IT202100024574A1

IT202100024574A1 - Metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione e dispositivo medico così ottenuto

Info

Publication number: IT202100024574A1
Application number: IT102021000024574A
Authority: IT
Inventors: Alberto Chillon; Fabio Chinellato; Paolo Patri
Original assignee: Stevanato Group Spa
Priority date: 2021-09-24
Filing date: 2021-09-24
Publication date: 2023-03-24

Description

Metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione e dispositivo medico cos? ottenuto

DESCRIZIONE

Campo dell?invenzione

La presente invenzione riguarda un metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione comprendente un cilindro in vetro, avente una superficie interna rivestita con uno strato di rivestimento, e configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo, un dispositivo medico per iniezione ottenuto mediante tale metodo ed un kit per l?assemblaggio del suddetto dispositivo medico.

Sfondo dell?invenzione

Come noto, in campo medicale sono ampiamente utilizzati dispositivi per iniezione comprendenti generalmente uno stantuffo di tenuta in impegno di scorrimento all'interno di un contenitore per erogare un farmaco mediante iniezione a un paziente.

Tali dispositivi di iniezione includono siringhe, cartucce ma anche autoiniettori o iniettori automatici utilizzati per la somministrazione sottocutanea e/o intracavernosa di farmaci.

In questo tipo di dispositivi, una prima esigenza che occorre soddisfare ? quella di avere ottimali propriet? di scorrimento (in termini di attrito statico e dinamico) dello stantuffo all?interno del cilindro del dispositivo di iniezione, ad esempio del cilindro di una siringa. A tale scopo, viene utilizzata una sostanza lubrificante, tipicamente a base di olio siliconico, per rivestire la superficie interna sia del corpo della siringa, sia dello stantuffo (plunger). In particolare, obiettivo della sostanza lubrificante utilizzata ? quello di ottimizzare le propriet? di scorrimento dello stantuffo, in particolare ottenere un basso valore della forza necessaria per superare l?attrito statico (break-loose force) e della forza necessaria per fare scorrere lo stantuffo superando l?attrito dinamico (mean gliding force).

Ulteriore esigenza particolarmente sentita ? quella di mantenere le propriet? di scorrimento dello stantuffo il pi? possibile costanti nel tempo in particolare nel caso dei dispositivi di iniezione, ad esempio siringhe, pre-riempiti con un farmaco.

Infatti, se da un lato l?uso di dispositivi di iniezione pre-riempiti garantisce una maggior facilit? di somministrazione del farmaco e flessibilit? di gestione, dall?altro lato esso comporta che i dispositivi di iniezione debbano essere immagazzinati dopo riempimento per un tempo piuttosto lungo, dell?ordine di settimane o mesi, anche a temperature molto basse tali da garantire la stabilit? e una maggior durata (shelf-life) del farmaco.

La presenza del rivestimento a base di silicone ? stata tuttavia identificata come una delle cause di instabilit? di farmaci biotecnologici, in particolare di proteine ricombinanti, instabilit? che si ritiene essere correlata ad una intrinseca sensibilit? strutturale. L?olio di silicone pu? infatti distaccarsi in soluzione formando particelle, classificate in letteratura come particelle intrinseche, sulle quali si possono adsorbire, a livello dell?interfaccia silicone-acqua, le proteine che possono subire una denaturazione strutturale e una aggregazione che pu? portare all?agglomerazione delle particelle stesse. Il fenomeno di aggregazione ? critico in quanto si traduce in una possibile perdita di efficacia del trattamento terapeutico e ad un aumentato rischio di immunogenicit?.

Nel caso dei dispositivi di iniezione pre-riempiti, sorge quindi una ulteriore importante esigenza e, cio?, quella di mantenere nel tempo non solo propriet? ottimali di scorrimento del rivestimento, ma anche propriet? di basso rilascio di particelle di silicone all?interno della formulazione farmaceutica.

Sommario dell?invenzione

La Richiedente ha osservato che per cercare di soddisfare queste esigenze sono stati proposti diversi metodi di fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione che tuttavia innescano problematiche gestionali o di complessit? e, quindi, di costo, ad oggi non risolte.

In alcuni casi, si ? fatto uso di miscele di diversi tipi di oli siliconici, eventualmente additivati con altre sostanze. A questo riguardo, la Richiedente ha osservato che pi? ci si allontana da un silicone puro (ovvero non miscelato o additivato), pi? risulta difficile mantenerne costanti la propriet? e il comportamento nel tempo.

? stato anche suggerito l?irraggiamento dello strato di silicone deposto sulla superficie interna della siringa allo scopo di reticolare, almeno parzialmente, il silicone; questo si ? dimostrato migliorativo per ottenere bassi valori di rilascio di particelle. Tale irraggiamento pu? essere tramite UV, IR, raggi gamma, bombardamento ionico, o tramite un trattamento al plasma, sotto vuoto o a pressione atmosferica, del tipo a torcia o ad effetto corona.

In alcuni casi, ? stata proposta la deposizione di pi? strati successivi di silicone, eventualmente soggetti ad irraggiamento.

Esempi di tali processi, con siliconi additivati, o miscelati, eventualmente con trattamenti di irraggiamento, sono descritti in US20020012741A1, EP3378514A1, US7648487B2, US9662450B2, US10066182B2, EP2387502B1, US7553529B2, US20110276005A1, EP2081615B1, US5338312A, US4844986A, US4822632A e US20080071228A1.

Metodi rivolti all?ottenimento di una siringa che compendi i due requisiti di buon scorrimento e basso rilascio, entrambi costanti nel tempo (e mantenendo altres? lo spessore costante nel tempo), sono inoltre descritti in WO2013045571A1. Questo documento divulga la spruzzatura di silicone con viscosit? cinematica compresa tra 900 e 1200 cSt sulla superficie interna della siringa e un successivo trattamento al plasma per renderlo stabile e a basso rilascio. Il documento indica nel trattamento al plasma della superficie del silicone la ragione del basso rilascio.

Un?analoga divulgazione ? offerta dai documenti WO2009053947A2 e WO2015136037A1.

Tutti questi documenti indicano l?utilizzo di silicone a viscosit? cinematica piuttosto bassa (attorno ai 1000 cSt), abbinato ad un trattamento di irraggiamento, in particolare al plasma, come la miglior combinazione per risolvere i problemi pi? sopra discussi.

La Richiedente ha tuttavia osservato che i metodi di fabbricazione divulgati dalla tecnica nota pi? sopra citata oltre ad implicare un indesiderato allungamento dei tempi di fabbricazione del dispositivo medico per iniezione ed una maggiore complessit? gestionale del metodo stesso, innescano una ulteriore problematica non identificata dalla tecnica nota e correlata alla necessit? di effettuare un?ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione una volta riempito con il farmaco per determinare l?assenza di difetti e contaminanti estrinseci sotto forma di particelle rilevabili otticamente.

Tale ispezione, precedentemente effettuata manualmente, ? ormai demandata ad apparecchiature automatiche basate su tecniche di analisi delle immagini ricavate da sistemi di acquisizione ottica. La purezza sempre maggiore richiesta alla soluzione contenuta nel dispositivo medico per iniezione richiede un controllo che sia in grado non solo di evidenziare anche impurit? molto piccole presenti nel liquido, ma anche di discriminarle da difetti cosmetici del contenitore che per? non costituiscono impurit? e quindi, se erroneamente catalogati come tali, porterebbero allo scarto del dispositivo medico per iniezione.

A questo riguardo, la Richiedente ha osservato che la reticolazione parziale dello strato di olio siliconico applicato sulla superficie interna del cilindro del dispositivo medico per iniezione, in particolare ottenuta mediante irraggiamento al plasma, produce una struttura superficiale pi? irregolare, anche se pi? stabile, che pu? ingannare un sistema automatico di ispezione ottica, categorizzando erroneamente l?irregolarit? superficiale come impurit? e quindi generando scarti di produzione che non hanno invece ragione di essere con un conseguente danno economico.

La Richiedente ha quindi percepito che ? necessario mettere a punto un metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione che consenta non solo di soddisfare alle suddette esigenze di avere ottimali propriet? di scorrimento (in termini di attrito statico e dinamico) dello stantuffo all?interno del cilindro del dispositivo di iniezione e ottimali propriet? di basso rilascio di particelle, entrambe costanti nel tempo, ma che sia anche in grado di ridurre le problematiche correlate a false difettosit? che possono essere erroneamente rilevate dai dispositivi di ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione.

La Richiedente ha intuito che tutte queste desiderate caratteristiche possono essere conseguite agendo sulle caratteristiche reologiche della composizione di rivestimento e sulle modalit? di applicazione della composizione di rivestimento impiegata per rivestire la superficie interna del cilindro del dispositivo medico per iniezione rispetto a quanto suggerito dalla tecnica nota.

In particolare, la Richiedente ha sperimentalmente verificato che utilizzando per il rivestimento della superficie interna del cilindro del dispositivo medico per iniezione una composizione di rivestimento costituita sostanzialmente per la sua quasi totalit? da un solo tipo di olio siliconico avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente di molto superiore a quella dell?olio siliconico suggerito dalla tecnica nota ed applicando a caldo tale olio siliconico sulla superficie interna del cilindro ? possibile, dopo raffreddamento dello strato di rivestimento applicato a tale superficie, ottenere simultaneamente:

- le desiderate ottimali propriet? di scorrimento e basso rilascio di particelle, entrambe sostanzialmente costanti nel tempo, e

- ottimali caratteristiche di regolarit? superficiale dello strato di rivestimento, tali da non indurre in errore i dispositivi di ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione.

In particolare, le suddette caratteristiche di regolarit? superficiale dello strato di rivestimento sono sperimentalmente risultate comparabili a quelle degli strati di rivestimento non reticolati, ottenuti con l?impiego di olio siliconico a bassa viscosit? cinematica ma ad alto rilascio di particelle, della tecnica nota. E, questo, nonostante l?impiego di un olio siliconico avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente nettamente maggiore e nonostante che lo strato di rivestimento applicato abbia spessori medi molto bassi, dell?ordine di 100-200 nm.

Le suddette caratteristiche di regolarit? superficiale dello strato di rivestimento sono invece sperimentalmente risultate migliorative rispetto agli strati di rivestimento parzialmente reticolati della tecnica nota ottenuti con l?impiego di olio siliconico a bassa viscosit? cinematica.

Pertanto, la presente invenzione riguarda, in un suo primo aspetto, un metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione comprendente un cilindro in vetro avente una superficie interna rivestita con uno strato di rivestimento e configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo, come definito nella allegata rivendicazione 1.

In particolare, il metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione secondo l?invenzione comprende le fasi di:

a) predisporre una composizione di rivestimento comprendente una quantit? pari o superiore al 92% in peso di polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s);

b) riscaldare la composizione di rivestimento ad una temperatura compresa tra 100?C e 150?C;

c) applicare la composizione di rivestimento riscaldata a detta temperatura sulla superficie interna del cilindro cos? da formare uno strato di rivestimento su detta superficie interna.

La Richiedente ha sperimentalmente riscontrato, come verr? illustrato pi? in dettaglio nel seguito, che applicando a caldo la suddetta composizione di rivestimento a base di polidimetilsilossano ad alta viscosit? a temperatura ambiente, ? possibile formare sulla superficie interna del cilindro uno strato di rivestimento con la stessa efficacia, in termini di applicazione e distribuzione, di un olio a pi? bassa viscosit?.

La Richiedente ha anche sperimentalmente riscontrato che lo strato di rivestimento, dopo raffreddamento e dopo che le sue caratteristiche di viscosit? si sono riportate a quelle presenti a temperatura ambiente, consegue una serie di vantaggiose caratteristiche migliorative rispetto agli strati di rivestimento a pi? bassa viscosit?, sottoposti o meno a parziale reticolazione, descritti dalla tecnica nota.

In primo luogo, la Richiedente ha sperimentalmente osservato che il metodo dell?invenzione consente vantaggiosamente di formare uno strato di rivestimento avente non solo i bassi valori di spessore che sono richiesti dall?industria farmaceutica e cosmetica, ma anche una distribuzione molto omogenea sulla superficie interna e lungo ciascuna sezione del cilindro.

In particolare, la Richiedente ha sperimentalmente osservato che il metodo dell?invenzione consente vantaggiosamente di applicare sulla superficie interna del cilindro uno strato di rivestimento avente valori di spessore del tutto paragonabili a quelli ottenibili utilizzando oli siliconici a bassa viscosit? suggeriti dalla tecnica nota.

La Richiedente ha sperimentalmente osservato che la viscosit? dello strato di rivestimento applicato sulla superficie interna del cilindro, una volta ritornata al proprio valore a temperatura ambiente, conferisce allo strato caratteristiche di stabilit? che consentono di superare tutti gli inconvenienti degli strati di rivestimento formati da oli siliconici a pi? bassa viscosit? (dell?ordine, come detto, di circa 1000 cSt) e non sottoposti a parziale reticolazione.

In particolare, il metodo dell?invenzione consente vantaggiosamente di formare uno strato di rivestimento che supera i seguenti inconvenienti degli strati di rivestimento non reticolati della tecnica nota:

- tendenza dello strato di silicone a sviluppare col tempo una disuniformit? nella distribuzione lungo l?asse del cilindro del dispositivo medico per iniezione, ad esempio di una siringa, a causa della migrazione per gravit? del silicone verso la porzione pi? bassa del corpo del cilindro durante l?immagazzinamento in posizione verticale;

- conseguente disuniformit? della resistenza allo scorrimento dello stantuffo nel momento in cui il dispositivo medico per iniezione, ad esempio una siringa, viene utilizzato;

- conseguente maggiore probabilit? di interazione diretta del farmaco con il materiale (vetro) di cui ? fatto il cilindro del dispositivo medico per iniezione, ad esempio una siringa, e di distacco di porzioni dello strato di rivestimento dalla superficie alla soluzione; e

- possibilit? di innesco di fenomeni di denaturazione e aggregazione proteica, specialmente se in combinazione a stress meccanici come l?agitazione o durante l?erogazione del liquido presente nel cilindro che avviene mediante lo scorrimento dello stantuffo.

Il metodo dell?invenzione consente pertanto vantaggiosamente di formare uno strato di rivestimento avente caratteristiche di spessore, uniformit? e stabilit? che consentono di conseguire ottimali caratteristiche di scorrimento dello stantuffo nel cilindro, pur essendo tale strato formato da un olio siliconico a viscosit? molto pi? alta di quella suggerita dai documenti di arte nota pi? sopra discussi.

In secondo luogo, la Richiedente ha sperimentalmente osservato che il metodo dell?invenzione consente vantaggiosamente di formare uno strato di rivestimento avente una elevata regolarit? superficiale ed una elevata uniformit? di copertura, tale da non trarre in inganno i dispositivi di ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione.

In tal modo, lo strato di rivestimento non innesca problematiche di false difettosit?, risolvendo in questo modo la problematica osservata con i rivestimenti siliconici parzialmente reticolati della tecnica nota.

In terzo luogo, la Richiedente ha sperimentalmente osservato che il metodo dell?invenzione consente vantaggiosamente di formare uno strato di rivestimento avente, grazie alle proprie caratteristiche di stabilit? correlabili ai valori di viscosit? a temperatura ambiente dello strato di rivestimento, caratteristiche di basso rilascio di particelle nella soluzione immagazzinata nel cilindro del dispositivo medico per iniezione.

Dalle prove effettuate dalla Richiedente, queste caratteristiche di basso rilascio di particelle sono del tutto paragonabili a quelle degli strati di rivestimento siliconico parzialmente reticolati della tecnica nota che tuttavia innescano le problematiche di false difettosit? pi? sopra menzionate.

In quarto luogo, la Richiedente ha sperimentalmente osservato che le suddette caratteristiche di scorrimento ottimale dello stantuffo e di basso rilascio di particelle nella soluzione immagazzinata nel cilindro si mantengono sostanzialmente costanti nel tempo, sia nel caso di stoccaggi a temperatura ambiente o a temperatura superiore a quella ambiente, sia nel caso di stoccaggi a bassa temperatura, cos? da soddisfare un?altra importante richiesta dell?industria farmaceutica e cosmetica.

In un suo secondo aspetto, la presente invenzione riguarda un apparato per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione comprendente un cilindro in vetro avente una superficie interna rivestita con uno strato di rivestimento e configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo, come definito nella allegata rivendicazione 23.

In particolare, l?apparato per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione secondo l?invenzione comprende:

- un serbatoio di stoccaggio di una composizione di rivestimento provvisto di almeno un elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento immagazzinata;

- almeno una testa di erogazione configurata per erogare la composizione di rivestimento riscaldata e provvista di almeno un ugello di erogazione, la testa di erogazione essendo provvista di un rispettivo elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento erogata dall?ugello;

- una pompa di circolazione disposta a monte della testa di erogazione;

- un telaio di supporto di uno o pi? cilindri di rispettivi dispositivi medici per iniezione;

in cui detta almeno una testa di erogazione ed il telaio di supporto sono mobili l?una rispetto all?altro per inserire/disinserire l?ugello di detta almeno una testa di erogazione in un rispettivo cilindro di detti uno o pi? cilindri.

In un suo terzo aspetto, la presente invenzione riguarda un dispositivo medico per iniezione come definito nella allegata rivendicazione 25.

In particolare, il dispositivo medico per iniezione secondo l?invenzione comprende un cilindro in vetro avente una superficie interna rivestita con uno strato di rivestimento, il cilindro essendo configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo,

in cui detto strato di rivestimento della superficie interna del cilindro ? sostanzialmente costituito da polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s), e ha uno spessore medio compreso tra 100 e 200 nm;

ed in cui in ogni arbitraria porzione del cilindro, avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, lo strato di rivestimento della superficie interna del cilindro ha una deviazione standard di spessore pari o inferiore a 50nm.

Vantaggiosamente, il suddetto dispositivo per iniezione consegue le caratteristiche tecniche vantaggiose pi? sopra illustrate con riferimento al metodo per la sua fabbricazione e correlate alle caratteristiche conseguite dallo strato di rivestimento della superficie interna del cilindro.

In un suo quarto aspetto, la presente invenzione riguarda un kit di parti per l?assemblaggio di un dispositivo medico per iniezione come definito nella allegata rivendicazione 37.

In particolare, il kit di parti secondo l?invenzione comprende in una confezione sterile i seguenti componenti separati:

- un cilindro in vetro avente una superficie interna rivestita con uno strato di rivestimento, il cilindro essendo configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo,

- uno stantuffo configurato per un impegno di scorrimento in detto cilindro,

in cui detto strato di rivestimento della superficie interna del cilindro ? sostanzialmente costituito da polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s) e ha uno spessore medio compreso tra 100 e 200 nm;

ed in cui in ogni arbitraria porzione del cilindro, avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, lo strato di rivestimento della superficie interna del cilindro ha una deviazione standard di spessore, misurata tramite riflettometria ottica, pari o inferiore a 50nm.

Vantaggiosamente, il suddetto kit di parti consente di immagazzinare e trasportare in modo sterile e successivamente assemblare il dispositivo per iniezione qui divulgato.

Definizioni

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, il termine ?temperatura ambiente? (RT) indica una temperatura di 25??2?C misurata ad una umidit? relativa del 60%.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le percentuali si intendono come % in peso ove non diversamente specificato.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutti i valori di pressione sono da intendersi come valori di pressione relativa. In altre parole, i valori di pressione indicati nel presente documento non includono la pressione del peso dell'atmosfera ove non diversamente specificato.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, tutte le grandezze numeriche indicanti quantit?, parametri, percentuali, e cos? via sono da intendersi precedute in ogni circostanza dal termine ?circa? se non diversamente indicato.

Inoltre, tutti gli intervalli di grandezze numeriche includono tutte le possibili combinazioni dei valori numerici massimi e minimi e tutti i possibili intervalli intermedi, oltre a quelli indicati specificamente nel seguito.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, la viscosit? cinematica del polidimetilsilossano ? stata misurata tramite tecniche termo-gravimetriche TGA e DSC.

La termogravimetria (TG) o analisi termogravimetrica (TGA) ? una tecnica sperimentale di caratterizzazione dei materiali rientrante nella pi? ampia famiglia dell'analisi termica. La tecnica consiste nella misurazione continua nel tempo della variazione di massa di un campione di materiale in funzione del tempo stesso (isoterma) o della temperatura (rampa di riscaldamento/raffreddamento), in condizioni di atmosfera controllata.

La tecnica DSC permette di determinare a quale temperatura ? o intervallo di temperature ? avvengono eventuali transizioni (per esempio processi di fusione o di cristallizzazione) e di misurare in maniera quantitativa le energie a essa associate. L?analisi DSC misura infatti i flussi di calore che si verificano in un campione quando questo ? riscaldato/raffreddato (condizioni dinamiche) o mantenuto a temperatura costante (condizioni isoterme) in maniera controllata.

Accoppiando queste due tecniche ? possibile determinare la viscosit? cinematica di un materiale siliconico correlando le curve termiche ottenute con quelle di standard di olio di silicone con viscosit? nota.

In questo modo, si pu? risalire alla viscosit? cinematica di un materiale siliconico facendo ricorso ad una curva di taratura in grado di correlare i valori di viscosit? (correlati alla lunghezza della catena polimerica) ai fenomeni termici (perdita di peso) osservati alle diverse temperature.

Il polidimetilsilossano presente nello strato di rivestimento viene estratto con pi? aliquote di diclorometano che ? stato fatto evaporare prima dell?analisi.

L?analisi TGA ? stata effettuata mediante un analizzatore termogravimetrico TGA 4000 (PerkinElmer), mentre l?analisi DSC ? stata effettuata mediante calorimetro differenziale a scansione DSC 204 F1 (Netzsch).

Il ciclo termico seguito per l?analisi TGA ? stato: da 30?C a 500?C, con una rampa di riscaldamento di 10?C/min.

Il ciclo termico seguito per l?analisi DSC ? stato: da -80?C a 30?C, con una rampa di riscaldamento di 10?C/min.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, lo spessore dello strato di rivestimento applicato sulla superficie interna del cilindro del dispositivo di iniezione ? da intendersi misurata tramite tecniche ottiche basate sull?emissione di una radiazione luminosa (luce bianca o di una specifica lunghezza d?onda tramite laser) che collide sul campione di analisi.

Lo strumento, come ad esempio un riflettometro ottico RapID, rileva la differenza della lunghezza d?onda riflessa di due fasci di luce, uno riflesso dal materiale (vetro) del cilindro del dispositivo di iniezione e uno dallo strato di rivestimento. Tale differenza permette di determinare lo spessore dello strato conoscendo l?indice di rifrazione e la geometria del campione analizzato. Se durante l?analisi si utilizza come sorgente luminosa una luce bianca, lo strumento pu? rilevare spessori minimi di 80 nm. Utilizzando una specifica lunghezza d?onda collimata (laser), ad esempio una lunghezza d?onda collimata di 630-680 nm, la risoluzione pu? aumentare fino a 20 nm, potendo in questo caso fare uso di tecniche di tipo interferometrico.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, con il termine ?deviazione standard? o ?scarto quadratico medio? di una grandezza ?x?, ad esempio lo spessore dello strato di rivestimento applicato sulla superficie interna del cilindro del dispositivo di iniezione, rilevata su una popolazione di N unit? statistiche si definisce come:

dove

? la media aritmetica della grandezza ?x?.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, il termine "assiale" e il corrispondente termine "assialmente" sono usati per riferirsi ad una direzione longitudinale del dispositivo medico per iniezione, che corrisponde alla direzione longitudinale del suo cilindro, mentre il termine "radiale" e il corrispondente termine "radialmente" sono usati per riferirsi ad una qualsiasi direzione perpendicolare alla summenzionata direzione longitudinale.

Nell?ambito della presente descrizione e nelle successive rivendicazioni, il termine "circonferenziale" e il corrispondente termine "circonferenzialmente" sono usati per riferirsi ad una direzione di sviluppo della superficie interna del cilindro del dispositivo medico per iniezione in un piano perpendicolare alla direzione longitudinale del cilindro stesso.

La presente invenzione pu? presentare in uno o pi? dei suddetti aspetti una o pi? delle caratteristiche preferite qui di seguito riportate, le quali possono essere combinate a piacere fra loro a seconda delle esigenze applicative.

In una forma di realizzazione preferita, la fase a) comprende predisporre una composizione di rivestimento comprendente una quantit? pari o superiore al 95% in peso, pi? preferibilmente pari o superiore al 98% di polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s).

Ancor pi? preferibilmente, la fase a) comprende predisporre una composizione di rivestimento comprende una quantit? pari a circa il 100% in peso di polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s).

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile avere un metodo di fabbricazione che pu? essere attuato in modo particolarmente semplice e ripetibile limitando al minimo o azzerando del tutto le problematiche correlate alla difficolt? di mantenere costanti le propriet? reologiche della composizione di rivestimento dopo miscelazione di materiali siliconici a densit? e/o viscosit? diversa.

Vantaggiosamente, il metodo di fabbricazione pu? inoltre essere attuato senza alcuna aggiunta di additivi al materiale siliconico.

In una forma di realizzazione preferita, la fase a) di predisporre la composizione di rivestimento comprende immagazzinare detta composizione di rivestimento in un serbatoio di stoccaggio.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile avere sempre a disposizione le quantit? desiderate di composizione di rivestimento per l?attuazione del metodo.

Preferibilmente, il serbatoio ? realizzato in un materiale idoneo a contenere la composizione di rivestimento siliconica, ad esempio di acciaio inox.

Preferibilmente, la fase b) prevede di riscaldare la composizione di rivestimento ad una temperatura compresa tra 120?C e 150?C.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile ottimizzare la successiva fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro, agevolando cos? la formazione di uno strato di rivestimento molto uniforme sulla superficie interna.

In una forma di realizzazione preferita, la fase b) di riscaldare la composizione di rivestimento comprende riscaldare il suddetto serbatoio di stoccaggio cos? da portare la composizione di rivestimento a detta temperatura compresa tra 100?C e 150?C e, pi? preferibilmente, compresa tra 120?C e 150?C.

A tale scopo, il serbatoio di stoccaggio di una composizione di rivestimento ? provvisto di almeno un elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento immagazzinata.

Per gli scopi dell?invenzione, l?elemento di riscaldamento del serbatoio pu? essere un qualsiasi elemento configurato per rilasciare energia termica e posto selettivamente in relazione di scambio termico con la composizione di rivestimento immagazzinata nel serbatoio di stoccaggio.

A puro titolo di esempio, l?elemento di riscaldamento pu? essere una serpentina di riscaldamento (ed es. una resistenza elettrica o un condotto in cui circola un idoneo fluido riscaldante) collocata all?interno del serbatoio, oppure una camicia esterna al serbatoio in cui sono posizionate una o pi? resistenze elettriche o in cui circola un idoneo fluido riscaldante.

In una forma di realizzazione preferita, il metodo pu? comprendere ulteriormente una fase d) di mantenere la composizione di rivestimento riscaldata immagazzinata nel serbatoio di stoccaggio ad una pressione compresa tra 5 psi (0.34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 10 psi (0,69 bar) e 30 psi (2,07 bar), ancor pi? preferibilmente tra 10 psi (0,69 bar) e 15 psi (1,03 bar).

In una forma di realizzazione preferita, il metodo comprende ulteriormente una fase e) di alimentare la composizione di rivestimento riscaldata ad una testa di erogazione provvista di almeno un ugello di erogazione.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro cos? da formare uno strato di rivestimento molto uniforme sulla superficie interna.

Preferibilmente, la testa di erogazione della composizione di rivestimento riscaldata ? provvista di un rispettivo elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento erogata dall?ugello.

Per gli scopi dell?invenzione, l?elemento di riscaldamento dell?ugello pu? essere un qualsiasi elemento configurato per rilasciare energia termica posto selettivamente in relazione di scambio termico con la composizione di rivestimento che viene erogata dall?ugello stesso.

A puro titolo di esempio, l?elemento di riscaldamento pu? essere una resistenza elettrica in relazione di scambio termico con l?ugello di erogazione, ad esempio incorporata in un involucro, ad esempio cilindrico, associato all?ugello di erogazione.

Preferibilmente, la fase e) di alimentare la composizione di rivestimento riscaldata alla testa di erogazione viene effettuata mediante una pompa di circolazione disposta a monte della testa di erogazione.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile alimentare in modo appropriato la testa di erogazione della composizione di rivestimento a seconda delle necessit? produttive.

In una forma di realizzazione preferita, la pompa di circolazione comprende un rispettivo elemento di riscaldamento configurato per riscaldare una testa di mandata della pompa.

Per gli scopi dell?invenzione, l?elemento di riscaldamento della testa di mandata della pompa pu? essere un qualsiasi elemento configurato per rilasciare energia termica posto selettivamente in relazione di scambio termico con la composizione di rivestimento che viene erogata dalla testa di mandata stessa.

A puro titolo di esempio, l?elemento di riscaldamento pu? comprendere una o pi? resistenze elettriche in relazione di scambio termico con la testa di mandata della pompa, ad esempio incorporata/e in un rispettivo involucro, ad esempio cilindrico, associato alla testa di mandata.

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro viene effettuata erogando la composizione di rivestimento mediante la testa di erogazione.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile applicare la composizione di rivestimento riscaldata in modo molto uniforme sulla superficie interna del cilindro.

In una forma di realizzazione preferita, la fase b) di riscaldare la composizione di rivestimento comprende riscaldare la testa di erogazione e/o la pompa, pi? preferibilmente la testa di mandata della pompa, cos? da portare o mantenere la composizione di rivestimento a detta temperatura compresa tra 100?C e 150?C.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile ridurre l?assorbimento di potenza e l?usura della pompa a beneficio dei costi di esercizio e manutenzione della medesima.

In forme di realizzazione preferite, la testa di erogazione e la pompa possono essere riscaldate come pi? sopra descritto.

In forme di realizzazione preferite, il metodo di fabbricazione prevede riscaldare la testa di mandata della pompa ad una temperatura compresa tra 50?C e 60?C.

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro viene effettuata erogando la composizione di rivestimento riscaldata ad una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), pi? preferibilmente tra 6 psi (0,41 bar) e 10 psi (0,69 bar).

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro comprende alimentare alla testa di erogazione un gas di erogazione (ad esempio aria) avente una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), pi? preferibilmente tra 6 psi (0,41 bar) e 10 psi (0,69 bar).

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile erogare la composizione di rivestimento riscaldata in modo molto uniforme cos? da applicare uno strato di rivestimento altrettanto uniforme sulla superficie interna del cilindro.

In una forma di realizzazione preferita, il metodo comprende mantenere il serbatoio di stoccaggio della composizione di rivestimento ad una pressione superiore alla pressione dell?ugello di erogazione della testa di erogazione.

In una forma di realizzazione preferita, il serbatoio di stoccaggio, la pompa e la testa di erogazione sono in comunicazione di fluido mediante tubazioni, anch?esse preferibilmente riscaldate ad una temperatura preferibilmente compresa tra 100?C e 150?C, realizzate in un materiale resistente alla temperatura, come ad esempio acciaio inox, e termicamente isolate, o realizzate in materiale termicamente isolante, metallico o plastico.

La richiedente ha sperimentalmente osservato che riscaldando la composizione di rivestimento ad una temperatura superiore a 150?C si pu? verificare una modifica delle propriet? del materiale siliconico che pu? portare ad un indesiderato maggiore rilascio particellare e/o al rilascio di sostanze normalmente trattenute a temperatura inferiori.

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro comprende impartire un moto relativo tra la testa di erogazione e il cilindro durante l?erogazione della composizione di rivestimento riscaldata.

In forme di realizzazione preferite, uno o pi? cilindri di rispettivi dispositivi medici per iniezione possono essere supportati da un telaio di supporto mobile relativamente a una o pi? rispettive teste di erogazione della composizione di rivestimento riscaldata.

In questo modo, ? cos? possibile inserire/disinserire l?ugello della o delle teste di erogazione in un rispettivo cilindro di detti uno o pi? cilindri.

Preferibilmente, la o le teste di erogazione sono fisse e il telaio di supporto di detti uno o pi? cilindri ? mobile verso e dalla/dalle teste di erogazione cos? da agevolare l?implementazione del movimento relativo tra queste ultime e il o i cilindri.

In forme di realizzazione preferite alternative, la o le teste di erogazione possono essere mobili e il telaio di supporto di detti uno o pi? cilindri essere fisso, o ancora la o le teste di erogazione e il telaio di supporto possono essere entrambi mobili.

Preferibilmente, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro comprende erogare la composizione di rivestimento mediante l?ugello della testa di erogazione mentre si stanno movimentando il o i cilindri verso la/le rispettive teste di erogazione.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile applicare uno strato di rivestimento molto uniforme sulla superficie interna del cilindro.

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro comprende erogare la composizione di rivestimento riscaldata ad una portata compresa tra 0,1 ?L/s e 5?L/s, pi? preferibilmente, pari a circa 0,5 ?L/s.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile applicare uno strato di rivestimento molto sottile sulla superficie interna del cilindro.

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro comprende applicare sulla superficie interna del cilindro una quantit? per unit? di superficie di composizione di rivestimento riscaldata compresa tra 0,2 e 0,4?g/mm<2>.

Anche in questo caso, ? cos? vantaggiosamente possibile applicare uno strato di rivestimento molto sottile sulla superficie interna del cilindro.

In una forma di realizzazione preferita, la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro viene effettuata in modo tale per cui lo strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro ha uno spessore medio, misurato tramite riflettometria ottica, compreso tra 100 e 200 nm.

Vantaggiosamente, questo spessore medio dello strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro ? del tutto in linea con le richieste dell?industria farmaceutica e cosmetica pur essendo lo strato di rivestimento costituito da un materiale siliconico ad alta viscosit? cinematica.

Vantaggiosamente, il metodo dell?invenzione consente di ottenere uno strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro di spessore molto uniforme e tale che, in ogni arbitraria porzione del cilindro, avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, tale strato di rivestimento ha una deviazione standard di spessore, misurata tramite riflettometria ottica (o interferometria ottica a seconda della risoluzione), pari o inferiore a 50nm, preferibilmente pari o inferiore a 40nm, pi? preferibilmente pari o inferiore a 30nm e, ancor pi? preferibilmente, pari o inferiore a 20nm.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile ottenere uno strato di rivestimento avente ottimali caratteristiche di regolarit? superficiale e tali da non indurre in errore i dispositivi di ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione.

In una forma di realizzazione preferita, il metodo per la fabbricazione del dispositivo medico per iniezione secondo l?invenzione pu? comprende ulteriormente, dopo la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro, una fase f) di sottoporre lo strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro ad un trattamento di reticolazione parziale del polidimetilsilossano.

Preferibilmente, il trattamento di reticolazione parziale ? effettuato mediante irraggiamento.

Preferibilmente, il trattamento di irraggiamento dello strato di rivestimento ? un trattamento di irraggiamento al plasma, preferibilmente un trattamento di irraggiamento tramite torcia al plasma a pressione atmosferica con flusso di argon preferibilmente con purezza superiore al 99% (ad es. del 99.999%).

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile - se desiderato in funzione della specifica applicazione - migliorare ulteriormente le caratteristiche di basso rilascio di particelle dello strato di rivestimento.

Vantaggiosamente, la Richiedente ha sperimentalmente riscontrato che il trattamento di reticolazione parziale pu? essere effettuato in modo tale da non penalizzare le caratteristiche di lubrificazione dello strato di rivestimento.

A questo scopo, in forme di realizzazione preferite, detto trattamento di irraggiamento viene effettuato per un tempo compreso tra 0,2 s e 1 s, preferibilmente tra 0,2 s e 0,6 s e, ancor pi? preferibilmente, pari a circa 0,3 s.

La Richiedente ha sperimentalmente riscontrato, come verr? illustrato pi? in dettaglio nel seguito, che limitando il tempo di irraggiamento in questo intervallo di valori ? vantaggiosamente possibile ottenere uno strato di rivestimento che presenta ottimali propriet? di scorrimento (in termini di attrito statico e dinamico) dello stantuffo all?interno del cilindro del dispositivo di iniezione e al tempo stesso ottimali propriet? di basso rilascio di particelle, entrambe costanti nel tempo.

Vantaggiosamente, lo strato di rivestimento parzialmente reticolato ottenuto in accordo con questa forma di realizzazione preferita rimane comunque in grado, grazie alla propria regolarit? superficiale, di ridurre sostanzialmente le problematiche correlate a false difettosit? che possono essere erroneamente rilevate dai dispositivi di ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione.

Senza voler essere vincolata ad alcuna teoria interpretativa, la Richiedente ritiene che un tempo di irraggiamento rientrante nel suddetto intervallo di valori agisca favorevolmente sul consolidamento dello strato di rivestimento riducendo ulteriormente il rilascio particellare, senza per? avere un effetto significativo sulla regolarit? superficiale dello strato di rivestimento e senza indurre variazioni significative nei valori della forza di attrito statico e di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro.

La Richiedente ha in particolare sperimentalmente osservato che i valori di rilascio particellare ottenuti con un trattamento di irraggiamento secondo questa forma di realizzazione preferita dell?invenzione, risultano sensibilmente inferiori se paragonati a rivestimenti che utilizzano i materiali siliconici a viscosit? inferiore non reticolati della tecnica nota, e paragonabili a quelle di rivestimenti soggetti a trattamenti di irraggiamento.

Vantaggiosamente e come descritto pi? in dettaglio nel seguito con riferimento alle sperimentazioni effettuate dalla Richiedente, tale caratteristica di basso rilascio particellare risulta inoltre sostanzialmente costante nel tempo sia immagazzinando i cilindri a temperatura ambiente o a temperatura superiore a quella ambiente, sia immagazzinando i cilindri a bassa temperatura, ad es. a temperature nell?intervallo da -5?C a -40?C.

Questa caratteristica ? particolarmente apprezzata nel caso di dispositivi medici per iniezione, ad esempio siringhe, soggetti a lunghi periodi di conservazione e/o riempiti con prodotti farmaceutici che necessitano una conservazione a basse temperature.

Inoltre, la Richiedente ha sperimentalmente riscontrato, come verr? illustrato pi? in dettaglio nel seguito, che un tempo di irraggiamento rientrante nel suddetto intervallo di valori non ha un effetto peggiorativo sulla percentuale di rivestimento della superficie interna del cilindro, che si mantiene mediamente almeno attorno al 90%.

In una forma di realizzazione preferita, la fase f) di sottoporre lo strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro ad un trattamento di irraggiamento viene effettuata ad una distanza temporale di almeno 15 minuti, preferibilmente compresa tra 15 e 20 minuti, dopo la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile permettere alle goccioline di materiale siliconico erogate sulla superficie interna del cilindro di coalescere tra loro per raggiungere una percentuale di copertura di tale superficie pari ad almeno il 90%.

A questo riguardo, la Richiedente ha osservato che tempi di attesa inferiori a 15 minuti renderebbero la percentuale di copertura della superficie interna del cilindro tale da causare maggiori indesiderate interazioni tra la composizione farmaceutica liquida iniettabile immagazzinata nel cilindro e la sua superficie interna in vetro.

La Richiedente ha anche osservato che tempi di attesa superiori a 20 minuti non hanno portato a significativi miglioramenti a fronte di un notevole aumento dei tempi di produzione.

In una forma di realizzazione preferita, il metodo di fabbricazione dell?invenzione pu? comprendere ulteriormente, prima della fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna del cilindro, una fase g) di sottoporre la superficie interna del cilindro ad un pre-trattamento per migliorare l?adesione dello strato di rivestimento alla superficie interna.

In una forma di realizzazione particolarmente preferita, questo pre-trattamento comprende formare sulla superficie interna del cilindro uno strato di un promotore di adesione, preferibilmente uno strato di un promotore di adesione comprendente [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano.

Preferibilmente, il suddetto pre-trattamento viene effettuato tramite le fasi di:

g1) nebulizzazione sulla superficie interna del cilindro di una soluzione, preferibilmente al 2,2% in peso, di [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano in alcol isopropilico, preferibilmente tramite un ugello statico ultrasonico; e

g2) riscaldamento del cilindro cos? trattato, preferibilmente in forno, fino a far evaporare l?alcol isopropilico presente sulla superficie del vetro e fornire energia termica per la formazione del legame chimico tra il vetro e lo strato del promotore di adesione.

In una forma di realizzazione preferita alternativa, il suddetto pre-trattamento pu? essere effettuato tramite le fasi di:

g1?) riscaldamento del cilindro, preferibilmente in forno, ad una temperatura prefissata; e

g2?) nebulizzazione sulla superficie interna del cilindro riscaldato di una soluzione, preferibilmente al 2,2% in peso, di [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano in alcol isopropilico, preferibilmente tramite un ugello statico ultrasonico.

In questo caso, il cilindro viene riscaldato ad una temperatura idonea a far successivamente evaporare l?alcol isopropilico della soluzione nebulizzata ed a fornire energia termica sufficiente per la formazione del legame chimico tra il vetro e lo strato del promotore di adesione.

Preferibilmente, le fasi g2) e g1?) di riscaldamento del cilindro vengono effettuate in un forno riscaldato ad una temperatura preferibilmente compresa tra 120?C e 145?C, pi? preferibilmente, pari a circa 140?C per un tempo compreso tra 14 e 25 minuti, pi? preferibilmente, pari a circa 20 minuti.

Preferibilmente, la quantit? della soluzione di [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano in alcol isopropilico nebulizzata sulla superficie interna del cilindro ? compresa tra 7 e 50 ?L, pi? preferibilmente compresa tra 7 e 22 ?L.

In una forma di realizzazione preferita, il metodo dell?invenzione comprende ulteriormente una fase h) di riempire il cilindro del dispositivo medico per iniezione con una composizione farmaceutica liquida iniettabile, detta fase h) essendo effettuata dopo raffreddamento a temperatura ambiente dello strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile ottenere dispositivi medici, ad esempio siringhe, pre-riempiti con una quantit? dosata di una composizione farmaceutica liquida iniettabile e pronti all?uso.

In forme di realizzazione preferite del dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione, in ogni arbitraria porzione del cilindro, avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, la percentuale di copertura, definita come rapporto tra un?area ricoperta dallo strato di rivestimento e l?area totale di misura, corrispondente all?area totale di detta porzione, ? pari ad almeno il 90%.

In questo modo, ? vantaggiosamente possibile avere:

- rischio ridotto di un indesiderato contatto tra una composizione farmaceutica liquida iniettabile immagazzinata nel cilindro del dispositivo di iniezione e la superficie interna in vetro del cilindro stesso;

- ottimali propriet? di scorrimento (in termini di attrito statico e dinamico) dello stantuffo all?interno del cilindro del dispositivo di iniezione; e

- ottimali propriet? di regolarit? superficiale dello strato di rivestimento, tali da ridurre sostanzialmente le problematiche correlate a false difettosit? che possono essere erroneamente rilevate dai dispositivi di ispezione visiva del dispositivo medico per iniezione.

In forme di realizzazione preferite del dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione, il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito statico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro, misurata su un cilindro vuoto di volume nominale di 1 mL a temperatura ambiente, ? compresa tra 2N e 3N.

In forme di realizzazione preferite del dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione, il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito statico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro, misurata su un cilindro vuoto di volume nominale di 1 mL dopo 7 giorni di stoccaggio a -40?C, ? compresa tra 1,5N e 3N.

In forme di realizzazione preferite del dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione, il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro, misurata su un cilindro vuoto di volume nominale di 1 mL a temperatura ambiente, ? compresa tra 1,5 N e 2,5 N.

In forme di realizzazione preferite del dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione, il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro, misurata su un cilindro vuoto di volume nominale di 1 mL dopo 7 giorni di stoccaggio a -40?C, ? compresa tra 1,5 N e 2,5 N.

Vantaggiosamente, i suddetti valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro sono del tutto in linea con quelli richiesti dall?industria farmaceutica e cosmetica, generalmente di 2-6N per la forza di attrito statico di scorrimento e di 1-3N per la forza di attrito dinamico di scorrimento.

Preferibilmente, valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento dello stantuffo nel cilindro vengono misurate tramite il seguente metodo di test.

In un cilindro vuoto di volume nominale di 1 mL viene montato uno stantuffo ed, entro 24h dal posizionamento dello stesso, partendo da un precarico nullo, viene applicata allo stantuffo una velocit? costante di scorrimento pari a 240 mm/min atta a mantenere lo stantuffo in movimento e misurare mediante un dinamometro prima la forza di attrito statico ed in seguito la forza di attrito dinamico dello stesso stantuffo durante lo scorrimento.

In forme di realizzazione preferite e come pi? sopra esposto in relazione al metodo di fabbricazione, il dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione comprende uno strato di rivestimento della superficie interna del cilindro parzialmente reticolato, preferibilmente mediante un trattamento di irraggiamento e, ancor pi? preferibilmente, mediante un trattamento di irraggiamento al plasma come pi? sopra descritto.

In forme di realizzazione preferite e come pi? sopra esposto in relazione al metodo di fabbricazione, il dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione pu? comprendere ulteriormente uno strato di un promotore di adesione, preferibilmente uno strato di un promotore di adesione comprendente [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano, applicato sulla superficie interna del cilindro.

In forme di realizzazione preferite e come pi? sopra esposto in relazione al metodo di fabbricazione, il dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione comprende ulteriormente uno stantuffo montato nel, ed in impegno di scorrimento con, il cilindro.

In forme di realizzazione preferite e come pi? sopra esposto in relazione al metodo di fabbricazione, il dispositivo medico per iniezione secondo la presente invenzione pu? comprendere ulteriormente una composizione farmaceutica liquida iniettabile all'interno del cilindro e a contatto con la sua superficie interna.

In forme di realizzazione preferite, la composizione farmaceutica liquida iniettabile comprende un farmaco e/o principio attivo in una forma adatta per iniezione che ? scelto tra uno o pi? di: composizioni per l'immunoterapia allergene specifica, oligonucleotidi, in particolare oligonucleotidi antisenso e oligonucleotidi antisenso RNAi, modificatori di risposta biologica, derivati del sangue, enzimi, anticorpi monoclonali, in particolare anticorpi monoclonali coniugati e anticorpi monoclonali bispecifici, virus oncolitici, peptidi, in particolare peptidi ricombinanti e peptidi sintetici, polisaccaridi, proteine, in particolare proteine ricombinanti e proteine da fusione, vaccini, in particolare vaccini coniugati, vaccini a DNA, vaccini inattivati, vaccini a mRNA, vaccini a vettore ricombinante, vaccini a subunit?, o loro combinazioni in quanto compatibili.

Pi? preferibilmente, detto farmaco e/o principio attivo in una forma adatta per iniezione ? scelto tra: GEN-3009, (analogo dell'insulina umana A21G pramlintide), (AZD-5069 durvalumab), (futuximab modotuximab), [225Ac]-FPI-1434, 111In-CP04, 14-F7, 212 Pb-TCMC-Trastuzumab, 2141 V-11, 3BNC-117LS, 3K3A-APC, 8H-9, 9MW-0211, A-166, A-319, AADvac-1, AB-002, AB-011, AB-022, AB-023, AB-154, AB-16B5, AB-729, ABBV-011, ABBV-0805, ABBV-085, ABBV-151, ABBV-154, ABBV-155, ABBV-184, ABBV-3373, ABBV-368, ABBV-927, abelacimab, AbGn-107, AbGn-168H, ABL-001, ABvac-40, ABY-035, acetilcisteina bromelina, ACI-24, ACI-35, ACP-014, ACP-015, ACT-101, Actimab-A, Actimab-M, AD-214, adavosertib durvalumab, ADCT-602, ADG-106, ADG-116, ADM-03820, AdVince, AEX-6003, aflibercept biosimile, AFM-13, AGEN-1181, AGEN-2373, AGLE-177, AGT-181, AIC-649, AIMab-7195, AK-101, AK-102, AK-104, AK-109, AK-111, AK-112, AK-119, AK-120, AL-002, AL-003, AL-101, aldafermina, aldesleukina, ALG-010133, ALM-201, ALMB-0168, ALNAAT-02, ALNAGT-01, ALN-HSD, ALPN-101, ALT-801, ALTP-1, ALTP-7, ALX-0141, ALX-148, ALXN-1720, AM-101, amatuximab, AMC-303, amelimumab, AMG-160, AMG-199, AMG-224, AMG-256, AMG-301, AMG-330, AMG-404, AMG-420, AMG-427, AMG-509, AMG-673, AMG-701, AMG-714, AMG-757, AMG-820, AMRS-001, AMV-564, AMY-109, AMZ-002, Analgecina, Ancrod, Andecaliximab, Anetumab corixetan, Anetumab ravtansine, ANK-700, Anticorpi per avvelenamento da serpente, Anticorpo per antrace, Anticorpo per malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Anticorpo per tetano, Anticorpo per diabete di tipo 1, Anticorpo per agonizzare OX40 per tumori solidi, fattore antiemofilico (ricombinante), Oligonucleotide Antisenso RNAi per inibire EPHA2 per tumore solido e cancro ovarico, ANX-007, ANX-009, AP-101, Apitegromab, APL-501, APL-501, APN-01, APS-001 flucitosina, APSA-01, APT-102, APVAC-1, APVAC-2, APVO-436, APX-003, APX-005M, ARCT-810, ARGX-109, ARGX-117, AROANG-3, AROAPOC-3, AROHIF-2, ARO-HSD, Ascrinvacumab, ASLAN-004, ASP-1235, ASP-1650, ASP-9801, AST-008, Astegolimab, Asunercept, AT-1501, Atacicept, ATI-355, ATL-101, ATOR-1015, ATOR-1017, ATP-128, ATRC-101, Atrosab, ATX-101, ATXGD-59, ATXMS-1467, ATYR-1923, AU-011, Rituximab (coniugato) (Aurixim?), AV-1, AVB-500, Avdoralimab, AVE-1642, AVI-3207, AVID-100, AVID-200, Aviscumina, Avizakimab, Axatilimab, B-001, B-002, Barusiban, BAT-1306, BAT-4306, BAT-4406F, BAT-5906, BAT-8003, batroxobina, BAY-1905254, BAY-2315497, BAY-2701439, BB-1701, BBT-015, BCD-096, BCD-131, BCD-217, BCT-100, Bemarituzumab, Bepranemab, Bermekimab, Bertilimumab, Betalutin, Bevacizumab, Bexmarilimab, BG-00010, BGBA-445, BHQ-880, BI-1206, BI-1361849, BI-456906, BI-655064, BI-655088, BI-754091, BI-754111, BI-836858, BI-836880, BI-905677, BI-905711, BIIB-059, BIIB-076, BIIB-101, BIL-06v, Bimagrumab, BIO89-100, Modificatore della risposta biologica per la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Infezioni del tratto urinario, articolazione prostetica e Acinetobacter, Modificatore della risposta biologica per indicazione non specificata, Anticorpo monoclonale bispecifico 1 per edema diabetico maculare e degenerazione essudativa maculare, Anticorpo monoclonale bispecifico per inibire HIV 1 Env per le infezioni da HIV, Anticorpo monoclonale bispecifico per individuare GD2 e CD3 per oncologia, Anticorpo monoclonale bispecifico per individuare PD-L1 e CTLA4 per l'adenocarcinoma del dotto pancreatico, BIVV-020, Bleselumab, BM-32, BMS-986012, BMS-986148, BMS-986156, BMS-986178, BMS-986179, BMS-986207, BMS-986218, BMS-986226, BMS-986253, BMS-986258, BMS-986258, BMS-986263, BNC-101, BNT-111, BNT-112, BNT-113, BNT-114, BNT-121, BOS-580, Tossina botulinica, BP-1002, BPI-3016, BrevaRex MAb-AR20.5, Brivoligide, Bromelina, BT-063, BT-1718, BT-200, BT-5528, BT-588, BT-8009, BTI-322, BTRC-4017A, Budigalimab, BXQ-350, Inibitori della C1 esterasi (umana), cabiralizumab, camidanlumab tesirina, canerpaturev, Cavatak, CBA-1205, CBP-201, CBP-501, CC-1, CC-90002, CC-90006, CC-93269, CC-99712, CCW-702, CDX-0159, CDX-301, CDX-527, Celyvir, cemdisiran, cendakimab, CERC-002, CERC-007, cevostamab, cibisatamab, CIGB-128, CIGB-258, CIGB-300, CIGB-500, CIGB-552, CIGB-814, CIGB-845, cinpanemab, cinrebafusp alfa, CIS-43, CiVi-007, CJM-112, CKD-702, Clustoid D. pteronyssinus, CM-310, CMK-389, CMP-001, CNTO-6785, CNTO-6785, CNV-NT, fattore di coagulazione VIII (ricombinante), cobomarsen, codrituzumab, cofetuzumab pelidotin, COR-001, cosibelimab, cosibelimab, cotadutide, CPI-006, CRX-100, CSJ-137, CSL-311, CSL-324, CSL-346, CSL-730, CSL-889, CTB-006, CTI-1601, CTP-27, CTX-471, CUE-101, cusatuzumab, CV-301, CVBT-141, CX-2009, CX-2029, CYN-102, CyPep-1, CYT-107, CYT-6091, globulina immunitaria (umana) anti-citomegalovirus, dabrafenib mesilato panitumumab trametinib dimetil solfossido, DAC-002, dalcinonacog alfa, dalotuzumab, danvatirsen durvalumab, dapiglutide, daxdilimab, DB-001, DCRA-1AT, Dekavil, depatuxizumab, desmopressina, DF-1001, DF-6002, Diamyd, dilpacimab, diridavumab, DK-001, DKN-01, DM-101, DM-199, DMX-101, DNL-310, DNP-001, DNX-2440, domagrozumab, donanemab, sodio donidalorsen, DP-303c, DS-1055a, DS-2741, DS-6157, DS-7300, DS-8273, durvalumab monalizumab, durvalumab oleclumab, durvalumab oportuzumab monatox, durvalumab selumetinib solfato, DX-126262, DXP-593, DXP-604, DZIF10c, E-2814, E-3112, EBI-031, Edotreotide marcata con Ittrio 90, efavaleukina alfa, efpegsomatropina, efruxifermina, eftilagimod alfa, eftozanermin alfa, EG-Mirotin, elezanumab, elipovimab, emactuzumab, enadenotucirev, Engedi-1000, ensituximab, EO-2401, epcoritamab, ERY-974, etigilimab, etokimab, Evitar, EVX-02, Exenatide, F-0002ADC, F-520, F-598, F-652, faricimab, FAZ-053, FB-704A, FB-825, FF-21101, concentrato di fibrinogeno (umano), ficlatuzumab, flotetuzumab, FLYSYN, FmAb-2, FNS-007, FOL-005, FOR-46, foralumab, Foxy-5, FPP-003, FR-104, fresolimumab, FS-102, FS-118, FS-120, FS-1502, FSH-GEX, Proteina di fusione per asma allergica, Proteina di fusione per agonizzare il recettore della trombopoietina per la porpora trombocitopenica idiopatica, Proteina di fusione per antagonizzare l'EGFR per il glioblastoma multiforme e il glioma maligno, Proteina di fusione per inibire il CD25 per oncologia, Proteina di fusione per individuare la mesotelina per oncologia, Proteine di fusione per la colite, l'ipertensione e la colite ulcerosa, FX-06, G-035201, G-207, G-3215, garetosmab, gatipotuzumab, GB-223, GBB-101, GC-1118A, GC-5131A, GEM-103, GEM-333, GEM-3PSCA, gemibotulinumtoxin A, GEN-0101, GEN-1046, Gensci-048, gentuximab, gevokizumab, glenzocimab, glofitamab, glucagon, GM-101, GMA-102, GMA-301, GNR-051, GNR-055, GNR-084, GNX-102, goserelin acetato, gosuranemab, gp-ASIT, GR-007, GR-1401, GR-1405, GR-1501, GRF-6019, GRF-6021, GS-1423, GS-2872, GS-5423, GSK-1070806, GSK-2241658A, GSK-2330811, GSK-2831781, GSK-3174998, GSK-3511294, GSK-3537142, GT-02037-, GT-103, GTX-102, GW-003, GWN-323, GX-301, GXG-3, GXP-1, H-11B6, HAB-21, HALMPE-1, HB-0021, HBM-4003, HDIT-101, HER-902, HFB-30132A, HH-003, HL-06, HLX-06, HLX-07, HLX-20, HLX-22, HM-15211, HM-15912, HM-3, HPN-217, HPN-328, HPN-424, HPN-536, HPV-19, hRESCAP, HS-214, HS-628, HS-630, HS-636, HSV-1716, HTD-4010, HTI-1066, Hu8F4, HUB-1023, hVEGF-26104, HX-009, Ialuronidasi (ricombinante), IBI-101, IBI-110, IBI-112, IBI-188, IBI-302, IBI-318, IBI-322, IBI-939, IC-14, ICON-1, ICT-01, ieramilimab, ifabotuzumab, IGEM-F, IGM-2323, IGM-8444, IGN-002, IMA-950, IMA-970A, IMC-002, IMCF-106C, IMCY-0098, IMGN-632, IMM-005, IMM-01, IMM-201, immunoglobulina (umana), imsidolimab, INA-03, INBRX-101, INBRX-105, INBRX-105, INCAGN-1876, INCAGN-1949, INCAGN-2385, inclacumab, indatuximab ravtansine, interferone alfa-2b, interferone alfa-2b, INVAC-1, IO-102, IO-103, IO-112, IO-202, ION-224, ION-251, ION-464, ION-537, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRx, IONIS-HBVRx, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IPN-59011, IPP-204106, Ir-CPI, IRL-201104, IRL-201805, ISA-101, ISB-1302, ISB-1342, ISB-830, iscalimab, ISU-104, IT-1208, ITF-2984, IXTM-200, JBH-492, JK-07, JMT-101, JMT-103, JNJ-0839, JNJ-3657, JNJ-3989, JNJ-4500, JNJ67571244, JNJ-75348780, JNJ-9178, JS-003, JS-004, JS-005, JSP-191, JTX-4014, JY-025, JZB-30, JZB-34, K-170, K-193, KAN-101, KD-033, KER-050, KH-903, KHK-4083, KHK-6640, EDV pediatrico, KLA-167, KLA-167, KLT-1101, KMRC-011, KN-026, KPL-404, KSI-301, KTN-0216, KTP-001, KUR-113, KY-1005, KY-1044, labetuzumab govitecan, lacnotuzumab, lacutamab, ladiratuzumab vedotin, laronidasi, LBL-007, LDOS-47, letolizumab, leuprolide acetato, LEVI-04, LH-021, liatermine, lirilumab, LIS-1, LKA-651, LLF-580, LMB-100, LNA-043, LOAd-703, lodapolimab, lorukafusp alfa, LP-002, LT-1001, LT-1001, LT-1001, LT-3001, LT-3001, LTI-01, LTX-315, LuAF-82422, LuAF-87908, lulizumab pegol, LVGN-6051, LY-3016859, LY-3022855, LY-3041658, LY-3305677, LY-3372993, LY-3375880, LY-3434172, LY-3454738, LY-3561774, LZM-009, M-032, M-1095, M-254, M-6495, M-701, M-802, M-9241, MAG-Tn3, MAU-868, MB-108, MBS-301, MCLA-117, MCLA-145, MCLA-158, MDNA-55, MDX-1097, MEDI-0457, MEDI-0618, MEDI-1191, MEDI-1341, MEDI-1814, MEDI-3506, MEDI-3617 tremelimumab, MEDI-5117, MEDI-5395, MEDI-570, MEDI-5752, MEDI-5884, MEDI-6012, MEDI-6570, MEDI-7352, MEDI-9090, MEN-1112, meplazumab, mezagitamab, MG-021, MG-1113A, MGC-018, MIL-62, MIL-77, MIL-86, mitazalimab, MK-1654, MK-3655, MK-4166, MK-4280, MK-4621, MK-5890, Molgramostim, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare CD276 per oncologia, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare CD45 per oncologia, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare CEACAM5 per cancro al polmone non a piccole cellule e cancro colorettale metastatico, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare Mucina 1 per cancro colorettale metastatico, Anticorpo monoclonale coniugato per colpire il PSMA per il cancro alla prostata, Anticorpo monoclonale per la Dengue, Anticorpo monoclonale per antagonizzare IL-2R Beta per la malattia celiaca, oncologica e paraparesi spastica tropicale, Anticorpo monoclonale per antagonizzare il recettore dell'Interleuchina-6 per l'artrite reumatoide, Anticorpo monoclonale per antagonizzare PD1 per oncologia, Anticorpo monoclonale per antagonizzare PD1 per i tumori solidi, Anticorpo monoclonale per inibire CD4 per HIV-1, Anticorpo monoclonale per inibire GD2 per oncologia, Anticorpo monoclonale per inibire la glicoproteina per la rabbia, Anticorpo monoclonale per inibire IL17 per disturbi autoimmuni e muscoloscheletrici, Anticorpo monoclonale per inibire IL5 per asma e malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), Anticorpo monoclonale per inibire PD-L1 per i tumori solidi, Anticorpo monoclonale per inibire TNF alfa per la spondilite anchilosante, la psoriasi e l'artrite reumatoide, Anticorpo monoclonale per inibire TNF-Alfa per la contrattura di Dupuytren, Anticorpo monoclonale per inibire VEGF per l'edema maculare diabetico e la degenerazione maculare umida legata all'et?, Anticorpo monoclonale per inibire VEGF per l'oncologia e l'oftalmologia, Anticorpo monoclonale per inibire VEGFA per il cancro colorettale metastatico e il cancro al polmone non a piccole cellule, Anticorpo monoclonale per colpire CD66b per il cancro del sangue e i disturbi metabolici, Anticorpo monoclonale per colpire GP41 per le infezioni da HIV, MORAb-202, Motrem, MP-0250, MP-0274, MP-0310, MP-0420, MRG-001, MRG-002, MRG-003, MRG-110, mRNA-2416, mRNA-2752, mRNA-3927, MSB-0254, MSB-2311, MSC-1, MT-1001, MT-1002, MT-2990, MT-3724, MT-3921, MTX-102, murlentamab, MVT-5873, MVXONCO-1, MW-11, MW-33, NA-704, namilumab, naratuximab emtansine, navicixizumab, NBE-002, NBF-006, NC-318, NC-410, nemvaleukina alfa, NEOPV-01, NG-348, NG-350a, NG-641, NGM-120, NGM-395, NGM-621, NI-006, NI-0801, nidanilimab, nimacimab, NIS-793, NIZ-985, NJA-730, NJH-395, NKTR-255, NKTR-358, NMIL-121, NN-9215, NN-9499, NN-9775, NN-9838, NN-9931, NNC-03850434, NP-024, NP-025, NP-137, NPC-21, NPT-088, NPT-189, NRP-2945, NStride APS, NVG-111, NXT-007, NZV-930, OBI-888, OBI-999, OBT-076, OC-001, octreotide acetato, octreotide acetato CR, microsfere di octreotide acetato, odronextamab, odronextamab, OH-2, olamkicept, oleclumab, olinvacimab, olpasiran, olvimulogene nanivacirepvec, OMS-906, onabotulinumtoxin A, ONC-392, ONCase-PEG, Virus oncolitico per il cancro associato al Papillomavirus umano, Infezioni da Papillomavirus umano e malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Virus oncolitico per il cancro al seno metastatico, Virus oncolitico per l'oncologia, Virus oncolitico per il tumore solido, Virus oncolitico per attivare IL-12 per il cancro alla prostata ricorrente e il cancro pancreatico metastatico, Virus oncolitico per attivare la timidina chinasi per l'oncologia, Virus oncolitico per antagonizzare PD1 per i tumori solidi, Virus oncolitico per colpire CD155/NECL5 per i tumori solidi, Virus oncolitico per colpire CD46 e SLC5A5 per l'oncologia, Virus oncolitico per colpire E6 ed E7 per i tumori solidi associati al Papillomavirus umano (HPV), Virus oncolitico per colpire MAGE-A3 per i tumori solidi, ONCOS-102, ONCR-177, ongericimab, ONO-4685, onvatilimab, OPK-88005, OPT-302, ORCA-010, OrienX-010, orilanolimab, orticumab, OS-2966, OSE-127, osocimab, otelixizumab, OTO-413, OTSA-101, OXS-1550, OXS-3550, P-28R, P-2G12, pacmilimab, panobacumab, Parvoryx, pasireotide, pasotuxizumab, PC-mAb, PD-01, PD-0360324, Antagonista di PD-1 ropeginterferone alfa-2b, pegbelfermin, peginterferone lambda-1a, pelareorep, pelareorep, Pemziviptadil, PEN-221, pentosan polisolfato di sodio, pepinemab, pepinemab, Peptide per la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Peptide per tumori solidi, pertuzumab biobetter, pexastimogene devacirepvec, PF-04518600, PF-06480605, PF-06730512, PF-06755347, PF-06804103, PF-06817024, PF-06823859, PF-06835375, PF-06863135, PF-06940434, PF-07209326, PF-655, PHN-013, PHN-014, PHN-015, pidilizumab, PIN-2, plamotamab, plasminogeno (umano) 1, Plexaris, PM-8001, PNT-001, Pollinex Quattro Tree, PolyCAb, Poly-ICLC, PolyPEPI1018, ponsegromab, PP-1420, PR-15, PR-200, prasinezumab, prexigebersen, PRL3-ZUMAB, Proteina per le ulcere del piede diabetico e l'emorragia cerebrale, proteina per osteoartrite e asma, proteina per attivare IL12 per malattie infettive e oncologia, PRS-060, PRTX-100, PRV-300, PRV-3279, PRX-004, PSB-205, PT-101, PT-320, PTR-01, PTX-35, PTX-9908, PTX-9908, PTZ-329, PTZ-522, PVX-108, QBECO-SSI, QBKPN-SSI, QL-1105, QL-1203, QL-1207, QL-1604, QPI-1007, QPI-1007, quavonlimab, quetmolimab, QX-002N, QX-005N, Radspherin, ranibizumab, ranpirnase, ravagalimab, ravulizumab di prossima generazione, RC-28, RC-402, RC-88, RD-001, REC-0438, Carbossipeptidasi G2 ricombinante per tossicit? da metotrexato, enzima ricombinante per avvelenamento da agenti nervini organofosforici, peptide ricombinante per agonizzare GHRH per disturbi cardiovascolari, del sistema nervoso centrale, muscoloscheletrici e metabolici, Sostituto della Gelsolina plasmatica ricombinante per malattie infettive, Proteina ricombinante per malattie infiammatorie intestinali, sclerosi multipla e psoriasi, Proteina ricombinante per oncologia, Proteina ricombinante per agonizzare IFNAR1 e IFNAR2 per oncologia, Proteina ricombinante per agonizzare il KGFR per la mucosite gastrointestinale indotta dalla chemioterapia e la mucosite orale, Proteina ricombinante per agonizzare il recettore della trombopoietina per la porpora trombocitopenica idiopatica, Proteina ricombinante per inibire il CD13 per il linfoma e il tumore solido, proteina ricombinante per inibire il fattore di coagulazione XIV per l'emofilia A e l'emofilia B, sostituto di urato ossidasi ricombinante per iperuricemia acuta, redasemtide trifluoroacetato, REGN-1908 1909, REGN-3048, REGN-3051, REGN-3500, REGN-4018, REGN-4461, REGN-5093, REGN-5458, REGN-5459, REGN-5678, REGN-5713, REGN-5714, REGN-5715, REGN-6569, REGN-7075, REGN-7257, remlarsen, Renaparin, REP-2139, REP-2165, reteplase, RG-6139, RG-6147, RG-6173, RG-6290, RG-6292, RG-6346, RG-70240, RG-70240, RG-7826, RG-7835, RG-7861, RG-7880, RG-7992, RGLS-4326, Rigvir, rilimogene galvacirepvec, risuteganib, rituximab, RMC-035, RO-7121661, RO-7227166, RO-7284755, RO-7293583, RO-7297089, romilkimab, ropocamptide, rozibafusp alfa, RPH-203, RPV-001, rQNestin-34.5v.2, RSLV-132, RV-001, RXI-109, RZ-358, SAB-176, SAB-185, SAB-301, SAIT-301, SAL-003, SAL-015, SAL-016, Sanguinate, SAR-439459, SAR-440234, SAR-440894, SAR-441236, SAR-441344, SAR-442085, SAR-442257, SB-11285, SBT-6050, SCB-313, SCIB-1, SCO-094, SCT-200, SCTA-01, SD-101, SEA-BCMA, SEA-CD40, SelectAte, selicrelumab, SelK-2, semorinemab, serclutamab talirine, seribantumab, setrusumab, sodio sevuparina, SFR-1882, SFR-9213, SFR-9216, SFR-9314, SG-001, SGNB-6A, SGNCD-228A, SGN-TGT, SHR-1209, SHR-1222, SHR-1501, SHR-1603, SHR-1701, SHR-1702, SHR-1802, SHRA-1201, SHRA-1811, SIB-001, SIB-003, simlukafusp alfa, siplizumab, sirukumab, SKB-264, SL-172154, SL-279252, SL-701, SOC-101, SOJB, somatropina SR, sotatercept, sprifermin, SRF-617, SRP-5051, SSS-06, SSS-07, ST-266, STA-551, STI-1499, STI-6129, STK-001, STP-705, STR-324, STRO-001, STRO-002, STT-5058, SubQ-8, sulituzumab, suvratoxumab, SVV-001, SY-005, SYD-1875, Sym-015, Sym-021, Sym-022, Sym-023, SYN-004, SYN-125, Peptide sintetico per inibire SLC10A1 per l'epatite B e il diabete di tipo 2, peptide sintetico per modulare GHSR per la malattia renale cronica, peptide sintetico per colpire CCKBR per il cancro midollare della tiroide, peptide sintetico per colpire il recettore della somatostatina per i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, T-3011, T-3011, TA-46, TAB-014, TAB-014, sodio tafoxiparina, TAK-101, TAK-169, TAK-573, TAK-611, TAK-671, talquetamab, tasadenoturev, TBio-6517, TBX.OncV NSC, tebotelimab, teclistamab, telisotuzumab vedotin, telomelysin, temelimab, tenecteplase, tesidolumab, teverelix, TF-2, TG-1801, TG-4050, TG-6002, TG-6002, T-Guard, THOR-707, THR-149, THR-317, Trombosomi, Timalfasina, tilavonemab, TILT-123, tilvestamab, tinurilimab, tipapkinogene sovacivec, tiprelestat, TM-123, TMB-365, TNB-383B, TNM-002, TNX-1300, tomaralimab, tomuzotuximab, tonabacase, tralesinidase alfa, trebananib, trevogrumab, TRK-950, TRPH-222, TRS-005, TST-001, TTHX-1114, TTI-621, TTI-622, TTX-030, TVT-058, TX-250, TY-101, tyzivumab, U-31402, UB-221, UB-311, UB-421, UB-621, UBP-1213, UC-961, UCB-6114, UCHT-1, UCPVax, ulocuplumab, UNEX-42, UNI-EPO-Fc, urelumab, UV-1, V-938, Vaccino per la leucemia linfocitica acuta, Vaccino per il linfoma non Hodgkin a cellule B, Vaccino per la leucemia linfocitica cronica, Vaccino per il glioma, Vaccino per il cancro alla prostata sensibile agli ormoni, Vaccino per il melanoma, Vaccino per il cancro alla vescica non invasivo, Vaccino per il cancro ovarico, Vaccino per il target di Brachyury e HER2 per oncologia, Vaccino per il target di Brachyury per oncologia, Vaccino per il target di CCL20 per i linfomi non Hodgkin a cellule B, Vaccino per il target di CEA per il cancro colorettale, Vaccino per il target di IFN-Alfa per disturbi metabolici, immunologia, malattie infettive e disturbi muscoloscheletrici, VAL-201, vantictumab, vanucizumab, varlilumab, Vas-01, VAX-014, VB-10NEO, VCN-01, vibecotamab, vibostolimab, VIR-2218, VIR-2482, VIR-3434, VIS-410, VIS-649, vixarelimab, VLS-101, vofatamab, volagidemab, vopratelimab, Voyager-V1, VRC-01, VRC-01LS, VRC-07523LS, VTP-800, vunakizumab, vupanorsen sodico, Vx-001, Vx-006, W-0101, WBP-3425, XAV-19, xentuzumab, XmAb-20717, XmAb-22841, XmAb-23104, XmAb-24306, XMT-1536, XoGlo, XOMA-213, XW-003, Y-14, Y-242, YH-003, YH-14618, YS-110, YYB-101, zagotenemab, zalifrelimab, zampilimab, zanidatamab, zanidatamab, zansecimab, zenocutuzumab, ZG-001, ZK-001, ZL-1201, Zofin, o loro combinazioni in quanto compatibili.

In forme di realizzazione preferite, il kit di parti per l?assemblaggio di un dispositivo medico per iniezione secondo l?invenzione, comprende le caratteristiche preferite del dispositivo medico pi? sopra descritte per quanto applicabili.

Breve descrizione delle figure

Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell?invenzione risulteranno meglio dalla seguente descrizione di alcune sue forme di realizzazione preferite, fatta qui di seguito, a titolo indicativo e non limitativo, con riferimento ai disegni allegati.

Nei disegni:

- la figura 1 illustra in parziale sezione longitudinale un dispositivo medico per iniezione, in particolare una siringa, secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione;

- la figura 2 mostra uno schema a blocchi che illustra in modo schematico un apparato per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione;

- le figure 3 e 4 mostrano altrettanti grafici che illustrano l?andamento dello spessore di uno strato di rivestimento esemplificativo applicato sulla superficie interna del cilindro di un dispositivo medico per iniezione di volume nominale di 1 mL e, rispettivamente, di 3 mL, secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione;

- la figura 5 mostra i valori della forza di attrito statico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro vuoto avente un volume nominale di 1 mL di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota a diversi riferimenti temporali;

- la figura 6 mostra i valori della forza di attrito dinamico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro vuoto avente un volume nominale di 1 mL di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota a diversi riferimenti temporali;

- la figura 7 mostra i valori della forza di attrito statico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro avente un volume nominale di 1 mL, riempito con una soluzione di test avente una viscosit? dinamica di 1 mPa.s, di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota a diversi riferimenti temporali;

- la figura 8 mostra i valori della forza di attrito dinamico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro avente un volume nominale di 1 mL, riempito una soluzione di test avente una viscosit? dinamica di 1 mPa.s, di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota a diversi riferimenti temporali;

- la figura 9 mostra i valori della forza di attrito statico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro avente un volume nominale di 1 mL, riempito con una soluzione di test, di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota dopo un tempo di immagazzinamento di 7 giorni a diverse temperature;

- la figura 10 mostra i valori della forza di attrito dinamico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro avente un volume nominale di 1 mL, riempito con una soluzione di test, di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota dopo un tempo di immagazzinamento di 7 giorni a diverse temperature;

- la figura 11 mostra i valori della forza di attrito statico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro avente un volume nominale di 1 mL, riempito con una soluzione di test, di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota dopo un tempo di immagazzinamento di 2 e di 7 giorni a una temperatura di -40?C;

- la figura 12 mostra i valori della forza di attrito dinamico di scorrimento di uno stantuffo montato in un cilindro avente un volume nominale di 1 mL, riempito con una soluzione di test, di alcuni esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota dopo un tempo di immagazzinamento di 2 e di 7 giorni a una temperatura di -40?C;

- la figura 13 mostra i valori normalizzati della concentrazione di particelle con dimensione pari o superiore a 10?m di esempi di dispositivi medici per iniezione aventi un cilindro con volume nominale di riempimento di 3,0 mL, riempito con 3,3 mL di una soluzione acquosa di test e sottoposti ad agitazione automatica (rotazione a 360? dei campioni), secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota misurati a temperatura ambiente;

- la figura 14 mostra i valori normalizzati della concentrazione di particelle con dimensione pari o superiore a 25?m di esempi di dispositivi medici per iniezione aventi un cilindro con volume nominale di riempimento di 3,0 mL, riempito con 3,3 mL di una soluzione acquosa di test e sottoposti ad agitazione automatica (rotazione a 360? dei campioni), secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota misurati a temperatura ambiente;

- le figure 15-17 mostrano i valori normalizzati della concentrazione di particelle con dimensione pari o superiore a 10 ?m misurati a tre diverse condizioni di temperatura ad un tempo 0 e dopo immagazzinamento per 6 mesi, di esempi di dispositivi medici per iniezione aventi un cilindro con volume nominale di riempimento di 0,5 mL, riempito con 0,25 mL di una soluzione acquosa di test, secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota;

- la figura 18 mostra i valori normalizzati della concentrazione di particelle di esempi di dispositivi medici per iniezione secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota aventi un cilindro con volume nominale di riempimento di 1,0 mL, riempito con 0,55 mL di una soluzione acquosa di test, misurati a diversi tempi di immagazzinamento a una temperatura di -40?C;

- le figure 19-25 mostrano altrettante fotografie effettuate mediante un microscopio ottico di strati di rivestimento di un materiale siliconico secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota sottoposti a reticolazione parziale mediante irraggiamento al plasma a vari tempi di irraggiamento ed in varie zone del cilindro di un dispositivo medico per iniezione.

Descrizione dettagliata delle forme di realizzazione attualmente preferite

Un dispositivo medico per iniezione secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, in particolare una siringa, ? complessivamente indicato con il numero di riferimento 1 in figura 1.

Il termine "siringa", come usato qui, ? ampiamente definito per includere cartucce, "penne" per iniezione e altri tipi di fusti o serbatoi adattati per essere assemblati con uno o pi? altri componenti per fornire una siringa funzionale.

Il termine "siringa", include anche articoli correlati come gli autoiniettori, che forniscono un meccanismo per l'erogazione del contenuto.

La siringa 1 comprende un cilindro 2 di siringa, in vetro, avente un corpo sostanzialmente cilindrico 2a provvisto di una porzione di estremit? 2b di forma sostanzialmente conica.

Il cilindro 2 ha una superficie interna 3 rivestita con uno strato di rivestimento 4.

Il cilindro 2 ? inoltre configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo 5.

In modo di per s? convenzionale, lo stantuffo 5 ? associato ad una estremit? di uno stelo di azionamento 6.

Nella forma di realizzazione preferita illustrata in figura 1, la siringa 1 comprende ulteriormente un liquido iniettabile 7, ad esempio una composizione farmaceutica liquida, all'interno del cilindro 2 e a contatto con la sua superficie interna 3.

La siringa 1 ? altres? provvista di un tappo 8 di chiusura della porzione di estremit? 2b del cilindro 2 cos? da consentire il trasporto in condizioni di sicurezza del liquido iniettabile 7.

In una forma di realizzazione preferita, lo strato di rivestimento 4 comprende circa il 100% in peso di polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente pari a circa 12500 cSt (125 cm?/s), ad esempio il polidimetilsilossano (PDMS) commercializzato con il nome di Liveo? 360 Medical Fluid (DuPont).

Lo strato di rivestimento 4 della siringa 1 illustrata in figura 1 comprende una o pi? delle caratteristiche illustrate nella descrizione che precede e che viene qui richiamata per riferimento.

In una forma di realizzazione preferita, la siringa 1 pu? essere fabbricata mediante un apparato 10 schematicamente illustrato in figura 2.

L?apparato 10 comprende un serbatoio 11 di stoccaggio, preferibilmente di acciaio inox, di una composizione di rivestimento provvisto di almeno un elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento immagazzinata.

Ad esempio, l?elemento di riscaldamento del serbatoio 11 pu? essere una resistenza elettrica o un condotto in cui circola un idoneo fluido riscaldante, collocato all?interno del serbatoio 11 stesso o ancora una camicia esterna del serbatoio 11 in cui circola un idoneo fluido di riscaldante.

Il serbatoio 11 ? in comunicazione di fluido con una pompa 12 di circolazione della composizione di rivestimento mediante un condotto 13, preferibilmente di acciaio inox, opportunamente coibentato in modo di per s? noto.

In una forma di realizzazione preferita, la pompa 12 comprende un rispettivo elemento di riscaldamento, non meglio illustrato in figura 2, configurato per riscaldare una testa di mandata della pompa 12, anch?essa non illustrata.

A puro titolo di esempio, l?elemento di riscaldamento della testa di mandata della pompa 12 pu? comprendere una o pi? resistenze elettriche in relazione di scambio termico con la testa di mandata della pompa 12, ad esempio incorporata/e in un rispettivo involucro, ad esempio cilindrico, associato alla testa di mandata.

La pompa 12 ? in comunicazione di fluido con una testa di erogazione 14 configurata per erogare la composizione di rivestimento mediante un condotto 15, preferibilmente di acciaio inox, opportunamente coibentato in modo di per s? noto.

La testa di erogazione 14 ? provvista di almeno un ugello di erogazione, non meglio illustrato in figura 2, configurato per spruzzare la composizione di rivestimento sulla superficie interna 3 del cilindro 2 della siringa 1.

La testa di erogazione 14 ? provvista di un rispettivo elemento di riscaldamento, anch?esso non meglio illustrato in figura 2, configurato per riscaldare la composizione di rivestimento erogato dall?ugello.

A puro titolo di esempio, tale elemento di riscaldamento pu? essere una resistenza elettrica in relazione di scambio termico con l?ugello di erogazione, ad esempio incorporata in un involucro, ad esempio cilindrico, associato all?ugello di erogazione.

In modo di per s? convenzionale, l?ugello o gli ugelli della testa di erogazione 14 sono in comunicazione di fluido mediante un condotto 17 con una sorgente 16 di un idoneo gas di erogazione, ad esempio aria compressa.

Preferibilmente, la sorgente 16 eroga aria compressa ad una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), pi? preferibilmente, pari a circa 30 psi (2,07 bar).

In modo di per s? noto non meglio illustrato in figura 2, l?apparato 10 comprende un telaio di supporto mobile di una pluralit? di cilindri 2 di rispettive siringhe 1 di cui in figura 2 se ne illustrata schematicamente uno.

La testa di erogazione 14 della composizione di rivestimento ed il telaio di supporto dei cilindri 2 delle siringhe 1 sono mobili l?una rispetto all?altro per inserire/disinserire ciascun ugello della testa di erogazione 14 in un rispettivo cilindro 2 di detta pluralit? di cilindri 2.

In una forma di realizzazione preferita, il movimento relativo tra la testa di erogazione 14 e il telaio di supporto dei cilindri 2 viene attuato movimentando quest?ultimo rispetto alla testa di erogazione 14 che ? fissa.

Un forma di attuazione preferita di un metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione, ad esempio della siringa 1 pi? sopra illustrata, comprende le fasi seguenti preferibilmente attuate mediante l?apparato 10 illustrato in figura 2.

Una prima fase comprende predisporre una composizione di rivestimento comprendente polidimetilsilossano, ad esempio comprendente una quantit? pari a circa il 100% in peso di polidimetilsilossano Liveo? 360 Medical Fluid (DuPont) avente una viscosit? cinematica nominale a temperatura ambiente di circa 12500 cSt (125 cm?/s).

Preferibilmente, questa fase di predisporre la composizione di rivestimento comprende immagazzinare la composizione di rivestimento nel serbatoio 11 di stoccaggio.

Preferibilmente, la composizione di rivestimento immagazzinata nel serbatoio 11 di stoccaggio viene riscaldata ad una temperatura compresa tra 100?C e 150?C, ad esempio di circa 120?C, mediante l?elemento di riscaldamento associato al serbatoio 11.

Preferibilmente, la composizione di rivestimento riscaldata immagazzinata nel serbatoio 11 di stoccaggio viene mantenuta ad una pressione compresa tra 5 psi (0.34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 10 psi (0,69 bar) e 30 psi (2,07 bar), ancor pi? preferibilmente tra 10 psi (0,69 bar) e 15 psi (1,03 bar).

In una fase successiva, la composizione di rivestimento riscaldata viene inviata tramite la pompa 12 alla testa di erogazione 14 provvista di almeno un ugello, preferibilmente di una pluralit? di ugelli di erogazione che provvedono ad applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2 cos? da formare lo strato di rivestimento 4 su detta superficie interna 3.

Il metodo comprende riscaldare la testa di erogazione 14 e, pi? preferibilmente, anche la testa di mandata della pompa 12 cos? da mantenere la composizione di rivestimento erogata dal o dagli ugelli della testa di erogazione 14 alla suddetta temperatura compresa tra 100?C e 150?C, ad esempio di circa 120?C.

Preferibilmente, la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata alla suddetta temperatura sulla superficie interna 3 del cilindro 2 viene effettuata erogando la composizione di rivestimento riscaldata ad una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 6 psi (0,41 bar) e 10 psi (0,69 bar).

Preferibilmente, questa erogazione della composizione di rivestimento riscaldata comprende alimentare alla testa di erogazione 14 l?aria (gas) di erogazione proveniente dalla sorgente 16 ed avente una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 6 psi (0,41 bar) e 10 psi (0,69 bar).

Preferibilmente, il serbatoio 11 di stoccaggio della composizione di rivestimento viene mantenuto ad una pressione superiore alla pressione dell?ugello o degli ugelli della testa di erogazione 14 cos? da ottimizzare l?erogazione della composizione di rivestimento riscaldata.

Preferibilmente, la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2 comprende impartire un moto relativo tra la testa di erogazione 12 e il cilindro 2 durante l?erogazione della composizione di rivestimento riscaldata.

Preferibilmente, la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2 comprende erogare la composizione di rivestimento riscaldata ad una portata compresa tra 0,1?L/s e 5 ?L/s, ad esempio ad una portata di circa 0,5 ?L/s.

Preferibilmente, la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2 comprende applicare su tale superficie interna 3 una quantit? per unit? di superficie di composizione di rivestimento riscaldata compresa tra 0,2 e 0,4 ?g/mm<2>.

Preferibilmente, la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2 viene effettuata in modo tale per cui lo strato di rivestimento 4 formato sulla superficie interna 3 ha uno spessore medio, misurato tramite riflettometria ottica, compreso tra 100 e 200 nm.

In una forma di realizzazione preferita, in ogni arbitraria porzione del cilindro, avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, lo strato di rivestimento 4 formato sulla superficie interna del cilindro ha una deviazione standard di spessore, misurata tramite riflettometria ottica, pari o inferiore a 50nm, preferibilmente pari o inferiore a 40nm, pi? preferibilmente pari o inferiore a 30nm e, ancor pi? preferibilmente, pari o inferiore a 20nm.

Se desiderato, dopo la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2, ? possibile attuare una fase ulteriore di sottoporre lo strato di rivestimento 4 formato sulla superficie interna 3 del cilindro 2 ad un trattamento di reticolazione parziale del polidimetilsilossano, ad esempio effettuato mediante irraggiamento tramite torcia al plasma a pressione atmosferica con flusso di argon.

Preferibilmente, il trattamento di irraggiamento viene effettuato per un tempo compreso tra 0,2 s e 1 s, pi? preferibilmente tra 0,2 s e 0,6 s.

Preferibilmente, il trattamento di irraggiamento viene effettuato ad una distanza temporale di almeno 15 minuti, preferibilmente compresa tra 15 e 20 minuti, dopo la fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2.

Se desiderato, prima della fase di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna 3 del cilindro 2, ? possibile attuare una fase ulteriore di sottoporre la superficie interna 3 del cilindro 2 ad un pre-trattamento per migliorare l?adesione dello strato di rivestimento 4 alla superficie interna 2.

In una forma di realizzazione preferita, questo pre-trattamento comprende formare sulla superficie interna 3 del cilindro 2 uno strato di un promotore di adesione, preferibilmente uno strato di un promotore di adesione comprendente [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano.

Qualora si desideri fabbricare una siringa pre-riempita come quella illustrata in via esemplificativa in figura 1, ? possibile attuare una fase ulteriore di riempire il cilindro 2 con il liquido iniettabile 7 dopo raffreddamento a temperatura ambiente dello strato di rivestimento 4 formato sulla superficie interna 3 del cilindro 2.

Infine, qualora si desideri fabbricare la siringa pre-riempita 1 illustrata in figura 1, ? possibile attuare una fase ulteriore di associare il tappo 8 alla porzione di estremit? 2b del cilindro 2 cos? da sigillare il contenuto della siringa 1.

L?invenzione viene ora ulteriormente illustrata mediante alcuni Esempi da intendersi a scopo illustrativo e non limitativo della stessa.

Esempi 1-2 (Invenzione)

Fabbricazione di un cilindro di un dispositivo medico di iniezione e valutazione dello spessore e della omogeneit? dello strato di rivestimento formato sulla superficie interna del cilindro

Mediante il metodo e l?apparato pi? sopra descritti ? stata applicata una composizione di rivestimento riscaldata a circa 120?C e costituita da PDMS Liveo? 360 Medical Fluid (DuPont) avente una viscosit? cinematica nominale a temperatura ambiente di circa 12500 cSt (125 cm?/s) sulla superficie interna del cilindro di una siringa di volume nominale di 1 mL (Esempio 1) o 3 mL (Esempio 2).

Il serbatoio di stoccaggio ? stato mantenuto a 120?C, la testa di mandata della pompa a circa 50?C e gli ugelli della testa di erogazione a circa 120?C.

Il quantitativo depositato di olio siliconico ? stato pari a circa 0,2 ?g/mm<2>.

E? stato cos? formato uno strato di rivestimento sulla superficie interna del cilindro caratterizzato da uno spessore molto basso, costante su tutta l?estensione assiale del corpo del cilindro della siringa come misurato tramite metodo di riflettometria ottica RapID.

In particolare, lo spessore dello strato di rivestimento si ? mantenuto costante e mediamente inferiore ai 200nm, preferibilmente mediamente inferiore a 150nm, con un valore medio compreso tra 120 e 160 nm per tutta la lunghezza assiale del cilindro.

Nelle figure 3 e 4 sono riportati i grafici risultanti dalle misurazioni effettuate e che illustrano l?andamento dello spessore dello strato di rivestimento applicato sulla superficie interna del cilindro della siringa di volume nominale di 1 mL e, rispettivamente, di 3 mL.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, lo strato di rivestimento della superficie interna del cilindro presenta una spiccata regolarit? superficiale come risulta dal basso valore della deviazione standard di spessore che ? inferiore a 30nm nel caso della siringa di volume nominale di 3 mL, e inferiore a 20nm nel caso della siringa di volume nominale di 1 mL.

Quando sottoposte ad un test di ispezione visiva, eventualmente automatica, entrambe le siringhe non hanno indotto alcun errore di valutazione.

Esempi A-G

Fabbricazione di siringhe in accordo con l?invenzione e di siringhe comparative

Mediante il metodo e l?apparato pi? sopra descritti sono state fabbricate una serie di siringhe il cui cilindro ? stato rivestito applicando una composizione di rivestimento secondo l?invenzione o una composizione di rivestimento comparativa secondo la tecnica nota.

Gli strati di rivestimento ottenuti sono stati in alcuni casi sottoposti a parziale reticolazione mediante irraggiamento tramite torcia al plasma a pressione atmosferica effettuato con tempi di irraggiamento variabili e nelle seguenti condizioni:

Potenza massima erogata: 100W

Gas utilizzato: Argon con purezza superiore al 99%

Portata di Argon: 7 SLM

I parametri di fabbricazione dei cilindri delle siringhe sono riportati nella seguente Tabella 1.

Tabella 1

* = esempio comparativo ;;RT = Temperatura ambiente ;;Materiale siliconico con viscosit? cinematica nominale di 12500 cSt (125 cm?/s) secondo l?invenzione: PDMS Liveo? Medical Fluid (DuPont) ;;Materiale siliconico con viscosit? cinematica nominale di 1000 cSt (10 cm?/s) comparativo: Liveo? 360 Medical Fluid 1000 cSt. ;Gli spessori degli strati di rivestimento applicati e le relative deviazioni standard sono riportati nella seguente Tabella 2. ;;Tabella 2 ;; ;;; * = esempio comparativo

Il pretrattamento della superficie interna dei cilindri delle siringhe, quando presente, ? stato effettuato tramite le fasi di:

g1) nebulizzazione sulla superficie interna del cilindro di una soluzione al 2,2% in peso di [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano in alcol isopropilico, tramite un ugello statico ultrasonico, con una quantit? di soluzione compresa tra 5 e 80 ?L in funzione del formato; e

g2) riscaldamento del cilindro cos? trattato in forno ad una temperatura di 140?C per 20 minuti.

Le siringhe cos? fabbricate sono state sottoposte ad alcuni test di valutazione della forza di attrito statico e dinamico, di rilascio di particelle e delle caratteristiche morfologiche del rivestimento ottenuto.

Valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento su siringhe vuote e immagazzinate a temperatura ambiente

Le siringhe degli esempi A e B (invenzione) e C e D (comparativi) sono state sottoposte ad una serie di test comparativi di valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento effettuato su cilindri vuoti.

Le siringhe avevano tutte un volume nominale di riempimento di 1.0 mL e la forza di attrito ? stata misurata a temperatura ambiente al tempo zero e dopo un tempo di immagazzinamento di 6 mesi a temperatura ambiente.

La misurazione della forza di attrito ? stata effettuata con il seguente metodo impiegando un dinamometro ZwickiLine Z2.5 (Zwick Roell).

? Posizionare la siringa nell?apposito supporto del dinamometro

? Azzerare la forza della cella di carico (non in pressione)

? Impostare una deformazione alla velocit? costante di 240 mm/min, un precarico di 0,5 N e un fine corsa a una forza prestabilita di 30 N

? Iniziare il test (30 campioni/esempio) e misurare la forza risultante

Analizzando la curva risultante dal dinamometro sono state indentificate la forza di attrito statico come quella corrispondente al primo picco iniziale e la forza di attrito dinamico come media dei valori della zona tra il primo picco iniziale e il picco di fine corsa.

I valori medi della forza di attrito statico e dinamico misurati su lotti di 30 siringhe sono riportati nella figura 5 e, rispettivamente, nella figura 6.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, i valori medi della forza di attrito statico e dinamico per le siringhe secondo l?invenzione (esempi A e B) con strati di rivestimento del cilindro sottoposti a vari tempi di irraggiamento sono del tutto accettabili ed entro i valori limite precedentemente indicati richiesti dall?industria farmaceutica e cosmetica (6N per la forza di attrito statico di scorrimento e 3N per la forza di attrito dinamico di scorrimento).

Si rileva altres? come il tempo di irraggiamento massimo accettabile dello strato di rivestimento del cilindro sia dell?ordine di 1 s.

Valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento su siringhe riempite e immagazzinate a temperatura ambiente

Le siringhe degli esempi A e B (invenzione) e C e D (comparativi) sono state sottoposte ad una ulteriore serie di test comparativi di valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento effettuato su cilindri aventi un volume nominale di riempimento di 1.0 mL riempiti con una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test comprendente acqua e glicerolo (frazione volumetrica di glicerolo tra 0,02 e 0,04%vol) per raggiungere una viscosit? dinamica di 1 mPa.s (1 cP) che simula il comportamento di un medicinale.

I test sono stati effettuati nelle medesime condizioni di quelli sulle siringhe vuote ed hanno dato valori medi della forza di attrito statico e dinamico misurati su lotti di 30 siringhe riportati nella figura 7 e, rispettivamente, nella figura 8.

Anche in questo caso, i valori medi della forza di attrito statico e dinamico per le siringhe secondo l?invenzione (esempi A e B) con strati di rivestimento del cilindro sottoposti a vari tempi di irraggiamento sono risultati ancora accettabili (6N per la forza di attrito statico di scorrimento e 3N per la forza di attrito dinamico di scorrimento).

Anche in questo caso, si ? rilevato come il tempo di irraggiamento massimo accettabile dello strato di rivestimento del cilindro sia dell?ordine di 1 s.

Valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento su siringhe riempite dopo 7 giorni di immagazzinamento a diverse temperature

Le siringhe degli esempi E e F (invenzione) e D (comparativo) sono state sottoposte ad una serie di test comparativi di valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento effettuato su cilindri con volume nominale di riempimento di 1.0 mL riempiti con 0,55 mL di una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test avente la seguente composizione:

? Trometamina 0,34 mg

? Trometamina cloridrato 1,30 mg

? Acido acetico 0,047 mg

? Sodio acetato 0,132 mg

? Saccarosio 47,85 mg

? Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 0,55 mL

La forza di attrito ? stata misurata come pi? sopra indicato a temperatura ambiente (RT) e a temperature di -20?C e di -40?C, dopo un tempo di immagazzinamento di 7 giorni.

I valori medi della forza di attrito statico e dinamico misurati su lotti di 30 siringhe sono riportati nella figura 9 e, rispettivamente, nella figura 10.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, i valori medi della forza di attrito statico e dinamico per le siringhe secondo l?invenzione (esempi E ed F) con strati di rivestimento del cilindro non sottoposti a irraggiamento (Esempio E) o sottoposti a irraggiamento per un tempo di 0,3 s (Esempio F) sono comparabili con quelli di una siringa di confronto (Esempio D) provvista di strato di rivestimento di tipo noto (materiale siliconico con viscosit? cinematica nominale di circa 1000 cSt).

Inoltre i valori medi della forza di attrito statico e dinamico per le siringhe secondo l?invenzione (esempi E ed F) rientrano pienamente nei valori limite precedentemente indicati richiesti dall?industria farmaceutica e cosmetica (6N per la forza di attrito statico di scorrimento e 3N per la forza di attrito dinamico di scorrimento).

Valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento su siringhe riempite dopo 2 e 7 giorni di immagazzinamento ad una temperatura di -40?C

Le siringhe degli esempi E ed F (invenzione) e D (comparativo) sono state sottoposte ad una ulteriore serie di test comparativi di valutazione dei valori della forza di attrito statico e dinamico di scorrimento effettuato su cilindri con volume nominale di riempimento di 1.0 mL riempiti con 0,55 mL della soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test avente la seguente composizione:

? Trometamina 0,34 mg

? Trometamina cloridrato 1,30 mg

? Acido acetico 0,047 mg

? Sodio acetato 0,132 mg

? Saccarosio 47,85 mg

? Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 0,55 mL

La forza di attrito ? stata misurata come pi? sopra indicato dopo un tempo di immagazzinamento di 2 e 7 giorni a -40?C.

I valori medi della forza di attrito statico e dinamico misurati su lotti di 30 siringhe sono riportati nella figura 11 e, rispettivamente, nella figura 12.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, i valori medi della forza di attrito statico e dinamico per le siringhe secondo l?invenzione (esempi E ed F) con strati di rivestimento del cilindro non sottoposti a irraggiamento (Esempio E) o sottoposti a irraggiamento per un tempo di 0,3s (Esempio F) sono comparabili con quelli di una siringa di confronto (Esempio D) provvista di strato di rivestimento di tipo noto (materiale siliconico con viscosit? cinematica nominale di circa 1000 cSt).

Inoltre i valori medi della forza di attrito statico e dinamico per le siringhe secondo l?invenzione (esempi E ed F) sono risultati sostanzialmente stabili e tali da rientrare pienamente nei valori limite precedentemente indicati richiesti dall?industria farmaceutica e cosmetica (6N per la forza di attrito statico di scorrimento e 3N per la forza di attrito dinamico di scorrimento).

Valutazione del rilascio di particelle su siringhe riempite a temperatura ambiente

Le siringhe dell?esempio E (invenzione) e degli esempi C e G (comparativi) sono state sottoposte ad una serie di test comparativi di valutazione del rilascio di particelle in una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test.

Le siringhe avevano tutte un volume nominale di riempimento di 3.0 mL e sono state riempite con 3,3 mL di una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test avente la seguente composizione:

? 10 mM sodio fosfato (regolato a pH 7,0 usando acido fosforico)

? 0,9 % (w/v) sodio cloruro

? 0,02 % (w/v) polisorbato 80

? Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 3,3 mL

Preparazione dei campioni per il test di analisi particellare

? Riempimento del cilindro delle siringhe con la soluzione di test e chiusura dei cilindri con uno stantuffo

? Immagazzinamento (se previsto dal test)

? Rotazione end-over-end delle siringhe (ovvero rotazione attorno ad un asse perpendicolare all?asse longitudinale dei cilindri) mediante agitatore multi-rack per 3h con una velocit? di rotazione di 30 giri/min

? Erogazione della soluzione acquosa di test dai cilindri delle siringhe: automatica tramite dinamometro

Il liquido di test viene raccolto in appositi contenitori.

Si sono ottenute delle aliquote di soluzioni campione (pools) del volume di almeno 6 mL di liquido su cui effettuare l?analisi particellare (es.2 siringhe riempite con 3,30 mL danno 1 pool = 1 campione per analisi particellare).

La misurazione della concentrazione di particelle rilasciate nella soluzione di test ? stata effettuata con il metodo descritto nel seguito.

Analisi delle particelle rilasciate nella soluzione di test

Metodo LO (Light Obscuration)

I pool di soluzione di test come pi? sopra ottenuti sono stati analizzati mediante un apparato Light Obscuration (KL 04A, RION) per la determinazione di conta e dimensione di particelle sub-visibili.

Tale strumento effettua la conta di particelle nella soluzione analizzata secondo normativa statunitense USP (787-788-789).

In particolare, la soluzione viene aspirata dallo strumento tramite un apposito ago e passa attraverso una sorgente di luce laser. Le particelle in soluzione inducono il blocco del fascio di luce laser e quindi un segnale che viene inviato al sensore; la dimensione delle particelle ? data dalla quantit? di luce oscurata.

Il range dimensionale determinabile dallo strumento va da 1,3 -100 ?m.

I valori normalizzati della concentrazione, misurata a temperatura ambiente ed immediatamente dopo la rotazione delle siringhe, di particelle con dimensione pari o superiore a 10 ?m e pari o superiore a 25?m ottenuti su 15 pools di misura a partire da 30 siringhe sono riportati nella figura 13 e, rispettivamente, nella figura 14.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, le siringhe secondo l?invenzione (esempio E) con strato di rivestimento del cilindro non sottoposto a irraggiamento hanno mostrato un comportamento di rilascio di particelle migliorativo rispetto alle siringhe di confronto (esempi C e G) con strati di rivestimento del cilindro rispettivamente sottoposti a irraggiamento per 0,3s (Esempio comparativo C) o non sottoposti a irraggiamento (Esempio comparativo G).

Valutazione del rilascio di particelle a diverse temperature su siringhe riempite senza e con immagazzinamento

Le siringhe dell?esempio A (invenzione) e C (comparativo) sono state sottoposte ad una serie di test comparativi di valutazione del rilascio di particelle in una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test.

Le siringhe avevano tutte un volume nominale di riempimento di 0,5 mL e sono state riempite con 0,25 mL di una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test avente la seguente composizione:

? 10 mM sodio fosfato

? 40 mM sodio cloruro

? 0, 03 % (w/v) polisorbato 20

? Saccarosio 5% (w/v)

? Acqua per preparazioni iniettabili (soluzione acquosa Milli Q filtrata con diametro di filtro di 0,22 ?m) q.b. a 0,5 mL e pH 6.2.

Preparazione dei campioni per il test di analisi particellare

? Immagazzinamento

? Erogazione della soluzione acquosa di test dai cilindri delle siringhe: manuale sotto cappa a flusso laminare

La misurazione delle concentrazione di particelle rilasciate nella soluzione di test ? stata effettuata con il metodo descritto nel seguito.

Analisi delle particelle rilasciate nella soluzione di test

LO (Light Obscuration)

I valori normalizzati della concentrazione misurata al tempo zero dopo la preparazione e dopo immagazzinamento per 6 mesi alle temperature di 5?C?3?C, 25?C/60% UR e 40?C/75% UR di particelle con dimensione pari o superiore a 10?m ottenuti su 12 pools (preparati raggruppando a due a due le soluzioni erogate manualmente da 24 siringhe complessive) sono riportati nelle figure 15, 16 e, rispettivamente, 17.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, le siringhe secondo l?invenzione (esempio A) con strato di rivestimento del cilindro sottoposto a irraggiamento per 0,3s hanno mostrato un comportamento di rilascio di particelle nettamente migliorativo rispetto alle siringhe di confronto (esempio comparativo C) anch?esse con strato di rivestimento del cilindro sottoposto a irraggiamento per 0,3s.

I valori di rilascio particellare illustrati nelle figure 15-17 mostrano anche che le siringhe secondo l?invenzione mostrano una stabilit? di rilascio nel tempo dopo conservazione a varie temperature migliorata rispetto alle siringhe di confronto.

Valutazione del rilascio di particelle su siringhe riempite con immagazzinamento a bassa temperatura

Le siringhe dell?esempio E (invenzione) e D (comparativo) sono state sottoposte ad una serie di test comparativi di valutazione del rilascio di particelle in una soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test.

Le siringhe avevano tutte un volume nominale di riempimento di 1,0 mL e sono state riempite con 0,55 mL di una soluzione acquosa (liquido iniettabile di test) avente la seguente composizione:

La soluzione acquosa (liquido iniettabile) di test aveva la seguente composizione:

? Trometamina 0,34 mg

? Trometamina cloridrato 1,30 mg

? Acido acetico 0,047 mg

? Sodio acetato 0,132 mg

? Saccarosio 47,85 mg

? Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 0,55 mL

Preparazione dei campioni per il test di analisi particellare

? Immagazzinamento

La misurazione delle particelle rilasciate nella soluzione di test ? stata effettuata con il seguente metodo.

Analisi delle particelle rilasciate nella soluzione di test

MFI (Micro Flow Imaging)

1 mL di ciascun pool come pi? sopra ottenuto ? stato analizzato mediante un apparato per analisi di imaging a flusso (MFI <TM >Micro-Flow Imaging, MFI 5200, ProteinSimple per valutare la morfologia delle particelle in soluzione, grazie al sistema ottico dello strumento che ? in grado di discriminare i diversi tipi di particelle (particelle di materiale siliconico e non) in base a determinati parametri quali la circolarit? e l?intensit? luminosa.

I parametri specifici utilizzati per la discriminazione delle particelle di materiale siliconico sono stati i seguenti:

? Rapporto di forma (Aspect Ratio) ? 0,83 (ovvero rapporto tra la lunghezza dell'asse minore e la lunghezza dell'asse maggiore di un'ellisse che ha gli stessi secondi-momenti della particella);

? Intensit? STD ? 185 (ovvero deviazione standard di intensit? di tutti i pixel che rappresentano la particella);

? ECD 10-25 ?m and 25-100 ?m (ovvero diametro di un cerchio che occupa la stessa area della particella).

Il range dimensionale determinabile dallo strumento ? di 2-70 ?m con una buona risoluzione delle immagini delle particelle con dimensione superiore ai 10 ?m.

I valori normalizzati della concentrazione di particelle con dimensione 5-70 ?m misurati dopo 2 e 7 giorni di immagazzinamento a -40?C e ottenuti su 15 pools di misura (preparati raggruppando a due a due le soluzioni erogate con dinamometro da 30 siringhe complessive) sono riportati nella figura 18.

Come si pu? rilevare dalla suddetta figura, le siringhe secondo l?invenzione (esempio E) con strato di rivestimento del cilindro non sottoposto a irraggiamento hanno mostrato un comportamento di rilascio di particelle comparabile (dopo 2 giorni di immagazzinamento) o nettamente migliorativo (dopo 7 giorni di immagazzinamento) rispetto alle siringhe di confronto (esempio D) anch?esse con strato di rivestimento del cilindro non sottoposto a irraggiamento.

I valori di rilascio particellare illustrati in figura 18 mostrano anche che le siringhe secondo l?invenzione mostrano una stabilit? di rilascio nel tempo dopo conservazione a bassa temperatura migliorata rispetto alle siringhe di confronto.

Valutazione delle caratteristiche morfologiche di strati di rivestimento applicati sulla superficie interna del cilindro di siringhe vuote

Allo scopo di valutare gli effetti sulla morfologia dello strato di rivestimento che possono aversi a diversi tempi di irraggiamento di uno strato di rivestimento ottenuto secondo l?invenzione e secondo la tecnica nota sono state acquisite alcune immagini al microscopio ottico.

In generale, tanto pi? la superficie dello strato di rivestimento si presenta omogenea, o con una granularit? molto fine, tanto migliore essa appare dal punto di vista morfologico e, quindi, tanto meno la superficie sar? tale da ingannare un sistema automatico di ispezione ottica generando problematiche di falsi positivi dovuti ad una irregolarit? superficiale dello strato di rivestimento.

A questo riguardo e come pi? sopra esposto, la Richiedente ha osservato che il grado di reticolazione parziale correlato, ad esempio, al tempo di irraggiamento in un trattamento al plasma, ? critico nella misura in cui esso genera striature e distacchi che possono essere erroneamente ?lette? da un sistema automatico di ispezione ottica come impurit? presenti nella soluzione immagazzinata nel cilindro del dispositivo medico per iniezione.

La Richiedente ha osservato che queste striature e distacchi tendono ad insorgere dapprima nella zona della porzione conformata a cono (pi? vicina all?estremit? dove ? posizionato l?ago) del cilindro della siringa per poi a propagarsi verso la porzione cilindrica.

In figura 19 ? riportata una immagine che mostra l?effetto di un irraggiamento effettuato per un tempo superiore alla soglia di 1s su uno strato di rivestimento ottenuto in accordo con l?Esempio B secondo l?invenzione.

Come si pu? rilevare dalla suddetta figura, si possono notare disomogeneit? estese fino a qualche millimetro paragonabili a solchi o sollevamento del rivestimento stesso. Chiaramente l?uso di strati di rivestimento a spessore molto basso (legati alle limitate quantit? di materiale siliconico applicato) enfatizza l?insorgere di questo effetto.

In figura 20 ? riportata una immagine che mostra l?effetto di un irraggiamento pari a 0,3 secondi effettuato su uno strato di rivestimento ottenuto in accordo con l?Esempio A secondo l?invenzione.

Come si pu? rilevare dalla suddetta figura, la superficie dello strato di rivestimento ? caratterizzata da una disomogeneit? molto pi? fine nella distribuzione del coating, con picchi e valli di dimensioni micrometriche e non presenta le difettosit? rilevabili nella figura 19.

In figura 21 ? riportata una immagine che mostra la zona in prossimit? della porzione di estremit? conica del cilindro della stessa siringa della figura 20.

Come si pu? rilevare dalla figura 21, la superficie dello strato di rivestimento si presenta sostanzialmente omogenea e sostanzialmente priva di difettosit?.

Nelle figure 22 e 23 sono riportate immagini che mostrano l?effetto di un irraggiamento pari a 0,3 secondi effettuato su uno strato di rivestimento ottenuto in accordo con l?Esempio C comparativo.

Come si pu? rilevare dalle suddette figure, prese nella porzione cilindrica e, rispettivamente, nella adiacente porzione di estremit? conica del cilindro, la superficie dello strato di rivestimento ? caratterizzata da una granulosit? maggiore rispetto a quella delle siringhe secondo l?invenzione (Esempio A) di cui alle precedenti figure 20 e 21.

Nelle figure 24 e 25 sono riportate immagini che mostrano l?effetto di un irraggiamento prossimo al limite di 1 secondo effettuato su uno strato di rivestimento ottenuto in accordo con Esempio A secondo l?invenzione e in accordo con l?Esempio C comparativo nella zona di raccordo tra la porzione cilindrica e la porzione a cono del cilindro delle siringhe.

Come si pu? rilevare dalle figure 24 e 25, effettuando un irraggiamento al plasma dello strato di rivestimento ottenuto in accordo con Esempio A secondo l?invenzione (figura 24), si osserva nella zona sulla destra dell?immagine (porzione a cono del cilindro) la presenza di striature anche se non molto marcate.

Le striature appaiono per? ben pi? marcate, a parit? di condizioni di irraggiamento, effettuando nel caso di uno strato di rivestimento ottenuto in accordo con l?Esempio C comparativo come visibile in figura 25.

Claims

RIVENDICAZIONI

1. Metodo per la fabbricazione di un dispositivo medico (1) per iniezione comprendente un cilindro in vetro avente una superficie interna (3) rivestita con uno strato di rivestimento (4), il cilindro (2) essendo configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo (5), il metodo comprendendo le fasi di:

a) predisporre una composizione di rivestimento comprendente una quantit? pari o superiore al 92% in peso, preferibilmente superiore al 95% in peso, pi? preferibilmente superiore al 95% in peso e ancor pi? preferibilmente pari a circa il 100% in peso, di polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s);

b) riscaldare la composizione di rivestimento ad una temperatura compresa tra 100?C e 150?C, preferibilmente compresa tra 120?C e 150?C;

c) applicare la composizione di rivestimento riscaldata a detta temperatura sulla superficie interna (3) del cilindro (2) cos? da formare uno strato di rivestimento (4) su detta superficie interna (3).

2. Metodo secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase a) di predisporre la composizione di rivestimento comprende immagazzinare detta composizione di rivestimento in un serbatoio (11) di stoccaggio.

3. Metodo secondo la rivendicazione 2, in cui detta fase b) di riscaldare la composizione di rivestimento comprende riscaldare detto serbatoio (11) di stoccaggio cos? da portare la composizione di rivestimento a detta temperatura compresa tra 100?C e 150?C.

4. Metodo secondo la rivendicazione 2 o 3, comprendente ulteriormente una fase d) di mantenere la composizione di rivestimento riscaldata immagazzinata nel serbatoio (11) di stoccaggio ad una pressione compresa tra 5psi (0.34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 10 psi (0,69 bar) e 30 psi (2,07 bar), ancor pi? preferibilmente tra 10 psi (0,69 bar) e 15 psi (1,03 bar).

5. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente ulteriormente una fase e) di alimentare la composizione di rivestimento riscaldata ad una testa di erogazione (14) provvista di almeno un ugello di erogazione.

6. Metodo secondo la rivendicazione 5, in cui detta fase e) di alimentare la composizione di rivestimento riscaldata alla testa di erogazione (14) viene effettuata mediante una pompa (12) di circolazione disposta a monte della testa di erogazione (14).

7. Metodo secondo la rivendicazione 5 o 6, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) viene effettuata erogando la composizione di rivestimento mediante la testa di erogazione (14).

8. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6 o 7, in cui detta fase b) di riscaldare la composizione di rivestimento comprende riscaldare detta testa di erogazione (14) e/o detta pompa (12) cos? da portare o mantenere la composizione di rivestimento a detta temperatura compresa tra 100?C e 150?C.

9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-8, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) viene effettuata erogando la composizione di rivestimento riscaldata ad una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 6 psi (0,41 bar) e 10 psi (0,69 bar).

10. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-9, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) comprende alimentare alla testa di erogazione (14) un gas di erogazione avente una pressione compresa tra 5 psi (0,34 bar) e 150 psi (10,34 bar), preferibilmente tra 6 psi (0,41 bar) e 10 psi (0,69 bar).

11. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7-10, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) comprende impartire un moto relativo tra la testa di erogazione (14) e il cilindro (2) durante l?erogazione della composizione di rivestimento riscaldata.

12. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) comprende erogare la composizione di rivestimento riscaldata ad una portata compresa tra 0,1?L/s e 5?L/s, preferibilmente pari a circa 0,5?L/s.

13. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) comprende applicare sulla superficie interna (3) del cilindro (2) una quantit? per unit? di superficie di composizione di rivestimento riscaldata compresa tra 0,2 e 0,4 ?g/mm<2>.

14. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2) viene effettuata in modo tale per cui lo strato di rivestimento (4) formato sulla superficie interna (3) del cilindro (2) ha uno spessore medio, misurato tramite riflettometria ottica, compreso tra 100 e 200 nm.

15. Metodo secondo la rivendicazione 14, in cui in ogni arbitraria porzione del cilindro (2), avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, lo strato di rivestimento (4) formato sulla superficie interna (3) del cilindro (2) ha una deviazione standard di spessore pari o inferiore a 50nm, preferibilmente pari o inferiore a 40nm, pi? preferibilmente pari o inferiore a 30nm e, ancor pi? preferibilmente, pari o inferiore a 20nm.

16. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente ulteriormente, dopo la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2), una fase f) di sottoporre lo strato di rivestimento (4) formato sulla superficie interna (3) del cilindro (2) ad un trattamento di reticolazione parziale del polidimetilsilossano, il trattamento di reticolazione parziale essendo preferibilmente effettuato mediante irraggiamento.

17. Metodo secondo la rivendicazione 16, in cui detto trattamento di irraggiamento ? un trattamento di irraggiamento al plasma, preferibilmente un trattamento di irraggiamento tramite torcia al plasma a pressione atmosferica con flusso di argon.

18. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 16-17, in cui detto trattamento di irraggiamento viene effettuato per un tempo compreso tra 0,2 s e 1 s, preferibilmente tra 0,2 e 0,6 s.

19. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 16-18, in cui detta fase f) di sottoporre lo strato di rivestimento (4) formato sulla superficie interna (3) del cilindro (2) ad un trattamento di irraggiamento viene effettuata ad una distanza temporale di almeno 15 minuti, preferibilmente compresa tra 15 e 20 minuti, dopo la fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2).

20. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente ulteriormente, prima della fase c) di applicare la composizione di rivestimento riscaldata sulla superficie interna (3) del cilindro (2), una fase g) di sottoporre la superficie interna (3) del cilindro (2) ad un pre-trattamento per migliorare l?adesione dello strato di rivestimento (4) alla superficie interna (3).

21. Metodo secondo la rivendicazione 20, in cui detto pre-trattamento comprende formare sulla superficie interna (3) del cilindro (2) uno strato di un promotore di adesione, preferibilmente uno strato di un promotore di adesione comprendente [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano.

22. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente ulteriormente una fase h) di riempire detto cilindro (2) con una composizione farmaceutica liquida iniettabile, detta fase h) essendo effettuata dopo raffreddamento a temperatura ambiente di detto strato di rivestimento (4) formato sulla superficie interna (3) del cilindro (2).

23. Apparato per la fabbricazione di un dispositivo medico per iniezione comprendente un cilindro in vetro (2) avente una superficie interna (3) rivestita con uno strato di rivestimento (4), il cilindro (2) essendo configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo (5), l?apparato comprendendo:

- un serbatoio (11) di stoccaggio di una composizione di rivestimento provvisto di almeno un elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento immagazzinata;

- almeno una testa di erogazione (14) configurata per erogare la composizione di rivestimento riscaldata e provvista di almeno un ugello di erogazione, la testa di erogazione (14) essendo provvista di un rispettivo elemento di riscaldamento configurato per riscaldare la composizione di rivestimento erogata dall?ugello;

- una pompa (12) di circolazione disposta a monte della testa di erogazione (14);

- un telaio di supporto di uno o pi? cilindri (2) di rispettivi dispositivi medici (1) per iniezione;

in cui detta almeno una testa di erogazione (14) ed il telaio di supporto sono mobili l?una rispetto all?altro per inserire/disinserire l?ugello di detta almeno una testa di erogazione (14) in un rispettivo cilindro (2) di detti uno o pi? cilindri (2).

24. Apparato secondo la rivendicazione 23, in cui pompa (12) di circolazione comprende un rispettivo elemento di riscaldamento configurato per riscaldare una testa di mandata della pompa (12).

25. Dispositivo medico (1) per iniezione comprendente un cilindro (2) in vetro avente una superficie interna (3) rivestita con uno strato di rivestimento (4), il cilindro (2) essendo configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo (5),

in cui detto strato di rivestimento (4) della superficie interna (3) del cilindro (2) ? sostanzialmente costituito da polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s), e ha uno spessore medio compreso tra 100 e 200 nm;

ed in cui in ogni arbitraria porzione del cilindro (2), avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, lo strato di rivestimento (4) della superficie interna (3) del cilindro (2) ha una deviazione standard di spessore pari o inferiore a 50nm, preferibilmente pari o inferiore a 40nm, pi? preferibilmente pari o inferiore a 30nm e, ancor pi? preferibilmente, pari o inferiore a 20nm.

26. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo la rivendicazione 25, in cui in ogni arbitraria porzione del cilindro (2), avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, la percentuale di copertura, definita come rapporto tra un?area ricoperta dallo strato di rivestimento (4) e l?area totale di misura, corrispondente all?area totale di detta porzione, ? pari ad almeno il 90%.

27. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 o 26, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito statico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL a temperatura ambiente, ? compresa tra 2N e 3N.

28. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-27, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito statico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL dopo 7 giorni di stoccaggio a -40?C, ? compresa tra 1,5N e 3N.

29. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-28, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL a temperatura ambiente, ? compresa tra 1,5 N e 2,5 N.

30. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-29, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL dopo 7 giorni di stoccaggio a -40?C, ? compresa tra 1,5 N e 2,5 N.

31. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-30, in cui detto strato di rivestimento (4) della superficie interna (3) del cilindro (2) ? parzialmente reticolato, preferibilmente mediante un trattamento di irraggiamento, ancor pi? preferibilmente mediante un trattamento di irraggiamento al plasma.

32. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-31, comprendente ulteriormente uno strato di un promotore di adesione, preferibilmente uno strato di un promotore di adesione comprendente [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano, applicato sulla superficie interna (3) del cilindro (2).

33. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-32, comprendente ulteriormente uno stantuffo (5) in impegno di scorrimento con il cilindro (2).

34. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25-33, comprendente ulteriormente una composizione farmaceutica liquida iniettabile (7) all'interno del cilindro (2) e a contatto con la sua superficie interna (3).

35. Dispositivo medico (1) secondo la rivendicazione 34, in cui detta composizione farmaceutica liquida iniettabile (7) comprende un farmaco e/o principio attivo in una forma adatta per iniezione che ? scelto tra uno o pi? di: composizioni per l'immunoterapia allergene specifica, oligonucleotidi, in particolare oligonucleotidi antisenso e oligonucleotidi antisenso RNAi, modificatori di risposta biologica, derivati del sangue, enzimi, anticorpi monoclonali, in particolare anticorpi monoclonali coniugati e anticorpi monoclonali bispecifici, virus oncolitici, peptidi, in particolare peptidi ricombinanti e peptidi sintetici, polisaccaridi, proteine, in particolare proteine ricombinanti e proteine da fusione, vaccini, in particolare vaccini coniugati, vaccini a DNA, vaccini inattivati, vaccini a mRNA, vaccini a vettore ricombinante, vaccini a subunit?, o loro combinazioni in quanto compatibili.

36. Dispositivo medico (1) per iniezione secondo la rivendicazione 34 o 35, in cui detto farmaco e/o principio attivo in una forma adatta per iniezione ? scelto tra: GEN-3009, (analogo dell'insulina umana A21G pramlintide), (AZD-5069 durvalumab), (futuximab modotuximab), [225Ac]-FPI-1434, 111In-CP04, 14-F7, 212 Pb-TCMC-Trastuzumab, 2141 V-11, 3BNC-117LS, 3K3A-APC, 8H-9, 9MW-0211, A-166, A-319, AADvac-1, AB-002, AB-011, AB-022, AB-023, AB-154, AB-16B5, AB-729, ABBV-011, ABBV-0805, ABBV-085, ABBV-151, ABBV-154, ABBV-155, ABBV-184, ABBV-3373, ABBV-368, ABBV-927, abelacimab, AbGn-107, AbGn-168H, ABL-001, ABvac-40, ABY-035, acetilcisteina bromelina, ACI-24, ACI-35, ACP-014, ACP-015, ACT-101, Actimab-A, Actimab-M, AD-214, adavosertib durvalumab, ADCT-602, ADG-106, ADG-116, ADM-03820, AdVince, AEX-6003, aflibercept biosimile, AFM-13, AGEN-1181, AGEN-2373, AGLE-177, AGT-181, AIC-649, AIMab-7195, AK-101, AK-102, AK-104, AK-109, AK-111, AK-112, AK-119, AK-120, AL-002, AL-003, AL-101, aldafermina, aldesleukina, ALG-010133, ALM-201, ALMB-0168, ALNAAT-02, ALNAGT-01, ALN-HSD, ALPN-101, ALT-801, ALTP-1, ALTP-7, ALX-0141, ALX-148, ALXN-1720, AM-101, amatuximab, AMC-303, amelimumab, AMG-160, AMG-199, AMG-224, AMG-256, AMG-301, AMG-330, AMG-404, AMG-420, AMG-427, AMG-509, AMG-673, AMG-701, AMG-714, AMG-757, AMG-820, AMRS-001, AMV-564, AMY-109, AMZ-002, Analgecina, Ancrod, Andecaliximab, Anetumab corixetan, Anetumab ravtansine, ANK-700, Anticorpi per avvelenamento da serpente, Anticorpo per antrace, Anticorpo per malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Anticorpo per tetano, Anticorpo per diabete di tipo 1, Anticorpo per agonizzare OX40 per tumori solidi, fattore antiemofilico (ricombinante), Oligonucleotide Antisenso RNAi per inibire EPHA2 per tumore solido e cancro ovarico, ANX-007, ANX-009, AP-101, Apitegromab, APL-501, APL-501, APN-01, APS-001 flucitosina, APSA-01, APT-102, APVAC-1, APVAC-2, APVO-436, APX-003, APX-005M, ARCT-810, ARGX-109, ARGX-117, AROANG-3, AROAPOC-3, AROHIF-2, ARO-HSD, Ascrinvacumab, ASLAN-004, ASP-1235, ASP-1650, ASP-9801, AST-008, Astegolimab, Asunercept, AT-1501, Atacicept, ATI-355, ATL-101, ATOR-1015, ATOR-1017, ATP-128, ATRC-101, Atrosab, ATX-101, ATXGD-59, ATXMS-1467, ATYR-1923, AU-011, Rituximab (coniugato) (Aurixim?), AV-1, AVB-500, Avdoralimab, AVE-1642, AVI-3207, AVID-100, AVID-200, Aviscumina, Avizakimab, Axatilimab, B-001, B-002, Barusiban, BAT-1306, BAT-4306, BAT-4406F, BAT-5906, BAT-8003, batroxobina, BAY-1905254, BAY-2315497, BAY-2701439, BB-1701, BBT-015, BCD-096, BCD-131, BCD-217, BCT-100, Bemarituzumab, Bepranemab, Bermekimab, Bertilimumab, Betalutin, Bevacizumab, Bexmarilimab, BG-00010, BGBA-445, BHQ-880, BI-1206, BI-1361849, BI-456906, BI-655064, BI-655088, BI-754091, BI-754111, BI-836858, BI-836880, BI-905677, BI-905711, BIIB-059, BIIB-076, BIIB-101, BIL-06v, Bimagrumab, BIO89-100, Modificatore della risposta biologica per la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Infezioni del tratto urinario, articolazione prostetica e Acinetobacter, Modificatore della risposta biologica per indicazione non specificata, Anticorpo monoclonale bispecifico 1 per edema diabetico maculare e degenerazione essudativa maculare, Anticorpo monoclonale bispecifico per inibire HIV 1 Env per le infezioni da HIV, Anticorpo monoclonale bispecifico per individuare GD2 e CD3 per oncologia, Anticorpo monoclonale bispecifico per individuare PD-L1 e CTLA4 per l'adenocarcinoma del dotto pancreatico, BIVV-020, Bleselumab, BM-32, BMS-986012, BMS-986148, BMS986156, BMS-986178, BMS-986179, BMS-986207, BMS-986218, BMS-986226, BMS-986253, BMS-986258, BMS-986258, BMS-986263, BNC-101, BNT-111, BNT-112, BNT-113, BNT-114, BNT-121, BOS-580, Tossina botulinica, BP-1002, BPI-3016, BrevaRex MAb-AR20.5, Brivoligide, Bromelina, BT-063, BT-1718, BT-200, BT-5528, BT-588, BT-8009, BTI-322, BTRC-4017A, Budigalimab, BXQ-350, Inibitori della C1 esterasi (umana), cabiralizumab, camidanlumab tesirina, canerpaturev, Cavatak, CBA-1205, CBP-201, CBP-501, CC-1, CC-90002, CC-90006, CC-93269, CC-99712, CCW-702, CDX-0159, CDX-301, CDX-527, Celyvir, cemdisiran, cendakimab, CERC-002, CERC-007, cevostamab, cibisatamab, CIGB-128, CIGB-258, CIGB-300, CIGB-500, CIGB-552, CIGB-814, CIGB-845, cinpanemab, cinrebafusp alfa, CIS-43, CiVi-007, CJM-112, CKD-702, Clustoid D. pteronyssinus, CM-310, CMK-389, CMP-001, CNTO-6785, CNTO-6785, CNV-NT, fattore di coagulazione VIII (ricombinante), cobomarsen, codrituzumab, cofetuzumab pelidotin, COR-001, cosibelimab, cosibelimab, cotadutide, CPI-006, CRX-100, CSJ-137, CSL-311, CSL-324, CSL-346, CSL-730, CSL-889, CTB-006, CTI-1601, CTP-27, CTX-471, CUE-101, cusatuzumab, CV-301, CVBT-141, CX-2009, CX-2029, CYN-102, CyPep-1, CYT-107, CYT-6091, globulina immunitaria (umana) anti-citomegalovirus, dabrafenib mesilato panitumumab trametinib dimetil solfossido, DAC-002, dalcinonacog alfa, dalotuzumab, danvatirsen durvalumab, dapiglutide, daxdilimab, DB-001, DCRA-1AT, Dekavil, depatuxizumab, desmopressina, DF-1001, DF-6002, Diamyd, dilpacimab, diridavumab, DK-001, DKN-01, DM-101, DM-199, DMX-101, DNL-310, DNP-001, DNX-2440, domagrozumab, donanemab, sodio donidalorsen, DP-303c, DS-1055a, DS-2741, DS-6157, DS-7300, DS-8273, durvalumab monalizumab, durvalumab oleclumab, durvalumab oportuzumab monatox, durvalumab selumetinib solfato, DX-126262, DXP-593, DXP-604, DZIF-10c, E-2814, E-3112, EBI-031, Edotreotide marcata con Ittrio 90, efavaleukina alfa, efpegsomatropina, efruxifermina, eftilagimod alfa, eftozanermin alfa, EG-Mirotin, elezanumab, elipovimab, emactuzumab, enadenotucirev, Engedi-1000, ensituximab, EO-2401, epcoritamab, ERY-974, etigilimab, etokimab, Evitar, EVX-02, Exenatide, F-0002ADC, F-520, F-598, F-652, faricimab, FAZ-053, FB-704A, FB-825, FF-21101, concentrato di fibrinogeno (umano), ficlatuzumab, flotetuzumab, FLYSYN, FmAb-2, FNS-007, FOL-005, FOR-46, foralumab, Foxy-5, FPP-003, FR-104, fresolimumab, FS-102, FS-118, FS-120, FS-1502, FSH-GEX, Proteina di fusione per asma allergica, Proteina di fusione per agonizzare il recettore della trombopoietina per la porpora trombocitopenica idiopatica, Proteina di fusione per antagonizzare l'EGFR per il glioblastoma multiforme e il glioma maligno, Proteina di fusione per inibire il CD25 per oncologia, Proteina di fusione per individuare la mesotelina per oncologia, Proteine di fusione per la colite, l'ipertensione e la colite ulcerosa, FX-06, G-035201, G-207, G-3215, garetosmab, gatipotuzumab, GB-223, GBB-101, GC-1118A, GC-5131A, GEM-103, GEM-333, GEM-3PSCA, gemibotulinumtoxin A, GEN-0101, GEN-1046, Gensci-048, gentuximab, gevokizumab, glenzocimab, glofitamab, glucagon, GM-101, GMA-102, GMA-301, GNR-051, GNR-055, GNR-084, GNX-102, goserelin acetato, gosuranemab, gp-ASIT, GR-007, GR-1401, GR-1405, GR-1501, GRF-6019, GRF-6021, GS-1423, GS-2872, GS-5423, GSK-1070806, GSK-2241658A, GSK-2330811, GSK-2831781, GSK-3174998, GSK-3511294, GSK-3537142, GT-02037-, GT-103, GTX-102, GW-003, GWN-323, GX-301, GXG-3, GXP-1, H-11B6, HAB-21, HALMPE-1, HB-0021, HBM-4003, HDIT-101, HER-902, HFB-30132A, HH-003, HL-06, HLX-06, HLX-07, HLX-20, HLX-22, HM-15211, HM-15912, HM-3, HPN-217, HPN-328, HPN-424, HPN-536, HPV-19, hRESCAP, HS-214, HS-628, HS-630, HS-636, HSV-1716, HTD-4010, HTI-1066, Hu8F4, HUB-1023, hVEGF-26104, HX-009, Ialuronidasi (ricombinante), IBI-101, IBI-110, IBI-112, IBI-188, IBI-302, IBI-318, IBI-322, IBI-939, IC-14, ICON-1, ICT-01, ieramilimab, ifabotuzumab, IGEM-F, IGM-2323, IGM-8444, IGN-002, IMA-950, IMA-970A, IMC-002, IMCF-106C, IMCY-0098, IMGN-632, IMM-005, IMM-01, IMM-201, immunoglobulina (umana), imsidolimab, INA-03, INBRX-101, INBRX-105, INBRX-105, INCAGN-1876, INCAGN-1949, INCAGN-2385, inclacumab, indatuximab ravtansine, interferone alfa-2b, interferone alfa-2b, INVAC-1, IO-102, IO-103, IO-112, IO-202, ION-224, ION-251, ION-464, ION-537, ION-541, ION-859, IONIS-AGTLRx, IONISAR-2.5Rx, IONIS-C9Rx, IONIS-FB-LRx, IONIS-FXILRx, IONIS-FXIRx, IONIS-GCGRRx, IONIS-HBVLRx, IONIS-HBVRx, IONIS-MAPTRx, IONIS-PKKRx, IONISTMPRSS-6LRx, IPN-59011, IPP-204106, Ir-CPI, IRL-201104, IRL-201805, ISA-101, ISB-1302, ISB-1342, ISB-830, iscalimab, ISU-104, IT-1208, ITF-2984, IXTM-200, JBH-492, JK-07, JMT-101, JMT-103, JNJ-0839, JNJ-3657, JNJ-3989, JNJ-4500, JNJ-67571244, JNJ-75348780, JNJ-9178, JS-003, JS-004, JS-005, JSP-191, JTX-4014, JY-025, JZB-30, JZB-34, K-170, K-193, KAN-101, KD-033, KER-050, KH-903, KHK-4083, KHK-6640, EDV pediatrico, KLA-167, KLA-167, KLT-1101, KMRC-011, KN-026, KPL-404, KSI-301, KTN-0216, KTP-001, KUR-113, KY-1005, KY-1044, labetuzumab govitecan, lacnotuzumab, lacutamab, ladiratuzumab vedotin, laronidasi, LBL-007, LDOS-47, letolizumab, leuprolide acetato, LEVI-04, LH-021, liatermine, lirilumab, LIS-1, LKA-651, LLF-580, LMB-100, LNA-043, LOAd-703, lodapolimab, lorukafusp alfa, LP-002, LT-1001, LT-1001, LT-1001, LT-3001, LT-3001, LTI-01, LTX-315, LuAF-82422, LuAF-87908, lulizumab pegol, LVGN-6051, LY-3016859, LY-3022855, LY-3041658, LY-3305677, LY-3372993, LY-3375880, LY-3434172, LY-3454738, LY-3561774, LZM-009, M-032, M-1095, M-254, M-6495, M-701, M-802, M-9241, MAG-Tn3, MAU-868, MB-108, MBS-301, MCLA-117, MCLA-145, MCLA-158, MDNA-55, MDX-1097, MEDI-0457, MEDI-0618, MEDI-1191, MEDI-1341, MEDI1814, MEDI-3506, MEDI-3617 tremelimumab, MEDI-5117, MEDI-5395, MEDI-570, MEDI-5752, MEDI-5884, MEDI-6012, MEDI-6570, MEDI-7352, MEDI-9090, MEN-1112, meplazumab, mezagitamab, MG-021, MG-1113A, MGC-018, MIL-62, MIL-77, MIL-86, mitazalimab, MK-1654, MK-3655, MK-4166, MK-4280, MK-4621, MK-5890, Molgramostim, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare CD276 per oncologia, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare CD45 per oncologia, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare CEACAM5 per cancro al polmone non a piccole cellule e cancro colorettale metastatico, Anticorpo monoclonale coniugato per identificare Mucina 1 per cancro colorettale metastatico, Anticorpo monoclonale coniugato per colpire il PSMA per il cancro alla prostata, Anticorpo monoclonale per la Dengue, Anticorpo monoclonale per antagonizzare IL-2R Beta per la malattia celiaca, oncologica e paraparesi spastica tropicale, Anticorpo monoclonale per antagonizzare il recettore dell'Interleuchina-6 per l'artrite reumatoide, Anticorpo monoclonale per antagonizzare PD1 per oncologia, Anticorpo monoclonale per antagonizzare PD1 per i tumori solidi, Anticorpo monoclonale per inibire CD4 per HIV-1, Anticorpo monoclonale per inibire GD2 per oncologia, Anticorpo monoclonale per inibire la glicoproteina per la rabbia, Anticorpo monoclonale per inibire IL17 per disturbi autoimmuni e muscoloscheletrici, Anticorpo monoclonale per inibire IL5 per asma e malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), Anticorpo monoclonale per inibire PD-L1 per i tumori solidi, Anticorpo monoclonale per inibire TNF alfa per la spondilite anchilosante, la psoriasi e l'artrite reumatoide, Anticorpo monoclonale per inibire TNF-Alfa per la contrattura di Dupuytren, Anticorpo monoclonale per inibire VEGF per l'edema maculare diabetico e la degenerazione maculare umida legata all'et?, Anticorpo monoclonale per inibire VEGF per l'oncologia e l'oftalmologia, Anticorpo monoclonale per inibire VEGFA per il cancro colorettale metastatico e il cancro al polmone non a piccole cellule, Anticorpo monoclonale per colpire CD66b per il cancro del sangue e i disturbi metabolici, Anticorpo monoclonale per colpire GP41 per le infezioni da HIV, MORAb-202, Motrem, MP-0250, MP-0274, MP-0310, MP-0420, MRG-001, MRG-002, MRG-003, MRG-110, mRNA-2416, mRNA-2752, mRNA-3927, MSB-0254, MSB-2311, MSC-1, MT-1001, MT-1002, MT-2990, MT-3724, MT-3921, MTX-102, murlentamab, MVT-5873, MVXONCO-1, MW-11, MW-33, NA-704, namilumab, naratuximab emtansine, navicixizumab, NBE-002, NBF-006, NC-318, NC-410, nemvaleukina alfa, NEOPV-01, NG-348, NG-350a, NG-641, NGM-120, NGM-395, NGM-621, NI-006, NI-0801, nidanilimab, nimacimab, NIS-793, NIZ-985, NJA-730, NJH-395, NKTR-255, NKTR-358, NMIL-121, NN-9215, NN-9499, NN-9775, NN-9838, NN-9931, NNC-03850434, NP-024, NP-025, NP-137, NPC-21, NPT-088, NPT-189, NRP-2945, NStride APS, NVG-111, NXT-007, NZV-930, OBI-888, OBI-999, OBT-076, OC-001, octreotide acetato, octreotide acetato CR, microsfere di octreotide acetato, odronextamab, odronextamab, OH-2, olamkicept, oleclumab, olinvacimab, olpasiran, olvimulogene nanivacirepvec, OMS-906, onabotulinumtoxin A, ONC-392, ONCase-PEG, Virus oncolitico per il cancro associato al Papillomavirus umano, Infezioni da Papillomavirus umano e malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Virus oncolitico per il cancro al seno metastatico, Virus oncolitico per l'oncologia, Virus oncolitico per il tumore solido, Virus oncolitico per attivare IL-12 per il cancro alla prostata ricorrente e il cancro pancreatico metastatico, Virus oncolitico per attivare la timidina chinasi per l'oncologia, Virus oncolitico per antagonizzare PD1 per i tumori solidi, Virus oncolitico per colpire CD155/NECL5 per i tumori solidi, Virus oncolitico per colpire CD46 e SLC5A5 per l'oncologia, Virus oncolitico per colpire E6 ed E7 per i tumori solidi associati al Papillomavirus umano (HPV), Virus oncolitico per colpire MAGE-A3 per i tumori solidi, ONCOS-102, ONCR-177, ongericimab, ONO-4685, onvatilimab, OPK-88005, OPT-302, ORCA-010, OrienX-010, orilanolimab, orticumab, OS-2966, OSE-127, osocimab, otelixizumab, OTO-413, OTSA-101, OXS-1550, OXS-3550, P-28R, P-2G12, pacmilimab, panobacumab, Parvoryx, pasireotide, pasotuxizumab, PC-mAb, PD-01, PD-0360324, Antagonista di PD-1 ropeginterferone alfa-2b, pegbelfermin, peginterferone lambda-1a, pelareorep, pelareorep, Pemziviptadil, PEN-221, pentosan polisolfato di sodio, pepinemab, pepinemab, Peptide per la malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), Peptide per tumori solidi, pertuzumab biobetter, pexastimogene devacirepvec, PF-04518600, PF-06480605, PF-06730512, PF-06755347, PF-06804103, PF-06817024, PF-06823859, PF-06835375, PF-06863135, PF-06940434, PF-07209326, PF-655, PHN-013, PHN-014, PHN-015, pidilizumab, PIN-2, plamotamab, plasminogeno (umano) 1, Plexaris, PM-8001, PNT-001, Pollinex Quattro Tree, PolyCAb, Poly-ICLC, PolyPEPI-1018, ponsegromab, PP-1420, PR-15, PR-200, prasinezumab, prexigebersen, PRL3-ZUMAB, Proteina per le ulcere del piede diabetico e l'emorragia cerebrale, proteina per osteoartrite e asma, proteina per attivare IL12 per malattie infettive e oncologia, PRS-060, PRTX-100, PRV-300, PRV-3279, PRX-004, PSB-205, PT-101, PT-320, PTR-01, PTX-35, PTX-9908, PTX-9908, PTZ-329, PTZ-522, PVX-108, QBECO-SSI, QBKPN-SSI, QL-1105, QL-1203, QL-1207, QL-1604, QPI-1007, QPI-1007, quavonlimab, quetmolimab, QX-002N, QX-005N, Radspherin, ranibizumab, ranpirnase, ravagalimab, ravulizumab di prossima generazione, RC-28, RC-402, RC-88, RD-001, REC-0438, Carbossipeptidasi G2 ricombinante per tossicit? da metotrexato, enzima ricombinante per avvelenamento da agenti nervini organofosforici, peptide ricombinante per agonizzare GHRH per disturbi cardiovascolari, del sistema nervoso centrale, muscoloscheletrici e metabolici, Sostituto della Gelsolina plasmatica ricombinante per malattie infettive, Proteina ricombinante per malattie infiammatorie intestinali, sclerosi multipla e psoriasi, Proteina ricombinante per oncologia, Proteina ricombinante per agonizzare IFNAR1 e IFNAR2 per oncologia, Proteina ricombinante per agonizzare il KGFR per la mucosite gastrointestinale indotta dalla chemioterapia e la mucosite orale, Proteina ricombinante per agonizzare il recettore della trombopoietina per la porpora trombocitopenica idiopatica, Proteina ricombinante per inibire il CD13 per il linfoma e il tumore solido, proteina ricombinante per inibire il fattore di coagulazione XIV per l'emofilia A e l'emofilia B, sostituto di urato ossidasi ricombinante per iperuricemia acuta, redasemtide trifluoroacetato, REGN-1908 1909, REGN-3048, REGN-3051, REGN-3500, REGN-4018, REGN-4461, REGN-5093, REGN-5458, REGN-5459, REGN-5678, REGN-5713, REGN-5714, REGN-5715, REGN-6569, REGN-7075, REGN-7257, remlarsen, Renaparin, REP-2139, REP-2165, reteplase, RG-6139, RG-6147, RG-6173, RG-6290, RG-6292, RG-6346, RG-70240, RG-70240, RG-7826, RG-7835, RG-7861, RG-7880, RG-7992, RGLS-4326, Rigvir, rilimogene galvacirepvec, risuteganib, rituximab, RMC-035, RO-7121661, RO-7227166, RO-7284755, RO-7293583, RO-7297089, romilkimab, ropocamptide, rozibafusp alfa, RPH-203, RPV-001, rQNestin-34.5v.2, RSLV-132, RV-001, RXI-109, RZ-358, SAB-176, SAB-185, SAB-301, SAIT-301, SAL-003, SAL-015, SAL-016, Sanguinate, SAR-439459, SAR-440234, SAR-440894, SAR-441236, SAR-441344, SAR-442085, SAR-442257, SB-11285, SBT-6050, SCB-313, SCIB-1, SCO-094, SCT-200, SCTA-01, SD-101, SEA-BCMA, SEA-CD40, SelectAte, selicrelumab, SelK-2, semorinemab, serclutamab talirine, seribantumab, setrusumab, sodio sevuparina, SFR-1882, SFR-9213, SFR-9216, SFR-9314, SG-001, SGNB-6A, SGNCD-228A, SGN-TGT, SHR-1209, SHR-1222, SHR-1501, SHR-1603, SHR-1701, SHR-1702, SHR-1802, SHRA-1201, SHRA-1811, SIB-001, SIB-003, simlukafusp alfa, siplizumab, sirukumab, SKB-264, SL-172154, SL-279252, SL-701, SOC-101, SOJB, somatropina SR, sotatercept, sprifermin, SRF-617, SRP-5051, SSS-06, SSS-07, ST-266, STA-551, STI-1499, STI-6129, STK-001, STP-705, STR-324, STRO-001, STRO-002, STT-5058, SubQ-8, sulituzumab, suvratoxumab, SVV-001, SY-005, SYD-1875, Sym-015, Sym-021, Sym-022, Sym-023, SYN-004, SYN-125, Peptide sintetico per inibire SLC10A1 per l'epatite B e il diabete di tipo 2, peptide sintetico per modulare GHSR per la malattia renale cronica, peptide sintetico per colpire CCKBR per il cancro midollare della tiroide, peptide sintetico per colpire il recettore della somatostatina per i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, T-3011, T-3011, TA-46, TAB-014, TAB-014, sodio tafoxiparina, TAK-101, TAK-169, TAK-573, TAK-611, TAK-671, talquetamab, tasadenoturev, TBio-6517, TBX.OncV NSC, tebotelimab, teclistamab, telisotuzumab vedotin, telomelysin, temelimab, tenecteplase, tesidolumab, teverelix, TF-2, TG-1801, TG-4050, TG-6002, TG-6002, T-Guard, THOR-707, THR-149, THR-317, Trombosomi, Timalfasina, tilavonemab, TILT-123, tilvestamab, tinurilimab, tipapkinogene sovacivec, tiprelestat, TM-123, TMB-365, TNB-383B, TNM-002, TNX-1300, tomaralimab, tomuzotuximab, tonabacase, tralesinidase alfa, trebananib, trevogrumab, TRK-950, TRPH-222, TRS-005, TST-001, TTHX-1114, TTI-621, TTI-622, TTX-030, TVT-058, TX-250, TY-101, tyzivumab, U-31402, UB-221, UB-311, UB-421, UB-621, UBP-1213, UC-961, UCB-6114, UCHT-1, UCPVax, ulocuplumab, UNEX-42, UNI-EPO-Fc, urelumab, UV-1, V-938, Vaccino per la leucemia linfocitica acuta, Vaccino per il linfoma non Hodgkin a cellule B, Vaccino per la leucemia linfocitica cronica, Vaccino per il glioma, Vaccino per il cancro alla prostata sensibile agli ormoni, Vaccino per il melanoma, Vaccino per il cancro alla vescica non invasivo, Vaccino per il cancro ovarico, Vaccino per il target di Brachyury e HER2 per oncologia, Vaccino per il target di Brachyury per oncologia, Vaccino per il target di CCL20 per i linfomi non Hodgkin a cellule B, Vaccino per il target di CEA per il cancro colorettale, Vaccino per il target di IFN-Alfa per disturbi metabolici, immunologia, malattie infettive e disturbi muscoloscheletrici, VAL-201, vantictumab, vanucizumab, varlilumab, Vas-01, VAX-014, VB-10NEO, VCN-01, vibecotamab, vibostolimab, VIR-2218, VIR-2482, VIR-3434, VIS-410, VIS-649, vixarelimab, VLS-101, vofatamab, volagidemab, vopratelimab, Voyager-V1, VRC-01, VRC-01LS, VRC-07523LS, VTP-800, vunakizumab, vupanorsen sodico, Vx-001, Vx-006, W-0101, WBP-3425, XAV-19, xentuzumab, XmAb-20717, XmAb-22841, XmAb-23104, XmAb-24306, XMT-1536, XoGlo, XOMA-213, XW-003, Y-14, Y-242, YH-003, YH-14618, YS-110, YYB-101, zagotenemab, zalifrelimab, zampilimab, zanidatamab, zanidatamab, zansecimab, zenocutuzumab, ZG-001, ZK-001, ZL-1201, Zofin, o loro combinazioni in quanto compatibili.

37. Un kit di parti per l?assemblaggio di un dispositivo medico (1) per iniezione comprendente in una confezione sterile i seguenti componenti separati:

- un cilindro in vetro (2) avente una superficie interna (3) rivestita con uno strato di rivestimento (4), il cilindro (2) essendo configurato per accogliere con impegno di scorrimento uno stantuffo (5),

- uno stantuffo (5) configurato per un impegno di scorrimento in detto cilindro (2),

in cui detto strato di rivestimento (4) della superficie interna (3) del cilindro (2) ? sostanzialmente costituito da polidimetilsilossano avente una viscosit? cinematica a temperatura ambiente compresa tra 11500 cSt (115 cm?/s) e 13500 cSt (135 cm?/s) e ha uno spessore medio compreso tra 100 e 200 nm;

38. Kit di parti secondo la rivendicazione 37, in cui in ogni arbitraria porzione del cilindro (2), avente una lunghezza assiale di 1,0 mm, e sviluppata in piano, la percentuale di copertura, definita come rapporto tra un?area ricoperta da silicone e l?area totale di misura, corrispondente all?area totale di detta porzione, ? pari ad almeno il 90%.

39. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 37 o 38, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito statico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL a temperatura ambiente, ? compresa tra 2N e 3N.

40. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 37-39, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito statico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL dopo 7 giorni di stoccaggio a -40?C, ? compresa tra 1,5N e 3N.

41. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 37-40, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL a temperatura ambiente, ? compresa tra 1,5 N e 2,5 N.

42. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 37-41, in cui il valore medio di almeno 30 misurazioni della forza di attrito dinamico di scorrimento dello stantuffo (5) nel cilindro (2), misurata su un cilindro (2) vuoto di volume nominale di 1 mL dopo 7 giorni di stoccaggio a -40?C, ? compresa tra 1,5 N e 2,5 N.

43. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 37-42, in cui detto strato di rivestimento (4) della superficie interna (3) del cilindro (2) ? parzialmente reticolato, preferibilmente mediante un trattamento di irraggiamento, ancor pi? preferibilmente mediante un trattamento di irraggiamento al plasma.

44. Kit di parti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 37-43, in cui il cilindro (2) comprende ulteriormente uno strato di un promotore di adesione, preferibilmente uno strato di un promotore di adesione comprendente [(bicicloeptenil)etil]trimetossisilano, applicato sulla sua superficie interna (3).