KR20200003228A

KR20200003228A - 플라즈마 처리된 실리콘 오일을 코팅물로서 활용한 의료 주사 장치 및 의료 주사 장치의 처리 방법

Info

Publication number: KR20200003228A
Application number: KR1020197037831A
Authority: KR
Inventors: 세바스띠앙 장비에; 파올로 만기아갈리; 세바스띠앙 주프레; 세드릭 푸셰르; 이브 앙푸
Original assignee: 벡톤 디킨슨 프랑스
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2020-01-08
Also published as: EP2760509A2; RU2014116080A; CN103957966B; WO2013045571A3; KR20140082723A; WO2013045571A2; CN103957966A; ES2944088T3; JP2014530059A; EP2760509B1; MX356788B; US20140221934A1; JP6144264B2; RU2621843C2; KR20210005316A; MX2014003729A; EP4218862A1

Abstract

본 발명은 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수를 제한하고 주사 장치에 함유된 제약 조성물에 방출되는 입자의 수를 제한하기 위한, 원통 및 원통 안에서 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하는 의료 주사 장치에서 코팅물로서 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한,·내부 표면을 가진 원통; ·원통과 미끄러져 맞물리는 마개; 및 ·원통의 내부 표면과 접촉하고, 이 원통의 내부 표면이 제약 조성물과 접촉하는 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 코팅물을 포함하는, 의료 주사 장치 내의 제약 조성물을 갖고, 상기 실리콘 오일의 플라즈마 처리가 플라즈마 처리되지 않은 실리콘 오일에 비해서 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수 및 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 입자의 수를 감소시키는, 의료 주사 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 코팅된 내부 표면을 가진 원통, 원통과 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하는 의료 주사 장치의 처리 방법, 및 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수 또는 이러한 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물 내로 방출되는 입자의 수를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

플라즈마 처리된 실리콘 오일을 코팅물로서 활용한 의료 주사 장치 및 의료 주사 장치의 처리 방법{MEDICINAL INJECTION DEVICE AND METHOD OF TREATING A MEDICINAL INJECTION DEVICE USING PLASMA TREATED SILICONE OIL AS A COATING}

본 발명은, 주사 장치에 함유된 제약 조성물에 방출되는 입자의 수를 제한하기 위하여, 원통 및 원통 안에서 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하는 의료 주사 장치를 위한 코팅물로서 플라즈마 처리된 실리콘 오일 층의 용도에 관한 것이다.

용기 안에서 미끄러져 맞물리는 밀봉 마개를 포함하는 의료 주사 장치가 주사에 의해 환자에게 약물을 전달하기 위하여 널리 사용된다.

이러한 주사 장치는 주사기, 카트리지 뿐만 아니라 자동-주입기를 포함한다.

의약을 투여하기 위하여 많은 상이한 유형의 주사 장치가 설계되어 왔다. 주사 장치는 일반적으로 주사되어지는 생성물을 수용하기 위한 용기 및 주사 시에 그로부터 생성물을 배출하기 위해 용기 안에서 마개를 이동시키기 위한 플런저 막대를 포함한다. 비어있는 충전-전 일회용 주사 장치가 존재하지만, 사전-충전된 장치가 더욱 편리하고 안전하고 효율적이며 응급 상황에서 바로 사용될 수 있기 때문에 이것이 현재 바람직하다.

이러한 주사 장치는, 보통 "바이오테크" 약물이라 불리고 현재 개발되어 제약 시장에 나오고 있는 신규의 고가 약물을 함유하기 위해 적절하다.

이러한 바이오테크 약물은 전통적인 약제를 생성하기 위해 사용되는 단순한 분자 대신에 살아있는 세포 배양물로부터 제조되며, 예를 들어 단백질, 펩티드, DNA, RNA 등과 같은 생물학적 요소 뿐만 아니라 민감한 약물을 포함할 수 있다.

이러한 약물의 주된 제약은 그의 환경에 대한 민감성이며, 따라서 주사 장치에 장 시간 동안 보관될 때 약물의 무결 상태를 유지할 수 있는 적절한 용기를 찾아내는 것이 필요하다.

전통적인 주사 장치는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 용기 및 고무로 제조된 마개를 포함한다.

임의로, 주사 장치의 윤활을 개선하기 위하여, 용기의 표면 상에 및/또는 마개의 표면 상에 코팅물을 적용할 수 있다.

그러나, 일부 경우에, 용기와 고도의 장 기간 상호작용으로 인하여 고가 약물의 장 기간 보관을 위해서는 이러한 주사 장치가 적절하지 않은 것으로 밝혀졌다.

사실상, 시간 경과에 따라 약물의 일부 질적 저하 (응집, 변성 등)가 발생하고, 이는 사전충전된 장치의 폐기를 유도하고 따라서 제약 회사의 큰 손실을 유도할 수 있음이 밝혀졌다.

따라서, 약물의 어떠한 변성 및/또는 응집도 방지하는 용기를 의미하는, 바이오테크 약물과 상용가능한 의료 용기를 가진 사전충전된 주사 장치를 갖는 것이 요구되고 있다.

게다가, 이러한 사전충전된 주사 장치는 양호한 미끄러짐 성질, 즉 용기 안에서 마개를 이동시키기 위해 낮은 미끄러짐 힘을 가져야 한다.

또한, 사전충전된 주사 장치의 표면 상에 코팅물이 적용된다면, 환자에게 약물을 주사할 때까지 의료 장치의 표면(들) 상의 층의 침착으로부터 코팅 층의 무결 상태가 유지되어야 한다.

이는 층의 어떠한 박리 또는 파괴 현상도 방지되어야 함을 의미한다.

이것은 특히 주사 장치의 미끄러짐 성질을 증진시키기 위해 요구되어야 하는 윤활 층에 해당된다.

마지막으로, 약물의 무결 상태, 코팅물의 무결 상태 및 사전충전된 장치의 미끄러짐 성질이 시간 경과에 따라 유지될 필요가 있고, 다시 말해서 적어도 저장 수명 동안 사전충전된 주사 장치가 안정할 필요가 있다.

US 5,338,312 및 EP 0 201 915와 같은 일부 문헌은 주사 장치의 용기의 표면 상에 층을 고정화하기 위하여 가교되는 윤활제 층을 사용함으로써 향상된 미끄러짐 성질을 가진 주사 장치를 설명하고 있다.

그러나, 상기 이전의 주사 장치는 바이오테크 약물 및/또는 백신과 같은 민감한 약물과 반드시 상용성이어야 할 필요는 없었다.

게다가, 이러한 문헌들은 시간 내에 그의 무결 상태를 유지하고 주사 장치 내에 함유된 약물과의 의미있거나 불리한 상호작용을 조금도 또는 적어도 조금도 갖지 않는 코팅물의 제공에 관한 문제를 해결하지 않고 있다.

문헌 EP 1 060 031은 양호한 미끄러짐 성질 뿐만 아니라 용기의 내부 표면 상에서 낮은 단백질 흡착을 나타내는 윤활된 의료 용기를 기재하고 있다.

그럼에도 불구하고, 이 문헌은 백신 및/또는 바이오테크 약물과 같은 민감한 약물과 상용가능한 어떠한 코팅물도 개시하지 않는다.

사실상, 기재된 코팅물을 고가의 약물과 함께 사용하는 것이 지시되지 않았기 때문에, 흡착을 피할 수 있다 하더라도, 약물의 어느 정도의 변성이 일어날 수 있다.

이것은 예를 들어 이 문헌에 기재된 일부 중합체, 예컨대 포스포릴콜린, 2-히드록시메타크릴레이트에서 사실이다.

추가로, 이 문헌은 오랜 보관 기간 후에 시간 경과에 따른 코팅물의 무결 상태에 관련되지 않는다.

그러나, 주사 장치에 약물을 충전하기 전에 뿐만 아니라 주사 장치에 약물을 넣은 후에도 코팅물이 시간 경과에 따라 안정할 필요가 있기 때문에, 보관 문제는 사전충전된 주사기를 위해 필수적이다.

문헌 US 6,461,334는 또한 코팅물 상에서 약물 흡착의 문제를 해결하며, 조사에 의해 가교된 실리콘 코팅물 또는 플라즈마 처리에 의해 친수성이 된 실리콘 공중합체 코팅물을 제공한다.

대안적으로, 문헌 JP 2005-160888은 마개 상에 약물 흡착을 방지하기 위하여 마개 상의 폴리파라크실릴렌 코팅물을 제공한다.

문헌 WO 2011/092536은, 원통의 내부 부피가 약물을 함유한 원위 부위 및 추진 유체를 함유한 근위 부위로 이루어지고, 상기 원위 및 근위 부위가 상이한 표면 상태를 가지며, 피스톤 및 이것이 활주하는 근위 영역으로부터 약물이 격리되는, 원통 및 원통 안에서 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하는 의료 주사 장치를 개시하고 있다.

따라서 상기 원위 및 근위 부위의 표면 상태는 양립할 수 없을 수도 있는 상이한 목적을 해결할 수 있다.

다른 한편, 원위 부위를 약물 안정성을 위해 적절한 코팅물로 코팅할 수 있다.

특히, 상기 코팅물은 친수성 코팅물, 예를 들어 친수성 중합체일 수도 있고, 가능하다면 차폐 효과를 얻기 위하여 소수성 사전-코팅물, 예를 들어 PDMS로 도포할 수 있다.

다른 한편, 근위 부위를 마개의 원활한 미끄러짐을 위해 적절한 코팅물로 코팅할 수 있다.

특히, 상기 코팅물은 플라즈마-처리된 실리콘으로 제조될 수 있다.

원통의 원위 및 근위 부위 간의 격리로 인하여, 근위 부위의 코팅물이 원위 부위에 함유된 약물과 접촉될 수 없고; 따라서 상기 코팅물은 약물과 상호작용될 가능성이 있는 코팅물 중에서 선택될 수 있다.

최근들어, 바이오테크 약물의 전문가에 의해 새로운 문제가 제기되었으며, 이것은 내벽에 존재하는 코팅물과 약물의 상호작용으로 인하여 용기의 충전 후에 나타날 수 있는 제약 조성물 중의 입자의 존재에 관한 것이다.

사실상, 이 전문가들은 제약 용액 중에서 의미있는 양의 육안으로 보이지 않는(subvisible) 입자 (즉, 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛로 이루어진 크기를 가진 입자), 특히 단백질 응집물이 환자에게 해로울 수도 있음을 관찰하였으며, 따라서 이들은 이 크기 범위의 입자의 수준을 주의깊게 제어할 것을 추천한다.

이와 관련하여 문헌 ["Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality", by John F. Carpenter et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, No 4, April 2009]을 참조할 수 있다.

이러한 추천으로 미국 약전 (USP 31 <788>) 및 유럽 약전 (EP 6 <2.9.19>)에 의해 정의되는 최대의 공인 입자 수준에 관해 더욱 엄격한 기준이 주어진다.

이러한 기준은, 용기로부터 제약 조성물로 입자의 방출을 방지해야 하기 때문에 제약 회사 자체 뿐만 아니라 주사 장치의 제조업자에게도 무거운 부담을 준다.

문헌 WO 2010/092536은 마개의 미끄러짐을 개선하기 위하여 의료 주사 장치에서 코팅물을 형성하기 위한 열분해 기술을 개시하고 있다.

그러나, 이 문헌은 입자의 상기-언급된 문제점을 해결하지 못한다.

따라서, 원통 안에서 마개의 미끄러짐에 관해 양호한 성능을 여전히 제공하면서, 약물에서 입자의 수준에 관한 약전 기준을 충족하기 위해 장 시간 동안 내부에 보관된 민감한 약물과 양호한 상용성을 나타내고, 윤활 층이 시간 경과에 따라 그의 무결 상태를 유지하는, 의료 주사 장치를 제공하는 것이 필요하다.

본 발명의 목적은 이러한 주사 장치를 제공하는 데 있다.

발명의 간단한 설명

본 발명의 목적은, 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수를 제한하고 주사 장치에 함유된 제약 조성물에 방출되는 입자의 수를 제한하기 위해, 원통 및 원통 안에서 미끄러져 맞물리는 마개를 포함한 의료 주사 장치에서 코팅물로서 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 용도이다.

상기 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물의 적어도 일부를 상기 코팅물과 접촉시킨다.

본 발명의 유리한 실시양태에 따르면, 코팅물이 가교된 실리콘으로 구성된다.

본 발명의 유리한 실시양태에 따르면, 상기 용도는 플라즈마-처리되지 않은 실리콘 코팅물을 갖는 의료 주사 장치에 비하여 원통 안에서 마개의 미끄러짐 힘을 증가시키기 위한 것이다.

코팅물의 두께는 유리하게는 90 내지 400 nm로 이루어진다.

마개의 미끄러짐 힘은 1 내지 8 N, 바람직하게는 1.5 내지 6 N으로 이루어진다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 원통은 유리로 제조된다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 실리콘 오일은 900 내지 1200-센티스토크 폴리디메틸실록산 (PDMS), 바람직하게는 1000-센티스토크 폴리디메틸실록산으로 구성된다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 주사 장치는 1 ml의 내부 부피 및 6.35 mm의 직경을 가진 주사기이다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 코팅물의 중량은 0.1 내지 0.4 mg이다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 주사 장치는 사전충전된 주사기이다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 주사 장치에 함유된 제약 조성물은 바이오테크 약물이다.

본 발명의 추가의 목적은,

내부 표면을 가진 원통;

원통과 미끄러져 맞물리는 마개; 및

원통의 내부 표면과 접촉하고, 이 원통의 내부 표면이 제약 조성물과 접촉하는 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 코팅물을 포함하는, 의료 주사 장치 내의 제약 조성물

을 갖고, 상기 실리콘 오일의 플라즈마 처리가 플라즈마 처리되지 않은 실리콘 오일에 비해서 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수 및 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 입자의 수를 감소시키는, 의료 주사 장치이다.

독립적으로 또는 조합하여 고려될 수도 있는, 상기 장치의 유리한 실시양태에 따르면,

- 의료 주사 장치 내에 함유된 용액에 방출되는 입자 수준이 광 차폐 방법에 의해 측정될 때 용액과 접촉된 원통 표면의 mm² 당 2.11개 입자 미만이고;

- 의료 주사 장치 내에 함유된 용액에 방출되는 입자 수준이 마이크로플로우 영상화 방법에 의해 측정될 때 용액과 접촉된 원통 표면의 mm² 당 10.56개 입자 미만이고;

- 의료 주사 장치 내에 함유된 상기 용액이 포스페이트 완충 염수 및 여과된 트윈(Tween) 80의 혼합물이고;

- 마개가 실리콘 오일로 코팅되고;

- 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 90 내지 400 nm의 두께를 포함하고;

- 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 원통 안에서 마개를 이동시키기 위한 미끄러짐 힘을 증가시키고;

- 원통 안에서 마개를 이동시키기 위한 미끄러짐 힘이 1 내지 8 N이고, 보다 바람직하게는 상기 미끄러짐 힘이 1.5 내지 6 N이고;

- 원통이 유리로 제조되고;

- 실리콘 오일이 폴리디메틸실록산 (PDMS)을 포함하고;

- 실리콘 오일이 900 내지 1200 센티스토크의 점도를 포함하고;

- 의료 주사 장치가 1 mL의 내부 부피 및 6.35 mm의 직경을 가진 주사기이고;

- 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 0.1 내지 0.4 mg의 중량을 포함하고;

- 제약 조성물 중의 입자 수준에 관한 약전 기준을 충족하는 제약 조성물의 장 기간 보관이 가능하도록 장치를 상기 제약 조성물로 충전하고;

- 장치가 원통 안에 바이오테크 약물을 포함하고;

- 장치가 원통 안에 하나 이상의 단백질, 펩티드, 백신, DNA 또는 RNA 포함하고;

- 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자 및/또는 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 입자가 대략 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛ 범위의 크기를 갖는다.

본 발명의 추가의 목적은 코팅된 내부 표면을 가진 원통, 원통과 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하는 의료 주사 장치의 처리 방법이며, 이 방법은

(1) 원통의 내부 표면을 실리콘 오일의 층으로 코팅하고;

(2) 실리콘 오일 층을 플라즈마 처리에 노출시켜, 이에 의해 플라즈마 처리되지 않은 실리콘 오일로 코팅된 원통을 가진 장치에 비하여, 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수 또는 제약 조성물이 원통의 내부 표면과 접촉할 때 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 입자의 수를 감소시키는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 목적은 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수 또는 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 입자의 수를 감소시키는 방법이며, 상기 장치는 코팅된 내부 표면을 가진 원통, 원통과 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하고, 제약 조성물이 원통의 내부 표면과 접촉되며, 이 방법은 장치 안에 제약 조성물을 넣기에 앞서서

(1) 원통의 내부 표면을 실리콘 오일의 층으로 코팅하고;

(2) 실리콘 오일 층을 플라즈마 처리에 노출시킴으로써 코팅물을 제조하여, 이에 의해 플라즈마 처리되지 않은 실리콘 오일로 코팅된 원통을 포함하는 장치에 비하여, 코팅물의 내부 표면 상에 존재하는 입자의 수를 감소시키거나 또는 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 입자의 수를 감소시키는 것을 포함한다.

단독으로 또는 조합하여 고려될 수 있는, 이러한 방법의 어느 하나의 실시양태에 따르면,

- 마개를 실리콘 오일로 코팅하고, 실리콘 오일 코팅된 마개를 플라즈마 처리에 노출시키고;

- 원통 안에서 마개를 이동시키기 위한 미끄러짐 힘이 1 내지 8 N이고, 바람직하게는 상기 미끄러짐 힘이 1.5 내지 6 N이고;

- 원통이 유리로 제조되고;

- 실리콘 오일이 폴리디메틸실록산 (PDMS)을 포함하고;

- 사전-충전된 의료 주사 장치가 1 mL의 내부 부피 및 6.35 mm의 직경을 가진 주사기이고;

- 장치 내의 조성물이 바이오테크 약물이고;

- 장치 내의 조성물이 단백질, 펩티드, 백신, DNA 또는 RNA 중 1종 이상이고;

- 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 가교된 실리콘을 포함하고;

- 원통의 내부 표면의 적어도 90%의 표면을 실리콘 오일로 코팅하고;

- 플라즈마가 고-주파에 의해 생성되고;

- 플라즈마 처리가 산소 및 아르곤의 혼합물 하에서 수행된 산화 플라즈마 처리를 포함하고;

- 바람직하게는, 의료 주사 장치 내에 함유된 상기 용액이 포스페이트 완충 염수 및 여과된 트윈 80의 혼합물이고;

본 발명의 다른 특징 및 장점은 첨부된 도면을 참조하여 하기 상세한 설명으로부터 명백할 것이고, 도면에서:
- 도 1은 본 발명에 따른 의료 주사 장치의 개략 단면도이고;
- 도 2a 및 2b는 광 차폐 측정의 개략도이고 (여기에서, 하치 레인지(Hach Lange)에 의해 제조된 장치의 브랜드를 따라 명명한, "HIAC" 측정으로 또한 언급됨);
- 도 3a 및 3b는 마이크로-플로우 영상화 "MFI" 측정의 개략도이고;
- 도 4는 HIAC에 의해 측정된, 플라즈마 처리의 지속 기간의 함수로 코팅물에서의 입자의 감소를 나타내고;
- 도 5는 MFI에 의해 측정된, 플라즈마 처리의 지속 기간의 함수로 코팅물에서의 입자의 감소를 나타내고;
- 도 6은 1개월 보관 후에 마개의 미끄러짐 힘의 진전을 나타낸다.

도 1을 참조하면, 주사 장치는 원통 (2)과 같은 용기 및 원통 (2) 안에서 미끄러져 맞물리는 마개 (3)를 포함한다.

주사 장치의 용기 (2)는 의료 응용을 위해 적절한 임의 종류의 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수도 있다.

마개 (3)는 임의 탄성 재료, 예를 들어 고무, 부틸 고무, 실리콘 고무로 제조될 수도 있다.

용기 (2) 및/또는 마개 (3)는 임의 적절한 코팅물, 예를 들어 친수성, 소수성 코팅물 뿐만 아니라 플루오르화 코팅물로 라미네이트될 수도 있다.

마개 (3)는 예를 들어 주사기 또는 주사 펌프의 플런저 막대에 연결되도록 구성될 수도 있다.

이를 위해, 주사 장치는 임의 적절한 연결 수단, 예를 들어 나사 부위 (31) 등을 포함한다.

마개 (3)가 대향하는 원통 (2)의 말단 (20)은 바늘 (4), 캡 또는 카테터에 연결되도록 구성될 수도 있거나, 또는 꽂혀있는(staked) 바늘을 포함할 수도 있다.

원통 (2)의 내벽 (21)을 윤활제 층 (5)으로 코팅하고, 이것은 플라즈마-처리된 실리콘 층이다.

본 발명의 실시양태에 따른 코팅물 (5)의 형성은 바람직하게는, 제1 단계에서 원통의 내벽을 실리콘 오일로 코팅하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 윤활제 층을 원통 (2)의 내벽 상에 분무한다.

이를 위해, 원통의 내벽 상에 실리콘 층이 균일하게 침착하도록 하나 또는 여러 개의 노즐을 포함한 장치를 원통 (2) 내에 도입하여 원통을 따라 이동시킬 수 있다.

제2 단계에서, 방법은 실리콘 오일 층을 플라즈마 처리에 노출하는 것을 포함한다.

이를 위해, 윤활된 용기를 플라즈마 반응기에 넣고 플라즈마를 반응기에서 발생시킨다.

플라즈마 처리를 달성하기 위해 다수의 플라즈마 공정이 가능하다.

그러나, 바람직한 실시양태에서, 플라즈마 처리는 예를 들어 산소 및 아르곤의 혼합물, 예컨대 15% 내지 30%의 산소 및 30% 내지 70%의 아르곤, 바람직하게는 25%의 산소 및 75%의 아르곤의 혼합물 하에서 실현되는 산화 플라즈마일 것이다.

플라즈마는 50 W 내지 300 W, 바람직하게는 150 내지 220 W 범위의 전력을 사용하여 절대 값으로 10-100 mTorr의 진공 하에서 고-주파 (즉, 10 내지 20 MHz, 바람직하게는 11 내지 14 MHz의 주파수)에 의해 생성될 수 있다.

코팅물의 노출 시간은 1초 내지 60초, 바람직하게는 10 내지 40초인 것으로 전형적으로 선택된다.

사용된 장치 뿐만 아니라 처리되는 사물에 따라 적절한 처리를 갖도록, 이러한 매개변수가 플라즈마 반응기 기하구조, 주사 장치의 부피, 플라즈마 반응기 내부의 주사 장치의 배열, 윤활제 층 두께 등에 의존하여 선택된다는 것이 당업자에게 명백해야 한다.

플라즈마 처리의 결과로서, 코팅물의 실리콘이 가교된다.

바람직한 실시양태에 따르면, 윤활제 층 (5)은 폴리디메틸실록산 (PDMS)과 같은 실리콘 층이다.

실리콘 층의 점도는 바람직하게는 900 내지 1200 센티스토크로 이루어질 수 있다.

보다 바람직하게는, 윤활제 층은 1000-센티스토크 PDMS이다.

원통의 내벽 (21)의 대부분을 코팅하기 위하여 윤활제 층을 적용한다.

바람직하게는, 윤활제 코팅물 (5)은 원통 (2)의 내부 표면의 적어도 90%를 도포한다.

바람직하게는, 윤활제 코팅물 (5)은 90 nm 내지 400 nm, 바람직하게는 약 150 nm로 이루어진 두께를 갖는다.

본 발명의 유리한 실시양태에 따르면, 미끄러짐 힘을 더욱 감소시키기 위하여 마개를 또한 윤활시킨다.

바람직한 예에서, 마개는 웨스트 파마슈티칼 서비시스(West Pharmaceutical Services)에 의해 시판되는 플루로텍(Flurotec)^® 차폐물에 의해 도포되고 PDMS DC-360에 의해 추가로 실리콘화된 고무 마개이다.

입자는 제약 조성물 (6)과 윤활제 코팅물 (5)의 상호작용에 의해 유도되기 때문에, 입자의 수와 코팅물의 표면적 간에 직접적인 관련이 있고; 코팅물의 표면이 클수록 입자의 양이 더 많다.

본 발명의 실시양태에 따른 코팅물을 사용하여, 용액 (6)에 존재하는 입자의 수준은 HIAC에 의해 측정될 때 윤활제 코팅물 표면의 mm² 당 2.11개 입자 미만이고 MFI에 의해 측정될 때 윤활제 코팅물 면적 mm² 당 10.56개 입자 미만이다.

도 1의 확대도로 나타내는 바와 같이, 사전충전된 의료 주사 장치의 수명 동안에, 코팅물에 결합된 육안으로 보이지 않는 입자의 존재가 본 발명에 의해 해결되는 3가지 문제를 일으킬 수도 있다.

첫 번째 문제는 제약 조성물 (6)로 방출되고 따라서 용액에 존재하는 실리콘 입자 A (예, 액적)로 구성된다.

두 번째 문제는 제약 용액 (6)에 존재하고 제약 조성물 (6) 및 실리콘 입자 A의 상호작용에 의해 형성된 응집물 또는 변성 약물 (B로 언급됨)로 구성된다.

세 번째 문제는 원통의 벽을 따라 마개의 기계적 마찰로 인하여 제약 용액 (6)에 방출되는 코팅물 (5)로부터의 실리콘 입자 (C로 언급됨)로 구성된다.

본 발명의 실시양태에 따른 플라즈마 처리된 실리콘 층을 사용하여, 코팅물의 표면 상에 존재하는 입자의 수준이 상당히 감소되고, 이것은 제약 조성물로 방출될 수도 있거나 주사 장치의 수명 동안에 제약 조성물과 접촉되는 육안으로 보이지 않는 입자의 수준이 감소됨을 암시한다.

그 결과, 실리콘 액적에서 발생하는 흡착으로 인한 용액 자체에서 단백질의 응집 위험 뿐만 아니라, 원통의 표면에서 단백질의 흡착 위험이 상당히 감소된다.

따라서, 사전충전된 주사 장치의 코팅물이 시간 경과에 따라 안정하게 유지되며, 이것은 용기의 표면 상에 존재하는 코팅물과의 잠재적인 상호작용으로 인해 약물의 응집이 전혀 또는 더 이상 일어나지 않고 변성도 일어나지 않음을 의미한다.

게다가, 실리콘 입자가 제약 조성물로 매우 소량으로 방출될 가능성이 있기 때문에, 이들은 단백질 응집의 검사에 해로울 수 있는 어떠한 잡음도 초래하지 않는다.

본 발명의 실시양태에 따른 의료 용기에서의 코팅물은 바람직한 기계적 성질을 또한 나타낸다. 예를 들어, 강한 이동 (예를 들어, 운반) 하에서 뿐만 아니라 온도의 급격한 변화 하에서 코팅물의 박리 또는 파괴가 일어나지 않는다. 코팅물은 원통에 부착된 채로 유지되고 그로부터 어떠한 요소도 제거되지 않는다.

본 발명의 실시양태에 따른 추가의 효과는 상기 언급된 기술적 효과, 즉 양호한 미끄러짐 성질 및 바람직한 기계적 성질이 장 기간 동안, 예를 들어 12 내지 24개월 동안 안정하게 유지된다는 것이다.

이것은, 사전충전된 의료 용기가 상이한 조건 및 위치에 보관되고, 장 거리에 걸쳐 운반된 다음, 충전된 후 장 기간 보관 후에 환자에게 제약 조성물을 주사하기 위해 마침내 사용될 때 특히 중요하다.

본 발명의 실시양태의 또 다른 장점은, 유일한 화학물질이 이미 사용되고 있고 그러한 사용이 허가된 전통적인 실리콘 오일로 이루어져 있기 때문에, 의료 용기에 추가의 화학 종이 도입되지 않는다는 것이다.

이것은 예측불가능한 부작용의 위험을 감소시킨다.

HIAC에 의해 측정된다면 약물과 접촉되는 원통의 표면 mm² 당 2.11개 입자 미만 및 MFI에 의해 측정된다면 약물과 접촉되는 원통의 표면 mm² 당 10.56개 입자 미만의 입자 수준에서, 수득되는 의료 주사 장치가 상기 언급된 요건, 즉 백신 및 바이오테크 약물과의 높은 상용성, 양호한 미끄러짐 성능, 바람직한 기계적 성질 및 장 기간 (예, 12 내지 24개월)에 걸친 이러한 성질의 유지를 충족한다.

플라즈마-처리된 실리콘을 가진 용기 대 플라즈마-처리되지 않은 실리콘 오일 코팅물을 포함하는 유사한 용기에 존재하는 입자의 양을 비교할 때, 상기 값은 적어도 70% (HIAC에 의해 측정 시) 및 적어도 90% (MFI에 의해 측정 시)의 입자의 감소에 각각 상응한다.

이러한 측정을 위한 실험 계획안을 이하에서 상세히 설명한다.

바람직한 실시양태에서, 미끄러짐 힘, 즉 원통 (2)에서 마개 (3)를 이동시키기 위해 필요한 힘은 플라즈마-처리되지 않은 실리콘 오일 윤활제를 포함하는 유사한 용기에 비하여 0.75 내지 1.0 N 증가된다.

미끄러짐 힘의 증가가 일반적으로 당업자에 의해 강력하게 방지된다 하더라도, 본 출원인은 이러한 증가를, 입자 수준의 측면에서 극적인 감소와 함께, 의료 주사 장치의 기대되는 성질과 서로 관련시킬 수 있었다.

그 결과, 본 발명의 실시양태에 따른 의료 주사 장치를 사전충전된 주사 장치로서, 즉 최종 사용자에게 판매되거나 전달되기 전에 제약 조성물로 충전되는 주사 장치로서 유리하게 사용할 수도 있다.

제약 조성물이란 제약 산업에서 제조되고 치료 또는 진단 목적으로 환자에게 전달되는 어떠한 유체를 의미한다.

특히, 본 발명에 따른 의료 주사 장치를 충전하는 제약 조성물은 단백질을 함유한 약물, 예를 들어 백신, 면역글로블린 또는 어떠한 다른 바이오테크 약물일 수도 있다.

예를 들어, 의료 주사 장치는 사전충전된 주사기이다.

입자 수준 측정 방법

원통의 표면 상에 존재하는 입자의 수준을 측정하기 위하여, 주사 장치를 용액으로 충전하고 상기 용액에 방출되는 입자의 수준을 측정한다.

사용된 용액은 10 g/L의 포스페이트 완충 염수 및 0.22 마이크로미터 스테리컵(Stericup)^TM 필터로 여과된 2.13 mg/L의 트윈 80의 혼합물이다.

이어서, 용액을 주사기에 도입하기 전에 2시간 동안 보관한다. 일단 주사기를 충전하면, 이것을 48시간 동안 교반하고 입자의 측정을 실행한다.

검출되고 정량화되는 입자의 크기에 의존하여, 상이한 방법 및 장치를 사용할 수도 있다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 윤활된 의료 주사 장치에서 정량화된 입자는 1 ㎛ 내지 100 ㎛, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 크기를 갖는다.

1 내지 100 ㎛ 범위의 크기에 관해서, 입자를 "육안으로 보이지 않는 입자"라고 부르는 반면, 100 ㎛ 초과에서는 입자를 "육안으로 보이는 입자"라고 부른다.

이러한 입자 크기를 위하여, 가장 적절한 계수 방법은 광학 기술을 기초로 한다: 제1 방법은 광 차폐 (LO)이고, 제2 방법은 마이크로플로우 영상화 (MFI)이며, 양쪽 모두 이하에서 상세히 설명된다.

광 차폐

비경구 용액에 존재하는 육안으로 보이지 않는 입자를 검출하고 측정하기 위하여 광 차폐를 보통 사용한다.

도 2b에서 도시된 바와 같이, 입자 P가 화살표 방향으로 측정 대역 MZ를 통과할 때, 이것은 광학 빔 (예, 680 nm의 파장을 가진 레이저 다이오드와 같은 광원 L에 의해 발생됨)을 차폐시키고 (그림자 S), 이것은 검출기 D에서 신호 강도를 변화시킨다.

이어서, 이러한 신호 변화는 공지된 크기의 폴리스티렌 구를 사용하여 생성된 검정 곡선을 기초로 한 입자의 동등한 구 직경과 동일시된다.

이러한 기술을 기초로 한 장치는 예를 들어 하치 레인지에 의하여 브랜드 HIAC으로 시판된다.

이러한 광 차폐 장치의 장점은, 이것이 사용이 쉽고 자동화되고 빠르다는 것이다.

이러한 장치에서 측정되는 입자 크기 범위는 전형적으로 2 내지 400 ㎛으로 이루어진다.

양호한 정확도를 제공하기 위하여, 큰 부피의 용액 (단일 1 ml 주사기의 부피보다 큰, 3 ml 초과)과 함께 장치를 사용해야 하고, 이것은 용기를 하나씩 분석하는 것이 가능하지 않음을 암시한다.

따라서, 도 2a에 도시된 바와 같이, 다수의 장치 (1) (여기에서 단지 하나 만을 나타냄)가 중간 크기의 용기 (10) (예, 비이커)에 플러싱되어야 하고 이어서 광 차폐 장치에 의하여 상기 중간 용기 (10)의 내용물을 분석한다.

입자 수준 측정을 수행하기 위해 사용되는 유체는 WFI (주사용 수)이다.

계획안은 다음과 같다.

HIAC 장치를 먼저 WFI 및 이소프로판올 알콜 (50/50 비율)의 혼합물로, 이어서 WFI 단독으로 세정한다.

모든 유리제품 (시험되어야 하는 용기의 내용물을 플러싱하기 위한 중간 용기)을 또한 WFI로 세정하고, 그 결과 10 ㎛의 크기를 가진 입자의 수는 1개 미만 입자/ml이다.

각각의 시행 사이에, 셀 탐침 및 유리제품 청결성을 점검하기 위하여 WFI로의 블랭크를 착수한다.

이어서, 용기로부터 플러싱된 WFI에 대해 약전 기준을 적용한다. 이것은 WFI를 용기의 노즐을 통해 중간 용기 (10)로 배출시키기 위하여 마개를 원위 방향을 향해 이동시킴을 의미한다.

일반적으로, 프로그램은 3 ml의 4회 시행으로 구성되고, 기포를 방지하기 위해 3 초과의 ml를 사용하는 제1 시행은 폐기한다.

1 ml 주사 장치의 경우에, 요구된 분석 부피를 얻기 위하여 공통 수용기 (10)에 15개 장치를 플러싱한다.

마이크로 플로우 영상화

MFI는 유동 흐름에서 현탁된 입자의 영상을 포착함으로써 작동하는 플로우 현미경 기술이다.

원하는 크기 범위 및 영상 품질에 적합하도록 상이한 확대율 설정값을 이용할 수 있다.

수, 크기, 투명도 및 형태 매개변수를 포함한 입자 데이터베이스를 형성하기 위해 영상을 사용한다.

어떠한 측정된 매개변수를 사용하여 입자 크기 분포를 생성하고 부분집단을 단리하기 위하여 상기 데이터베이스에서 정보를 얻을 수 있다.

적절한 장치는 예를 들어 브라이트웰 테크놀로지스(Brightwell Technologies) (예, MFI DPA4200)에 의해 시판된다.

용기의 주사 끝으로부터 용액을 주입하고 플로우 셀을 통과시킨다.

도 3b에 도시된 바와 같이, 카메라 C는 공지된 프레임 률로 플로우 셀 FC의 소 대역 MZ의 다수의 사진을 획득한다.

각각의 사진에서, 보정된 배경과의 화소 대비 차이는 입자 P가 존재함을 의미한다.

이어서, 입자를 디지털로 영상화한다.

이와 같이 보충적인 특징을 제공한다 (크기, 형태 등).

입자 영상화에 기인하여, 이 장치의 장점은 기포와 실리콘 오일 액적 사이의 차이를 만드는 것이 가능하다는 것이다.

측정된 입자 크기 범위는 전형적으로 1 내지 100 ㎛이다.

계획안은 다음과 같다.

먼저, 측정이 정확한 지를 보장하기 위하여 플로우 셀 무결 상태를 점검한다.

이어서, WFI로의 블랭크에 의하여 플로우 셀 및 관의 청결성을 조절한다 (입자 수는 100개 미만 입자/mL이어야 한다).

보증된 비드 (예를 들어, 5 또는 10 ㎛의 크기를 갖고 3000개 입자/ml의 농도를 가짐)를 사용한 시행을 수행할 수도 있다.

측정 프로그램은 일반적으로 0.2 ml 퍼지에 의해 분리된 0.5 ml 시행으로 구성된다.

이 경우에, 광 차폐를 위해 사용된 분석 계획안과는 달리, 다수의 주사기를 공통 수용기로 플러싱하지 않는다.

그 대신에, 도 3a에 나타낸 것과 같이, 분석을 위한 각각의 주사기의 마개 (3)를 제거하고 0.5 ml의 용액을 주사기 (2)로부터 장치로 피펫팅한다.

각각의 주사기의 분석 사이에 헹굼 단계를 수행한다.

입자를 계수하기 위해 선택된 방법에 의존하여, 측정된 입자 수준은 상당히 다양할 수 있다.

본 발명의 실시양태에 따르면, 상기 기재된 것과 같은 HIAC에 의해 측정될 때 입자 수준은 원통과 용액 간의 접촉 표면 mm² 당 2.11개 입자 미만인 반면, 상기 기재된 것과 같은 MFI에 의한 측정은 원통과 용액 간의 접촉 표면 mm² 당 10.56개 입자 미만의 입자 수준을 나타낸다.

미끄러짐 성질 측정

미끄러짐 힘을 평가하기 위하여, 용기 안에서 마개의 미끄러짐을 유도하기 위해 견인-압축 벤치 (로이드 LRX 플러스(Lloyd LRX Plus))에 연결하기 전에 다이교 플루로텍(Daikyo Flurotec)^® 마개에 의해 밀폐된 1 ml 긴 유리 주사기를 WFI로 충전한다.

이어서, 시간 동안에 코팅물의 거동을 평가하기 위하여, 주사기 표면 상의 코팅물의 형성 직후를 의미하는 "T0"에서, 그리고 40 ℃ 및 75%의 상대 습도에서 1개월 후를 의미하는 "T1"에서, 플라즈마 처리된 실리콘 0.25 mg으로 코팅된 주사기에서의 미끄러짐 힘의 측정을 수행한다.

병행하여, 1 개월 기간 동안에 박리 또는 파괴가 발생하지 않음을 확인하기 위하여 시각적 검사를 수행한다.

이러한 실험의 결과는 도 6에서 볼 수 있고, 여기에서 플라즈마 처리 직후에 미끄러짐 힘은 3.9 N 내지 6.6 N로 이루어진 반면, 1개월 후인 T1에서 미끄러짐 힘은 3.4 내지 6.6 N이다.

따라서, 미끄러짐 측정이 1 N 내지 8 N을 의미하는 허용되는 범위로 유지되기 때문에, 플라즈마 처리된 코팅물이 시간에 따라 열화되지 않는다는 결론을 내릴 수 있다.

실험 데이터

다음은 1 ml 긴 유리 주사기로 구성된 의료 용기에서 수득되는 실험 데이터를 예증한다.

이러한 주사기를 위하여, 원통은 6.35 mm의 내경을 갖는다.

마개는 플루로텍^® 차폐물을 갖고 PDMS DC-360으로 추가로 실리콘화된 고무 마개이었다.

90 내지 400 nm의 두께를 갖고 150 nm의 평균 두께를 가진 실리콘 층을 수득하기 위하여, 0.1 내지 0.4 mg의 실리콘 오일을 분무 장치로 원통 안에 분무하였다.

사용된 실리콘 오일은 1000-ctsk DC-360 PDMS이었다.

이어서, 50 내지 300 W 범위의 전력을 가진 고-주파에 의해 절대 값으로 10-100 mTorr의 진공 하에서 산소 및 아르곤의 혼합물로의 플라즈마 처리를 생성하였다.

상기 기재된 실험 계획안에 따라서 HIAC 광 차폐 및 MFI 방법 양쪽 모두에 의하여 입자 수준을 측정하였다.

제1 방법에서, 입자 수준은 1500개 입자 미만/mL이었다.

도 4는 HIAC에 의해 측정된, 플라즈마 처리의 지속 기간의 함수로 코팅물 상에서 입자 수준의 감소를 나타낸다.

곡선 (a)은 0.25 mg의 실리콘 중량에 상응하는 반면, 곡선 (b)은 0.40 mg의 실리콘 중량에 상응한다.

실리콘의 중량이 클수록, 동일한 입자 수준에 도달하기 위해 적용되어야 하는 플라즈마 처리가 길어진다.

제2 방법에서, 입자 수준은 7500개 입자 미만/ml, 심지어 4800개 입자 미만/ml이었다.

도 5는 MFI에 의해 측정된, 플라즈마 처리의 지속 기간의 함수로 코팅물 상에서 입자의 감소를 나타낸다.

상자그림 (a)은 0.15 mg의 실리콘 코팅물을 가진 주사 장치에 상응하는 반면, 상자그림 (b)은 0.40 mg의 실리콘 코팅물을 가진 주사 장치에 상응한다.

제약 조성물과 접촉되는 원통의 표면이 약 710 mm²이기 때문에, 입자 수준은 각각 코팅물 mm² 당 2.11개 입자 미만 및 코팅물 mm² 당 10.56개 입자 미만에 상응한다.

본 발명의 특정한 실시양태를 도면을 참조하여 설명하였으나, 당업자라면 본 발명의 범위 및 의도에서 벗어나지 않으면서 이러한 실시양태에 변형 및 변경을 행할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 상세한 설명은 제한적이라기 보다는 예증을 위한 것으로 해석된다. 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되고, 청구의 범위의 의미 및 균등 범위에 속하는 본 발명의 모든 변화도 이 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims

장치가 코팅된 내부 표면을 가진 원통, 원통과 미끄러져 맞물리는 마개를 포함하고, 제약 조성물이 원통의 내부 표면과 접촉되며,
장치 안에 제약 조성물을 넣기에 앞서서
(1) 원통의 내부 표면을 900 내지 1200 센티스토크의 점도를 갖는 실리콘 오일의 층으로 코팅하고;
(2) 실리콘 오일 층을 플라즈마 처리에 노출시킴으로써 코팅물을 제조하여, 이에 의해 플라즈마 처리되지 않은 실리콘 오일로 코팅된 원통을 포함하는 장치에 비하여, 코팅물의 내부 표면 상에 존재하는 육안으로 보이지 않는 입자의 수를 감소시키거나 또는 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 육안으로 보이지 않는 입자의 수를 감소시키는 것을 포함하는,
코팅물의 표면 상에 존재하는, 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛ 범위의 크기를 갖는, 육안으로 보이지 않는 입자의 수 또는 의료 주사 장치에 함유된 제약 조성물로 방출되는 육안으로 보이지 않는 입자의 수를 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 마개를 실리콘 오일로 코팅하고 실리콘 오일 코팅된 마개를 플라즈마 처리에 노출시키는 방법.
제1항에 있어서, 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 원통 안에서 마개를 이동시키기 위한 미끄러짐 힘을 증가시키는 방법.
제1항에 있어서, 원통이 유리로 제조되는 방법.
제1항에 있어서, 실리콘 오일이 폴리디메틸실록산 (PDMS)을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 사전-충전된 의료 주사 장치가 1 mL의 내부 부피 및 6.35 mm의 직경을 가진 주사기인 방법.
제1항에 있어서, 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 0.1 내지 0.4 mg의 중량을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 플라즈마 처리된 실리콘 오일 코팅물이 가교된 실리콘을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 플라즈마 처리가 산소 및 아르곤의 혼합물 하에서 수행된 산화 플라즈마 처리를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 의료 주사 장치 내에 함유된 용액에 방출되는 육안으로 보이지 않는 입자 수준이 광 차폐 방법에 의해 측정될 때 용액과 접촉되는 원통 표면의 mm² 당 2.11개 입자 미만인 방법.
제1항에 있어서, 의료 주사 장치 내에 함유된 용액에 방출되는 육안으로 보이지 않는 입자 수준이 마이크로플로우 영상화 방법에 의해 측정될 때 용액과 접촉되는 원통 표면의 mm² 당 10.56개 입자 미만인 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 의료 주사 장치 내에 함유된 용액이 포스페이트 완충 염수 및 여과된 트윈 80의 혼합물인 방법.