TWI533884B - 含抗－介白素－６受體（ｉｌ－６ｒ）抗體之安定調配物 - Google Patents

含抗－介白素－６受體（ｉｌ－６ｒ）抗體之安定調配物 Download PDF

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Description

含抗-介白素-6受體(IL-6R)抗體之安定調配物
本發明係關於治療性抗體抗體調配物的領域。更特別地，本發明係關於含特異性結合人類介白素-6受體之人類抗體的藥學調配物。
序列表
一份遵循ASCII的文件檔的序列表隨本說明書同時提申。該文字檔的內容於此併入作為參考文獻。含有序列表的文字檔被命名為「IL6RAbFormulationSeqList」，在2010年1月7日產生並且含有37,387個位元組。
治療性巨分子(例如，抗體)必須以不僅會使得分子適於投與患者，還要在儲藏期間維持它們的安定性的方式來配製。舉例來說，除非適當地配製出該溶液，否則液體溶液中的治療性抗體傾向會分解、聚集及/或非所欲的化學修飾。抗體在液體調配物中的安定性不僅端視使用於調配物中的賦形劑而定，也會視賦形劑相對於另一者的數量以及比例而定。此外，除了安定性以外，在製備液體抗體調配物時必須有其他考量。此等額外考量的實例包括溶液的黏度以及預定調配物可含有的抗體濃度。因此，當配製治療性抗體時，必須非常注意達至維持安定、含有適當濃度抗體，並且具有適當黏度以及其他能夠使調配物便利地投藥給患者之性質的調配物。
針對人類介白素-6受體(hIL-6R)的抗體是一個需要適當調配物而在治療上相關之巨分子的實例。抗-hIL-6R抗體在臨床上用於治療及/或預防諸如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)以及其他病況的疾病。例示性抗-IL-6R抗體尤其是描述於US 7,582,298；6,410,691；5,817,790；5,795,695；以及6,670,373。一個具有治療潛力尤為重要的抗-hIL-6R抗體是參照US 7,582,298中之VQ8F11-21的抗體(在此亦意指為「mAb1」)。
儘管抗-hIL-6R抗體為已知的，在本技藝中對於包含有足夠安定並且亦適於投藥給患者之抗-hIL-6R抗體的新穎藥學調配物仍存在有需求。
本發明藉由提供包含有特異性結合人類介白素-6受體(hIL-6R)的人類抗體之藥學調配物來滿足上述需求。除了抗-hIL-6R抗體以外，本發明之調配物可包含有賦形劑。舉例而言，在某些具體例中，該調配物可包含有(i)一種特異性結合hIL-6R的人類抗體；(ii)至少一種胺基酸；以及(iii)至少一種碳水化合物。該胺基酸可以是，例如組胺酸及/或精胺酸。該碳水化合物可以是諸如蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖或海藻糖的糖類。
依據本發明的某些具體例，該調配物進一步包含有非離子界面活性劑。該非離子界面活性劑可以是，例如聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)等等。
包含在本發明之藥學調配物中的抗體可以是任一種特異性結合hIL-6R的抗體。可包含在本發明之調配物中的例示性抗體是包含有一重鏈可變區域(HCVR)以及一輕鏈可變區域(LCVR)的抗體，其中該HCVR包含有一具有SEQ ID NO：20之胺基酸序列的重鏈互補決定區域(heavy chain complementary determining region,HCDR) 1、一具有SEQ ID NO：22之胺基酸序列的HCDR2，以及一具有SEQ ID NO：24之胺基酸序列的HCDR3；而其中該LCVR包含有一具有SEQ ID NO：28之胺基酸序列的輕鏈互補決定區域(light chain complementary determining region,LCDR) 1、一具有SEQ ID NO：30之胺基酸序列的LCDR2，以及一具有SEQ ID NO：32之胺基酸序列的LCDR3。在某些具體例中，包含在本發明之調配物中的抗體是包含有一具有SEQ ID NO：18之胺基酸序列的HCVR以及一具有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的LCVR的抗體。
本發明之抗體調配物可容納在任一種用於儲藏藥學調配物的適當容器中。此等適當容器的實例包括，例如玻璃或塑膠小瓶、注射器以及藥匣(cartridges)。該容器可以是透明或不透明的(例如琥珀色)。
依據本發明的某些態樣，該等藥學調配物在預定溫度下儲藏數日、數月或數年之後仍維持著相對安定。舉例來說，在本發明的某些例示性具體例中，高百分比的抗體(例如90%、95%、96%或更多)在儲藏至少3、6、9或更多個月之後維持在其原有形式。原有形式的抗體的百分比可以，例如藉由SE-HPLC，或藉由任何其他在該技藝中已知的方法來測定。維持抗體的安定性之儲藏溫度可以是，例如-80℃、-40℃、-20℃、0℃、5℃、25℃、45℃或更高。
本發明的其他具體例將從檢閱下列詳細說明而變得清楚。
詳細說明
在說明本發明之前，要了解的是：此發明不限定於所述的特定方法以及實驗條件，因為此等方法以及條件是可能改變的。還要了解的是：此處所用的術語僅只是為了說明特定具體例之用，而非意欲為限制性的，因為本發明的範疇將只會受到隨附之申請專利範圍所限。
除非另有定義，所有此處使用的技術以及科學術語具有與本發明所屬技藝中具有通常技藝者普遍理解的相同意思。如此處所使用的，術語「約」，當使用在有關特定引用的數值時，表示該數值可自所引用的數值起改變達不超過1%。舉例而言，如此處所用，詞句「約100」包括99與101以及其間的所有數值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等等)。
儘管任何類似或等同於此處所述的方法以及材料可應用於實施或測試本發明，現將說明較佳的方法以及材料。所有此處提及的公開文件以其整體併入此處作為參考文獻。
藥學調配物
如此處所用，詞句「藥學調配物」表示一種具有至少一種活性成分(例如，小分子、巨分子、化合物等等，其在人類或非人類動物體內能夠發揮生物效用)以及至少一種非活性成分的組合物，當該非活性成分與活性成分及/或一或多種額外的非活性成分組合時，適於治療性投藥給人類或非人類動物。術語「調配物」，如此處所用，表示「藥學調配物」，除非另有特別指明。本發明提供包含有至少一種治療性多肱的藥學調配物。依據本發明的某些具體例，該治療性多肽是一種特異性結合人類介白素-6受體(hIL-6R)或其抗原-結合片段的抗體。更特別地，本發明包括含有下列的藥學調配物：(i)一種特異性結合hIL-6R的人類抗體；(ii)組胺酸；以及(iii)一種碳水化合物。諸如，例如至少一種非離子界面活性劑以及至少一種額外的胺基酸之額外成分可包括在本發明的調配物中。下面詳細說明包括在本發明中的特定例示性成分以及調配物。
在某些具體例中，本發明的藥學調配物可以是流體調配物(fluid formulation)。如此處所用，術語「流體調配物」表示一種具有至少兩種在約5℃至約45℃下主要是以流體狀態存在的成分。就其本身而言，流體調配物包括液體調配物。流體調配物可以具有低、中或高黏度，端視它們的特定組成成分而定。
特異性結合hIL-6R的抗體
本發明的藥學調配物可包含有一特異性結合hIL-6R的人類抗體，或其一抗原-結合片段。如此處所用，術語「hIL-6R」表示一種特異性結合介白素-6(IL-6)的人類細胞激素受體。在某些具體例中，包含在本發明之藥學調配物中的抗體特異性結合hIL-6R的細胞外功能域。hIL-6R的細胞外功能域是以SEQ ID NO：74的胺基酸序列來表示。
術語「抗體」，如此處所用，一般欲意指包含有4條多肱鏈(藉由雙硫鍵而交互連結的2條重鏈(H)以及2條輕鏈(L))的免疫球蛋白分子，還有其集合體(multimer)(例如IgM)；但是，僅由重鏈所組成的免疫球蛋白分子(亦即缺少輕鏈)也含括在術語「抗體」的定義內。各個重鏈包含有1個重鏈可變區域(在此縮寫為HCVR或VH)以及1個重鏈恆定區域。重鏈恆定區域含有3個功能域，CH1、CH2以及CH3。各個輕鏈含有1個輕鏈可變區域(在此縮寫為LCVR或VL)以及1個輕鏈恆定區域。輕鏈恆定區域包含有1個功能域(CL1)。VH與VL區域可進一步分為具有超變異性(hypervariability)的區域，命名為互補決定區域(complementarity determining regions,CDRs)，散佈有較為守恆的區域(命名為骨架區域(FR))。各個VH與VL由3個CDRs以及4個FRs所構成，以下列順序從胺基-端往羧基-端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
除非另有特別指明，術語「抗體」，如此處所用，應理解為含括完整的抗體分子及其抗原-結合片段。術語抗體的「抗原-結合部分」或「抗原-結合片段」(或只是「抗體部分」或「抗體片段」)，如此處所用，意指保有特異性結合hIL-6R之能力的抗體的一或多個片段。
一「單離抗體」，如此處所用，欲意指一種實質上不具有不同抗原專一性之抗體的抗體(例如，特異性結合hIL-6R的單離抗體是實質上沒有特異性結合hIL-6R以外之抗原的抗體)。
術語「特異性結合」或類似者，表示抗體或其抗原-結合片段在適當的生理條件下與抗原形成一個相對安定的複合物。特異性結合的特徵在於具有至少約1x10-6M或更大的解離常數。用以測定2個分子是否特異性結合的方法在該技藝中為已知的並且包括，例如平衡透析、表面電漿共振以及類似者。但是，特異性結合hIL-6R的單離抗體可能對其他抗原(諸如來自於其他物種的IL-6R分子)具有交叉反應性。在本發明的上下文中，結合hIL-6R以及一或多種額外抗原的多特異性(例如雙特異性)抗體被視為「特異性結合」hIL-6R。此外，單離抗體可能實質上沒有其他細胞物質和/或化學品。
在US 7,582,298中提出可包括在本發明之藥學調配物中的例示性抗-hIL-6R抗體，其揭示內容以其整體併入作為參考文獻。
依據本發明的某些具體例，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有一具有選自於由SEQ ID NO：4、20、36以及52所構成之群組的胺基酸序列的重鏈互補決定區域(HCDR)；一具有選自於由SEQ ID NO：6、22、38以及54所構成之群組的胺基酸序列的HCDR2；以及一具有選自於由SEQ ID NO：2、18、34以及50所構成之群組的胺基酸序列的HCDR3。在某些具體例中，該抗-hIL-抗體或其抗原-結合片段包含有HCDR1-HCDR2-HCDR3功能域，分別選自於由下列所構成之群組：(i) SEQ ID NOs：4-6-8；(ii) SEQ ID NOs：20-22-24；(iii) SEQ ID NOs：36-38-40；以及(iv) SEQ ID NOs：52-54-56。
依據本發明的某些具體例，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有一具有選自於由SEQ ID NO：12、28、44以及60所構成之群組的胺基酸序列的輕鏈互補決定區域(LCDR)；一具有選自於由SEQ ID NO：14、30、46以及62所構成之群組的胺基酸序列的LCDR2；以及一具有選自於由SEQ ID NO：16、32、48以及64所構成之群組的胺基酸序列的LCDR3。在某些具體例中，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有LCDR1-LCDR2-LCDR3功能域，分別選自於由下列所構成之群組：(i) SEQ ID NOs：12-14-16；(ii) SEQ ID NOs：28-30-32；(iii) SEQ ID NOs：44-46-48；以及(iv) SEQ ID NOs：60-62-64。
在某些具體例中，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3功能域，分別選自於由下列所構成之群組：(i) SEQ ID NOs：4-6-8/SEQ ID NOs：12-14-16；(ii) SEQ ID NOs：20-22-24/SEQ ID NOs：28-30-32；(iii) SEQ ID NOs：36-38-40/SEQ ID NOs 44-46-48；以及(iv) SEQ ID NOs：52-54-56/SEQ ID NOs 60-62-64。
在某些具體例中，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有一具有選自於由SEQ ID NO：2：18、34以及40之胺基酸序列的重鏈可變區域(HCVR)。在某些具體例中，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有一具有選自於由SEQ ID NO：10、26、42以及58所構成之群組的胺基酸序列的輕鏈可變區域(LCVR)。在某些具體例中，該抗-hIL-6R抗體或其抗原-結合片段包含有一選自於由SEQ ID NO：2/10；18/26；34/42以及50/58所構成之群組的HCVR/LCVR胺基酸序列對。
在此使用於實施例中的非限定、例示性抗體意指「mAb1」。這個抗體亦意指US 7,582,298中之VQ8F11-21。mAb1(VQ8F11-21)包含有一具有SEQ ID NOs：18/26的HCVR/LCVR胺基酸序列對，和以SEQ ID NOs：20-22-24/SEQ ID NOs：28-30-32來表示的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3功能域。
包含於本發明之藥學調配物中的抗體或其抗原-結合片段的數量可視調配物的所欲特定性質，以及特定環境與調配物意欲作何使用而改變。在某些具體例中，該等藥學調配物可含有約1 mg/mL至約500 mg/mL的抗體；約5 mg/mL至約400 mg/mL的抗體；約5 mg/mL至約200 mg/mL的抗體；約25 mg/mL至約180 mg/mL的抗體；約25 mg/mL至約150 mg/mL的抗體；或約50 mg/mL至約180 mg/mL的抗體。舉例而言，本發明的調配物可包含有約1 mg/mL；約2 mg/mL；約5 mg/mL；約10 mg/mL；約15 mg/mL；約20 mg/mL；約25 mg/mL；約30 mg/mL；約35 mg/mL；約40 mg/mL；約45 mg/mL；約50 mg/mL；約55 mg/mL；約60 mg/mL；約65 mg/mL；約70 mg/mL；約75 mg/mL；約80 mg/mL；約85 mg/mL；約86 mg/mL；約87 mg/mL；約88 mg/mL；約89 mg/mL；約90 mg/mL；約95 mg/mL；約100 mg/mL；約105 mg/mL；約110 mg/mL；約115 mg/mL；約120 mg/mL；約125 mg/mL；約130 mg/mL；約131 mg/mL；約132 mg/mL；約133 mg/mL；約134 mg/mL；約135 mg/mL；約140 mg/mL；約145 mg/mL；約150 mg/mL；約155 mg/mL；約160 mg/mL；約165 mg/mL；約170 mg/mL；約175 mg/mL；約180 mg/mL；約185 mg/mL；約190 mg/mL；約195 mg/mL；或約200 mg/mL之特異性結合hIL-6R的抗體或其抗原-結合片段。
賦形劑以及pH
本發明的藥學調配物包含有一或多種賦形劑。術語「賦形劑」，如此處所用，表示任一種添加至調配物中以提供所欲稠度、黏度或安定作用的非治療性試劑。
在某些具體例中，本發明的藥學調配物包含有至少一種胺基酸。就其本身而論，適於使用在本發明之調配物中的例示性胺基酸包括精胺酸及/或組胺酸。
包含於本發明之藥學調配物中的胺基酸的數量可視調配物的所欲特定性質，以及特定環境與調配物意欲作何使用而改變。在某些具體例中，該等藥學調配物可含有約1 mM至約200 mM的胺基酸；約2 mM至約100 mM的胺基酸；約5 mM至約50 mM的胺基酸；或約10 mM至約25 mM的胺基酸。舉例而言，本發明之藥學調配物包含有約1 mM；約1.5 mM；約2 mM；約2.5 mM；約3 mM；約3.5 mM；約4 mM；約4.5 mM；約5 mM；約5.5 mM；約6 mM；約6.5 mM；約7 mM；約7.5 mM；約8 mM；約8.5 mM；約9 mM；約9.5 mM；約10 mM；約10.5 mM；約11 mM；約11.5 mM；約12 mM；約12.5 mM；約13 mM；約13.5 mM；約14 mM；約14.5 mM；約15 mM；約15.5 mM；約16 mM；約16.5 mM；約17 mM；約17.5 mM；約18 mM；約18.5 mM；約19 mM；約19.5 mM；約20 mM；約20.5 mM；約21 mM；約21.5 mM；約22 mM；約22.5 mM；約23 mM；約23.5 mM；約24 mM；約24.5 mM；約25 mM；約25.5 mM；約26 mM；約26.5 mM；約27 mM；約27.5 mM；約28 mM；約28.5 mM；約29 mM；約29.5 mM；約30 mM；約35 mM；約40 mM；約45 mM；或約50 mM的胺基酸(例如組胺酸及/或精胺酸)。
本發明之藥學調配物亦可包含有一或多種碳水化合物，例如一或多種糖。該糖可能是還原糖或非還原糖。「還原糖」包括，例如具有酮或醛基團並且含有可反應半縮醛基團而容許糖如還原劑般作用的糖。還原糖的特定實例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖以及麥芽糖。非還原糖可含變旋異構碳，其為縮醛且本質上不會與胺基酸或多肽反應而引發梅納反應(Maillard reaction)。非還原糖的特定實例包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、蔗糖素、松三糖(melezitose)以及蜜三糖(raffinose)。糖酸包括，例如葡萄糖二酸、葡萄糖酸或其他聚羥基糖及其鹽類。
包含於本發明之藥學調配物中的糖的數量可視特定環境與調配物意欲作何使用而改變。在某些具體例中，該等藥學調配物可含有約0.1%至約20%糖；約0.5%至約20%糖：約1%至約20%糖；約2%至約15%糖；約3%至約10%糖：約4%至約10%糖；或約5%至約10%糖。舉例而言，本發明之藥學調配物可包含有約0.5%；約1.0%；約1.5%；約2.0%；約2.5%；約3.0%；約3.5%；約4.0%；約4.5%；約5.0%；約5.5%；約6.0%；約6.5%；約7.0%；約7.5%；約8.0%；約8.5%；約9.0%；約9.5%；約10.0%；約10.5%；約11.0%；約11.5%；約12.0%；約12.5%；約13.0%；約13.5%；約14.0%；約14.5%；約15.0%；約15.5%；約16.0%；16.5%；約17.0%；約17.5%；約18.0%；約18.5%；約19.0%；約19.5%；或約20.0%糖(例如蔗糖)。
本發明之藥學調配物亦可包含有一或多種界面活性劑。如此處所用，術語「界面活性劑」表示一種會降低流體的表面張力的物質，其中它會在油以及水之間溶解及/或降低界面張力。界面活性劑可能是離子性或非離子性。可包括在本發明之調配物中的例示性非離子界面活性劑包括，例如烷基聚(環氧乙烷)、烷基葡萄糖苷(例如，辛基葡萄糖苷與癸基葡萄糖苷)、脂肪醇(諸如鯨蠟醇與油醇)、椰子醯胺MEA、椰子醯胺DEA以及椰子醯胺TEA。可包括在本發明之調配物中的特定非離子界面活性劑包括，例如聚山梨糖醇酯，諸如聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯28、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯65、聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯81與聚山梨糖醇酯85；泊洛沙姆(poloxamers)，諸如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407；聚乙烯-聚丙二醇；或聚乙二醇(PEG)。聚山梨糖醇酯20亦被知曉為TWEEN 20、山梨糖醇酐單月桂酸酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯。
包含於本發明之藥學調配物中的界面活性劑的數量可視調配物的所欲特定性質，以及特定環境與調配物意欲作何使用而改變。在某些具體例中，該等調配物可含有約0.05%至約5%界面活性劑；或約0.1%至約0.2%界面活性劑。舉例而言，本發明之調配物可包含有約0.05%；約0.06%；約0.07%；約0.08%；約0.09%；約0.10%；約0.11%；約0.12%；約0.13%；約0.14%；約0.15%；約0.16%；約0.17%；約0.18%；約0.19%；約0.20%；約0.21%；約0.22%；約0.23%；約0.24%；約0.25%；約0.26%；約0.27%；約0.28%；約0.29%或約0.30%界面活性劑(例如聚山梨糖醇酯20)。
本發明之藥學調配物可具有一從約5.0至約8.0的pH。舉例而言，本發明之調配物可具有一約5.0；約5.2；約5.4；約5.6；約5.8；約6.0；約6.2；約6.4；約6.6；約6.8；約7.0；約7.2；約7.4；約7.6；約7.8；或約8.0的pH。
例示性調配物
依據本發明的一個態樣，該藥學調配物包含有：(i)一種特異性結合hIL-6R的人類抗體(例如mAb1)；(ii)一種胺基酸(例如組胺酸)；以及(iii)一種糖(例如蔗糖)。本發明的這個態樣所含括的專一性、非限定例示性具體例在表1中提出。
依據本發明的另一個態樣，該藥學調配物包含有：(i)一種特異性結合hIL-6R的人類抗體(例如mAb1)；(ii)一種胺基酸(例如組胺酸)；(iii)一種糖(例如蔗糖)；以及(iv)一種界面活性劑(例如聚山梨糖醇酯20)。本發明的這個態樣所含括的特定、非限定例示性具體例在表2A與2B中提出。
依據本發明的另一個態樣，該藥學調配物包含有：(i)一特異性結合hIL-6R的人類抗體(例如mAb1)；(ii)一第一胺基酸(例如組胺酸)；(iii)一糖(例如蔗糖)；(iv)一界面活性劑(例如聚山梨糖醇酯20)；以及(v)一第二胺基酸(例如精胺酸)。本發明的這個態樣所含括的專一性、非限定例示性具體例在表3A、3B、3C、3D、3E與3F中提出。
本發明所含括之藥學調配物的額外非限定實例在本文的他處提出，包括下面出現的操作例。
藥學調配物的安定性以及黏度
本發明之藥學調配物典型地展現出高度的安定性。術語「安定的」，在此如涉及藥學調配物所用，表示藥學調配物中的抗體在儲藏歷時一段明確時間之後維持一個可接受程度的結構及/或功能及/或生物活性。即使包含其中的抗體在儲藏歷時一段明確時間量之後未維持其100%的結構及/或功能及/或生物活性，調配物可以是安定的。在某些情況下，在儲藏歷時一段明確時間量之後維持約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%的抗體結構及/或功能及/或生物活性被視為是「安定的」。
就其本身而言，安定性可以藉由測定在預定溫度下儲藏歷時一段明確時間量調配物中所剩餘的原有抗體百分比。就其本身而言，原有抗體的百分比可以藉由尺寸排除層析法(size exclusion chromatography)(例如尺寸排除高效能液態層析法[SE-HPLC])來測定。當「可接受程度的安定性」用語用在此處時，表示至少90%的原有形式的抗體可以在預定溫度下儲藏歷時一段明確時間量之後於調配物中被偵測到。在某些具體例中，至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的原有形式的抗體可以在預定溫度下儲藏歷時一段明確時間量之後於調配物中被偵測到。在哪個明確時間量之後測定安定性可以是至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少24個月或更多。當評估安定性時，藥學調配物所儲藏的溫度是下列任一個溫度：從約-80℃至約45℃，例如儲藏在約-30℃、約-20℃、約0℃、約5℃、約25℃或約45℃下。舉例而言，設若在5℃下儲藏3個月之後，可藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%的原有抗體，藥學調配物可被視為是安定的。設若在5℃下儲藏6個月之後，可藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%的原有抗體，藥學調配物亦可被視為是安定的。設若在5℃下儲藏9個月之後，可藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%的原有抗體，藥學調配物亦可被視為是安定的。設若在25℃下儲藏3個月之後，可藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%的原有抗體，藥學調配物亦可被視為是安定的。設若在25℃下儲藏6個月之後，可藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%的原有抗體，藥學調配物亦可被視為是安定的。設若在25℃下儲藏9個月之後，可藉由SE-HPLC偵測到大於約90%、95%、96%或97%的原有抗體，藥學調配物亦可被視為是安定的。
諸如微差掃描熱量法(differential scanning calorimetry,DSC)的其他方法可用來評估本發明之藥學調配物的安定性以測定熱安定性，控制攪動以測定機械安定性，以及在約350 nm或約405 nm下的吸光度以測定溶液混濁度。舉例而言，設若在約5℃至約25℃下儲藏6或更多個月之後，相對於調配物在t=0之時的OD405，調配物在OD405方面的改變少於約0.05(例如0.04、0.03、0.02、0.01或更少)，本發明的調配物可被視為是安定的。
安定性可以藉由測定抗體對其標的之生物活性及/或結合親和力來估算。舉例而言，在例如5℃、25℃、45℃等儲藏歷時一段明確時間量(例如1至12個月)之後，調配物中所含有的抗-IL-6R抗體以儲藏之前的抗體的至少50%、60%、70%、80%、90%、95%或更高結合親和力來結合IL-6R，本發明之調配物可被視為是安定的。用於估算調配物中的抗體安定性的額外方法說明在下面出現的實施例中。
在某些具體例中，本發明之藥學調配物以流體形式展現出低至中程度的黏度。「黏度」如此處所用的，可以是「運動黏度」或「絕對黏度」。「運動黏度」是一種在重力影響下液體的阻流的度量單位。當兩種具有相同體積的液體被置放在相同的毛細管黏度計中並且容許按照重力而流動，黏性流體要比較不黏的流體花上更多的時間流過毛細管。舉例而言，若一流體花上200秒鐘來完成它的流動而另一流體花上400秒鐘，第二個流體在運動黏度標度上要比第一者黏上兩倍。「絕對黏度」有時稱為動力學或簡單黏度，是運動黏度以及流體密度的乘積(絕對黏度=運動黏度x密度)。運動黏度的大小是L2/T，其中L是長度而T是時間。運動黏度通常是以厘史(centistokes,cSt)來表示。運動黏度的SI單位是mm2/s，其為1 cSt。絕對黏度是以厘泊(centipoise,cP)的單位來表示。絕對黏度的SI單位是毫帕-秒(mPa-s)，其中1 cP=1 mPa-s。
如此處所用，低度黏度，涉及本發明的流體調配物，將展現出一要比約20厘泊(cP)還少的絕對黏度。舉例來說，設若，當使用標準黏度測量技術來測量時，該調配物展現出約19 cP、約18 cP、約17 cP、約16 cP、約15 cP、約14 cP、約13 cP、約12 cP、約11 cP、約10 cP、約9 cP、約8 cP、約7 cP、約6 cP、約5 cP、約4 cP或更少的絕對黏度，本發明的流體調配物被視為是具有「低黏度」。如此處所用，中度的黏度，涉及本發明的流體調配物，將展現出介於約30 cP與約20 cP的絕對黏度。舉例而言，設若，當使用標準黏度測量技術來測量時，調配物展現出約30cP、約29 cP、約28 cP、約27 cP、約26 cP、約25 cP、約24 cP、約23 cP、約22 cP、約21 cP或約20 cP的絕對黏度時，本發明的流體調配物被視為是具有「中等黏度」。
在下面實施例6中說明，發明人已成功地驚人發現到：藉由將抗體與25 mM至100 mM組胺酸以及25 mM至50 mM精胺酸調配而可得到包含有高濃度抗-hIL-6R抗體(例如最高至少175 mg/mL)之低至中等黏度流體調配物。此外，進一步發現到，調配物的黏度可以藉由將蔗糖含量調整到少於10%而降低至一個甚至還更高的程度。
用於藥學調配物的容器以及投藥方法
本發明的藥學調配物可容納在任一種適於儲藏藥物以及其他治療組成物的容器內。舉例而言，藥學調配物可容納在具有明確體積之密封或無菌的塑膠或玻璃容器內，諸如小瓶、安瓿、注射器、藥匣或藥瓶。不同類型的小瓶(例如透明與不透明(例如琥珀色)玻璃或塑膠小瓶)可用來容納本發明之調配物。相同地，任何類型的注射器可用來容納及/或投藥本發明之藥學調配物。
本發明的藥學調配物可容納在「正常鎢」注射器或「低鎢」注射器中。如同將會被該技藝中具有通常技術者所理解的，製造玻璃注射器的過程通常會涉及使用熱鎢桿，其作用為穿刺玻璃，藉此而產生液體可以從其汲出並且從注射器排出的孔洞。這個過程造成微量的鎢沉積在注射器的內面。後續的洗滌與其他處理步驟可用來降低注射器內的鎢量。如此處所用，術語「正常鎢」表示注射器含有高於500份ppb的鎢。術語「低鎢」表示注射器含有少於500 ppb的鎢。舉例而言，低鎢注射器，依據本發明，可含有少於約490、480、470、460、450、440、430、420、410、390、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10或更少ppb的鎢。
用於注射器中的橡膠柱塞以及用來封閉小瓶開口的橡膠擋止器，可被塗覆以防止注射器或小瓶的藥學內容物污染及/或維持它們的安定性。因此，本發明的藥學調配物，依據某些具體例，可容納在包含有塗覆柱塞的注射器內，或在以塗覆橡膠擋止器密封的小瓶內。舉例而言，柱塞或擋止器可塗覆有氟碳化物膜。適於與含有本發明之藥學調配物的小瓶和注射器一起使用的塗覆擋止器及/或柱塞在例如美國專利第4,997,423號、第5,908,686號、第6,286,699號、第6,645,635號與7,226,554號中提及，其內容以其整體併入此處作為參考文獻。可使用於本發明之上下文的特定例示性塗覆橡膠擋止器與柱塞是在商業上以商標「Fluro Tec」為名而取得者，可得自於West Pharmaceutical Services,Inc.(Lionville,PA)。
依據本發明的某些具體例，該等藥學調配物可容納在含有氟碳化物塗覆之柱塞的低鎢注射器內。如下面實施例段落中所述，關於本發明之藥學調配物，組合低鎢注射器與塗覆氟碳化物之柱塞被觀察到會產生令人訝異的安定特質。
該等藥學調配物可藉由諸如注射(例如皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內等)的非經腸道途徑或經皮、黏膜、鼻、肺及/或經口投藥而被投藥給患者。許多可重複使用的筆型及/或自動注射器投遞裝置可用於皮下投遞本發明的藥學調配物。實例包括，但不限於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Swizerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOG MIXTM筆、HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II和(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM與OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，僅列舉一些。具有應用在皮下投遞本發明之藥學組成物的可拋棄筆及/或自動注射器投遞裝置的實例包括，但不限於SOLOSTARTM筆(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany),the EPIPEN(Dey,L.P.)與HMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park,IL)，僅列舉一些。
使用微量注射器(microinfusor)投遞本發明之藥學調配物在此也是可預期的。如此處所用，術語「微量注射器」表示一種被設計成在延長的時間期間(例如約10、15、20、25、30或更多分鐘)內緩慢投與大量(例如至高約2.5 mL或更多)藥學調配物的皮下投遞裝置。參見，例如U.S.6,629,949；US 6,659,982；以及Meehan et al.,J. Controlled Release 46:107-116(1996)。微量注射器特別有用於投遞大劑量的高濃度(例如約100、125、150、175、200或更多mg/mL)治療性蛋白質及/或黏性溶液。
藥學調配物的治療用途
就其本身而論，本發明之藥學調配物可用於治療、預防及/或改善任一種與IL-6活性有關的疾病或障礙，包括受到IL-6受體活化所調節的疾病或障礙。可藉由投與本發明之藥學調配物來治療及/或預防的例示性、非限定疾病與障礙包括，例如類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸癌(ulcerative colitis)、胰臟炎(pancreatitis)、幼年特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis)、脈管炎(vasculitis)、川崎氏症(Kawasaki disease)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、牛皮癬(psoriasis)、牛皮癬關節炎(psoriatic arthritis)、休格倫氏症候群(Sjogren syndrome)、史笛兒氏症(Still’s disease)、卡斯曼氏症(Castleman’s disease)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、與異常血液凝結或纖維蛋白分解有關的疾病(例如血栓)、癌症(例如乳癌、白血病、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰臟癌、淋巴瘤、肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)等)、惡病質(cachexia)、器官或細胞移植的慢性排斥、心病(cardiopathy)、病毒感染(例如HIV感染、EBV感染等)、漿細胞過多症(plasmacytosis)、高免疫球蛋白血症(hyperimmunoglobulinemia)、貧血(anemia)、腎炎(nephritis)、間皮瘤(mesothelioma)以及失聰(hearing loss)與其它內耳障礙。
因此，本發明包括治療、預防及/或改善任一種與IL-6活性或IL-6R活化有關的疾病或障礙(包括任一種上述例示性疾病、障礙與病況)。本發明的治療方法包含有將含有如此處所揭示之抗-hIL-6R抗體的任一種調配物投藥給一個體。藥學調配物所投與的個體可以是，例如任何人類或非人類動物，其有需要此治療、預防及/或改善，或其會受益於抑制或減弱IL-6及/或IL-6R調節的活性。舉例而言，該個體可能是一名被診斷為帶有，或其被視為處於罹患任一種上述疾病或障礙之風險下的個體。本發明更包括任一種此處所揭示的藥學調配物在製造一種用於治療、預防及/或改善任何與IL-6活性或IL-6R活化有關之疾病或障礙(包括任何上述的例示性疾病、障礙與病況)的醫藥品的用途。
 實施例
提出下列實施例以供該技藝中具有通常技術者如何做出以及使用本發明之方法以及組成物的完整揭示內容與說明，而非意欲要限定發明人所視為其發明的範疇。已盡力確保關於所用數字(例如數量、溫度等等)的精確度，但應會產生某些實驗誤差以及偏差。除非另有指明，份為以重量計的份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏溫度，而壓力為在大氣下或接近大氣。
實施例1.　全人類抗-人類介白素-6受體(IL-6R)抗體(「mAb1」)在儲藏於低溫下之後的安定性
在本實施例中，設計含有抗-人類IL-6R抗體而沒有賦形劑的不同調配物。使用於此以及所有隨後提及之實施例的例示性抗體是一包含具有SEQ ID NO：18之胺基酸序列的重鏈可變區域(HCVR)，以及一具有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的輕鏈可變區域(LCVR)的抗體。這個抗體在此意指為「mAb1」。
作為初步實驗，於-20℃、-30℃以及-80℃下冷凍儲藏不同時間量之後，測定mAb1在液體溶液中的安定性。使用於本實施例中的mAb1濃度為128 mg/mL。在不同的時間點，藉由尺寸排除高效能液態層析法(SE-HPLC)以及藉由陽離子交換高效能液態層析法(CEX-HPLC)測定mAb1的濃度。依據樣品中剩餘的原有mAb1的百分比(依據SE-HPLC；表4)以及藉由在樣品中所觀察到的酸性物質的百分比(依據CEX-HPLC；表5)來估算安定性(在酸性物質的增加百分比與抗體的脫醯胺作用一致，因而被視為一種就本發明之藥學調配物來說是非所欲的現象)。
表4與表5的結果分別描述於第1圖與第2圖中。這些結果顯示，當儲藏於-80℃下時，濃度呈128 mg/mL的mAb1可以維持安定歷時至少9個月。
實施例2.　含有最少賦形劑的mAb1調配物的安定性
如表6中所示製備含有mAb1及最少賦形劑的8種不同調配物。
藉由SE-HPLC於-30℃與-20℃下在不同時間量之後，針對安定性檢驗調配物。以剩餘的原有mAb1的百分比來表示的結果顯示於表7(-30℃儲藏)以及8(-20℃)中。
表7與表8的結果分別描述於第3圖與第4圖中。如本實施例中所示，mAb1在調配物1、4、5以及6中的安定性在-20℃以及-30℃下儲藏數個月之後維持在一個明顯的程度。這些結果顯示，mAb1在-20℃以及-30℃下的安定性可以藉由添加至少2%蔗糖而被提高。
實施例3. mAb1的安定調配物
製備含有不同濃度mAb1的安定調配物用於下面的實施例4與5。這個調配物，被命名為「調配物A」，顯示在表9中。
實施例4.　調配物A於5℃下儲藏之後的安定性
於透明小管中在5℃下儲藏數個月之後，針對安定性測試含有25、50或100 mg/mL mAb1的調配物A(參見實施例3)。藉由下列參數估算安定性：(1)視覺外觀；(b)混濁度(OD 405 nm)；(c) pH；(d)總mAb1回收百分比(如同藉由RP-HPLC所測量的)；(d)原有mAb回收百分比(如同藉由CEX-HPLC所測量的)；(e)主波峰mAb1回收百分比(如同藉由CEX-HPLC所測量的)；以及(f)酸性物質mAb1回收百分比(如同藉由CEX-HPLC所測量的)。關於含有25、50以及100 mg/mL mAb1的調配物A的安定性結果分別歸納於表10、11與12中。
這個實施例的結果證實，含有25、50或100 mg/mL mAb1的調配物A於透明小管中在5℃下儲藏至少9個月之後仍維持安定，在此等條件下儲藏9個月之後約有97%或更多的原有mAb1剩餘在樣品中。就50與100 mg/mL的調配物而言，在5℃下儲藏至高24個月之後偵測到分別有96.9%與96.5%的原有mAb1。此外，在所有的時間點分析出的百分比酸性物質餘留29%，因而確認該等調配物的安定性。
亦使用含有75 mg/mL mAb1的調配物A在2-8℃下儲藏之後，進行類似的安定性研究。在2-8℃儲藏24個月之後，就任何測試濃度來說沒有觀察到如同藉著SE-HPLC與CEX-HPLC的明顯分解(數據未示出)。
實 施例5.　在透明與琥珀色玻璃小管中製造的調配物A的安定性
進行額外的實驗以比較在琥珀色玻璃小管中製造之含有25與100 mg/mL mAb1的調配物A(參見實施例3)與在透明小管中製造的相同調配物之安定性。在這個實施例中使用2種類型的琥珀色小管：5 mL與20 mL琥珀色小管。在5℃、25℃或45℃下儲藏之後，依據實施例4中所使用的相同參數來估算安定性。關於25 mg/mL與100 mg/mL調配物的結果歸納在表13至21中。
如本實施例中所示，當儲藏在透明或琥珀色小瓶中時，含有25 mg/mL或100 mg/mL mAb1的調配物A展現出相同的安定性數據表。此外，如同在實施例4中儲藏在透明小管中所示的，當在5℃下於透明或琥珀色小瓶中儲藏歷時高至12個月時，mAb1在調配物A中維持著相對高的安定性。
實施例6.　精胺酸、組胺酸與蔗糖濃度對於含有150 mg/mL mAb1的調配物之黏度和安定性的影響
製備數種含有150 mg/mL、175 mg/mL與200 mg/mL mAb1以及不同數量之組胺酸、精胺酸和蔗糖的調配物。針對各個調配物測定黏度與滲透壓度。此外，就原有mAb1剩餘百分比(依據SE-HPLC)以及主波峰剩餘百分比(依據CEX-HPLC)估算150 mg/mL調配物在45℃下儲藏4週之後的安定性。結果歸納在表22中。
表22中所顯示的結果指出，與含有僅10 mM組胺酸且沒有精胺酸的調配物相較之下，增加組胺酸濃度至25 mM或100 mM並且將精胺酸添加至調配物(25 mM或50 mM)會明顯降低調配物的黏度。此外，將蔗糖濃度從10%降低至5%，同時添加組胺酸以及精胺酸會將調配物的黏度降低至一個更大的程度。
至少在某種程度上依據前述，製備表23中所提出的下列調配物(命名為「調配物B」和「調配物C」)。
實施例7.　含有150 mg/mL mAb1的調配物B當在小管與注射器中製造時的安定性
在2 mL玻璃小瓶與2個不同注射器(正常與低鎢)中製備含有150 mg/mL的調配物B(參見表23)。製備物儲藏在5、25與45℃下歷時不同的時間量。藉由SE-HPLC以及CEX-HPLC來測量mAb1在儲藏之後的安定性。結果顯示於表24中。(在酸性物質的增加百分比與抗體的脫醯胺作用一致，因而被視為一種就本發明之藥學調配物來說是非所欲的現象)
如本表中所示，含有150 mg/mL mAb1的調配物B，於5℃下儲藏在玻璃小管或注射器中，維持著相對安定歷時至少3個月。
實施例8. mAb1調配物在預充的注射器中的安定性
進行一系列實驗來估算不同的mAb1調配物在預充注射器中的安定性。針對這些實驗，各種可換(leur)與封塞針頭、正常鎢與低鎢注射器用來與不同類型的柱塞(塗覆與未塗覆)以及針頭蓋組合。試驗製備物儲藏在45℃、25℃與5℃下於預充注射器中歷時不同時間量(範圍從14天至12個月，端視試驗條件而定)之後的安定性。
在本實施例中，針對在預充注射器內的安定性測試6種不同mAb1的調配物：(1)調配物A(參見表9)，含有100 mg/mL mAb1；(2)調配物A(參見表9)，含有25 mg/mL mAb1；(3)調配物B(參見表23)，含有150 mg/mL mAb1；(4)調配物B(參見表23)，含有25 mg/mL mAb1；(5)調配物C(參見表23)，含有175 mg/mL mAb1；以及(6)調配物C(參見表23)，含有25 mg/mL mAb1。
藉由下列參數估算安定性：(1)視覺外觀；(b)混濁度(OD 405 nm)；(c)回收百分比(藉由RP-HPLC)；(d)原有mAb百分比(藉由SE-HPLC)；(e)主波峰mAb1百分比(藉由CEX-HPLC)；以及(f)酸性物質百分比(藉由CEX-HPLC)。
在2種不同注射器(注射器#1與注射器#2)中，估算調配物A(含有100 mg/mL mAb1)的安定性之代表性實驗的結果顯示在下面的表25與26中。
在2個不同注射器(注射器#1與注射器#3)中，另一個估算調配物C(含有175 mg/mL mAb1)的安定性之代表性實驗的結果顯示於下面的表27與28中。
此組實驗的結果顯示，不同的調配物在預充注射器中維持著相對安定，特別是當儲藏在5℃或更低的溫度下歷時1個月或更長時。此外，本發明的不同調配物在容納於含有氟碳化物塗覆的低鎢注射器中時會顯示出提高安定性。
本發明就範圍來說並不受到此處所述的特定具體例囿限。更確切地說，除了此處所述者以外，本發明的各種修飾對於那些習於技藝者來說由前面描述來說是清楚的。此等修飾意欲落在隨附申請專利範圍的範疇內。
<110>　再生元醫藥公司
<120>含抗-介白素-6受體(IL-6R)抗體之安定調配物
<130> 6013A-WO
<140>　待指派
<141>　隨之申請
<150> 61/293,227
<151> 2010-01-08
<160> 74
<170>　用於Windows的FastSEQ版本4.0
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<220>
<221>　變異體
<222> (17)...(17)
<223> Xaa=Met或不存在
<220>
<221>　變異體
<222> (18)...(18)
<223> Xaa=Asp或不存在
<220>
<221>　變異體
<222> (19)...(19)
<223> Xaa=Val或不存在
<400> 67
<210> 68
<211> 6
<212> PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成的
<220>
<221>　變異體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gln
<220>
<221>　變異體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Ser、Gly或Asp
<220>
<221>　變異體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ile
<220>
<221>　變異體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221>　變異體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Ser或Asn
<220>
<221>　變異體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Asn、Trp或Tyr
<400> 68
<210> 69
<211> 3
<212> PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成的
<220>
<221>　變異體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gly、Ala或Val
<220>
<221>　變異體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Ala
<220>
<221>　變異體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ser
<400> 69
<210> 70
<211> 10
<212> PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成的
<220>
<221>　變異體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gln
<220>
<221>　變異體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Gln或His
<220>
<221>　變異體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Tyr、Ala或Phe
<220>
<221>　變異體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Ser、Asn或Tyr
<220>
<221>　變異體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Ser
<220>
<221>　變異體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Trp、Phe或Tyr
<220>
<221>　變異體
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Pro
<220>
<221>　變異體
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Pro、Tyr或Leu
<220>
<221>　變異體
<222> (9)...(9)
<223> Xaa=Tyr或Thr
<220>
<221>　變異體
<222> (10)...(10)
<223> Xaa=Thr或不存在
<400> 70
<210> 71
<211> 330
<212> PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成的
<400> 71
<210> 72
<211> 327
<212> PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成的
<400> 72
<210> 73
<211> 327
<212> PRT
<213>　人工序列
<220>
<223>　合成的
<400> 73
<210> 74
<211> 358
<212> PRT
<213>　智慧人
<400> 74
第1圖顯示如藉由SE-HPLC所測量，在-20℃(實心三角形)、-30℃(實心四方形)與-80℃(實心菱形)下儲藏不同時間量之後，原有mAb1之剩餘百分比。
第2圖顯示如藉由CEX-HPLC所測量，在-20℃(實心三角形)、-30℃(實心四方形)與-80℃(實心菱形)下儲藏不同時間量之後，mAb1之酸性物質的百分比。
第3圖顯示如藉由SE-HPLC所測量，在-30℃下儲藏不同時間量之後，於不同最少賦形劑調配物中原有mAb1剩餘百分比。實心菱形表示調配物1(80 mg/mL mAb1、0.13%聚山梨糖醇酯20、6%蔗糖、10 mM組胺酸)；實心四方形表示調配物2(80 mg/mL mAb1、0.13%聚山梨糖醇酯20、10 mM組胺酸)；實心三角形表示調配物3(80 mg/mL mAb1、1%蔗糖、10 mM組胺酸)；空心四方形表示調配物4(80 mg/mL mAb1、2%蔗糖、10 mM組胺酸)；星號表示調配物5(80 mg/mL mAb1、4%蔗糖、10 mM組胺酸)；實心圓圈表示調配物6(80 mg/mL mAb1、6%蔗糖、10 mM組胺酸)；十字記號表示調配物7(80 mg/mL抗體、10 mM組胺酸)；而空心圓圈表示調配物8(65 mg/mL抗體、10 mM組胺酸)。所有調配物列於表6中(參見實施例2，在下面)。
第4圖顯示如藉由SE-HPLC所測量，在-20℃下儲藏不同時間量之後，於不同最少賦形劑調配物中原有mAb1剩餘百分比。實心菱形表示調配物1(80 mg/mL mAb1、0.13%聚山梨糖醇酯20、6%蔗糖、10 mM組胺酸)；實心四方形表示調配物2(80 mg/mL mAb1、0.13%聚山梨糖醇酯20、10 mM組胺酸)；實心三角形表示調配物3(80 mg/mL mAb1、1%蔗糖、10 mM組胺酸)；空心四方形表示調配物4(80 mg/mL mAb1、2%蔗糖、10 mM組胺酸)；星號表示調配物5(80 mg/mL mAb1、4%蔗糖、10 mM組胺酸)；實心圓圈表示調配物6(80 mg/mL mAb1、6%蔗糖、10 mM組胺酸)；十字記號表示調配物7(80 mg/mL抗體、10 mM組胺酸)；而空心圓圈表示調配物8(65 mg/mL抗體、10 mM組胺酸)。所有調配物列於表6中(參見實施例2，在下面)。

Claims (25)

  1. 一種安定之藥學調配物，包含有：(i)一種濃度呈5至200mg/mL之人類抗體，其中該抗體特異性結合人類介白素-6受體(hIL-6R)，且包含具有SEQ ID NO：18之胺基酸序列的重鏈可變區域(HCVR)以及一具有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的輕鏈可變區域(LCVR)；(ii)濃度呈25mM至100mM之組胺酸；(iii)濃度呈25至50mM之精胺酸；(iv)含量呈3%至10% w/v之蔗糖；及含量呈0.1%至0.2% w/v之聚山梨糖醇酯，其中該調配物為pH 5.8、5.9、6.0、6.1或6.2，其中藉由尺寸排除層析法所測定，在儲藏於45℃下1個月之後回收至少90%的原有形式的該抗體。
  2. 如申請專利範圍第1項的藥學調配物，其中組胺酸濃度呈25mM。
  3. 如申請專利範圍第2項的藥學調配物，其中該精胺酸呈50mM之濃度。
  4. 如申請專利範圍第3項的藥學調配物，其中該蔗糖呈3%至10% w/v之含量。
  5. 如申請專利範圍第4項的藥學調配物，其中該聚山梨糖醇酯呈0.1%至0.2% w/v之含量。
  6. 如申請專利範圍第5項的藥學調配物，其中該調配物為pH 6。
  7. 如申請專利範圍第1項的藥學調配物，其包含：25至200mg/mL的特異性結合hIL-6R的人類抗體。
  8. 如申請專利範圍第7項的藥學調配物，其包含50mg/mL 至180mg/mL的特異性結合hIL-6R的人類抗體。
  9. 如申請專利範圍第8項的藥學調配物，其包含150mg/mL的該特異性結合hIL-6R的人類抗體。
  10. 如申請專利範圍第8項的藥學調配物，其包含175mg/mL的該特異性結合hIL-6R的人類抗體。
  11. 如申請專利範圍第1、9及10項中任一項的藥學調配物，其中藉由尺寸排除-高效能液態層析法所測定，在儲藏於5℃下9個月之後回收至少90%的原有形式的該抗體。
  12. 如申請專利範圍第11項的藥學調配物，其中藉由尺寸排除-高效能液態層析法所測定，在儲藏於5℃下9個月之後回收至少95%的原有形式的該抗體。
  13. 如申請專利範圍第12項的藥學調配物，其中藉由尺寸排除-高效能液態層析法所測定的，在儲藏於5℃下9個月之後回收至少96%的原有形式的該抗體。
  14. 如申請專利範圍第1、9及10項中任一項的藥學調配物，其中該調配物展現出少於15厘泊的黏度。
  15. 如申請專利範圍第14項的藥學調配物，其中該調配物展現出少於12厘泊的黏度。
  16. 如申請專利範圍第15項的藥學調配物，其中該調配物展現出少於9厘泊的黏度。
  17. 如申請專利範圍第1項的藥學調配物，其容納在一玻璃小管中。
  18. 如申請專利範圍第1項的藥學調配物，其容納在一注射器中。
  19. 如申請專利範圍第1項的藥學調配物，其容納在一微量注射器(microinfusor)中。
  20. 如申請專利範圍第18項的藥學調配物，其中該注射器包含一氟碳化物塗覆的柱塞。
  21. 如申請專利範圍第18項的藥學調配物，其中該注射器是一低鎢注射器。
  22. 一種安定之藥學調配物，包含：(i)5至200mg/mL之特異性結合人類介白素-6受體(hIL-6R)的人類抗體，其中該抗體包含具有SEQ ID NO：18之胺基酸序列的重鏈可變區域以及一具有SEQ ID NO：26之胺基酸序列的輕鏈可變區域；(ii)25mM組胺酸；(iii)5%w/v蔗糖，50mM精胺酸；以及(iv)0.2%w/v聚山梨糖醇酯20；其中該調配物為pH 6，其中藉由尺寸排除-高效能液態層析法所測定，在儲藏於45℃下1個月之後回收至少90%的原有形式的該抗體。
  23. 一種安定之藥學調配物，包含：(i)175mg/mL之特異性結合人類介白素-6受體(hIL-6R)的人類抗體，其中該抗體包含一重鏈與輕鏈可變區域(HCVR/LCVR)胺基酸序列對為SEQ ID NOs：18/26；(ii)25mM組胺酸；(iii)5%蔗糖；(iv)0.2%聚山梨糖醇酯20；以及(v)50mM精胺酸；其中該調配物為pH 6，其中藉由尺寸排除-高效能液態層析法所測定，在儲藏於45℃下1個月之後回收至少90%的原有形式的該抗體。
  24. 如申請專利範圍第23項的藥學調配物，其包含於封塞針頭預充的注射器中。
  25. 如申請專利範圍第23或24項的藥學調配物，其中藉由尺寸排除-高效能液態層析法所測定的，在儲藏於5℃下二個月之後回收至少96%的原有形式的該抗體。
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