KR20060067922A

KR20060067922A - 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제

Info

Publication number: KR20060067922A
Application number: KR1020057022993A
Authority: KR
Inventors: 히로미츠 요시다; 히데키 이토
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-08
Publication date: 2006-06-20
Also published as: AR044493A1; EP1632208A4; RU2005141549A; JP3823212B2; WO2004110335A1; BRPI0411385A; CN1805725A; JPWO2004110335A1; EP1632208A1; CA2528841A1; MXPA05013324A; TW200504192A; US20060124903A1; AU2004246930A1

Abstract

마크로라이드계 화합물(예를 들면, 타크로리무스)을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제에 있어서는, 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료의 종류에 따라서는 주약인 마크로라이드계 화합물이 상기 밸브부를 구성하는 수지에 일부 일부흡착되고, 에어로졸 제제를 보관하는 경우에, 에어로졸 조성물의 조성이 경시변화 하여, 에어로졸 조성물에 차지하는 주약의 비율이 작아지는 문제가 있었다. 본 발명은 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제에 있어서, 이 봉입용기의 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료로서, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌 혹은 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택하는 것에 의해 상기 과제를 해결하였다.

Description

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제{AEROSOL PREPARATION COMPRISING SEALED CONTAINER AND ENCLOSED THEREIN AEROSOL COMPOSITION CONTAINING MACROLIDE COMPOUND}

본 발명은, 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제에 관한 것이다.

종래, 라파마이신, 타크로리무스, 아스코마이신 등의 스트렙토마이세스(Streptomyces)속의 미생물이 산출하는 마크로라이드계 화합물이나 그 유사체 및 이들의 유도체가 알려져 있다. 마크로라이드계 화합물은 대환상 락톤이며, 환의 원수가 12 또는 그 이상의 화합물의 총칭이다. 마크로라이드계 화합물의 바람직한 하나의 예로서는 트리사이클로 화합물 및 그 의약으로서 허용되는 염을 들 수 있다.

이러한 트리사이클로 화합물 및 라파마이신 및 그 유도체는 유사의 기본골격, 즉 트리사이클로마크로라이드 골격과 적어도 하나의 유사의 생물학적 특성(예를 들면, 면역억제작용)을 갖는다.

또, 의료용 에어로졸 제제(본 명세서에 있어서의 에어로졸 제제는 에어로졸 조성물과, 상기 에어로졸 조성물을 봉입하는 봉입용기를 합친 것으로 한다.)는 예를 들면, 기관지 천식 발작의 처치를 위한 수용자의 기도 속으로 미세화한 형태의 의약 활성 화합물을 흡기와 함께 전달하기 위해서 적합한 약물송달 시스템, 소위 흡입용 제제로서 의약의 분야에서 널리 이용되고 있다.

그리고 상기 의료용 에어로졸 제제에 이용되는 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물의 일례로서, 타크로리무스를 주약으로 함유하고, 기타 필요에 따라 중쇄 지방산 트리글리셀라이드(포화 지방산 〔CH3(CH2)nCOOH;n=4∼10〕의 트리글리셀라이드)로 구성되는 윤활제나, 액화 하이드로플루오로알칸(예를 들면 HFA-134a)으로 구성되는 분사제 등을 함유하는 에어로졸 조성물의 기술은 공지가 되어 있다. 예를 들면 국제공개 제97/010806호 팸플릿에 기재된 바와 같다.

이러한 에어로졸 조성물을 봉입하기 위한 봉입용기의 구체적인 예로서는, 정량 분무식 흡입기(Metered Dose Inhaler; MDI) 등을 들 수 있다. 이 정량 분무식 흡입기는 주로 용기부와, 커버부와, 밸브부로 구성되며, 이 밸브부는 커버부와 용기부의 접촉 부위나 커버부와 밸브부의 접촉 부위에 있어서 에어로졸 조성물이 외부에 새는 것을 방지하는 개스킷(패킹)로서의 기능(이 기능을 달성하기 위한 밸브부의 구조부분을 「개스킷」이라고 부른다. 청구범위의 기재에 있어서도 동일하다.)과, 사용시에 이 에어로졸 조성물을 봉입용기 외로 정량 분무하는 기능을 겸하고 있다. 예를 들면 국제공개 제99/043575호 팸플릿에 기재된 바와 같다.

상기 정량 분무식 흡입기의 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료로서는 통상, 수지재료가 자주 사용되지만, 상기 타크로리무스를 포함하는 마크로라이드계 화합물을 주약으로 함유하는 에어로졸 조성물을 정량 분무식 흡입기에 봉입하는 것에 의해 에어로졸 제제를 조제하면, 이 마크로라이드계 화합물이 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 수지재료에 일부 흡착(수착(收着)의 경우를 포함한다.)되는 경우가 있다는 것이 확실해졌다. 이것은 상기 에어로졸 조성물을 정량 분무식 흡입기에 봉입한 상태로 보관하는 경우에, 이 정량 분무식 흡입기 내에서 에어로졸 조성물의 조성이 경시 변화하고, 에어로졸 조성물에 차지하는 주약의 비율이 작아질 가능성이 있다는 것을 시사하는 것이다. 특히, 초기 상태(봉입용기에 봉입된 시점)에서의 주약의 농도가 작은(농도가 낮은) 에어로졸 조성물의 경우에 있어서는, 주약이 밸브부의 「개스킷」에 흡착되는 것에 의한 주약의 함유량 저하(농도저하)가 커다란 문제가 된다.

본 발명은 이상과 같은 상황을 감안하여, 마크로라이드계 화합물(예를 들면, 타크로리무스)을 함유하는 에어로졸 조성물을 그 조성을 경시변화시키지 않고 장기간 보관 가능하게 하는 에어로졸 제제를 제공하는 것이다.

본 발명이 해결하려고 하는 과제는 이상과 같고, 다음에 이 과제를 해결하기 위한 수단을 설명한다.

상기 과제를 해결하기 위해서는 「개스킷」을 구성하는 재료의 선택이 긴요하다.

우선, 마크로라이드계 화합물(예를 들면, 타크로리무스)을 흡착하지 않는(더욱 엄밀하게는 마크로라이드계 화합물의 흡착량이 매우 작은) 재료를 선택하는 것이 필요하다.

또, 「개스킷」이 밸브부에 있어서 담당하는 역할이라는 면에서, 일정한 강도와 일정한 유연성을 겸비하는 재료를 선택하는 것도 필요하다. 요구되는 「강도」와 「유연성」의 밸런스는 밸브부의 구조상 「개스킷」이 차지하는 부분에 따라서도, 적당하게 조정해야 할 필요가 있다.

이러한 관점에서, 마크로라이드계 화합물(예를 들면, 타크로리무스)을 주약으로 함유하는 에어로졸 조성물을 봉입용기에 봉입하는 것에 의해 조제되는 에어로졸 제제에 적합한 「개스킷」구성 재료를 탐색하고, 이하의 구성을 가지는 에어로졸 제제가 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하였다.

「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제에 있어서,

이 봉입용기의 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료로서 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택한 것인 에어로졸 제제.」

도 1은 미사용 시에 있어서의 정량 분무식 흡입기의 측면단면도이다.

도 2는 사용시에 있어서의 정량 분무식 흡입기의 측면단면도이다.

도 3은 수지재료의 종류와 이 수지재료로의 에어로졸 조성물 중의 주약의 흡착성의 관계를 도시한 도면이다.

도 4는 에어로졸 제제 정치 시에 있어서의 에어로졸 조성물 중의 주약 잔존율의 경시변화를 도시한 도면이다.

이하, 본 발명의 에어로졸 제제에 대해서 상세하게 설명한다.

상기 「개스킷」을 구성하는 각 수지재료에 대해서, 바람직한 것을 구체적인 예로서 열거하면 이하와 같다. 또, 본 출원에 있어서의 「수지재료」는 고무, 플라스틱 및 열가소성 엘라스토머를 포함하는 고분자 재료를 의미하는 것으로 한다. 또, 후술하는 수지재료의 구체예로서, 열화 방지, 물성개량 등을 위한 고분자 재료분야에서 통상 사용되는 첨가제(예를 들면, 가공 안정화제(구체예로는 Irgafos(상표; 치바 스페셜리티 케미컬 홀딩 인코퍼레이티드사 제품) 168, Irgafos P-EPQ, 등), 자외선 흡수제(구체예로는 Chimassorb(상표; 치바 스페셜리티 케미컬 홀딩 인코퍼레이티드사 제품) 81, Tinuvin(상표; 치바 스페셜리티 케미컬 홀딩 인코퍼레이티드사 제품) 213, Sumisorb(상표; 스미토모화학공업제) 400, 등), 산화방지제(구체예로는 Sumilizer(상표; 스미토모화학공업제) GA80, Irganox(상표; 치바 스페셜리티 케미컬 홀딩 인코퍼레이티드사 제품) 245, Irganox B215, 등), 등)을 첨가한 것도 본 발명의 범위의 것이다.

「부틸 고무」: 불포화도(이소프렌 양)가 0.6∼2.5몰%인 부틸 고무, 예를 들, Valois사 코드번호 540 등

「에틸렌프로필렌 고무」: 프로필렌 함량이 15∼50몰%인 에틸렌프로필렌 고무; 또는, 에틸렌프로필렌 고무에 소량의 제 3성분으로서 5-에틸리덴-2-노르보넨, 1,4-헥사디엔, 디사이클로펜타디엔 등을 중합한 에티렌프로필렌디엔 고무, 예를 들면, Valois사 코드번호 808 등

「클로로프렌 고무」: 유황변성 타입, 비유황변성 타입 또는 고결정화 타입의 클로로프렌 고무, 예를 들면, 네오프렌(상표; Du Pont사 제품), Valois사 코드번호210B 등

「폴리에틸렌」: 저밀도, 중밀도 또는 고밀도 폴리에틸렌, 예를 들면, Hostalen(상표; Bassel Polyolefine사 제품) 등

「폴리부틸렌테레프탈레이트」: 테트라메틸렌글리콜(1,4부탄디올)과 테레프탈산 또는 테레프탈산 디메틸과의 중축합으로 합성된 폴리부틸렌테레프탈레이트, 예를 들면, Valox(상표; General Electric plastics사 제품) 등

「폴리아세탈」: 호모폴리머 타입(폴리옥시메틸렌) 또는 코폴리머 타입의 폴리아세탈, 예를 들면, Delrin(상표; Du Pont사 제품), Kematal(상표; Ticona사 제품) 등

「폴리아미드」: 나일론6, 나일론12, 나일론11, 나일론610, 나일론612, 나일론66 등의 폴리아미드, 예를 들면, Zytel(상표; Du Pont사 제품)

「폴리테트라플루오르에틸렌」: 닛코쇼카이 코드번호 8070 등

「폴리프로필렌」: ExxonMobil사 제품 PP1013H1 등

「열가소성 엘라스토머」; 소프트 세그먼트로서 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹에서 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무와, 하드 세그먼트로서 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹에서 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물인 열가소성 엘라스토머, 예를 들면, Valois사 코드번호 S8501 등

상기 「개스킷」을 구성하는 수지재료 중, 더 바람직한 것은 이하와 같다.

1) 부틸 고무　

2) 에틸렌프로필렌 고무　

3) 클로로프렌 고무　

4) 소프트 세그먼트로서의 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무 또는 클로로프렌 고무와, 하드 세그먼트로서의 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과의 혼합물인 폴리올레핀계의 열가소성 엘라스토머(특히 바람직하게는, 부틸 고무와 폴리에틸렌과의 혼합비(중량비)가 약 2:3에서 약 3:2의 범위의 혼합물인 폴리올레핀계의 열가소성 엘라스토머)

상기 열가소성 엘라스토머 이외에도, 폴리스틸렌계의 열가소성 엘라스토머(폴리스틸렌과 폴리부타디엔의 혼합물, 폴리스틸렌과 폴리이소프렌의 혼합물 등), 1,2 폴리부타디엔계의 열가소성 엘라스토머(신디오-1,2 폴리부타디엔과 무정형 1,2 폴리부타디엔의 혼합물 등), 폴리올레핀계의 열가소성 엘라스토머(폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 에틸렌·부틸렌 고무의 혼합물 등), 폴리우레탄계의 열가소성 엘라스토머(폴리우레탄과 폴리에스테르의 혼합물, 폴리우레탄과 폴리 에틸의 혼합물 등), 폴리에스테르계의 열가소성 엘라스토머(폴리에스테르와 폴리 에틸의 혼합물 등), 폴리아미드계의 열가소성 엘라스토머(폴리아미드와 폴리에스테르의 혼합물, 폴리아미드와 폴리에틸의 혼합물 등), 염소화 폴리에틸렌계의 열가소성 엘라스토머(블록형 염소화 폴리에틸렌과 랜덤 염소화 폴리에틸렌의 혼합물 등), 폴리 염화 비 닐계의 열가소성 엘라스토머(폴리염화비닐과 비정질 폴리염화비닐의 혼합물 등), 폴리 플루오로 카본계의 열가소성 엘라스토머(불소수지와 불소 고무의 혼합물 등)에 있어서, 마크로라이드계 화합물을 흡착하지 않는(보다 엄밀하게는 마크로라이드계 화합물의 흡착량이 매우 작은) 수지재료에 대해서는, 「개스킷」을 구성하는 재료로서 사용하는 것이 가능하다.

「개스킷」을 구성하는 재료의 선택에 있어서는, 전술한 바와 같이 일정한 강도와 일정한 유연성의 밸럿스를 취할 필요가 있다. 이 관점에서, 밸브부의 구조상 어느 부분을 차지하는 「개스킷」을 구성하는 재료인지도 감안하여 재료를 선택해야 하다.

일반적으로 밸브부를 구성하는 「개스킷」은 이하의 3가지 부분으로 구성된다(단, 이 구성에는 한정되지 않는다.).

(1) 봉입용기의 기밀성(용기부와 커버부의 기밀성)을 확보하기 위한 개스킷 부분, 즉 넥 개스킷 부분

(2) 슬라이딩 부재에 접촉하여 봉입용기의 내부와 정량실을 기밀적으로 구획하는 개스킷 부분, 즉 제 1 개스킷 부분

(3) 슬라이딩 부재에 접촉하여 정량실과 봉입용기의 외부를 기밀적으로 구획하는 개스킷 부분, 즉 제 2 개스킷 부분

여기에서, 정량실은 봉입용기 내의 에어로졸 조성물을 소정량 꺼내기 위한 밸브부의 구성 부분을 말한다. 또 슬라이딩 부재는 봉입용기의 내부로 퇴피하는 방향으로 슬라이딩하여 봉입용기의 내부와 정량실과를 연통하고, 봉입용기의 외부로 돌출하는 방향으로 슬라이딩하여 봉입용기의 외부와 정량실을 연통하여 소정량의 에어로졸 조성물을 외부로 분출하기 위한 밸브부의 구성 부분을 말한다.

본 출원에 있어서 상기 3개의 개스킷 부분을 각각 넥 개스킷 부분, 제 1개스킷 부분, 제 2 개스킷 부분이라고 칭한다.

넥 개스킷 부분은은 봉입용기의 내부 공간인 봉입실의 기밀성을 확보하기 위한 부재이다. 이를 위해서, 넥 개스킷 부분에는 어느 정도의 유연성(소성변형 또는 탄성변형 할 수 있는 것임)을 가지고 용기부나 커버부, 혹은 밸브부를 구성하는 다른 부재와 밀착 가능한 것이 요구된다.

또, 넥 개스킷 부분은 봉입용기의 내부 공간인 봉입실에 충전된 에어로졸 조성물과의 접촉 면적이 크기 때문에, 마크로라이드계 화합물의 흡착이 특히 적은 것이 요구된다.

제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분은 슬라이딩 부재에 기밀적으로 접촉하는 부재이다. 또, 충전량에도 의하지만, 슬라이딩 부재는 봉입용기에 충전되는 에어로졸 조성물을 완전하게 (최후까지) 사용할 때까지 수 백번 정도의 왕복 슬라이딩을 한다.

이를 위해서, 제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분에는 상기 넥 개스킷 부분보다도 더욱 높은 유연성이 요구된다.

또, 제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분에도 마크로라이드계 화합물의 흡착량이 작은 것이 요구되는 것은 말할 필요도 없지만, 제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분은 넥 개스킷 부분과 비교하면 작은 부재이고, 봉입용기에 충전되는 에 어로졸 조성물과의 접촉 면적도 작다. 여기서, 마크로라이드계 화합물의 밸브부를 구성하는 부재에 대한 흡착은 상기 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물과 접촉하는 상기 부재의 표면에서 발생한다고 생각되므로, 표면적이 작은 제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료에 대해서는, 표면적이 큰 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료 만큼 높은 마크로라이드계 화합물의 비흡착성(단위 면적당 마크로라이드계 화합물의 흡착이 적은 것)은 요구되지 않는다.

따라서, 제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료는 높은 유연성을 더욱 중시해서 선택할 수 있다.

이상의 여러가지 조건을 고려하여, 각 개스킷 부분의 특히 바람직한 구성 재료로서의 수지재료를 들자면, 아래와 같다.

넥 개스킷 부분: 부틸 고무(구체적으로는, Valois사 코드번호 540 등을 들 수 있다); 또는, 열가소성 엘라스토머, 더욱 바람직하게는 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합물인 열가소성 엘라스토머, 더 바람직하게는, 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합비(중량비)가 약 2:3에서 약 3:2의 범위의 혼합물인 열가소성 엘라스토머(구체적으로는, Valois사 코드번호 S8501 등을 들 수 있다).

제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분: 부틸 고무(구체적으로는, Valois사 코드번호 540 등을 들 수 있다), 에틸렌프로필렌 고무(구체적으로는, Valois사 코드번호 808 등을 들 수 있다), 또는, 클로로프렌 고무(구체적으로는, 네오프렌(상표; Du Pont사 제품), Valois사 코드번호 210B 등을 들 수 있다); 더욱 바람직하게는, 클로로프렌 고무(구체적으로는, Valois사 코드번호 210B 등을 들 수 있다)

또, 상기 수지재료에의 마크로라이드계 화합물(예를 들면, 타크로리무스)의 흡착을 바람직한 범위내에 한정시킨다는 관점으로부터는, 상기 「개스킷」을 구성하는 수지재료로서,

「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025Wt%; 액량10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료」를 선택하는 것이 특히 바람직하다.

「마크로라이드계 화합물」은 대환상 락톤이며, 환의 구성원자수가 12 또는 그 이상의 화합물의 총칭으로, 본 발명을 실시함에 있어서 특히 바람직한 것으로서는, 타크로리무스, 그 수화물 또는 그 염류를 들 수 있다.

「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물」은 주약으로서 마크로라이드계 화합물(바람직하게는, 타크로리무스), 분사제로서 액화 하이드로플루오로알칸을 함유하는 에어로졸 조성물을 들 수 있다. 적당하게, 중쇄 지방산 트리글리셀라이드 등의 윤활제를 함유시킬 수 있다. 중쇄 지방산 트리글리셀라이드의 구체적인 예로서는, 미구리올(상표; 사소루사 제품), 파나세토(상표; 일본유지사 제품), 코코나드(상표; 카오사 제품), 밀리톨(상표; 헨켈카쿠수이사 제품)GM, ODO(상표; 닛신제유사 제품)등의 시판품을 들 수 있다.

「액화 하이드로플루오로알칸」은 HFA-134a, HFA-227 등을 들 수 있다. 이것들은 각각 단독으로 또는, 혼합해서 사용할 수 있다. 이 액화 하이드로플루오로알 칸을 이용해서 에어로졸 조성물을 조제하는 경우, 이 액화 하이드로플루오로알칸에 용해할 수 있는 타크로리무스의 함유량은 최대로 0.15wt% 정도이다.

「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물」은 해당 분야에서의 통상의 방법에 의해 조제할 수 있다.

「밸브부」는 해당 분야에서 통상 사용되는 것을 이용할 수 있지만, 정량 분무식 흡입기를 위한 것이 바람직하다.

또, 「밸브부」는 전술한 「개스킷」 및 슬라이딩 부재, 후술할 정량 챔버 부재, 하우징 및 프로텍션링을 구성부재로서 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제」의 기타 구성 부분에 대해서는 당업자는 당분야의 기술상식에 의거하여 적당하게 조제할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시 형태를 이하에 예시한다. 단, 본 발명의 실시 형태가 이것들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 마크로라이드계 화합물이 타크로리무스 또는 그 수화물인 것이 바람직하다.

특히, 상기 타크로리무스 또는 그 수화물의 에어로졸 조성물에 있어서의 함유량이 0.15wt% 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 에어로졸 조성물이 액화 하이드로플루오로알칸을 함유하는 것이 바람직하다.

특히, 상기 액화 하이드로플루오로알칸이 HFA-134a, HFA-227 또는 그것들의 혼합물인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 에어로졸 조성물이 중쇄 지방산 트리글리셀라이드를 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 봉입용기가 정량 분무식 흡입기인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 「개스킷」을 구성하는 재료가 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 또는 열가소성 엘라스토머에서 선택된 1종류 또는 복수 종류의 수지재료인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 「개스킷」을 구성하는 재료의 적어도 하나가 열가소성 엘라스토머이고,

이 열가소성 엘라스토머가,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무 혹은 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무와,

폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 혹은 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹에서 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물인 것이 바람직하다.

특히, 이 열가소성 엘라스토머가 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합물인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 「개스킷」을 구성하는 적어도 1개의 재료로서, 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 「개스킷」이,

봉입용기의 기밀성을 확보하기 위한 넥 개스킷 부분을 구비하고,

상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료로서,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌 혹은 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수종류의 수지재료를 선택한 것이 바람직하다.

특히, 상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무 혹은 열가소성 엘라스토머인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 혹은 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무와,

폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 혹은 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수종류의 플라스틱의 혼합물인 열가소성 엘라스토머인 것이 바람직하다.

특히, 상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가, 부틸 고무와 폴리에틸렌과의 혼합물인 열가소성 엘라스토머인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 넥 개스킷 부분을 구성하는 적어도 1개의 재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔용량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 밸브부가,

봉입용기 내의 에어로졸 조성물을 소정량 꺼내기 위한 정량실과,

봉입용기의 내부로 퇴피하는 방향으로 슬라이딩하여 봉입용기의 내부와 정량실을 연통하고, 봉입용기의 외부로 돌출하는 방향으로 슬라이딩하여 봉입용기의 외부와 정량실을 연통하여 소정량의 에어로졸 조성물을 외부로 분출하는 슬라이딩 부재를 구비하는 것이고,

상기 밸브부의 「개스킷」이,

봉입용기의 기밀성을 확보하기 위한 넥 개스킷 부분과,

슬라이딩 부재에 접촉하여 봉입용기의 내부와 정량실을 기밀적으로 구획하는 제 1 개스킷 부분과,

슬라이딩 부재에 접촉하여 정량실과 봉입용기의 외부를 기밀적으로 구획하는 제 2 개스킷 부분을 구비하고,

이 넥 개스킷 부분, 제 1 개스킷 부분, 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재 료로서, 각각 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수종류의 수지재료를 선택한 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가,

폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 혹은 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물인 열가소성 엘라스토머이고,

제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무 또는 클로로프렌 고무인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합물인 열가소성 엘라스토머이고,

제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료가 클로로프렌 고무인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 넥 개스킷 부분, 제 1 개스킷 부분, 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 적어도 1개의 재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 밸브부가 정량 챔버 부재, 슬라이딩 부재 및 하우징을 구비하는 것으로, 상기 정량 챔버 부재, 슬라이딩 부재 및 하우징을 구성하는 재료의 적어도 하나가 수지재료인 경우에,

이 수지재료로서는 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 혹은 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택한 것이 바람직하다.

특히, 이 수지재료로서, 폴리부틸렌테레프탈레이트를 선택한 것이 바람직하다.

또, 이 수지재료로서,

본 발명에 따른 밸브부가 프로텍션링을 구비하는 것으로, 이 프로텍션링을 구성하는 수지재료가 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 혹은 폴리프로필렌인 것이 바람직하다.

특히, 이 수지재료가 폴리에틸렌 또는 폴리아미드인 것이 바람직하다.

또, 이 수지재료로서,

본 발명의 「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제」는 에어로졸 제제 중의 에어로졸 조성물의 조성이 실질적으로 경시변화하지 않고, 의약품으로서의 품질을 장기간 유지할 수 있다고 하는 효과를 얻을 수 있다.

밸브부의 「개스킷」의 구성 재료를 적당하게 선택한 것에 의해, 상기의 효과가 발생하는 것을 나타내기 위해서, 구체적인 실험 데이터를 후술하는 실시예에서 상세하게 설명한다.

「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제의 구체적인 예」

이하에서는 도 1 및 도 2를 이용하여 본 발명의 「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제」 중, 특히 흡입용 제제의 조제에 바람직한 봉입용기인 정량 분무식 흡입기(1)의 상세한 구성을 본 발 명의 실시의 형태로서 설명한다.

또, 본 발명의 에어로졸 제제는 이하의 실시예에 나타내는 흡입용 제제에 한정되지 않고, 다른 용도의 제제(예를 들면 외용 도포제, 공간 분무제, 내복제 등)로서도 적용 가능하다.

또, 이하의 설명에 있어서는, 편의상 도 1 중의 화살표A의 방향을 「상」으로 한다.

도 1에 나타내는 바와 같이 정량 분무식 흡입기(1)는 주로 용기부(2), 커버부(3), 밸브부(4)로 구성된다.

용기부(2)는 에어로졸 조성물을 봉입하기 위한 정량 분무식 흡입기(1)의 동체를 구성하는 부재로, 하면이 개구되고, 상면이 폐쇄된 대략 원통형상을 나타내고 있다. 본 실시예에서는 용기부(2)는 알루미늄 합금으로 구성되어 있다.

커버부(3)는 에어로졸 조성물을 용기부(2) 내에 충전 후, 밀봉하기 위한 뚜껑으로서의 기능과, 정량 분무식 흡입기(1)에 밸브부(4)를 고정하기 위한 고정 부재로서의 기능을 구비한다.

본 실시예에서는 커버부(3)는 용기부(2)와 같이 알루미늄 합금으로 구성되며, 그 형상은 상면이 개구되고, 하면이 폐쇄된 대략 원통형상이다. 또한 커버부(3)의 하면 중앙부는 하방으로 볼록하게 돌출하여 팽출부(3a)가 형성된다. 커버부(3)의 내측에는 밸브부(4)가 배치되고, 팽출부(3a)를 측방으로부터 코킹 변형시키는 것에 의해, 밸브부(4)가 커버부(3)에 고정된다.

이 팽출부(3a)의 거의 중앙에는 구멍이 뚫려 설치되고, 밸브부(4)를 구성하 는 부재의 하나인 슬라이딩 부재(8)가 이 구멍보다 하방으로 돌출한다. 용기부(2), 커버부(3), 및 밸브부(4)로 둘러 싸여지는 공간인 봉입실(13)에는 예를 들면 타크로리무스를 주약으로 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입된다.

밸브부(4)는 커버부(3)와 용기부(2)의 접촉 부위 및 커버부(3)와 밸브부(4)의 접촉 부위에 있어서 에어로졸 조성물이 외부에 새는 것을 방지하는 개스킷(패킹)로서의 기능과, 사용 시에 상기 에어로졸 조성물을 정량 분무식 흡입기(1)의 외부로 정량 분무하는 기능을 겸하고 있다.

본 실시예에 있어서의 밸브부(4)는 주로 하우징(5), 프로텍션링(6), 넥 개스킷(7), 슬라이딩 부재(8), 탄성부재(9), 정량 챔버 부재(10), 제 1 개스킷(11), 제 2 개스킷(12) 등으로 구성된다.

하우징(5)은 직경이 다른 두개의 원통을 적층한 형상으로, 하우징(5)의 상반부의 직경은 작고, 하우징(5)의 하반부의 직경은 크게 형성된다. 또한 하우징(5)의 최상면은 폐쇄되는 동시에 최하면은 개구되어 있다. 하우징(5)의 상반부의 내부는 탄성실(14)로 되고 있고, 상기 탄성실(14)에는 탄성부재(9)가 배치된다.

하우징(5)의 상반부의 외주면에는 슬릿(5a, 5a, 5a)이 뚫려 설치되고, 이 슬릿(5a, 5a, 5a)에 의해, 탄성실(14)과 에어로졸 조성물이 봉입되어 있는 공간인 봉입실(13)이 연통된다.

프로텍션링(6)은 커버부(3)를 용기부(2)에 삽입하고, 소성변형시켜 에어로졸 조성물을 밀봉할 때에, 용기부(2)가 용기부(2)의 내부를 향해서 소성변형 하지 않도록 보호(지지)하기 위한 부재이다. 본 실시예에 있어서의 프로텍션링(6)은 대략 링 형상의 부재로서 넥 개스킷(7)과 함께 하우징(5)의 상반부에 삽입된다.

넥 개스킷(7)은 정량 분무식 흡입기(1)의 기밀성을 확보하기 위한 부재이고, 본 실시예에서는 대략 중앙에 구멍이 뚫려서 설치된 대략 원반형상으로 형성된다.

커버부(3)의 상부 가장자리부를 용기부(2)의 측면에 주방향(周方向)으로 설치된 오목한 오목부(2a)를 따라서 내측으로 변형시키면, 용기부(2)의 하부 가장자리부가 하방으로 밀려서 넥 개스킷(7) 하면과 커버부(3)의 하면 내벽이 밀착하는 동시에, 용기부(2)의 하부 가장자리부가 넥 개스킷(7)의 상면에 접촉한다.

그리고 넥 개스킷(7)이 탄성변형(또는 소성변형)되고, 넥 개스킷(7)에 뚫려서 설치된 구멍의 단면과 하우징(5)의 하반부의 외주면이 밀착한다. 따라서, 정량 분무식 흡입기(1)의 내부공간인 봉입실(13)의 기밀성이 확보된다.

슬라이딩 부재(8)는 대략 원기둥형상의 부재로서, 하우징(5)에 상하 방향(즉, 정량 분무식 흡입기(1)의 내부로 퇴피하는 방향 및 정량 분무식 흡입기(1)의 외부에 돌출하는 방향)으로 슬라이딩 가능하게 수용된다.

슬라이딩 부재(8)의 측면 중도부에는 주방향으로 돌출한 2곳의 계지부(係止部)(8a, 8b)가 형성된다.

이때, 탄성부재(9)는 하우징(5) 상반부의 내부공간인 탄성실(14)에 수용되고, 슬라이딩 부재(8)의 측면 상부에 형성된 계지부(8a)에 계합(係合)하여 슬라이딩 부재(8)를 하방(즉, 정량 분무식 흡입기(1)의 외부로 돌출하는 방향)으로 가압하고 있다.

하우징(5)의 하반부에는 상방으로부터 하방을 향해서 순차적으로, 제 1 개스 킷(11), 정량 챔버 부재(10) 및 제 2 개스킷(12)이 수용되고, 하우징(5)에 수용된 슬라이딩 부재(8)는 하우징(5)의 하반부를 상하로 관통하고 있다. 그리고 제 1 개스킷(11), 제 2 개스킷(12), 정량 챔버 부재(10), 하우징(5)의 하반부 및 슬라이딩 부재(8)의 외주면으로 둘러 쌓인 공간인 정량실(15)은 정량 분무식 흡입기(1)의 봉입실(13)에 충전된 에어로졸 조성물을 소정량 꺼내기 위한 공간이다.

본 실시예에 있어서의 제 1 개스킷(11) 및 제 2 개스킷(12)은 중앙부에 구멍이 형성된 대략 원반형상의 부재이고, 이 구멍에 슬라이딩 부재(8)가 슬라이딩 가능하게 관통되게 장착된다. 이때, 제 1 개스킷(11) 및 제 2 개스킷(12)은 슬라이딩 부재(8)의 외주면과 기밀적으로 슬라이딩 가능하게 접촉한다.

슬라이딩 부재(8)의 측면 중도부에 형성된 계지부(8b)는 계지부(8a)보다 하방, 또한 정량실(15) 내부가 되는 위치에 형성되어 있다.

탄성부재(9)에 의해 하방으로 가압된 슬라이딩 부재(8)는 도 1에 도시된 미사용시에는, 계지부(8b)가 제 2 개스킷(12)의 상면(정량실(15)에 대향하는 면)에 접촉한 위치에서 정지하고 있다.

슬라이딩 부재(8)에는 연통경로(16) 및 분무 경로(17)가 뚫려서 설치되는 동시에, 슬라이딩 부재(8)의 하부는 커버부(3)의 팽출부(3a)에 뚫려서 설치된 구멍으로부터 하방(즉, 정량 분무식 흡입기(1)의 외부)으로 돌출되어 있다.

연통경로(16)의 상단측의 개구부는 슬라이딩 부재(8)의 외주면에 있어서 도 1에 도시된 미사용시(계지부(8b)가 제 2 개스킷(12)의 상면에 접촉하고, 슬라이딩 부재(8)가 가장 하방으로 슬라이딩하고 있을 때) 및 도 2에 도시된 사용시(슬라이 딩 부재(8)가 상방으로 슬라이딩하고 있을 때)의 어느 경우에도 탄성실(14)에 대향하고 있는 부분(또는 슬라이딩 부재(8)의 상단면)에 설치되어 있다.

연통경로(16)의 하단측의 개구부는 슬라이딩 부재(8)의 외주면에 있어서 도 1에 도시된 미사용 시에는 탄성부재실(14)에 대향하고, 또한, 도 2에 도시된 사용시에는 정량실(15)에 대향하는 부분에 설치되어 있다.

분무 경로(17)의 상단측의 개구부는 슬라이딩 부재(8)의 외주면에 있어서 도1에 도시된 미사용 시에는 정량 분무식 흡입기(1)의 외부로 돌출하고, 또한, 도 2에 도시된 사용시에는 정량실(15)에 대향하는 부분에 설치되어 있다.

분무 경로(17)의 하단측의 개구부는 슬라이딩 부재(8)의 하단면에 설치되어 있으며, 분무구(17a)를 형성하고 있다.

또, 정량실(15)의 용적은 정량 분무식 흡입기(1)로부터 분무되는 1회분의 에어로졸 조성물의 양과 대략 동일하게 구성되어 있다.

이렇게 구성하는 것에 의해, 슬라이딩 부재(8)가 하방으로 슬라이딩하고, 도1에 도시된 미사용 시의 상태가 되면, 정량실(15)은 정량 분무식 흡입기(1)의 외부와 기밀적으로 구획되지만, 연통경로(16)에 의해 정량 분무식 흡입기(1)의 내부 공간인 봉입실(13)과 연통되고 있다. 즉, 미사용 시에는 정량실(15)에 1회분의 분무량이 되는 에어로졸 조성물이 수용되어 있다.

다음에, 슬라이딩 부재(8)가 상방으로 슬라이딩하고, 도 2에 도시된 사용 시의 상태가 되면, 정량실(15)은 봉입실(13)과 기밀적으로 구획되지만, 분무 경로(17)에 의해 정량 분무식 흡입기(1)의 외부와 연통되고 있다.

이때, 정량실(15) 내의 에어로졸 조성물의 압력은 봉입실(13) 내의 에어로졸 조성물의 압력과 거의 동일하고, 대기압보다도 높게 설정되어 있기 때문에, 정량실(15)에 수용되어 있었던 1회분의 분무량이 되는 에어로졸 조성물이 분무구(17a)에서 정량 분무식 흡입기(1)의 외부로 분출된다.

하우징(5) 및 슬라이딩 부재(8)는 밸브부(4)의 구조체인 부재이고, 탄성부재(9)에 의해 가압된다. 또 정량 챔버 부재(10)는 제 1 개스킷(11) 및 제 2 개스킷(12)이 슬라이딩 부재(8)의 슬라이딩에 따라서 움직이지 않도록 지지하는 부재이다. 이를 위해서, 정량 챔버 부재(10), 하우징(5) 및 슬라이딩 부재(8)에는 높은 강도가 요구된다.

또, 타크로리무스를 포함하는 마크로라이드계 화합물의 흡착은 에어로졸 조성물이 접촉하는 부재의 표면에서 발생된다고 생각되지만, 특히, 하우징(5), 슬라이딩 부재(8) 및 프로텍션링(6)은 정량 분무식 흡입기(1)의 내부 공간인 봉입실(13)에 충전된 에어로졸 조성물과의 접촉 면적이 크기 때문에, 마크로라이드계 화합물의 흡착이 특히 적은 것이 요구된다.

따라서, 정량 챔버 부재(10), 하우징(5), 슬라이딩 부재(8) 및 프로텍션링(6)을 구성하는 재료로서, 금속재료, 수지재료 등을 사용할 수 있지만, 수지재료를 사용하는 경우에는, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌 혹은 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택하는 것이 바람직하며, 폴리부틸렌테레프탈레이트를 선택하는 것이 더욱 바람직하다.

예를 들면, 「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39)를 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료」를 선택할 수 있다.

본 실시예의 정량 분무식 흡입기(1)에 있어서는, 밸브부(4)의 「개스킷」(즉, 넥 개스킷(7), 제 1 개스킷(11), 제 2 개스킷(12))을 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 열가소성 엘라스토머 중 어느 하나로 구성하고, 밸브부(4)의 하우징(5), 슬라이딩 부재(8) 및 정량 챔버 부재(10), 및 프로텍션링(6)을 각각 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌의 어느 하나로 구성하고, 탄성부재(9)를 철 재료(스테인리스스틸)로 구성하고, 나머지 부재(용기부(2) 및 커버부(3))는 금속재료(알루미늄 합금)로 구성하였다.

또, 상기 정량 챔버 부재(10), 하우징(5), 슬라이딩 부재(8) 및 프로텍션링(6)에 한정하지 않고, 밸브부(4)의 「개스킷」을 구성하는 수지재료로서도 「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025Wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료」를 선 택할 수 있다.

이하에서는, 도 3 및 도 4를 이용하여, 본 발명에 따른 에어로졸 조성물의 주약인 마크로라이드계 화합물의 일예인 타크로리무스를 이용한 흡착성 확인 시험의 결과에 관하여 설명한다.

「밸브부를 구성하는 수지재료에 대한 타크로리무스의 흡착성」

도 3은 타크로리무스를 주약으로 함유하는 에어로졸 조성물에 여러 종류의 수지재료를 침지시켰을 경우에 있어서의 해당 수지재료에 대한 주약의 흡착성을 도시한 도면이다.

도 3 중의 종축은 시험 개시 시에, 에어로졸 조성물 중의 주약의 량을 100%으로 하였을 경우에 있어서의 에어로졸 조성물 중의 주약량(즉, 주약의 잔존량)을 나타내고 있다.

도 3에 도시된 시험에 있어서는 주약의 함유량이 0.025wt%의 에어로졸 조성물(주약인 타크로리무스 2.5mg, 분사제인 액화 하이드로플루오로알칸(HFA-134a) 10㎖ 및 정량분무 흡입에 사용되는 에어로졸 조성물에 통상 이용할 수 있는 소량의 윤활제로 구성되는 용액)을 사용하였다.

도 3에 도시된 시험에 있어서는, 검체의 수지재료를 각각 제 1 개스킷(11)의 형상에 가까운 직경 5mm의 원형(표면적: 39㎟)으로 형성하고, 각각 상기 에어로졸 조성물 중에 침지하고, 상대 온도(RH) 75%, 온도 50℃의 환경하에서 1개월간 정치하였다.

침지한 검체의 수지재료는 BR(부틸 고무), EPDM(에틸렌프로필렌 고무의 일종인 에틸렌프로필렌디엔 고무), CR(클로로프렌 고무), HDPE(고밀도 폴리에틸렌), TPE(열가소성 엘라스토머, 본 실험에서는 PE와 BR의 혼합물), PBT(폴리부틸렌테레프탈레이트), POM(폴리아세탈의 하나인 폴리옥시메틸렌), PA(폴리아미드), PTFE(폴리테트라플루오르에틸렌), PP(폴리프로필렌), NBR(니트릴고무)이다.

각 검체의 수지재료로서의 시판품은 다음과 같다.　

(1) BR: Valois 사 코드번호 540　

(2) EPDM: Valois 사 코드번호 808　

(3) CR: Valois 사 코드번호 210B　

(4) HDPE: Hostalen(상표; Bassel Polyolefine사 제품) GC7260　

(5) TPE: Valois 사 코드번호 S8501　

(6) PBT: Valox(상표; General Electric plastics사 제품) 312C-1001　

(7) POM: Kematal(상표; Ticona사 제품) M270.14　

(8) PA(Nylon66): Zytel(상표; Du Pont사 제품) E101LNC 10G　

(9) PTFE: 일코쇼카이사 제품 코드번호 8070　

(10) PP: ExxonMobil 사 제품 PP1013H1　

(11) NBR: Valois 사 코드번호 403

또, 주약의 잔존량은 각 수지재료를 침지시킨 3개의 샘플의 평균값에 의해 산출하였다(n=3).

도 3에 도시된 바와 같이, 니트릴 고무를 에어로졸 조성물에 침지하였을 경 우, 에어로졸 조성물 중의 주약의 함유량이 크게 감소한다.

즉, 에어로졸 조성물에 침지된 니트릴 고무에 주약인 타크로리무스가 비교적 많게 흡착되는 것을 나타내고 있다.

한편, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌과 부틸 고무의 혼합물로 구성되는 열가소성 엘라스토머, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌을 에어로졸 조성물에 침지시켰을 경우, 에어로졸 조성물 중의 주약의 함유량은 거의 감소하지 않는다.

즉, 에어로졸 조성물에 침지된 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌과 부틸 고무의 혼합물로 구성되는 열가소성 엘라스토머, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌에 주약인 타크로리무스는 거의 흡착되지 않는 것을 나타내고 있다.

따라서, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 열가소성 엘라스토머(특히, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무와, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물로 구성되는 열가소성 엘라스토머)는 정량 분무식 흡입기(1)의 밸브부(4)를 구성하는 재료로서 바람직하다.

특히, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 열가소성 엘라스토머(특히, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무와, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물로 구성되는 열가소성 엘라스토머)는 일정한 강도와 일정한 유연성을 겸비하는 것이 요구되는 「개스킷」을 구성하는 재료로서 바람직하다.

또, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌은 높은 강도가 요구되는 밸브부의 정량 챔버 부재, 하우징, 슬라이딩 부재 및 프로텍션링을 구성하는 재료로서 바람직하다.

「에어로졸 제제 중에서의 타크로리무스의 농도변화」

도 4는 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료를 클로로프렌 고무 또는 열가소성 엘라스토머로 하였을 경우에 있어서의 에어로졸 조성물 중의 주약의 잔존율의 경시변화를 도시한 도면이다. 더 상세하게는, 도 4 중의 종축은 시험 개시 시에 에어로졸 조성물 중의 주약의 DID을 100%으로 하였을 때의 에어로졸 조성물 중의 주약량(즉, 주약의 잔존율)을 나타내고, 횡축은 경과 시간을 나타낸다.

도 4에 도시된 시험에 있어서는, 주약의 함유량이 0.025wt%인 에어로졸 조성물(상기 「밸브부를 구성하는 수지재료에 대한 타크로리무스의 흡착성」에 있어서 의 것과 동일)이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제(도 1에 도시된 흡입용 제제)를 사용하였다.

도 4에 도시된 시험에 있어서는 정량 분무식 흡입기(1)의 하우징(5), 슬라이딩 부재(8) 및 정량 챔버 부재(10)는 폴리부틸렌테레프탈레이트(Valox 312C-1001)이고, 제 1 개스킷(11) 및 제 2 개스킷(12)은 클로로프렌 고무(Valois사 코드번호 210B)이며, 넥 개스킷(7)은 폴리에틸렌과 부틸 고무의 혼합물로 구성되는 열가소성 엘라스토머(Valois사 코드번호 S8501)이고, 프로텍션링(6)은 폴리아미드(Zytel E 10l LNC 10G)로서, 각각 도 1에 도시된 각각의 형상으로 형성된 것을 이용하여, 도 1에 도시하는 바와 같이 조립할 수 있은 정량 분무식 흡입기(1)에 상기 에어로졸 조성물이 봉입된 흡입용 제제를 상대습도(RH) 60%의 환경하에 정치하였다. 흡입용 제제의 유지 온도를 25℃로 하고, 흡입용 제제가 실온에서 방치될 경우에 거의 상당하는 조건으로 하고 있다.

또, 주약의 잔존율은 각 시간 경과 후의 3개의 샘플의 평균값에 의해 산출한였다(n=3).

도 4에 도시된 바와 같이, 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료를 클로로프렌 고무 또는 열가소성 엘라스토머로 하였을 경우에는, 에어로졸 조성물 중의 주약의 잔존율은 24개월(2년) 경과 시점에서 90%을 크게 상회하고 있다.

즉, 클로로프렌 고무 또는 열가소성 엘라스토머를 밸브부(4)의 「개스킷」을 구성하는 재료로 사용하였을 경우에는, 타크로리무스를 함유하는 에어로졸 조성물을 그 조성을 실질적으로 경시변화시키지 않고 장기간 보관하는 것이 가능하다.

여기에서, 도 3의 시험 결과를 참조하면, 유지 온도 40℃, 상대습도가 75%인 환경하에서는, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 열가소성 엘라스토머(폴리에틸렌과 부틸 고무의 혼합물) 가운데서, 클로로프렌 고무가 이들의 수지재료 중에서는 가장 타크로리무스의 흡착성이 높다.

따라서, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 열가소성 엘라스토머(특히, 폴리에틸렌과 부틸 고무의 혼합물)을 「개스킷」구성 재료로서 선택하고, 도 4에서의 시험과 동일한 조건 하에 흡입용 제제를 유지하여도, 「개스킷」구성 재료로서 클로로프렌 고무를 선택하였을 경우와 동일하게, 에어로졸 조성물 중의 주약의 잔존율은 24월째(2년) 경과 시점에서 90%을 크게 상회할 것으로 생각된다.

즉, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 열가소성 엘라스토머(특히, 폴리에틸렌과 부틸 고무의 혼합물)를 밸브부(4)의 「개스킷」을 구성하는 재료로 사용하였을 경우에도, 타크로리무스를 함유하는 에어로졸 조성물을 그 조성을 실질적으로 경시변화시키지 않고 장기간 보관하는 것이 가능하다.

본 발명의 「마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제」는 예를 들면 의약품산업의 분야에서 유용하다.

Claims

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이 봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제에 있어서,

상기 봉입용기의 밸브부의 「개스킷」을 구성하는 재료로서, 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 1항에 있어서, 상기 마크로라이드계 화합물이 타크로리무스 또는 그 수화물인 에어로졸 제제.
제 2항에 있어서, 상기 타크로리무스 또는 그 수화물의 상기 에어로졸 조성물에 있어서의 함유량이 0.15wt% 이하인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에어로졸 조성물이 액화 하이드로플루오로알칸을 함유하는 에어로졸 제제.
제 4항에 있어서, 상기 액화 하이드로플루오로알칸이 HFA-134a, HFA-227, 또는 그것들의 혼합물인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에어로졸 조성물이 중쇄 지방산 트리글리셀라이드를 함유하는 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 봉입용기가 정량 분무식 흡입기인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 「개스킷」을 구성하는 재료가 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 또는 열가소성 엘라스토머로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 수지재료인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 「개스킷」을 구성하는 재료의 적어도 하나가 열가소성 엘라스토머이고,

이 열가소성 엘라스토머가,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 또는 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무, 및

폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 또는 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물인 에어로졸 제제.
제 9항에 있어서, 상기 열가소성 엘라스토머가 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합물인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 「개스킷」을 구성하는 적어도 하나의 재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대 온도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 「개스킷」이,

봉입용기의 기밀성을 확보하기 위한 넥 개스킷 부분을 구비하고,

이 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료로서,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 12항에 있어서, 상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무 또는 열가소성 엘라스토머인 에어로졸 제제.
제 13항에 있어서,

상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 또는 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무, 및

폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 또는 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류, 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물인 열가소성 엘라스토머인 에어로졸 제제.
제 14항에 있어서, 상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합물인 열가소성 엘라스토머인 에어로졸 제제.
제 12항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 적어도 하나의 재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%: 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대 습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80 %이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 밸브부가,

봉입용기 내의 에어로졸 조성물을 소정량 꺼내기 위한 정량실, 및

봉입용기의 내부로 퇴피하는 방향으로 슬라이딩하여 봉입용기의 내부와 정량실과를 연통하고, 봉입용기의 외부로 돌출하는 방향으로 슬라이딩하여 봉입용기의 외부와 정량실을 연통하여 소정량의 에어로졸 조성물을 외부로 분출하는 슬라이딩 부재를 구비하는 것이고,

상기 밸브부의 「개스킷」이,

봉입용기의 기밀성을 확보하기 위한 넥 개스킷 부분,

슬라이딩 부재에 접촉하여 봉입용기의 내부와 정량실을 기밀적으로 구획하는 제 1 개스킷 부분, 및

슬라이딩 부재에 접촉하여 정량실과 봉입용기의 외부를 기밀적으로 구획하는 제 2 개스킷 부분을 구비하고,

상기 넥 개스킷 부분, 제 1 개스킷 부분, 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료로서 각각 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 클로로프렌 고무, 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴 리프로필렌, 또는 열가소성 엘라스토머로부터 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 17항에 있어서,

상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가,

부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무, 또는 클로로프렌 고무로 구성되는 고무 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 고무, 및

폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 또는 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 플라스틱의 혼합물인 열가소성 엘라스토머이고,

제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무, 에틸렌프로필렌 고무 또는 클로로프렌 고무인 에어로졸 제제.
제 18항에 있어서,

상기 넥 개스킷 부분을 구성하는 재료가 부틸 고무와 폴리에틸렌의 혼합물인 열가소성 엘라스토머이고,

제 1 개스킷 부분 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 재료가 클로로프렌 고무인 에어로졸 제제.
제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 넥 개스킷 부분, 제 1 개스킷 부분, 및 제 2 개스킷 부분을 구성하는 적어도 하나의 재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)를 침지하고, 상대 습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 밸브부가 정량 챔버 부재, 슬라이딩 부재 및 하우징을 구비하는 것이고, 상기 정량 챔버 부재, 슬라이딩 부재 및 하우징을 구성하는 재료의 적어도 하나가 수지재료인 경우에,

이 수지재료로서 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 또는 폴리프로필렌으로 구성되는 플라스틱 그룹으로부터 선택된 1종류 또는 복수 종류의 수지재료를 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 21항에 있어서,

상기 정량 챔버 부재, 슬라이딩 부재 및 하우징을 구성하는 재료의 적어도 하나가 수지재료인 경우에,

이 수지재료로서 폴리부틸렌테레프탈레이트를 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 21항 또는 제 22항에 있어서,

상기 정량 챔버 부재, 슬라이딩 부재 및 하우징을 구성하는 재료의 적어도 하나가 수지재료인 경우에,

이 수지재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)을 침지하고, 상대 습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것인 에어로졸 제제.
제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 밸브부가 프로텍션링을 구비하는 것이고, 이 프로텍션링을 구성하는 수지재료가 폴리에틸렌, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리아세탈, 폴리아미드, 폴리테트라플루오르에틸렌, 또는 폴리프로필렌인 에어로졸 제제.
제 24항에 있어서, 상기 프로텍션링을 구성하는 수지재료가 폴리에틸렌 또는 폴리아미드인 에어로졸 제제.
제 24항 또는 제 25항에 있어서,

상기 프로텍션링을 구성하는 수지재료로서,

마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물(함유량 0.025wt%; 액량 10㎖) 중에 수지재료(표면적: 39㎟)을 침지하고, 상대습도 75%, 유지 온도 40℃의 환경하에 1개월 유지하였을 경우에, 이 에어로졸 조성물 중의 마크로라이드계 화합물의 잔존량이 침지 개시전의 마크로라이드계 화합물 함유량의 80% 이상인 수지재료를 1종류 또는 복수 종류 선택한 것인 에어로졸 제제.