iv nyíl*? ^latt 1? va'*:?

támaszkodik. A lő gyűrű azonban másképpen, az 1 szeleptesttel egy Ősrabböl öntött részként is kialakítható.

Az. eszköz használatihoz a tartályt először fel kell rázni a benne levő ssuszpenzió homogéni rálásd céljából.. öze zár; a felhasználó a 7 szelepe:zárat a 6 visszatérítő rugó ellenében megnyomja. A 7 szeíepszár benyomásakor a 15 járat mindkét, vége a felső 12 szartömítésnek a 4 adagolókamrával átellenes oldalár·?, kerül. Ezáltal a finorozott 4 adagoiökamra belsejében egy kimért. adag marad vissza, A 7 szelepszár további nyomásának hatására a sugár irányé 11 járat beisjnt a 4 adagoiőkamrába, miközben a felső 12 szár tömítés a 7 szelepsrarner k-e^-u. romit, itallal a kimért adag a: sugár.irányú il járaton és a kimenő 17 csatornán át tud távozni,

A 7 szelepszárat elengedve azt a 5 visszátérite rugó ereje visszatéríti az ábrázolt helyzetbe. Ilyenkor a 15 járat ismét közlekedő kapcsolatot létesít a 4 adagélőkamra és az 5 mintavevő kamra között. Ennek megfelelően ilyenkor a kamrából nyomás alatt folyadék áramlik át a_: 28 nyilason, a. 15 járaton és feltölti a. 4 adagoldkamrát,

A 2. ábra egy másféle képet mutat egy olyan szelepről, amely 3

3$ tömitö alátétet, alsó és felső 9 és 12 szártömitésekef tartalmaz.

A találmányt a továbbiakban az alábbi nem korlátozó jellegű példa kaptaár· ismertetjük részleteibe···, amely a találmány szemléltetésére szolgái,

Példa

Hinta készítése

Dózis inba iátort készítettünk, amelynek doboza alumínium es ?TFS/PSS polimer keverék bevonattal volt ellátva, amint azt a: WO 95/32155 dókámenzom. ismerteti, és a tartály Sespak gyártmányú szeleppel zártak le, amely szelep valamennyi tömítése

ÍO (összehasonlítás céljából; hagyományos nit.rilgtmrbói vagy (a. találmány szerint) E?bM polimerből. volt kialakítva, továbbá adagolókamraja FBI anyagból készült és .felületét hagyományos módon alakítottak ki vagy sefületkezelés során C_;_pperilnöralkán anyaggal vöhttik be piazmaivvei történő kezelés segítségévei. A dózisinhalátor adatait az 1-5. táblázatokban tüntettük tel, széniéiül az altmlnium dobozok 4,2 rag szaimeteroixinafoátot és g HFai34a haj tógázt tartalmazó gyógyászati aerosol készítményt tarta imaztak,

Mindegyik eszközt 40ⁿű hőmérsékleten és lói relatív nedvességtartalom mellett zároltuk, hacsak más adatokat nem adtunk meg.

Módszer szalmeterol-zlnaioátot és HFAI34a ha j t égá z t t art alma Π dg z 1 s i nn a 1 á f o r o k összes... gyógyszertartalmának (TDC~totál dtag;

oo η t e nt_ me ghat ár ozásár a

Minden egyes dózisinhalátor dobozát (használat előtt;

szárazjégből és Metanolból készitett xagy&sztófceveréfcbet kb. 5 percig hűtöttük, majd ezután megszorítva a szelepegységet, megtekerő csővágó segítségévei eitavolitottuk. A tartály tartalmát mennyiség szerint egy ismert térfogatú befogadóba (vagy befogadókba; helyeztük

A? át, majd a tartályt, szelepet és a szelep alkatrészeit mennyiség szerint mostak. A tartály tartalmát és az ehhez tartozó kimosott anyagokat kombinálva nagy nyomású folyadékkromatográfiás metsz-: r ο.;·.. kiértékeltük, és krszsmitottuk a teljes gyógyszer tartalmat, Λ teljes gyógyszertartalom: értékek a vártnál kisebbek voltak, amiből az következik, hogy a gyógyszert a szelep alkatrészei megkötötték.

A tartály átlagos tartalma, a dobozban levő készítmény tömegé a töregkülönbség utján szásítva.

A dózis és EGA ertex. mégha térő zés ának mécs sete

Minden egyek * it_i3x működtető készülékbe helyeztünk és négy léverét kilövellve beüzemeltünk, ezután egy Andersen-féie kaszkád impaktorbs. ház lövetek ;.rányir.or.tunk, majd m impa kt ere ke t a mennyiségekre ügyelve kimostuk, és a. ierakődott gyógyszer mennyiségét a möséfolyadék nagy nyomású folyadékkromatogrᣠlés elemzése, útján magba társz tűk.

Esen adatokból kiszámítottuk a kiadott dózist (a kaszkád rmpaktoron lerakódott gyógyszer mennyiségének összegét) es aa FPM értéket ía kaszkád impaktor 3., 4. és 5. fokozatában Ierakődott gyógyszer összegét) kiszárítottuk, As EPM vártnál kisebb értékes á kővetkező okok közül, eggyel vsgy többel magyarázhatók: ii) megró tödés vagy abszorpció, (l.i) lerakódás vagy 11.1.1} s semosonöve kedés.

IS Az átlagos kiadagolt. dózist három kiadagoit dózis átlaga alapjan határoztuk mag, A leadott ΙΕΡΑ adat adja meg a készüléken k i vü 1 i dö zi s nagy sását..

Szemmel történő ellenőrzés során, azt figyel bük meg, hogy á lu^C hőmérsékleten és 201 relativ nedvességtartalom mai lett tarolt 20 hagyományú s do zis inbal át örökből ( vagyis ni t r 1 iyuni bői kés. z it et t tömítésekkel és szokásos adagoiőkamrával ellátott (az 1, táblázatban számi éltetett) dőzisinhalátorokból) kinyert gyógyszer hatóanyag megjelenése egyforma 5 volt és látszólag nem változott a kezdő időponttól számítva. A ŐŐ'G hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom mellett tárolt hagyományos dőzIsinhalátorok esetében azonban a gyógyszer anyagának megjelenése megkülönböztethetően kristályos volt, ami bizonyos mértékű oldódást és ujrakr1stá1yosodást jelee11,

Az 1. táblázat maratja a éö^cC hőmérsékleten, lót relatív 30 nedvességtartalom, valamint 4S°C hőmérsékleten, 20% reaitiv nedvességtartalom, mellett tárolt hagyományos dőzislnhalátorok TPC értékeit. Az előbbi eserbeo ha TóC értéke a kezdő időponthoz képest lényegesen kisebb, volt, de kisebb volt a kis nedvességtartalom mellett történő tároláshoz viszonyítva is.

A 2. ábra hagyományos íkontroli) dó zis inhalátor által kiadott:

dózist mutatja, amely 40 ^:'G hőmérsékisren és 711 relatív nedvesságtárhalom melletti tároláskor csökken, A csökkenés rendje tőr íiyilváuvalő: a 6/7 hónapos időpontnál.- Nem. figyelhető meg ilyen vél tozá s ο X vau dózi s inbalá torok esetében, amelye kne k va lameiy cömitőeieme EPDM polimerből· késéül·. Ez a változás jelentkezhet plazmával kezelt adago iá kamráva l ellátott dozisinhaiárorok esetében is, ha azonban jelentkezik, akkor et á váltózás nem olyan hangsúlyos, mint hagyományos dózis,inhalátorok eset-ében.

Kiké

A nitriigumi tömilesekkel kialakitotfc hagyományos dózi,sinhalátorok Mert adatai jelentős csökkenést mutatnak 45^eC hőmérsékleten ás 721% relatív nodvességtarfaiom melletti tárolás esetén. Azonfelül, hogy ez olyan dózis inhalátorok esetében, amelyek valamennyi tömítése BFDrt polimerbei van, as indulási idopontoan is nagyobb az értékük, a változás la észrevehetően csökken. .A plazmával kezelt, adagoiökamzát tartalmazó dözisínhalátor adatai valöszinüleg arra arainak, hogy a Fárt iuduiö értéke magasabb:, mint akár a kontroli dözisínhalátor, akár az EPDM polimer dözisinhalázor esetében. Az adatok azonban arra is utalnak, hogy ez az érték 4ö°C hőmérsékletű és 75% .reiativ nedvességtartalom melletti tárolás esetén csökken, de nem annyira, jaint a hagyományos dőzisinhalátorok esetében megfigyelhető csökkenés.

A 3. táblázat adatai alátámasztjak a 2. táblázatból kivehető változásokat.

A. 4. táblázat adatai a zt mutatják, hogy a előnyösen EEDM: polimerjéből készített tömitésekkei ellátott, valamint fluorozott f~. laktól -- .ο'e t ? '» o c* at U.lali.Jj dőzisinhalátorok a kiadott dózis pg egységben mérhető növekedését okozzák és gyakorlatilag ki küszöbölik a kiadott dózis csökkenését, amely egyébként megfigyelhető a termék tárolása után, különösen ekkor, he a tárolás nagy nedvességtartalmú körülmények kozott történik, ugyanakkor azzal egyidejűleg kisebbé válik az EFM érték meg figyéihe tő csökkenése a hagyományos dózis inhalatorékhoa viszonyítva, vagy átokhoz viszonyítva, amolyöknel mindkét tömítés előnyösen EPDM polimerjéből készül, vagy fluorozott felülettel k 1 képzet t adagoiokamráj a van.

Az 5. ábra adatai alátámasztják a é. táblázatból magiigyaihenő változásokat.

A é. és S. táblázatba foglalt adatok meghatárazásához használt Andersen-féio kaszkád: Ímpaktör torkolati darabja DSű tlpusu volt.

- ο ο

Emiatt az adatokat ugyan a 2. és 3, táblázat kapósán ismertetett módszer -;zs,’·-' nyertük, azonban közvetlenül nem hazord.attetők össze az utóbbi adatokkal, zrkoris a Glaxo kelogzie vég á i t a 1. g y á r t o t1. torkol atst kasza á 11 a n k.

á t áblázat okból levonható az a következtetés, hogy az EtDM tömítéseket és a finorozott felülettel kiképzett a da g o ló kamra,· valamint szemosés gyógyszerből képzett gyógyászati earosol készítményt, különösen cseppfolyósított ÜFA haj tóanyagban levő 3zalnetercd.---xirafoáioz tartalmazó öőzisinhalátorok alkalmazása azt

;) eredményezi, :vgy a készítmény stabilitása növekszik mind a fogsor 3 >s u _ís írfa sto-)-' ο-', islnd az EDPüS tömi réseket vagy plazmával vagy plazma segitségével. flűorozott bevonattuk bevont adagolókamrával ellátott dőzisinha.lát.orokhoz képest.

Claims (16)

1. SAABADALN1 IGÉNYPONTOK

   1. Tartály, amely adagoiőkanrávai ellátott adagol ©szeleppel lezárt dobost tartalmaz, amelyben gyógyászati aerosoi készítmény van, amely készítmény előnyösen a következő ben z ahevő két fa rtalpazsa:

   (A? szemcsés szalmeteroi-ninztföát, kívánt esetben fTutikazon.-propionát-tál kombinálva, ·; B S cseppfolyós it ott haj főgázban s ζυs zpendé i va, amely baj tőgéz 1,1,1,2,3,3,3-hefzafluor-n-propánt, 1,1,1, 2tstrafluoretánt, vagy ezek keverékét tartalmazza, továbbá a készítmény felületaktív anyagtól és a oseppfolyősitott ha jt.őgá.znál nagyobb polari tású összetevőktől mentes, azzal jellemezve, hogy az adagol ős zeiep egy vagy több előnyösen TASM polimerjéből kialakított tömítő alátétet (3-, 3, 12? tartalmaz, ahol az egyik egy olyan tömi tő aiar.ee -3?, amely az adagolőszelep ás a doboz közötti tömítésre van kiképezve, 'továbbá az. adagoló kamrának Í4) a készítmény felé eső felülete f1korο ζ o 11 féldlet.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a. cseppfolyósltott hajtőgáz 1,1,1,2-tefrafluoretán.
3. 3. Az. 1. vagy 2. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy az egyetlen gyógyszer szaz.zeterol-xiraíoát.

   1, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tartály, ahol az adsgolőrzelepnek felső és alsó tönltő alátéttel ellátott adagolökaimrá ja és szelepszára van, azzal jellemezve, hogy további két tösiltő alátét iá, 12? az adagoiőszeiep felső és alsó tömitő alátétet ír, 12; képezi,
4. 5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, bogy az adagolokomra i4s műanyagból van kialakítva.

   á. Az 5. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a műanyag nylon, ?37 vagy acetál.
5. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jeilemézve, hogy adagolőkam.ra {4J készítmény felé eső, fi no r ο ζ o 1.1 fel u let. e f e 1 hi et. ke z e 1 és s e 1 van k i a 1 a k í t va,

   35 S. A 7.. igénypont szerinti tartály, aszal jellemezve, hogy a felületkesaléssel felvitt bevonat plazmával felvitt fe. icperf iuoralkán bevonat.
6. 9. Az 5. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, fogy az adagoló kamra. fe anyaga a következő anyátokat tzrtalnazr osororvbol van kiválasztva:: polietiléntetr a fluoré ti lén, póiivinii-dlénfluorld, pol 1 -per fluor alkoxial kán, pol 1-klórt rif Inőretálén, fluorozott poriét!IΑήρ ο1ipropiáén, por i tet ra fIno r et i1én é s po lI-per flu o r-a1kexiáikán kopoiirrfee, poii-tótra £ luoretiién és pol i-hexa fluor-prop izén kopolimerje, pol i~v±ni! dién-rluorid és poii-hexafIuor-propi lén kopoltmerjo, poii-tatrsfluor-etiléb és poii-por fiuor{propiivlnil-étér), poli-tstrafluor-etilennek poiihexaf inorpropilennek és poli-vini lóién- fi uoridea k a keveréke továbbá ezen anyagok keveréke ás kombináoiéi.
7. 10. Άζ 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy az adagolókamra (4) fémből. van kialakítva,
8. 11. A 10. Igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a fér: alumínium vagy rozsdamentes acél,
9. 12. A lö. vagy 11, igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, ángy az adagolőkamra léi készítmény felé -ásó, fluorozott felülete felületkese léssel van kiképezve.

   I. 3. A 12. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a felületkezelés során finorozott szénhrdrogén polimer bevonattal, kívánt esetben nem fluorozott szénnldrogén polimerrel kombinálva vau ellátva.

   Ii. A 11. vsgy 13, igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a fluorozott szénhidrogén polimer SS2 és éllé közül van kiválasztva..
10. 15, Az 12-ii. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a bevonat anyaga SES.

    IS. Az 12-14. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a bevonat anyaga hifi és ÁSS keveréke..

    II. Az l-lu. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a doboz alumíniumból van kialakítva.

    ·; fc:

    IS. A 17, igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hegy a doboznak a készítmény foké eső finorozott felülete £elüietkezeiéssel van kiképezve.

    11. A 17. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a doboz ielölctkezeléss során finorozott szénhidrogén polimer bevonattal, kívánt esetben ne® fiaorozott szénhidrogén polimerrel kombinálva van ellátva.
11. 20, A IS- vagy 12. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a fioorozotr szénhidrogén polimer ikP és áPFn közül van kiválasztva.
12. 21. A ÍS-20. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a bevonat anyaga PÉP.
13. 22. A 18:-20. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a bevonat anyaga PTPE és PES keveréke.
14. 23, Csomag, amely dózis inba iát orr tartalmaz hajlékony cm <ol na v, =v;ca 7^-< a, =τ a h.jto s_ lényegében áthatolhatő, és a légköri nedvesség behatolásával sremben lényegében áthatolhatatlan anyagból van kialakítva, azzal jellemezve, hogy a dózisinhalátor az i-22. igénypontok, bármelyike szerinti tartállyal van ellátva, és ahhoz megfelelő irányító eszközzel van illesztve,
15. 24. A ii. igénypont szerinti csomag, azzal jellemezve, hogy a hajlékony burkolóanyag benne elhelyezett száritőképes anyagot is tartalmaz.
16. 25, A 24. igénypont szerinti csomag, azzal jellemezve, hogy a doboz benne elhelyezett, száritóképes anyagot tartalmaz.