ES2688070T3 - Forrmulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R) - Google Patents

Forrmulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R) Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en el que el anticuerpo está en una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml y comprende una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; (ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM; (iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM; (iv) sacarosa en una cantidad de 5 % a 10 % p/v; y (v) polisorbato en una cantidad de 0,1 % a 0,2 % p/v.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R)
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las formulaciones de anticuerpos terapéuticos. De manera más específica, la presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une de modo específico al receptor de la interleucina 6 humana.
Antecedentes
Las macromoléculas terapéuticas (por ejemplo, anticuerpos) deben formularse de manera que no solo las moléculas sean adecuadas para la administración a pacientes sino también para que mantengan su estabilidad durante la conservación. Por ejemplo, los anticuerpos terapéuticos en disolución líquida son propensos a la degradación, la agregación y/o a modificaciones químicas indeseables a menos que la disolución haya sido formulada de modo adecuado. La estabilidad de un anticuerpo en una formulación líquida depende no solo del tipo de excipientes utilizados en la formulación sino también de las cantidades y proporciones de los excipientes entre sí. Además, deben tomarse en cuenta otras consideraciones, además de la estabilidad, cuando se prepara una formulación líquida de anticuerpos. Los ejemplos de estas otras consideraciones incluyen la viscosidad de la disolución y la concentración de anticuerpo que puede alojar una formulación dada. Por lo tanto, cuando se formula un anticuerpo terapéutico debe ponerse mucha atención en conseguir una formulación que permanezca estable, que contenga una concentración adecuada de anticuerpo, y que posea una viscosidad adecuada, así como otras propiedades que permitan que la formulación se administre de forma conveniente a los pacientes.
Los anticuerpos contra el receptor de la interleucina 6 humana (hlL-6R) son un ejemplo de una macromolécula terapéuticamente importante que requiere una formulación adecuada. Los anticuerpos anti-hlL-6R tienen una utilidad clínica para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, tales como la artritis reumatoide, la espondilits anquilosante y otras afecciones. Los ejemplos de anticuerpos anti-IL-6R se describen, entre otros, en las patentes US-7.582.298; US-6.410.691; US-5.817.790; US-5.795.695; y US-6.670.373. Un anticuerpo anti-hlL-6R
particularmente importante con un gran potencial terapéutico es el anticuerpo denominado VQ8F-11-21 en la patente US-7.582.298 (también denominado en la presente “mAb1”).
Aunque los anticuerpos anti-hlL-6R son conocidos, siguen siendo necesarias en la técnica nuevas formulaciones farmacéuticas que comprendan anticuerpos anti-hlL-6R que sean suficientemente estables y también adecuadas para la administración a pacientes.
Breve sumario de la invención
La presente invención satisface la necesidad mencionada anteriormente proporcionando formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une de modo específico a un receptor de la interleucina 6 humana (hlL-6R).
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de la interleucina 6 humana (hIL-6R), en la que el anticuerpo está en una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml y comprende una región variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; (ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM; (iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM; (iv) sacarosa en una cantidad de 5 % a 10 % p/v; y (v) polisorbato 20 en una cantidad de 0,1 % a 0,2 % p/v.
Las formulaciones de anticuerpos pueden estar contenidas en cualquier envase adecuado útil para almacenar formulaciones farmacéuticas. Ejemplos de tales envases adecuados incluyen, p.ej., viales, jeringas y cartuchos de vidrio o plástico. El envase puede ser transparente u opaco (p.ej., color ámbar).
Según ciertos aspectos, las formulaciones farmacéuticas permanecen relativamente estables tras una conservación durante varios días, meses o años a una temperatura dada. Por ejemplo, en ciertos ejemplos de realizaciones, un alto porcentaje del anticuerpo (por ejemplo, 90 %, 95 %, 96 % o más) se mantiene en su forma nativa tras al menos 3, 6, 9 o más meses de conservación. El porcentaje de la forma nativa del anticuerpo puede medirse, por ejemplo, mediante SE-HPLC, o mediante cualquier otro método conocido en la técnica. La temperatura de conservación a la cual se mantiene la estabilidad del anticuerpo puede ser, por ejemplo, -80 °C, -40 °C, -20 °C, 0 °C, 5 °C, 25 °C, 45 °C, o mayor.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el porcentaje de mAb1 nativo restante, medido mediante SE-HPLC, tras diversas cantidades de tiempo de conservación a -20 °C (triángulos negros), -30 °C (cuadrados negros), y -80 °C (rombos negros).
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La Figura 2 muestra el porcentaje de especies ácidas del mAbl, medido mediante CEX-HPLC, tras diversos períodos de tiempo de conservación a -20 °C (triángulos negros), -30 °C (cuadrados negros), y -80 °C (rombos negros).
La Figura 3 muestra el porcentaje de mAb1 nativo restante en diversas formulaciones con una cantidad mínima de excipientes, medido mediante SE-HPLC, tras diversas cantidades de tiempo de conservación a -30 °C. Los rombos negros representan la formulación 1 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); los cuadrados negros representan la formulación 2 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, histidina 10 mM); los triángulos negros representan la formulación 3 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 1 %, histidina 10 mM); los cuadrados blancos representan la formulación 4 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 2 %, histidina 10 mM); los asteriscos representan la formulación 5 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 4 %, histidina 10 mM); los círculos negros representan la
formulación 6 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); las cruces representan la formulación 7
(anticuerpo 80 mg/ml, histidina 10 mM); y los círculos blancos representan la formulación 8 (anticuerpo 65 mg/ml, histidina 10 mM). Todas las formulaciones se indican en la tabla 6 (véase el ejemplo 2, a continuación).
La Figura 4 muestra el porcentaje de mAb1 nativo restante en diversas formulaciones con una cantidad mínima de excipientes, medido mediante SE-HPLC, después de diversos períodos de tiempo de conservación a -20 °C. Los rombos negros representan la formulación 1 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); los cuadrados negros representan la formulación 2 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, histidina 10 mM); los triángulos negros representan la formulación 3 (mAb 80 mg/ml, sacarosa 1 %, histidina 10 mM); los cuadrados blancos representan la formulación 4 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 2 %, histidina 10 mM); los asteriscos representan la formulación 5 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 4 %, histidina 10 mM); los círculos negros representan la
formulación 6 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); las cruces representan la formulación 7
(anticuerpo 80 mg/ml, histidina 10 mM); y los círculos blancos representan la formulación 8 (anticuerpo 65 mg/ml, histidina 10 mM). Todas las formulaciones se indican en la tabla 6 (véase el ejemplo 2, a continuación).
Descripción detallada
Salvo que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el significado habitualmente asignado por los expertos en la materia a la que pertenece esta invención. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “aproximadamente”, cuando se emplea haciendo referencia a un valor numérico citado concreto, significa que el valor puede variar desde el valor citado en no más del 1 %. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente memoria la expresión “aproximadamente 100” incluye 99 y 101, y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Aunque se pueden usar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria para la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión “formulación farmacéutica” significa una combinación de al menos un principio activo (por ejemplo, una molécula pequeña, una macromolécula, un compuesto, etc., que es capaz de ejercer un efecto biológico en un ser humano o en un animal no humano), y al menos un ingrediente inactivo que, cuando se combina con el principio activo y/o uno o más ingredientes inactivos adicionales, es adecuada para la administración terapéutica a un ser humano o a un animal no humano. El término “formulación”, tal como se utiliza en la presente memoria significa “formulación farmacéutica” a menos que se indique lo contrario de modo específico. Ejemplos específicos de componentes y formulaciones incluidos dentro de la presente invención se describen con detalle a continuación.
Las formulaciones farmacéuticas pueden, en ciertas realizaciones, ser formulaciones líquidas. Como se usa en la presente memoria, la expresión “formulación líquida” significa una mezcla de al menos dos componentes que existe predominantemente en el estado líquido a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 45 °C. Las formulaciones líquidas incluyen, entre otras, formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas pueden ser de baja, moderada o alta viscosidad dependiendo de sus constituyentes particulares
ANTICUERPOS QUE SE UNEN ESPECÍFICAMENTE A hIL-6R
Las formulaciones farmacéuticas invención comprenden un anticuerpo humano, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se une de modo específico a hlL-6R. Tal como se utiliza en la presente memoria el término “hlL-6R” significa un receptor de citocina humano que se une de modo específico a la interleucina 6 (IL-6). En ciertas realizaciones, el anticuerpo contenido en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación se une de modo específico al dominio extracelular de hlL-6R. El dominio extracelular de hlL-6R está representado por la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:74.
El término “anticuerpo”, tal como se usa en la presente memoria, pretende hacer referencia, en general, a moléculas
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A menos que se indique específicamente lo contrario, deberá entenderse que el término “anticuerpo”, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye moléculas de anticuerpo completas así como fragmentos de unión al antígeno del mismo. La expresión “porción de unión al antígeno” o “fragmento de unión al antígeno” de un anticuerpo (o simplemente “porción de un anticuerpo” o “fragmento de un anticuerpo), tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse de modo específico a hlL- 6R.
Un “anticuerpo aislado”, tal como se utiliza en la presente memoria pretende hacer referencia a un anticuerpo que está sustancialmente exento de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une de modo específico a hlL-6R está sustancialmente exento de anticuerpos que se unen de modo específico a antígenos diferentes de hlL-6R).
La expresión “se une de modo específico,” o similares, significa que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. La unión específica puede caracterizarse por una constante de disociación de al menos aproximadamente 1x10-6 M o mayor. En la técnica son bien conocidos los métodos para determinar si dos moléculas se unen de modo específico, e incluyen, por ejemplo, la diálisis en equilibrio, la resonancia de plasmón de superficie, y similares. Un anticuerpo aislado que se une de modo específico a hlL-6R, sin embargo, puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de IL-6R de otras especies. En el contexto de la presente divulgación, se considera que los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos) que se unen a hlL-6R, así como a uno o más antígenos adicionales, se “unen de modo específico” a hlL-6R. Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente exento de otros materiales celulares y/o productos químicos.
El anticuerpo anti-hIL-6R comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 18. El anticuerpo anti-hIL-6R comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 26.
Un ejemplo de anticuerpo no limitante utilizado en los ejemplos de la presente memoria se denomina “mAb1”. Este anticuerpo también se menciona en la patente US-7.582.298 como VQ8F11-21. El mAb1 (VQ8F11-21) comprende un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR que tienen SEQ ID NOs: 18/26, y dominios HCDR1-HCDR2- HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 representados por las SEQ ID NOs: 20 - 22 - 24/SEQ ID NOs: 28 - 30 - 32.
La formulación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene de 5 mg/ml a 200 mg/ml de anticuerpo; aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo; o de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender 5 mg/ml; aproximadamente 10 mg/ml; aproximadamente 15 mg/ml; aproximadamente 20 mg/ml; aproximadamente 25 mg/ml; aproximadamente 30 mg/ml;
aproximadamente 35 mg/ml; aproximadamente 40 mg/ml; aproximadamente 45 mg/ml; aproximadamente 50 mg/ml;
aproximadamente 55 mg/ml; aproximadamente 60 mg/ml; aproximadamente 65 mg/ml; aproximadamente 70 mg/ml;
aproximadamente 75 mg/ml; aproximadamente 80 mg/ml; aproximadamente 85 mg/ml; aproximadamente 86 mg/ml;
aproximadamente 87 mg/ml; aproximadamente 88 mg/ml; aproximadamente 89 mg/ml; aproximadamente 90 mg/ml;
aproximadamente 95 mg/ml; aproximadamente 100 mg/ml; aproximadamente 105 mg/ml; aproximadamente 110 mg/ml; aproximadamente 115 mg/ml; aproximadamente 120 mg/ml; aproximadamente 125 mg/ml; aproximadamente 130 mg/ml; aproximadamente 131 mg/ml; aproximadamente 132 mg/ml; aproximadamente 133 mg/ml;
aproximadamente 134 mg/ml; aproximadamente 135 mg/ml; aproximadamente 140 mg/ml; aproximadamente 145 mg/ml; aproximadamente 150 mg/ml; aproximadamente 155 mg/ml; aproximadamente 160 mg/ml; aproximadamente 165 mg/ml; aproximadamente 170 mg/ml; aproximadamente 175 mg/ml; aproximadamente 180 mg/ml;
aproximadamente 185 mg/ml; aproximadamente 190 mg/ml; aproximadamente 195 mg/ml; o 200 mg/ml de un anticuerpo que se une específicamente a hIL-6R.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
EXCIPIENTES Y PH
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden uno o más excipientes. El término “excipiente”, como se usa en la presente memoria, significa cualquier agente no terapéutico añadido a la formulación para proporcionar una consistencia deseada, viscosidad o efecto estabilizante. La formulación farmacéutica de la invención comprende dos aminoácidos: histidina a una concentración de 10 a 25 mM y arginina a una concentración de 25 a 50 mM.
En ciertas realizaciones, las formulaciones pueden contener histidina a una concentración de 10 mM;

aproximadamente 10,5 mM; aproximadamente 11 mM; aproximadamente 11,5 mM; aproximadamente 12 mM;

aproximadamente 12,5 mM; aproximadamente 13 mM; aproximadamente 13,5 mM; aproximadamente 14 mM;
aproximadamente 14,5 mM; aproximadamente 15 mM; aproximadamente 15,5 mM; 16 mM; aproximadamente 16,5 mM; aproximadamente 17 mM; aproximadamente 17,5 mM; aproximadamente 18 mM; aproximadamente 18,5 mM; aproximadamente 19 mM; aproximadamente 19,5 mM; aproximadamente 20 mM; aproximadamente 20,5 mM;

aproximadamente 21 mM; aproximadamente 21,5 mM; aproximadamente 22 mM; aproximadamente 22,5 mM;
aproximadamente 23 mM; aproximadamente 23,5 mM; aproximadamente 24 mM; aproximadamente 24,5 mM; o 25 mM.
En ciertas realizaciones, las formulaciones pueden contener arginina a una concentración de 25 mM;

aproximadamente 25,5 mM; aproximadamente 26 mM; aproximadamente 26,5 mM; aproximadamente 27 mM;

aproximadamente 27,5 mM; aproximadamente 28 mM; aproximadamente 28,5 mM; aproximadamente 29 mM;
aproximadamente 29,5 mM; aproximadamente 30 mM; aproximadamente 35 mM; aproximadamente 40 mM; aproximadamente 45 mM; o 50 mM.
La cantidad de azúcar contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas es de 5 % a 10 % p/v. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender 5,0 %; aproximadamente 5.5 %; aproximadamente 6,0 %; 6,5 %; aproximadamente 7,0 %; aproximadamente 7,5 %; aproximadamente 8,0 %; aproximadamente 8,5 %;
aproximadamente 9,0 %; aproximadamente 9,5 %; 10 %. El azúcar es sacarosa
Las formulaciones farmacéuticas comprenden un tensioactivo, concretamente polisorbato 20. El polisorbato 20 también se conoce como TWEEN 20, monolaurato de sorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán.
La cantidad de tensioactivo contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas es de 0,1 % a 0,2 % p/v. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender 0,10 %; aproximadamente 0,11 %; aproximadamente 0,12 %; aproximadamente 0,13 %; aproximadamente 0,14 %; aproximadamente 0,15 %; aproximadamente 0,16 %; aproximadamente 0,17 %; aproximadamente 0,18 %; aproximadamente 0,19 %; 0,20 %.
Las formulaciones farmacéuticas pueden tener un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0. Por ejemplo, las formulaciones pueden tener un pH de aproximadamente 5,0; aproximadamente 5,2; aproximadamente 5,4; aproximadamente 5,6; aproximadamente 5,8; aproximadamente 6,0; aproximadamente 6,2; aproximadamente 6,4; aproximadamente 6,6; aproximadamente 6,8; aproximadamente 7,0; aproximadamente 7,2; aproximadamente 7,4; aproximadamente 7,6; aproximadamente 7,8; o aproximadamente 8,0.
EJEMPLOS DE FORMULACIONES
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R (p.ej., mAb1); (ii) un aminoácido (p.ej., histidina); y (iii) un azúcar (p.ej., sacarosa). Ejemplos de realizaciones específicas, no limitativas, abarcadas por este aspecto de la divulgación, se exponen en la Tabla 1. Estas formulaciones no están dentro del alcance de las reivindicaciones
Tabla 1: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina y sacarosa
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
sacarosa (%)
1 1 1 1 2 2 2 2 4 4 4 4 6 6 6 6
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R (por ejemplo, mAb1); (ii) un aminoácido (por ejemplo, histidina); (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); y (iv) un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20). Las realizaciones específicas, no limitativas, abarcadas por este aspecto de la divulgación se exponen en las Tablas 2A y 2B (que no están en el alcance de las reivindicaciones).
Tabla 2A: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina, sacarosa y
polisorbato 20
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
5 Tabla 2B: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa y
polisorbato 20
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo 10 humano que se une específicamente a hIL-6R (por ejemplo, mAb1); (ii) un primer aminoácido (por ejemplo, histidina); (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); (iv) un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20); y (v) un segundo aminoácido (por ejemplo, arginina). En las Tablas 3A, 3B, 3C, 3D, 3E y 3F se exponen realizaciones específicas, no limitativas, abarcadas por este aspecto de la divulgación. Las formulaciones de las Tablas 3A y 3C no están dentro del alcance de las reivindicaciones. Las formulaciones de las primeras cuatro columnas en las Tablas 3B, 3D, 3E, 3F 15 no están dentro del alcance de las reivindicaciones.
Tabla 3A: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato
20 y arginina
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
arginina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
20
Tabla 3B: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato __________________________________________20 y arginina_________________________________________
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
arginina (mM)
25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Tabla 3C: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina, sacarosa, polisorbato
20 y arginina
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
arginina (mM)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
5 Tabla 3D: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato
20 y arginina
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
arginina (mM)
25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Tabla 3E: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato 10 20 y arginina
mAb1 (mg/ml)
25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
histidina (mM)
25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
arginina (mM)
50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
15
Tabla 3F: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato
20 y arginina
mAb1 (mg/ml)
160 170 175 180 160 170 175 180 160 170 175 180
histidina (mM)
25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
sacarosa (%)
2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
polisorbato 20 (%)
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
arginina (mM)
50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
Otros ejemplos no limitantes de formulaciones farmacéuticas incluidas en la presente divulgación se indican en otros
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
apartados en la presente, incluyendo los ejemplos de trabajo presentados a continuación.
ESTABILIDAD Y VISCOSIDAD DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación muestran generalmente unos altos niveles de estabilidad. El término “estable”, tal como se emplea en la presente memoria en referencia a las formulaciones farmacéuticas, significa que los anticuerpos en las formulaciones farmacéuticas conservan un grado aceptable de estructura y/o función y/o actividad biológica después de su conservación durante una cantidad definida de tiempo. Una formulación puede ser estable incluso si el anticuerpo contenido en ella no conserva el 100 % de su estructura y/o función y/o actividad biológica después de una conservación durante un período de tiempo definido. En ciertas circunstancias, el mantenimiento de aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 % o aproximadamente 99 % de la estructura y/o función y/o actividad biológica de un anticuerpo después de una conservación durante un período de tiempo definido puede considerarse “estable”.
La estabilidad puede medirse, entre otras formas, determinando el porcentaje de anticuerpo nativo restante en la formulación después de una conservación durante un período de tiempo definido a una temperatura dada. El porcentaje de anticuerpo nativo puede determinarse, entre otras formas, mediante cromatografía de exclusión molecular (por ejemplo, una cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular [SE-HPLC]). Un “grado aceptable de estabilidad”, tal como se emplea esta expresión en la presente memoria, significa que al menos 90 % de la forma nativa del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de una conservación durante un período de tiempo definido a una temperatura dada. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de la forma nativa del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de una conservación durante un período de tiempo definido a una temperatura dada. El período de tiempo definido después del cual se mide la estabilidad puede ser de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, o más. La temperatura a la que se puede conservar la formulación farmacéutica cuando se evalúa la estabilidad puede ser cualquier temperatura de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 45 °C, por ejemplo, una conservación a aproximadamente -30 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 25 °C, o aproximadamente 45 °C. Por ejemplo, puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 3 meses de conservación a 5 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable sí después de 6 meses de conservación a 5 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 9 meses de conservación a 5 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 3 meses de conservación a 25 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 6 meses de conservación a 25 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 9 meses de conservación a 25 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC.
Pueden utilizarse otros métodos para evaluar la estabilidad de las formulaciones de la presente divulgación, como por ejemplo calorimetría de barrido diferencial (DSC) para determinar la estabilidad térmica, la agitación controlada para determinar la estabilidad mecánica, y la absorbancia a aproximadamente 350 nm o a aproximadamente 405 nm para determinar las turbideces de la disolución. Por ejemplo, una formulación de la presente divulgación puede considerarse estable si después de 6 o más meses de conservación de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C, el cambio en la DO405 de la formulación es menor que aproximadamente 0,05 (por ejemplo, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, o menor) con respecto a la DO405 de la formulación a t = 0.
La estabilidad también puede evaluarse midiendo la actividad biológica y/o la afinidad de unión del anticuerpo a su diana. Por ejemplo, una formulación de la presente divulgación puede considerarse estable si, después de una conservación, por ejemplo, a 5 °C, 25 °C, 45 °C, etc. durante un período de tiempo definido (por ejemplo, de 1 a 12 meses), el anticuerpo anti-IL-6R contenido en la formulación se une a IL-6R con una afinidad que es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o más de la afinidad de unión del anticuerpo antes de dicha conservación. Otros métodos para evaluar la estabilidad de un anticuerpo en una formulación se demuestran en los ejemplos que se presentan a continuación.
En la forma líquida, las formulaciones farmacéuticas pueden, en ciertas realizaciones, mostrar unos niveles de viscosidad de bajos a moderados. La “viscosidad”, tal como se utiliza en la presente memoria puede ser la “viscosidad cinemática” o la “viscosidad absoluta.” La “viscosidad cinemática” es una medida de la resistencia de flujo de un fluido bajo la influencia de la gravedad. Cuando dos fluidos de igual volumen se colocan en viscosímetros capilares idénticos y se deja que fluyan por gravedad, un fluido viscoso tarda más que un fluido menos viscoso en fluir a través del capilar. Por ejemplo, si un fluido tarda 200 segundos en completar su flujo y otro fluido tarda 400
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
segundos, el segundo fluido es el doble de viscoso que el primero en una escala de viscosidad cinemática. La “viscosidad absoluta”, a veces denominada viscosidad dinámica o simple, es el producto de la viscosidad cinemática y la densidad del fluido (Viscosidad absoluta = Viscosidad cinemática x Densidad). La dimensión de la viscosidad cinemática es L2/T, siendo L una longitud y T un tiempo. Habitualmente, la viscosidad cinemática se expresa en centistokes (cSt). La unidad del SI de la viscosidad cinemática es mm2/s, que es 1 cSt. La viscosidad absoluta se expresa en unidades de centipoise (cP). La unidad del SI de la viscosidad absoluta es el miliPascal-segundo (mPa- s), donde 1 cP = 1 mPa-s.
Tal como se utiliza en la presente memoria, un nivel bajo de viscosidad, referido a una formulación líquida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta menor de aproximadamente 20 cPoise (cP). Por ejemplo, se considera que una formulación líquida de la divulgación tiene “baja viscosidad” si, cuando se mide utilizando técnicas de medición de la viscosidad convencionales, la formulación muestra una viscosidad absoluta de aproximadamente 19 cP, aproximadamente 18 cP, aproximadamente 17 cP, aproximadamente 16 cP, aproximadamente 15 cP, aproximadamente 14 cP, aproximadamente 13 cP, aproximadamente 12 cP, aproximadamente 11 cP,
aproximadamente 10 cP, aproximadamente 9 cP, aproximadamente 8 cP, aproximadamente 7 cP, aproximadamente 6 cP, aproximadamente 5 cP, aproximadamente 4 cP, o menor. Tal como se utiliza en la presente memoria un nivel moderado de viscosidad, referido a una formulación líquida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta entre aproximadamente 30 cP y aproximadamente 20 cP. Por ejemplo, se considera que una formulación líquida de la divulgación tiene “viscosidad moderada” si, cuando se mide utilizando técnicas de medición de la viscosidad convencionales, la formulación muestra una viscosidad absoluta de aproximadamente 30 cP,
aproximadamente 29 cP, aproximadamente 28 cP, aproximadamente 27 cP, aproximadamente 26 cP,
aproximadamente 25 cP, aproximadamente 24 cP, aproximadamente 23 cP, aproximadamente 22 cP,
aproximadamente 21 cP o aproximadamente 20 cP.
Tal como se ilustra en el ejemplo 6 siguiente, los presentes inventores han realizado el sorprendente descubrimiento de que pueden obtenerse formulaciones líquidas de viscosidad de baja a moderada que comprenden altas concentraciones de un anticuerpo anti-hlL-6R (por ejemplo, hasta al menos 175 mg/ml) formulando el anticuerpo con histidina 25 mM a 100 mM y arginina 25 mM a 50 mM. Además, se descubrió también que la viscosidad de la formulación puede disminuir en mayor medida ajustando el contenido de sacarosa a menos del 10 %.
ENVASES PARA LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE ADMINISTRACÓN
Las formulaciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria pueden estar contenidas en cualquier envase adecuado para la conservación de medicinas y otras composiciones terapéuticas. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de un envase de plástico o vidrio sellado y esterilizado que tenga un volumen definido, tal como un vial, una ampolla, una jeringa, un cartucho o una botella. Pueden utilizarse diferentes tipos de viales para contener las formulaciones de la presente divulgación incluyendo, por ejemplo, viales de vidrio o plástico transparentes y opacos (por ejemplo, de color ámbar). De modo similar, puede utilizarse cualquier tipo de jeringa para contener y/o administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación.
Las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas en jeringas con un “contenido normal de tungsteno” o en jeringas con un “contenido bajo de tungsteno”. Como apreciarán los expertos en la materia, el proceso para fabricar jeringas de vidrio implica, en general, el uso de una varilla de tungsteno caliente que actúa perforando el vidrio, creando con ello un orificio a través del cual pueden extraerse líquidos y expulsarse desde la jeringa. Este proceso tiene como resultado el depósito de cantidades traza de tungsteno sobre la superficie interior de la jeringa. Puede utilizarse un lavado posterior y otras etapas de procesamiento para reducir la cantidad de tungsteno en la jeringa. Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión “contenido normal de tungsteno” significa que la jeringa contiene más de 500 partes por billón (ppb) de tungsteno. La expresión “contenido bajo de tungsteno” significa que la jeringa contiene menos de 500 ppb de tungsteno. Por ejemplo, una jeringa de contenido bajo de tungsteno, según la presente divulgación, puede contener menos de aproximadamente 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o menos ppb de tungsteno.
Los émbolos de goma utilizados en las jeringas y los tapones de goma utilizados para cerrar los orificios de los viales pueden estar revestidos para evitar la contaminación del medicamento de la jeringa o del vial y/o para conservar su estabilidad. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación, según ciertas realizaciones, pueden estar contenidas dentro de una jeringa que comprende un émbolo revestido, o dentro de un vial que está sellado con un tapón de goma revestido. Por ejemplo, el émbolo o el tapón pueden estar revestidos con una película de fluorocarbono. Los ejemplos de tapones y/o émbolos revestidos para su uso con viales y jeringas que contienen las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación se mencionan, por ejemplo, en las patentes US-4.997.423; US-5.908.686; US-6.286.699; US-6.645.635; y US-7.226.554. Los ejemplos concretos de émbolos y tapones de goma revestidos que pueden utilizarse en el contexto de la presente divulgación están disponibles en el mercado con el nombre comercial de “FluroTec®”, disponible en West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA).
Según ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de una jeringa con contenido bajo de tungsteno que comprende un émbolo revestido con fluorocarbono. Tal como se analizará en la
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siguiente sección Ejemplos, se observó que la combinación de una jeringa de contenido bajo de tungsteno y un émbolo revestido de fluorocarbono produce unas características de estabilidad sorprendentes con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente mediante vías parenterales, tales como inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, etc.) o administración percutánea, mucosal, nasal, pulmonar y/u oral. Para administrar por vía subcutánea las formulaciones farmacéuticas pueden utilizarse numerosos dispositivos de tipo pluma y/o autoinyector reutilizables. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, RU), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Berghdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por citar solo algunos. Los ejemplos de dispositivos de administración de tipo pluma y/o autoinyector desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), el FLEXPEN™ (Novo Nordisk), y el KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), el PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), el EPIPEN (Dey, L.P.), y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por citar solo algunos.
En la presente memoria también se contempla el uso de un microinfusor para administrar las formulaciones farmacéuticas. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “microinfusor” significa un dispositivo de administración subcutánea diseñado para administrar lentamente volúmenes grandes (por ejemplo, de hasta aproximadamente 2,5 ml o más) de una formulación terapéutica durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos). Véanse, por ejemplo, las patentes US-6.629.949; US- 6.659.982; y Meehan et al., J. Controlled Release, 46:107-116 (1996). Los microinfusores son particularmente útiles para la administración de dosis grandes de proteínas terapéuticas contenidas en disoluciones de alta concentración (por ejemplo, aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o viscosas.
USOS TERAPÉUTICOS DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles, entre otros, para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la IL-6, incluyendo enfermedades o trastornos mediados por la activación del receptor de la IL-6. Los ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, artritis idiopática juvenil, vasculitis, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still, enfermedad de Castleman, esclerosis múltiple, enfermedades asociadas con una coagulación anómala de la sangre o fibrinolisis (por ejemplo, trombosis), cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cáncer pancreático, linfoma, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, etc.), caquexia, rechazo crónico de células y órganos trasplantados, cardiopatía, infección vírica (por ejemplo, infección por VIH, infección por EBV, etc.), plasmocitosis, hiperinmunoglobulinemia, anemia, nefritis, mesotelioma, y pérdida de audición y otros trastornos del oído interno.
Por tanto, la presente divulgación incluye métodos para tratar, prevenir y/o mejorar cualquier enfermedad o trastorno asociado con una actividad de la IL-6 o con la activación del IL-6R (incluyendo cualquiera de los ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente). Los métodos terapéuticos divulgados en la presente memoria comprenden administrar a un sujeto cualquier formulación que comprenda un anticuerpo anti-hIL- 6R, tal como se divulga en la presente memoria. El sujeto al cual se le administra la formulación farmacéutica puede ser, por ejemplo, cualquier ser humano o animal no humano que necesite dicho tratamiento, prevención y/o mejora, o que se beneficiaría de otro modo de la inhibición o atenuación de la actividad mediada por IL-6 y/o IL-6R. Por ejemplo, el sujeto puede ser un individuo al que se le ha diagnosticado, o que se considera que esté en riesgo de padecer cualquiera de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente. La presente divulgación incluye también el uso de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la IL-6 o con la activación del IL-6R (incluyendo cualquiera de los ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación completa de cómo fabricar y utilizar los métodos y las composiciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se ha intentado garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular medio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la atmosférica o una presión próxima.
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Ejemplo 1. Estabilidad de un anticuerpo anti-receptor de interleucina 6 humana (IL-6R) totalmente humano (“mAbl”) después de conservación a bajas temperaturas (ejemplo de referencia)
En este ejemplo se crearon diversas formulaciones que contenían un anticuerpo anti-IL-6R humana sin excipientes. El anticuerpo de ejemplo utilizado en este y en todos los ejemplos posteriores es un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:18, y una región variable de la cadena ligera (LCVR) con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:26. Este anticuerpo se denomina en la presente memoria “mAb1”.
Como experimento preliminar, se determinó la estabilidad de mAb1 en una solución líquida tras diversas cantidades de tiempo en conservación congelada a -20 °C, -30 °C y - 80 °C. La concentración del mAb1 utilizada en este ejemplo era 128 mg/ml. En diversos momentos se determinó la estabilidad del mAb1 mediante cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC) y mediante cromatografía liquida de alto rendimiento de intercambio catiónico (CEX-HPLC). La estabilidad se evaluó basándose en el porcentaje de mAb1 nativo restante en la muestra (mediante SE-HPLC; Tabla 4) y en el porcentaje de especies ácidas observadas en la muestra (mediante CEX-HPLC; Tabla 5) (un aumento en el porcentaje de especies ácidas concuerda con una desamidación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación).
Tabla 4: % de mAb1 nativo restante (SE-HPLC)
Temperatura de conservación
Tiempo (meses)
O o O OO O o O c? O o O C\l
0
95,9 95,9 95,9
1
95,7 94,3 93,2
3
95,6 93,6 89,3
6
96,1 96,0 88,9
9
95,6 91,6 87,9
Tabla 5: % de especies ácidas (CEX-HPLC)
Temperatura de conservación
Tiempo (meses)
-80°C -30°C -20°C
0
28,6 28,6 28,6
1
27,3 28,0 28,1
3
27,3 27,7 28,3
6
28,6 29,6 29,3
9
29,0 28,8 29,0
Los resultados de las tablas 3 y 4 se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente. Estos resultados muestran que el mAb1 puede permanecer estable a una concentración de 128 mg/ml durante al menos 9 meses cuando se conserva a -80 °C.
Ejemplo 2. Estabilidad de formulaciones de mAb1 que contienen una cantidad mínima de excipientes (ejemplo de referencia)
Se prepararon ocho formulaciones diferentes que contenían mAb1 y una cantidad mínima de excipientes, tal como se muestra en la tabla 6.
Tabla 6: Formulaciones de mAb1 con una cantidad mínima de excipientes
Formulación
Excipiente mAb1 (mg/ml)
1
polisorbato 20 0,13 % 80
sacarosa 6 %
2
polisorbato 20 0,13 % 80
3
sacarosa 1 % 80
4
sacarosa 2 % 80
5
sacarosa 4 % 80
6
sacarosa 6 % 80
7
ninguno 80
8
ninguno 65
Todas las formulaciones contienen histidina 10 mM, pH 6,0
5
Las formulaciones se ensayaron para determinar la estabilidad mediante SE-HPLC después de diversas períodos de tiempo a -30 °C y -20 °C. Los resultados, expresados en porcentaje de mAb1 nativo restante, se muestran en las Tablas 7 (conservación a -30 °C) y 8 (-20 °C).
Tabla 7: % de mAbl nativo restante (SE-HPLC) después de conservación a -30 °C
Tiempo (meses)
1 2 Forr 3 mulación N.° 4 (véase Tab 5 a 6) 6 7 8
0
96,4 96,2 96,4 96,5 96,5 96,6 96,2 96,5
1
96,4 95,1 96,3 96,3 96,4 96,6 95,1 95,3
2
96,4 94,7 96,0 96,4 96,5 96,0 95,0 95,4
3
96,5 94,7 96,3 96,7 96,7 96,7 94,4 94,9
4
97,2 95,2 96,7 97,4 97,3 97,3 95,1 95,7
6
97,0 94,2 96,2 96,8 97,1 96,9 94,0 94,5
9
96,7 93,6 96,0 96,6 96,5 96,9 93,4 93,8
Tabla 8: % de mAb1 nativo restante (SE-HPLC) después de conservación a -20 °C
Formulación N.° (véase Tabla 6)
Tiempo (meses)
1 2 3 4 5 6 7 8
0
96,4 96,2 96,4 96,5 96,5 96,6 96,2 96,5
1
96,7 94,5 96,0 96,8 96,5 96,3 94,1 94,5
2
96,4 90,9 95,3 96,4 96,4 96,4 90,9 91,8
3
96,9 90,1 95,1 96,6 96,6 96,7 90,5 90,9
4
97,2 90,7 95,8 97,4 97,1 97,1 91,4 91,8
6
96,9 86,9 94,1 96,9 96,9 97,1 87,5 88,5
9
96,5 86,0 93,3 96,6 96,6 96,7 86,7 87,5
Los resultados de las tablas 7 y 8 se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente. Tal como se muestra en este ejemplo, la estabilidad del mAb1 se mantuvo hasta un grado significativo en las formulaciones 1, 4, 5 y 6 después de varios meses de conservación a - 20 °C y -30 °C. Estos resultados indican que la estabilidad del mAb1 a -20 °C y - 15 30 °C puede potenciarse mediante la adición de al menos sacarosa 2 %.
Ejemplo 3. Formulación estabilizada de mAb1 (ejemplo de referencia)
Se preparó una formulación estabilizada que contenía diversas concentraciones de mAb1 para su uso en los 20 ejemplos 4 y 5 siguientes. Esta formulación, denominada “Formulación A”, se muestra en la tabla 9.
Tabla 9: Formulación estabilizada de mAb1 “A”
Componente
Formulación A
mAb1
25 - 100 mg/ml
Histidina
10 mM
Polisorbato 20
0,2 %
Sacarosa
10 %
El pH se ajusta a 6,0
25 Ejemplo 4. Estabilidad de la formulación A después de conservación a 5 °C
La formulación A (véase el ejemplo 3) que contiene mAb1 25, 50 o 100 mg/ml se probó para determinar la
estabilidad después de varios meses de conservación a 5 °C en viales transparentes. La estabilidad se evaluó mediante los siguientes parámetros: (a) aspecto visual; (b) turbidez (DO 405 nm); (c) pH; (d) porcentaje de mAb1 total recuperado (medido mediante RP-HPLC); (d) porcentaje de mAb1 nativo recuperado (medido mediante SE- HPLC); (e) porcentaje de mAb1 del pico principal recuperado (medido mediante CEX-HPLC); y (f) porcentaje de 5 especies ácidas de mAb1 recuperado (medido mediante CEX-HPLC). Los resultados de estabilidad para la formulación A que contiene 25, 50 y 100 mg/ml de mAb1 se resumen en las tablas 10, 11 y 12, respectivamente.
10
Tabla 10: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 25 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes
Parámetro
0 Duració 1 n de la cc 2 nservació 3 n a 5 °C 6 meses) 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
pH
6,0 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1
% de mAb1 total recuperado
100 99 101 112 103 94 101
% de mAb1 nativo recuperado
97,5 98,0 97,5 97,6 97,5 97,5 97,8
% de mAb1 del pico principal recuperado
58,4 57,9 58,7 58,1 57,9 57,9 58,4
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
26,5 28,0 26,5 28,0 27,3 28,0 27,9
Tabla 11A: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 50 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes (0-9 meses)
Parámetro
0 Duració 1 n de la co 2 nservació 3 n a 5 °C 6 meses) 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
pH
5,8 5,9 5,8 5,9 5,9 6,0 5,8
% de mAb1 total recuperado
100 99 104 106 100 109 100
% de mAb1 nativo recuperado
97,4 97,5 97,3 97,2 97,3 97,2 97,4
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,1 56,7 58,0 54,2 53,3 57,9 57,1
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
27,6 26,7 27,6 28,5 26,8 26,9 27,6
15
Tabla 11B: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 50 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes (12-24 meses)
Parámetro
Duración 12 de la conservación a 18 5 °C (meses) 24
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,00 0,00
pH
5,9 6,0 5,9
% de mAb1 total recuperado
103 107 105
% de mAb1 nativo recuperado
97,1 97,1 96,9
% de mAb1 del pico principal recuperado
56,4 57,1 56,4
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,1 28,3 29,0
20 Tabla 12A: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes (0-9 meses)
Parámetro
0 Duración 1 de la cons 2 ervación a 3 5 °C (mest 6 ís) 9
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
5
10
15
20
25
Duración de la conservación a 5 °C (meses)
Parámetro
0 1 2 3 6 9
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
pH
5,9 6,0 5,9 5,9 5,9 5,9
% de mAb1 total recuperado
100 99 100 107 101 106
% de mAb1 nativo recuperado
97,3 97,0 97,0 97,1 96,9 96,9
% de mAb1 del pico principal recuperado
55,1 55,5 57,9 55,9 55,4 56,8
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
27,6 26,9 27,4 29,6 27,4 27,4
Tabla 12B: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes (12-24 meses)
Parámetro
Duración 12 de la conservación a 18 5 °C (meses) 24
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,00 0,00
pH
6,0 6,0 6,0
% de mAb1 total recuperado
101 102 103
% de mAb1 nativo recuperado
96,8 96,7 96,5
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,3 57,5 56,7
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
27,3 28,1 28,7
Los resultados de este ejemplo demuestran que la formulación A que contiene mAbl 25, 50 o 100 mg/ml permanece estable después de al menos 9 meses de conservación, a 5 °C en viales transparentes, permaneciendo aproximadamente 97 % o más del mAb1 nativo en todas las muestras después de 9 meses de conservación en dichas condiciones. Para las formulaciones de 50 y 100 mg/ml, se detectó 96,9 %y 96,5 % de mAb1 nativo, respectivamente, después de hasta 24 meses de conservación a 5 °C. Además, el porcentaje de especies ácidas permanecía en un 29 % o menos en todos los momentos del tiempo analizados confirmando, con ello, la estabilidad de las formulaciones.
También se realizaron estudios similares de estabilidad utilizando la formulación A que contenía mAb1 75 mg/ml tras una conservación a 2-8 °C. No se observó degradación significativa en ninguna de las concentraciones probadas después de 24 meses de conservación a 2-8 °C, según se determina mediante SE-HPLC y CEX-HPLC (datos no mostrados).
Tabla 13: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 25 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes de 5 ml
Parámetro
t=0 0 Duracic n de la cc nservació n a 5 °C meses)
1
2 3 6 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH
6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,1
% de mAb1 total recuperado
100 106 103 98 100 100 101
% de mAb1 nativo recuperado
97,1 97,0 96,9 96,9 97,0 96,4 96,6
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,8 56,8 56,2 54,2 56,4 56,4 56,8
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
27,9 30,7 30,8 33,0 30,6 29,8 30,1
Ejemplo 5. Estabilidad de la formulación A fabricada en viales de vidrio transparentes y de color ámbar
Se realizaron experimentos adicionales para comparar la estabilidad de la formulación A (véase el ejemplo 3) que contenía mAb1 25 y 100 mg/ml fabricada en viales de vidrio ámbar con la misma formulación fabricada en viales transparentes. Se utilizaron dos tipos de viales ámbar en este ejemplo: viales de color ámbar de 5 ml y 20 ml. La
estabilidad se evaluó después de la conservación a 5 °C, 25 °C o 45 °C basándose en los mismos parámetros utilizados en el ejemplo 4. Los resultados para las formulaciones de 25 mg/ml y 100 mg/ml se resumen en las tablas 13 a 21.
5 Tabla 14: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales transparentes de 5 ml
Parámetro
t=0 0 Duració n de la cc nservació n a 5 °C meses)
1
2 3 6 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH
6,0 6,1 6,0 6,1 6,0 6,1 6,1
% de mAb1 total recuperado
100 106 104 97 100 99 100
% de mAb1 nativo recuperado
96,2 96,3 96,1 96,0 95,9 95,5 95,4
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,6 57,3 57,9 55,5 56,2 56,4 55,4
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,2 30,2 29,4 31,1 30,7 30,0 32,2
Tabla 15: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 25 mg/ml después de conservación a 5 °C en 10 viales ámbar de 5 ml
Parámetro
t=0 0 Duració n de la co nservació n a 5 °C meses)
1
2 3 6 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH
6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
% de mAb1 total recuperado
100 104 104 98 99 97 101
% de mAb1 nativo recuperado
97,1 97,4 96,8 96,7 96,7 96,1 96,3
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,8 56,4 56,3 56,1 55,7 55,9 55,2
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
27,9 30,4 30,6 31,8 31,0 30,5 32,9
15
Tabla 16: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales ámbar de 5 ml
Parámetro
0 Duració 1 n de la co 2 nservació 3 n a 5 °C 6 meses) 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH
6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,1
% de mAb1 total recuperado
100 102 104 97 101 100 100
% de mAb1 nativo recuperado
96,2 95,0 96,0 96,0 95,8 95,0 95,3
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,6 56,9 58,0 55,6 56,3 56,5 55,1
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,2 30,1 29,4 31,4 30,4 30,0 32,3
Tabla 17: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 25 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales ámbar de 20 ml
Parámetro
0 Duració 1 n de la co 2 nservació 3 n a 5 °C 6 meses) 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Duración de la conservación a 5 °C (meses)
Parámetro
0 1 2 3 6 9 12
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
PH
6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
% de mAb1 total recuperado
100 105 103 97 101 98 101
% de mAb1 nativo recuperado
97,1 96,9 97,0 96,8 97,0 96,2 96,6
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,8 56,4 57,1 55,9 55,6 56,1 55,2
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
27,9 20,9 30,2 30,5 30,7 30,0 31,9
Tabla 18: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en
viales ámbar de 20 ml
Parámetro
0 Duració 1 n de la cc 2 nservació 3 n a 5 °C 6 meses) 9 12
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH
6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
% de mAb1 total recuperado
100 105 103 97 99 98 100
% de mAb1 nativo recuperado
96,2 96,2 96,0 96,0 95,8 95,4 95,5
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,6 57,9 56,3 56,5 56,5 56,4 55,3
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,2 29,8 30,4 30,3 30,6 30,0 30,9
5
Tabla 19: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 25 °C y
45 °C en viales transparentes
Parámetro
0 Consen 7 vación a 4 14 i5 °C (días) 28 Con 1 servación 2 a 25 °C 3 días) 6
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH
6,0 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1
% de mAb1 total recuperado
100 101 97 105 105 102 97 101
% de mAb1 nativo recuperado
95,6 94,8 93,8 91,2 94,6 93,7 93,1 93,4
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,6 45,7 34,9 22,3 53,1 49,0 43,0 37,9
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,2 37,3 49,8 70,8 32,5 36,8 42,4 53,8
10 Tabla 20: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 25 °C y
45 °C en viales ámbar de 5 ml
t=0 Conservación a 45 °C (días) Conservación a 25 °C (meses)
Parámetro
0 7 14 28 1 2 3 6
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,00 0,01 0,02 0,00 0,00 0,01 0,02
pH
6,0 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,0
% de mAb1 total recuperado
100 101 100 105 106 103 97 100
% de mAb1 nativo recuperado
95,6 94,6 93,6 90,9 94,5 93,7 93,4 92,7
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,6 46,1 35,2 21,6 52,7 46,3 42,0 34,2
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,2 37,3 50,1 70,9 32,8 39,6 43,4 57,3
Tabla 21: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml después de conservación a 25 °C y
45°C en viales ámbar de 20 ml
t=0 Conservación a 45 °C (días) Conservación a 25 °C (meses)
Parámetro
0 7 14 28 1 2 3 6
Aspecto visual
Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa
Turbidez (DO 405 nm)
0,00 0,01 0,00 0,02 0,00 0,01 0,00 0,02
pH
6,0 6,0 6,1 6,1 6,0 6,0 6,0 6,0
% de mAb1 total recuperado
100 101 101 105 104 103 96 100
% de mAb1 nativo recuperado
95,6 94,9 93,8 91,5 94,3 94,0 93,6 93,5
% de mAb1 del pico principal recuperado
57,6 45,7 34,2 23,3 52,7 49,3 43,5 36,7
% de especies ácidas de mAb1 recuperado
28,2 36,7 51,1 68,6 32,5 35,8 41,3 55,0
5 Tal como se muestra en este ejemplo, la formulación A que contiene mAbl 25 mg/ml o 100 mg/ml muestra unos perfiles de estabilidad equivalentes cuando se conserva en viales transparentes o de color ámbar. Además, según se demostró en el ejemplo 4 para una conservación en viales transparentes, se mantuvo una estabilidad relativamente alta de mAb1 en la formulación A cuando se conserva en viales transparentes o de color ámbar a 5 °C durante un período de hasta 12 meses.
10
Ejemplo 6. Efecto de la arginina, la histidina y las concentraciones de sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidad de formulaciones que contienen mAb1 150 mg/ml
Se prepararon varias formulaciones que contenían mAb1 150 mg/ml, 175 mg/ml y 200 mg/ml y diversas cantidades 15 de histidina, arginina y sacarosa. Se midieron la viscosidad y la osmolalidad para cada formulación. Además se evaluó la estabilidad de las formulaciones de 150 mg/ml después de 4 semanas de conservación a 45 °C en términos de porcentaje de mAb1 nativo restante (mediante SE-HPLC) y de porcentaje del pico principal restante (mediante CEX-HPLC). Los resultados se resumen en la tabla 22 (ejemplos de referencia).
20 Tabla 22: Efecto de la arginina, la histidina y la sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidad de las formulaciones de mAb1
mAb1 (mg/ml)
[Histidina] (mM) [Arginina] (mM) [Sacarosa] (%) Viscosidad (cPoise) Osmolalidad (mOsm) % de mAb1 nativo restante* % de especies ácidas
150
10 0 10 ~ 15 375 90,8 19,9
150
25 25 10 ~ 11,5 500 91,6 19,5
150
25 25 5 ~ 8,5 305 91,8 19,8
150
25 25 2,5 ~ 8,0 220 91,1 19,9
150
25 25 0 ~ 8,5 115 90,3 20,6
175
10 0 10 ~ 27 395
175
25 25 10 ~ 20,5 415
175
25 25 5 ~ 19 300
175
25 50 5 ~ 14,5 390
175
100 0 5 ~ 12,5 415
175
100 50 5 ~ 10 515
200
10 0 10 ~ 44 410
200
25 25 10 ~ 35 480
200
25 25 5 ~ 30 300
200
25 25 0 ~ 28 130
200
100 0 10 ~ 27 570
200
100 50 10 ~ 21 670
5
10
15
20
25
30
mAb1 (mg/ml)
[Histidina] (mM) [Arginina] (mM) [Sacarosa] (%) Viscosidad (cPoise) Osmolalidad (mOsm) % de mAb1 nativo restante* % de especies ácidas
% inicial de mAb1 nativo = 96,5 % (SE-HPLC)
Los resultados presentados en la tabla 16 indican que aumentando la concentración de histidina hasta 25 mM o 100 mM y añadiendo arginina a la formulación (25 mM o 50 mM) se reduce significativamente la viscosidad de la formulación, comparado con las formulaciones que contienen solo histidina 10 mM y sin arginina. Además, reduciendo la concentración de sacarosa desde 10 % al 5 %, con la histidina y arginina añadidas, se disminuye la viscosidad de la formulación en un grado aún mayor.
Teniendo en cuenta al menos en parte lo anterior, se prepararon las siguientes formulaciones (denominadas “formulación B” y “formulación C”) indicadas en la tabla 23.
Tabla 23: Formulaciones estabilizadas de mAbl “B” y “C”
Componente
Formulación B Formulación C
mAb1
25 - 200 mg/ml 25 - 200 mg/ml
Histidina
25 mM 25 mM
Polisorbato 20
0,2 % 0,2 %
Sacarosa
5 % 5 %
Arginina
25 mM 50 mM
pH ajustado a 6,0
Ejemplo 7. Estabilidad de la formulación B que contiene mAb1 150 mg/ml cuando se fabrica en un vial y en
jeringas
Se preparó la formulación B (véase la tabla 23) que contiene mAb1 150 mg/ml en un vial de vidrio de 2 ml y en dos jeringas diferentes: una normal y otra con contenido bajo de tungsteno. Las preparaciones se conservaron a 5, 25 y 45 °C durante diversas períodos de tiempo. Se midió la estabilidad del mAb1 tras la conservación mediante SE- HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 24 (un aumento en el porcentaje de especies ácidas concuerda con una desamidación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación).
Tabla 24: Estabilidad de la formulación B que contiene mAb1 150 mg/ml en vial y jeringa
Vial de vidrio de 2 ml Jeringa normal Jeringa con bajo contenido de tungsteno
Temp
Tiempo % Nativo (SE-HPLC) % Ácido (CEX- HPLC) % Nativo (SE-HPLC) % Ácido (CEX- HPLC) % Nativo (SE-HPLC) % Ácido (CEX- HPLC)
-
Inicio 96,7 32,2 96,5 32,3 96,7 31,7
4^ en o O
14 días 94,1 52,7 94,3 54,5 94,3 56,1
4^ en o O
28 días 92,7 69,7 92,7 69,7 92,5 70,8
4^ en o O
56 días 86,7 84,7 87,8 82,6 86,9 83,5
o o LO CM
1 mes 95,1 31,2 95,7 30,6 95,6 31,1
o o LO CM
2 meses 95,3 34,6 94,7 37,4 96,0 36,3
o o LO CM
3 meses 94,3 40,6 93,9 43,7 94,1 42,6
5 °C
1 mes 96,2 30,2 96,5 29,1 96,4 29,3
5 °C
2 meses 96,3 29,3 96,4 29,0 96,4 29,1
5 °C
3 meses 95,7 29,4 95,8 29,6 95,8 29,6
Tal como se muestra en esta tabla, la formulación B que contiene mAb1 150 mg/ml, conservada a 5 °C en un vial de vidrio o jeringa, permanece relativamente estable durante al menos 3 meses.
5
10
15
20
25
Ejemplo 8: Estabilidad de las formulaciones de mAbl en jeringas precargadas
Se realizó una serie de experimentos para evaluar la estabilidad de diferentes formulaciones de mAbl en jeringas precargadas. Para estos experimentos se emplearon diversas jeringas con contenido bajo de tungsteno y con contenido normal en tungsteno, con aguja Luer y fijada, en combinación con diferentes tipos de émbolos (revestidos y no revestidos) y capuchones para la punta. Las formulaciones se ensayaron para determinar la estabilidad después de una conservación en jeringas precargadas a 45 °C, 25 °C y 5 °C durante diversos períodos de tiempo (que varían de 14 días a 12 meses, dependiendo de las condiciones probadas).
Se probaron seis formulaciones diferentes de mAb1 para determinar la estabilidad en jeringas precargadas en este ejemplo: (1) formulación A (véase la tabla 9) que contiene mAb1 100 mg/ml; (2) formulación A (véase la tabla 9) que contiene mAb1 25 mg/ml; (3) formulación B (véase la tabla 23) que contiene mAb1 150 mg/ml; (4) formulación B (véase la tabla 23) que contiene mAb1 25 mg/ml; (5) formulación C (véase la tabla 23) que contiene mAb1 175 mg/ml; y (6) formulación C (véase la tabla 23) que contiene mAb1 25 mg/ml. La formulación A no está dentro del ámbito de las reivindicaciones.
La estabilidad se evaluó mediante los siguientes parámetros: (a) análisis visual; (b) turbidez (DE405nm); (c) porcentaje de recuperación mediante RP-HPLC; (d) porcentaje de mAb1 nativo mediante SE-HPLC; (e) porcentaje de mAb1 del pico principal mediante CEX-HPLC; y (f) porcentaje de especies ácidas mediante CEX-HPLC.
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene mAb1 100 mg/ml en dos jeringas diferentes (jeringa N.° 1 y jeringa N.° 2) se muestran en la siguientes Tablas 25 y 26.
Tabla 25: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 1
Jeringa N.° 1, Descripción:
Jeringa:
BD 1 ml larga 29ga x 12 mm Physiolis, bajo contenido de tungsteno
Émbolo:
West FluroTec® 4023/50
Protector:
BD 260
Siliconización:
Pulverizada
Temp
Tiempo Análisis visual Turbidez (DO405 nm) % Recuperación % mAb1 nativo % Pico principal % Especies ácidas
--
Inicio Pasa 0,00 100 96,6 56,9 28,7
4^ en o O
14 días Pasa 0,00 99 95,1 32,7 50,7
4^ en o O
28 días Pasa 0,01 103 92,6 20,9 66,1
4^ en o O
56 días Pasa 0,03 105 88,8 9,9 80,9
o o LO CM
1 mes Pasa 0,00 106 95,6 52,4 32,0
o o LO CM
2 meses Pasa 0,00 107 95,2 48,0 37,0
o o LO CM
3 meses Pasa 0,00 106 94,2 44,8 41,8
o o LO CM
6 meses Pasa 0,01 101 93,7 34,8 53,9
o o LO CM
9 meses Pasa 0,03 98 91,4 26,1 64,6
o o LO CM
12 meses Pasa 0,03 101 89,9 21,3 69,4
en o O
1 mes Pasa 0,00 110 96,4 56,8 29,9
en o O
2 meses Pasa 0,00 108 96,2 55,7 31,1
en o O
3 meses Pasa 0,00 104 96,0 56,3 30,0
en o O
6 meses Pasa 0,00 100 96,5 55,0 31,3
en o O
9 meses Pasa 0,00 98 96,2 56,7 30,3
en o O
12 meses Pasa 0,00 101 95,4 57,3 30,2
Tabla 26: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml en jeringa precargada con aguja
fijada N.° 2
Jeringa N.° 2, Descripción:
Jeringa:
Schott 1 ml larga SN CF 29ga x 12 mm
Émbolo:
West FluroTec® 4023/50
Protector:
Stelmi 4800 w/RNS
Siliconización:
Pulverizada
Temp
Tiempo Análisis visual Turbidez (DO405 nm) % Recuperación % mAb1 nativo % Pico principal % Especies ácidas
--
Inicio Pasa 0,00 100 96,3 57,5 28,0
4^ en o O
14 días Pasa 0,00 100 95,2 33,7 49,6
4^ en o O
28 días Pasa 0,00 103 93,3 22,8 64,7
4^ en o O
56 días Pasa 0,03 107 88,0 9,9 81,1
o o LO CM
1 mes Pasa 0,00 108 95,5 52,5 31,8
o o LO CM
2 meses Pasa 0,00 107 95,2 49,2 35,7
o o LO CM
3 meses No pasa 0,00 106 93,9 43,1 42,0
o o LO CM
6 meses No pasa 0,00 102 92,9 34,4 54,0
o o LO CM
9 meses Pasa 0,02 100 92,3 26,9 63,5
o o LO CM
12 meses Pasa 0,03 103 90,0 20,0 70,2
en o O
1 mes Pasa 0,00 111 96,3 56,7 29,9
en o O
2 meses Pasa 0,00 112 95,6 55,9 31,1
en o O
3 meses Pasa 0,00 106 96,1 57,2 29,4
en o O
6 meses Pasa 0,00 102 96,0 54,9 31,6
en o O
9 meses Pasa 0,00 100 95,9 56,7 30,2
en o O
12 meses Pasa 0,00 102 95,4 56,0 30,7
5 Los resultados de otro experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación C, que contiene mAbl 175 mg/ml en dos jeringas diferentes (jeringa N.° 1 y jeringa N.° 3) se muestran en la Tablas 27 y 28 que aparecen a continuación.
Los resultados de este conjunto de experimentos demuestran que las diferentes formulaciones permanecen 10 relativamente estables en las jeringas precargadas, en especial cuando se conservan a unas temperaturas de 25 °C y menores, durante un mes o más. Además, las diversas formulaciones divulgadas en la presente memoria parecen tener mayor estabilidad cuando están contenidas en jeringas con contenido bajo de tungsteno que contienen émbolos revestidos con fluorocarbono.
15 Tabla 27: Estabilidad de la formulación C que contiene mAb1 175 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 1
Jeringa N.° 1, Descripción:
Jeringa:
BD 1 ml l arga 29ga x 12 mm Physiolis, bajo contenido de tungsteno
Émbolo:
West FluroTec® 4023/50
Protector:
BD 260
Siliconización:
Pulverizada
Temp
Tiempo Análisis visual Turbidez (DO405 nm) %Recuperación %mAb1 nativo %Pico principal %Especies ácidas
--
Inicio Pasa 0,00 100 96,7 59,7 32,4
4^ en 0 O
7 días Pasa 0,01 102 96,1 48,6 39,5
4^ en 0 O
14 días Pasa 0,03 97 95,0 36,9 50,0
4^ en 0 O
28 días Pasa 0,03 98 91,9 24,7 66,0
5
10
15
20
25
30
Temp
Tiempo Análisis visual Turbidez (DO405 nm) %Recuperación %mAb1 nativo %Pico principal %Especies ácidas
4^ en o O
56 días Pasa 0,05 97 91,9 12,3 83,3
o o LO CM
1 mes Pasa 0,02 99 95,4 56,9 33,8
o o LO CM
2 meses Pasa 0,00 100 95,0 51,1 39,8
en o O
1 mes Pasa 0,00 98 96,1 59,5 32,7
en o O
2 meses Pasa 0,00 101 96,4 56,3 37,1
Tabla 28: Estabilidad de la formulación C que contiene mAbl 175 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 3
Jeringa N.° 3, Descripción:
Jeringa:
BD 1 ml larga 29ga x 12 mm Physiolis, bajo contenido de tungsteno
Émbolo:
West FluroTec® 4023/50
Protector:
BD 260
Siliconización:
N/A
Temp
Tiempo Análisis visual Turbidez (DO405 nm) % Recuperación % mAb1 nativo % Pico principal % Especies ácidas
--
Inicio Pasa 0,00 100 96,4 58,2 33,6
4^ en o O
7 días Pasa 0,00 101 95,7 45,4 40,4
4^ en o O
14 días Pasa 0,01 101 94,8 37,5 48,8
4^ en o O
28 días Pasa 0,04 96 94,0 29,4 59,4
4^ en o O
56 días Pasa 0,06 99 85,9 7,8 87,0
o o LO CM
1 mes N/D N/D N/D N/D N/D N/D
en o O
1 mes Pasa 0,00 100 96,4 56,7 34,0
en o O
2 meses Pasa 0,00 101 96,2 54,7 34,0
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Dix, Daniel Walsh, Scott Graham, Kenneth Kamen, Douglas
<120> Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R)
<130> 6013A
<140> A asignar <141>
<150> US 61/293.227 <151>
<160> 74
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
<210> 1 <211> 379 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
5
10
15
20
25
30
35
<223> Sintética
<400> 1
gaagtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcggactctg
ctgcaaatga
ggcagcagct
acggtcaccg
tggtggagtc
cctctggatt
gcctggagtg
tgaagggccg
acagtctgag
ggttaccgtt
tctcgtcag
tgggggaaac
catctttgat
ggtctcaggt
attcaccatc
agctgaggac
cgtctactac
ttggtacagc
gattatgcca
attagttgga
tccagagaca
acggccttgt
tacggtatgg
ctggcaggtc
tgcactgggt
atagtggtag
acgccaagaa
attactgtgc
acgtctgggg
cctgagactc 60 ccggcaagct 120 cataggctat 180 ctccctgtat 240 aaaagatgga 300 ccaagggacc 360 379
<210>2 <211> 126 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400>2
Glu
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Val Gln Pro Gly Arg
1
5 10 15
Ser
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe lie Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser
Gly lie Ser Trp Asn Ser Gly Ser lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65
70 75 80
Leu
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90

Ala Lys Asp Gly Gly Ser Ser Trp Leu Pro Phe Val Tyr 100 105

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125
95
Tyr Tyr Gly 110 Ser
<210>3 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial
24
<210>4 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400>4
Gly Phe lie Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5
<220>
<223> Sintética <400>3
ggattcatct ttgatgatta tgcc
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210>5 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
24
<210>6 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400>5
attagttgga atagtggtag cata
<400>6
lie Ser Trp Asn Ser Gly Ser lie 1 5
<210>7 <211> 57 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400>7
gcaaaagatg gaggcagcag ctggttaccg ttcgtctact actacggtat ggacgtc 57
<210>8 <211> 19 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400>8
Ala Lys Asp Gly Gly Ser Ser Trp Leu Pro Phe Val Tyr Tyr Tyr Gly 15 10 15
Met Asp Val
<210>9 <211>325 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400>9
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctctcctgca gggccagtca gagtattagc ggccaggctc ccaggctcct catctatggt aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag caggggacca agctggagat caaac
ctgtctgtgt ctcccgggga aagagccacc 60 agcaactttg cctggtacca gcagaaacct 120 gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 tatagtagct ggcctccgta cacttttggc 300
325
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<210> 10 <211>108 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 10

Glu lie Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 15 10

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 20 25

Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 35 40

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly lie Pro 50 55

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie 65 70 75

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 85 90

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu lie 100 105
Ser Val Ser Pro Gly 15
Ser lie Ser Ser Asn 30
Pro Arg Leu Leu lie 45
Ala Arg Phe Ser Gly 60
Ser Ser Leu Gln Ser 80
Ser Ser Trp Pro Pro 95
Lys
<210> 11 <211> 18 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
18
<210> 12 <211>6 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 11
cagagtatta gcagcaac
<400> 12
Gln Ser lie Ser Ser Asn 1 5
<210> 13 <211>9 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<22 3> Sintética
<400> 13
ggtgcatcc 9
<210> 14 <211>3 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<220>
<223> Sintética
<400> 14 Gly Ala Ser 1
<210> 15 <211> 30 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 15
cagcagtata gtagctggcc tccgtacact 30
<210> 16 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 16
Gln Gln Tyr Ser Ser Trp Pro Pro Tyr Thr 15 10
<210> 17 <211>349 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400> 17
gaagtgcagc
tcctgtgcag
ccagggaagg
gcggactctg
ctgcaaatga
gattcttttg
tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 cctctagatt tacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag aataggttat 180 tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccgagaa ctccctcttt 240 acggtctgag agcagaggac acggccttgt attactgtgc aaaaggccga 300 atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcag 349
<210> 18 <211> 116 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
5
10
15
20
25
30
35
40
45

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 15 10

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp 20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45

Ser Gly lie Ser Trp Asn Ser Gly Arg lie Gly Tyr Ala Asp 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser 65 70 75

Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr 85 90

Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp lie Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110
Thr Val Ser Ser 115
Gly Arg 15
Asp Tyr
Trp Val
Ser Val
Leu Phe 80
Tyr Cys 95
Met Val
<210> 19 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 19
agatttacct ttgatgatta tgcc 24
<210> 20 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 20
Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5
<210> 21 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 21
attagttgga atagtggtag aata 24
<210> 22 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 22
lie Ser Trp Asn Ser Gly Arg lie 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
<210> 23 <211> 27 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
27
<400> 23
gcaaaaggcc gagattcttt tgatatc
<210> 24 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética <400> 24
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp lie 1 5
<210> 25 <211>322 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400> 25 gacatccaga atcacttgtc gggaaagccc aggttcagcg gaagattttg gggaccaagc
tgacccagtc
gggcgagtca
ctaagctcct
gcagtggatc
caagttatta
tggagatcaa
tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gatctatggt gcatccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtacac ttttggccag 300 ac 322
<210> 26 <211> 107 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética <400> 26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Asp
lie Gln Met
1
Asp
Arg Val Thr 20
Leu
Ala Trp 35 Tyr
Tyr
Gly 50 Ala Ser
Ser
Gly Ser Gly
65
Glu
Asp Phe Ala
Thr
Phe Gly Gln 100

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15

lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp 25 30

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 40 45

Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 70 75 80

Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95
Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 105
<210> 27 <211> 18 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
18
<210> 28 <211>6 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 27
cagggtatta gcagctgg
<400> 28
Gln Gly lie Ser Ser Trp 1 5
<210> 29 <211>9 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 29
ggtgcatcc 9
<210> 30 <211>3 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 30 Gly Ala Ser 1
<210> 31 <211> 27
5
10
15
20
25
30
35
40
<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 31
caacaggcta acagtttccc gtacact 27
<210> 32 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 32
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5
<210> 33 <211>349 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 33

gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgccc tgcactgggt ccggcaagct 120

ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt gttagttgga atggtggtag aataggctat 180

gcggactctg tgaaaggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctcttt 240

ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggccttgt attattgtgc aaaaggccgg 300

gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca ttggtcaccg tctcttcag 349
<210> 34 <211> 116 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Glu 1
Val Gln Leu Val 5 Glu
Ser
Leu Arg Leu 20 Ser Cys
Ala
Leu His 35 Trp Val Arg
Ser
Gly 50 Val Ser Trp Asn
Lys 65
Gly Arg Phe Thr lie 70
Leu
Gln Met Asn Ser 85
Leu
Ala Thr
Lys Val Gly Ser 115 Arg 100 Ser Asp Ala

Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 10 15

Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 25 30

Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45

Gly Gly Arg lie Gly Tyr Ala Asp Ser Val 55 60

Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 75 80

Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 90 95

Phe Asp lie Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 105 110
<210> 35 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 35
ggattcacct ttgatgatta tgcc
24
<210> 36 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 36
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5
<210> 37 <211> 24 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 37
gttagttgga atggtggtag aata
24
<210> 38 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 38
Val Ser Trp Asn Gly Gly Arg lie 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
<210> 39 <211> 27 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
27
<400> 39
gcaaaaggcc gggatgcttt tgatatc
<210> 40 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 40
Ala Lys Gly Arg Asp Ala Phe Asp lie 1 5
<210> 41 <211>322 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400> 41
gacatccaga
atcacttgtc
gggaaagccc
aggttcagcg
gaagattttg
gggaccaagc

tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120

ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

caacttacta ttgtcaacat gcttacagtt tcccgtacac ttttggccag 300

tggagatcaa ac 322
<210> 42 <211> 107 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400> 42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Asp
lie Gln Met
1
Asp
Arg Val Thr 20
Leu
Ala Trp 35 Tyr
Tyr
Ala 50 Ala Ser
Ser
Gly Ser Gly
65
Glu
Asp Phe Ala
Thr
Phe Gly Gln 100

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15

lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp 25 30

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 40 45

Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ala Tyr Ser Phe Pro Tyr 85 90 95
Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 105
<210> 43 <211> 18 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 43
cagggtatta gcagctgg
<210> 44 <211>6 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 44
Gln Gly lie Ser Ser Trp 1 5
<210> 45 <211>9 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
18
<400> 45
gctgcatcc 9
<210> 46 <211>3 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 46
Ala Ala Ser 1
5
10
15
20
25
30
35
40
<210> 47 <211> 27 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 47
caacatgctt acagtttccc gtacact 27
<210> 48 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 48
Gln His Ala Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5
<210> 49 <211> 361 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 49
caggtgcagc tggtgcagtc tcctgcaagg cttctggata actggacaag ggcttgagtg acacagaacc tccagggcag atggaactga gcagcctgag agtagccact actacggttt a
tggggctgag gtgaaagagc caccttcacc tcttatgata gatgggatgg atgaacccaa agtcaccttg accaggaaca ctctgaggac acggccgttt ggacgtctgg ggccaaggga
ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcatctgggt gcgacaggcc 120 acagtggtaa cacaggctat 180 cctccataac tacagtctac 240 attactgtgc gcgagactac 300 ccacggtcac cgtctcctca 360
361
<210> 50 <211> 120 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 50
Gln 1
Val Gln Leu Val 5 Gln Ser Gly
Ser
Val Lys Val 20 Ser Cys Lys Ala
Asp
lie lie 35 Trp Val Arg Gln Ala 40
Gly
Trp 50 Met Asn Pro Asn Ser 55
Gly
Ala
Glu 10 Val Lys Glu Pro Gly 15
Ala
Ser 25
Gly Tyr Thr Phe Thr 30 Ser Tyr
Thr
Gly Gln Gly Leu 45 Glu Trp Met
Asn
Thr Gly Tyr Thr Gln Asn Leu
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Gln 65
Gly Arg Val Thr Leu 70
Met
Glu Leu Ser Ser 85 Leu
Ala
Arg Asp Tyr 100 Ser Ser
Gly
Thr Thr 115 Val Thr Val

Thr Arg Asn Thr Ser lie Thr Thr Val Tvr 75 80

Ser Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95

His Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln 105 110
Ser Ser 120
<210> 51 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
24
<210> 52 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 51
ggatacacct tcacctctta tgat
<400> 52
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp 1 5
<210> 53 <211> 24 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 53
atgaacccaa acagtggtaa caca 24
<210> 54 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 54
Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr 1 5
<210> 55 <211> 39 <212>ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
5
10
15
20
25
30
35
40
39
<210> 56 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 55
gcgcgagact acagtagcca ctactacggt ttggacgtc
<400> 56
Ala Arg Asp Tyr Ser Ser His Tyr Tyr Gly Leu Asp Val 15 10
<210> 57 <211>322 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400> 57 gacatccagt atcacttgct gggaaagccc aggttcagcg gaggattttg gggaccaagg

tgacccagtc tccatccttc ctgtctacat ctataggaga cagagtcacc 60

gggccagtca ggacattagc aattatttag cctggtatca gcaaaaacca 120

ctaagctcct gatctttgtt gcatccactt tgcagagtgg ggtcccatca 180

gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagtag cctgcagcct 240

caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgctcac tttcggcgga 300

tggaaatcaa ac 322
<210> 58 <211> 107 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
<400> 58
Asp 1
lie Gln Leu Thr 5 Gln Ser Pro
Asp
Arg Val Thr 20 lie Thr Cys Trp
Leu
Ala Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40
Phe
Val 50 Ala Ser Thr Leu Gln 55 Ser
Ser 65
Gly Ser Gly Thr Glu 70 Phe Thr
Glu
Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys
Thr
Phe Gly Gly 100 Gly Thr Lys Val
<210> 59 <211> 18 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
Ser
Phe Leu Ser Thr Ser lie Gly
10 15
Ala
Ser Gln Asp lie Ser Asn Tyr
25
30
Gly
Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie
45
Gly
Val Pro Ser Arg Phe Ser
Gly
60
Leu
Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln
Gln
Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
90 95
Glu
lie Lys
105
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<400> 59
caggacatta gcaattat
<210> 60 <211>6 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 60
Gln Asp lie Ser Asn Tyr 1 5
<210> 61 <211>9 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 61 gttgcatcc
<210> 62 <211>3 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética
<400> 62 Val Ala Ser 1
<210> 63 <211> 30 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 63
caacagttta atagttaccc gctcactttc
<210> 64 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <400> 64
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe 15 10
<210> 65 <211>8 <212> PRT
18
9
30
<213> Secuencia artificial
T- 00
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OH 0 OH 0 OH 0 OH 0 OH 0 OH 0 OH 0 OH 0 (0 1— 3 O '0 +-* OH 0 OH 0
< 0 < 0 < 0 < 0 < 0 < 0 < 0 < 0 LO (0 CO CL 0 c < 0 < 0
> zz. x: > CM x: > CO x: > x: > LO x: > CO x: > h- x: > 00 x: CO X CO 00 CL c0 CO > ZZ- x: > CM x:
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
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A
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A
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A
A
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A
A
A
A
A
A
A
A
O
■y— CM CO O -- CM CO O -- CM CO O -- CM CO O -- CM CO O -- CM CO O -- CM CO O -- CM CO O O CM CO O CO O -- CM CO O -- CM CO
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
O (ti I—1 — — — —
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
"3- X
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
LO
O
CM
lO O
CM CO
LO
CO
O LO
^ "3-
O LO
LO LO
O LO
CO CO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
<220>
<221> VARIANTE <222> (3)...(3)
<223> Xaa = Thr o Pro
<220>
<221> VARIANTE <222> (4)...(4)
<223> Xaa = Asn
<220>
<221> VARIANTE <222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser o Gly
<220>
<221> VARIANTE <222> (6)...(6)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANTE <222> (7)...(7)
<223> Xaa = Ser, Arg o Asn
<220>
<221> VARIANTE <222> (8)...(8)
<223> Xaa = Ile o Thr
<400> 66
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 67 <211> 19 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintético <220>
<221> VARIANTE <222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ala
<220>
<221> VARIANTE <222> (2)...(2)
<223> Xaa = Lys o Arg
<220>
<221> VARIANTE <222> (3)...(3)
<223> Xaa = Asp o Gly
<220>
<221> VARIANTE <222> (4)...(4)
<223> Xaa = Gly, Arg o Tyr
<220>
<221> VARIANTE <222> (5)...(5)
<223> Xaa = Gly, Asp o Ser
0
(/)
X
O
0
Q_
co
0
CO
LU O LU u_ LU ■'«Js LU LU
H 0 H 0 H Cl H 3 0 I- O O
Z ^ CO Z _N CO Z ___ Z ^-V_l Z CL
< (O II < ^ II < II < 2- ii < ' f II
OH (D OH 0 OH 0 OH : 0 OH A 0
< 0 < 0 < 0 < < O 0
> CD X > h- X > CO X > 2-X > 33- X
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A A
A
A
A
A
O
■y— CM CO O ■y--- CM CO O --- CM CO O --- CM CO O ■y— CM CO
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM CM
CM
CM
CM
CM
V
V
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V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V V
V
V
V
V
LO
O O O
CM CM CO
<220>
<221 > VARIANTE <222> (11)...(11)
<223> Xaa = Phe, Leu o ausente
<220>
<221 > VARIANTE <222> (12)...(12)
<223> Xaa = Val, Asp o ausente
O)
co
0
<4/ CO 0 0 0 0
3 0 +-* c 0 +-* c 0 "c 0 0
O co CO (/) (/)
3 3 3 3
"a5 0 0 0 0
LU > LU O LU O LU O LU O
H Z CO I— H Z >, I— I- Z LO >, H H Z CD >» O H Z h- *0
< T' ii < T" II < ' f II < T' ii < ' r II
OH (0 OH A 0 OH -—A 0 OH -—A 0 OH -—A 0
< CO 0 < "3- 0 < IO 0 < CD 0 < h- 0
> x > 33, X > 33- X > 33- X > 33- X
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
O
CM CO O ■y-- CM CO O ■y-- CM CO O -- CM CO O T-- CM CO
O
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
CM
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
O
LO O LO
O
LO LO CD
<221 > VARIANTE <222> (18)...(18)
<223> Xaa = Asp o ausente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> VARIANTE <222> (19)...(19)
<223> Xaa = Val o ausente
<400> 67
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15
Xaa Xaa Xaa
<210> 68 <211>6 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintética <220>
<221> VARIANTE <222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANTE <222> (2)...(2)
<223> Xaa = Ser, Gly o Asp
<220>
<221> VARIANTE <222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ile
<220>
<221> VARIANTE <222> (4)...(4)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANTE <222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser o Asn
<220>
<221> VARIANTE <222> (6)...(6)
<223> Xaa = Asn, Trp o Tyr
<400> 68
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 69 <211>3 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintético <220>
<221> VARIANTE <222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gly, Ala o Val
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
<220>
<221> VARIANTE <222> (2)...(2)
<223> Xaa = Ala
<220>
<221> VARIANTE <222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ser
<400> 69 Xaa Xaa Xaa 1
<210> 70 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintético <220>
<221> VARIANTE <222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANTE <222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gln o His
<220>
<221> VARIANTE <222> (3)...(3)
<223> Xaa = Tyr, Ala o Phe
<220>
<221> VARIANTE <222> (4)...(4)
<223> Xaa = Ser, Asn o Tyr
<220>
<221> VARIANTE <222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANTE <222> (6)...(6)
<223> Xaa = Trp, Phe o Tyr
<220>
<221> VARIANTE <222> (7)...(7)
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANTE <222> (8)...(8)
<223> Xaa = Pro, Tyr o Leu
<220>
<221> VARIANTE <222> (9)...(9)
<223> Xaa = Tyr o Thr <220>
<221> VARIANTE 5 <222> (10)...(10)
<223> Xaa = Thr o ausente
<400> 70
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10
10
<210> 71 <211> 330 <212> PRT
<213> Secuencia artificial 15
<220>
<223> Sintética <400> 71
Ala 1
Ser Thr Lys Gly 5 Pro Ser Val
Ser
Thr Ser Gly 20 Gly Thr Ala Ala
Phe
Pro Glu 35 Pro Val Thr Val Ser 40
Gly
Val 50 His Thr Phe Pro Ala 55 Val
Leu 65
Ser Ser Val Val Thr 70 Val Pro
Tyr
lie Cys Asn Val 85 Asn His Lys
Lys
Val Glu Pro 100 Lys Ser Cys Asp
Pro
Ala Pro 115 Glu Leu Leu Gly Gly 120
Lys
Pro 130 Lys Asp Thr Leu Met 135 lie
Val 145
Val Val Asp Val Ser 150 His Glu
Tyr
Val Asp Gly Val 165 Glu Val His
Glu
Gln Tyr Asn 180 Ser Thr Tyr Arg
His
Gln Asp 195 Trp Leu Asn Gly Lys 200
Lys
Ala 210 Leu Pro Ala Pro lie 215 Glu
Gln 225
Pro Arg Glu Pro Gln 230 Val Tyr
Leu
Thr Lys Asn Gln 245 Val Ser
Leu
Pro
Ser Asp lie 260 Ala Val Glu Trp
Asn
Tyr Lys 275 Thr Thr Pro Pro Val 280
Leu
Tyr 290 Ser Lys Leu Thr Val 295 Asp
Val 305
Phe Ser Cys Ser Val 310 Met His
Gln
Lys Ser Leu Ser 325 Leu Ser Pro
<210> 72 <211>327 5 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintética
10
Phe
Pro 10 Leu Ala Pro Ser Ser 15 Lys
Leu 25
Gly Cys Leu Val Lys 30 Asp Tyr
Trp
Asn Ser Gly Ala 45 Leu Thr Ser
Leu
Gln Ser Ser 60 Gly Leu Tyr Ser
Ser
Ser
Ser 75 Leu Gly Thr Gln Thr 80
Pro
Ser 90 Asn Thr Lys Val Asp 95 Lys
Lys 105
Thr His Thr Cys Pro 110 Pro Cys
Pro
Ser Val Phe Leu 125 Phe
Pro
Pro
Ser
Arg Thr Pro 140 Glu Val Thr Cys
Asp
Pro Glu 155 Val Lys Phe Asn Trp 160
Asn
Ala 170 Lys Thr Lys Pro Arg 175 Glu
Val 185
Val Ser Val Leu Thr 190 Val Leu
Glu
Tyr Lys Cys Lys 205 Val Ser Asn
Lys
Thr lie Ser 220 Lys Ala Lys Gly
Thr
Leu Pro 235 Pro Ser Arg Asp Glu 240
Thr
Cys 250 Leu Val Lys Gly Phe 255 Tyr
Glu 265
Ser Asn Gly Gln Pro 270 Glu Asn
Leu
Asp Ser Asp Gly 285 Ser Phe Phe
Lys
Ser Arg Trp 300 Gln Gln Gly Asn
Glu Gly
Ala Lys 330 Leu 315 His Asn His Tyr Thr 320
5
10
Ala 1
Ser Thr Lys Gly 5 Pro Ser Val Phe Pro 10 Leu Ala Pro Cys Ser 15 Arg
Ser
Thr Ser Glu 20 Ser Thr Ala Ala Leu 25 Gly Cys Leu Val Lys 30 Asp Tyr
Phe
Pro Glu 35 Pro Val Thr Val Ser 40 Trp Asn Ser Gly Ala 45 Leu Thr Ser
Gly
Val 50 His Thr Phe Pro Ala 55 Val Leu Gln Ser Ser 60 Gly Leu Tyr Ser
Leu 65
Ser Ser Val Val Thr 70
Tyr
Thr Cys Asn Val 85 Asp
Arg
Val Glu Ser 100 Lys Tyr
Glu
Phe Leu 115 Gly Gly Pro
Asp
Thr 130 Leu Met lie Ser
Asp 145
Val Ser Gln Glu Asp 150
Gly
Val Glu Val His 165 Asn
Asn
Ser Thr Tyr 180 Arg Val
Trp
Leu Asn 195 Gly Lys Glu
Pro
Ser 210 Ser lie Glu Lys
Glu 225
Pro Gln Val Tyr Thr 230
Asn
Gln Val Ser Leu 245 Thr
lie
Ala Val Glu 260 Trp Glu
Thr
Thr
Pro 275 Pro Val Leu
Arg
Leu 290 Thr Val Asp Lys
Cys 305
Ser Val Met His Glu 310
Leu
Ser Leu Ser Leu 325 Gly

75 80

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 90 95

Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 105 110

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 120 125

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 135 140

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 155 160

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 170 175

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 185 190

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 200 205

Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 215 220

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 235 240

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 250 255

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 265 270

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 280 285

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 295 300

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 315 320
<210> 73 <211>327 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintético
imagen1
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130
135
140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145
150
155
160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165
170
175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180
185
190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195
200
205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210
215
220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225
230
235
240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245
250
255
lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260
265
270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275
280
285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290
295
300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305
310
315
320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 74 <211> 358 <212> PRT <213> Homo sapiens
5

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulación farmacéutica que comprende:
    (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en el que el anticuerpo está en una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml y comprende una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26;
    (ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM;
    (iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM;
    (iv) sacarosa en una cantidad de 5 % a 10 % p/v; y
    (v) polisorbato 20 en una cantidad de 0,1 % a 0,2 % p/v.
  2. 2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la formulación tiene un pH de aproximadamente 6.
  3. 3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que al menos el 90 % de la forma nativa de dicho anticuerpo se recupera después de nueve meses de conservación a 5 °C, según se determina mediante cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC).
  4. 4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que al menos el 95 % de la forma nativa de dicho anticuerpo se recupera después de nueve meses de conservación a 5 °C, según se determina por cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC).
  5. 5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que al menos el 96 % de la forma nativa de dicho anticuerpo se recupera después de nueve meses de conservación a 5 °C, según se determina mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC).
  6. 6. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que está contenida en un vial de vidrio.
  7. 7. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que está contenida en una jeringa.
  8. 8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicha jeringa comprende un émbolo revestido de fluorocarbono o dicha jeringa es una jeringa con bajo contenido de tungsteno.
  9. 9. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que está contenida en un microinfusor.
  10. 10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:
    (i) de 25 a 200 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de la interleucina 6 humana (hIL-6R), en el que el anticuerpo comprende una región variable de la cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de la cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26;
    (ii) aproximadamente histidina 25 mM;
    (iii) aproximadamente sacarosa 5 % p/v y
    (iv) aproximadamente polisorbato 20 0,2 % p/v; y
    (v) aproximadamente arginina 50 mM.
  11. 11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende (i) aproximadamente 175 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de la interleucina 6 humana (hIL-6R), en el que dicho anticuerpo comprende un par de secuencias de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada y de la cadena ligera (HCVR/LCVR) de SEQ ID NOs: 18/26;
    (ii) aproximadamente histidina 25 mM;
    (iii) aproximadamente sacarosa 5 %;
    (iv) aproximadamente polisorbato 20 0,2 % y
    (v) aproximadamente arginina 50 mM.
  12. 12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la formulación está contenida en una jeringa precargada con aguja fijada.
    imagen1
    Tiempo (meses)
    Figura 1
    -fc.
    CD
    O
    —I
    Q.
    imagen2
    tí)
    ni
    2
    ’o
    'TO
    tí)
    ®
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    O.
    tí)
    a>
    a>
    ■D
    5?
    imagen3
    Tiempo (meses)
    Figura 2
    en
    o
    O
    o
    o
    ü
    £ I
    <
    E
    0)
    •a
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    U)
    c
    O
    O
    <1>
    •o
    94
    93
    92
    91
    ♦ Formulación 1 Formulación 2 ~A— Formulación 3 -B— Formulación 4 X - Formulación 5 Formulación 6 —!— Formulación 7 O- Formulación 8
    -------L---------1
    90
    6 8 10 12 14
    Tiempo (meses)
    Figura 3
    imagen5
    84
    —Formulación 1
    Formulación 2
    -A- Formulación 3
    -B- Formulación 4
    -as- Formulación 5
    Formulación 6
    —1- Formulación 7
    ....
    Formulación 8
    0
    2
    4
    10
    12
    14
    6
    Tiempo (meses)
    Figura 4
ES11703294.6T 2010-01-08 2011-01-07 Forrmulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R) Active ES2688070T3 (es)

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US986223 1992-12-07
US29322710P 2010-01-08 2010-01-08
US293227P 2010-01-08
US12/986,223 US9173880B2 (en) 2010-01-08 2011-01-07 Stabilized formulations containing anti-interleukin-6 receptor (IL-6R) antibodies
PCT/US2011/020457 WO2011085158A2 (en) 2010-01-08 2011-01-07 Stabilized formulations containing anti-interleukin-6 receptor (il-6r) antibodies

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ES2688070T3 true ES2688070T3 (es) 2018-10-30

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