RU2554779C2 - Стабилизированные составы, содержащие антитела к рецептору интерлейкина 6 (il-6r) - Google Patents

Стабилизированные составы, содержащие антитела к рецептору интерлейкина 6 (il-6r) Download PDF

Info

Publication number
RU2554779C2
RU2554779C2 RU2012133970/15A RU2012133970A RU2554779C2 RU 2554779 C2 RU2554779 C2 RU 2554779C2 RU 2012133970/15 A RU2012133970/15 A RU 2012133970/15A RU 2012133970 A RU2012133970 A RU 2012133970A RU 2554779 C2 RU2554779 C2 RU 2554779C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
approximately
mab1
pharmaceutical composition
antibody
months
Prior art date
Application number
RU2012133970/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012133970A (ru
Inventor
Дэниел Б. Дикс
Кеннет С. ГРЭХЕМ
Дуглас Э. КЕЙМЕН
Скотт М. УОЛШ
Original Assignee
Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44258720&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2554779(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ридженерон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2012133970A publication Critical patent/RU2012133970A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2554779C2 publication Critical patent/RU2554779C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A61J1/065—Rigid ampoules, e.g. glass ampoules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтических стабильных составов, содержащих антитело человека, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R), где указанное антитело человека, содержится в концентрации от 5 до 200 мг/мл и включает вариабельную область тяжелой цепи с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:18 и вариабельную область легкой цепи с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:26, гистидин, аргинин, сахарозу, полисорбат. Группа изобретений обеспечивает значительную степень стабильности антитела после хранения в течение нескольких месяцев. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 пр., 28 табл., 4 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области составов терапевтических антител. Более конкретно, настоящее изобретение относится к области фармацевтических составов, содержащих антитело человека, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
Одновременно с настоящим описанием подан текстовой файл со списком последовательностей соответствующий стандарту WIPO ST.25 (1998). Содержание текстового файла включено в настоящий документ в качестве ссылки. Содержащий список последовательностей текстовой файл, называемый "IL6RAbFormulationSeqList", создан 7 января 2010 года и содержит 37387 байт.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Терапевтические макромолекулы (например, антитела) необходимо формулировать таким способом, который не только делает молекулы подходящими для введения пациенту, но также поддерживает их стабильность при хранении. Например, если раствор сформулирован не надлежащим образом, терапевтические антитела в жидком растворе подвержены разрушению, агрегации и/или нежелательным химическим модификациям. Стабильность антитела в жидком составе зависит не только от характера эксципиентов, используемых в составе, но также от количества и отношения эксципиентов друг относительно друга. Кроме того, помимо стабильности, при получении жидкого состава антитела в расчет необходимо принимать другие факторы. Примеры таких дополнительных факторов включают вязкость раствора и концентрацию антитела, которую можно обеспечить при данном составе. Таким образом, при формулировании терапевтического антитела, для получения состава, который остается стабильным, содержит достаточную концентрацию антитела и обладает подходящей вязкостью, а также другими свойствами, обеспечивающими удобное введение состава пациентам, необходимо прилагать большие усилия.
Антитела к рецептору интерлейкина 6 человека (hIL-6R) представляют собой один из примеров терапевтически значимой макромолекулы, которой необходим подходящий состав. Антитела к hIL-6R клинически пригодны для лечения и/или предотвращения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и другие состояния. Иллюстративные антитела к IL-6R в числе других описаны в US 7582298; 6410691; 5817790; 5795695 и 6670373. Особенно важным антителом к hIL-6R с большим терапевтическим потенциалом является антитело, обозначенное в US 7582298 как VQ8F11-21 (также обозначаемое в настоящем документе как "mAb1").
Хотя антитела к hIL-6R известны, в данной области остается необходимость в новых фармацевтических составах, содержащих антитела к hIL-6R, которые в достаточной степени стабильны, а также подходят для введения пациентам.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение удовлетворяет указанную выше необходимость, предоставляя фармацевтические составы, содержащие антитело человека, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R). Составы по изобретению в дополнение к антителу к hIL-6R могут содержать эксципиенты. Например, в определенных вариантах осуществления состав может содержать (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R; (ii) по меньшей мере одну аминокислоту; и (iii) по меньшей мере один углевод. Аминокислота может представлять собой, например, гистидин и/или аргинин. Углевод может представлять собой сахар, такой как, например, сахароза, глюкоза, маннит, лактоза или трегалоза.
По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения состав дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество. Неионное поверхностно-активное вещество может представлять собой, например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиэтиленгликоль и т.д.
Антитело, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, может представлять собой любое антитело, специфически связывающееся с hIL-6R. Иллюстративные антитела, которые могут содержаться в составах по изобретению, представляют собой антитела, содержащие вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) и вариабельную область легкой цепи (LCVR), где HCVR содержит определяющую комплементарность область тяжелой цепи (HCDR) 1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:20, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:22 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:24; и где LCVR содержит определяющую комплементарность область легкой цепи (LCDR) 1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:28, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:30 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:32. В определенных вариантах осуществления антитела, содержащиеся в составах по настоящему изобретению, представляют собой антитела, содержащие HCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:18 и LCVR с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:26.
Составы антител по настоящему изобретению могут содержаться в любом подходящем контейнере, пригодном для хранения фармацевтических составов. Примеры таких подходящих контейнеров включают, например, стеклянные или пластиковые флаконы, шприцы и картриджи. Контейнер может быть прозрачным или светонепроницаемым (например, желтого цвета).
По определенным аспектам настоящего изобретения фармацевтические составы остаются относительно стабильными после хранения в течение нескольких суток, месяцев или лет при определенной температуре. Например, в определенных иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения сохраняется высокое процентное содержание антитела (например, 90%, 95%, 96% или более) в его нативной форме после хранения по меньшей мере в течение 3, 6, 9 или более месяцев. Процентное содержание нативной формы антитела можно измерять, например, посредством ЭВЭЖХ или любым другим известным в данной области способом. Температура хранения, при которой поддерживается стабильность антитела, может составлять, например, -80°C, -40°C, -20°C, 0°C, 5°C, 25°C, 45°C или более.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными при рассмотрении следующего далее подробного описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
На фиг.1 представлено процентное содержание нативного mAb1, остающееся после различных периодов времени хранения при -20°C (закрашенные треугольники), -30°C (закрашенные квадраты) и -80°C (закрашенные ромбы) по измерениям посредством ЭВЭЖХ.
На фиг.2 представлено процентное содержание кислых молекул mAb1, после различных периодов времени хранения при -20°C (закрашенные треугольники), -30°C (закрашенные квадраты) и -80°C (закрашенные ромбы) по измерениям посредством КОВЭЖХ.
На фиг.3 представлено процентное содержание нативного mAb1, остающееся в различных составах с минимальным количеством эксципиентов после различных периодов времени хранения при -30°C по измерениям посредством ЭВЭЖХ. Закрашенные ромбы представляют состав 1 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные квадраты представляют состав 2 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 10 мМ гистидин); закрашенные треугольники представляют состав 3 (80 мг/мл mAb, 1% сахароза, 10 мМ гистидин); незакрашенные квадраты представляют состав 4 (80 мг/мл mAb1, 2% сахароза, 10 мМ гистидин); звездочки представляют состав 5 (80 мг/мл mAb1, 4% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные окружности представляют состав 6 (80 мг/мл mAb1, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); кресты представляют состав 7 (80 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин); и незакрашенные окружности представляют состав 8 (65 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин). Все составы приведены в таблице 6 (см. пример 2, ниже).
На фиг.4 представлено процентное содержание нативного mAb1, остающееся в различных составах с минимальным количеством эксципиентов после различных периодов времени хранения при -20°C по измерениям посредством ЭВЭЖХ. Закрашенные ромбы представляют состав 1 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные квадраты представляют состав 2 (80 мг/мл mAb1, 0,13% полисорбат 20, 10 мМ гистидин); закрашенные треугольники представляют состав 3 (80 мг/мл mAb, 1% сахароза, 10 мМ гистидин); незакрашенные квадраты представляют состав 4 (80 мг/мл mAb1, 2% сахароза, 10 мМ гистидин); звездочки представляют состав 5 (80 мг/мл mAb1, 4% сахароза, 10 мМ гистидин); закрашенные окружности представляют состав 6 (80 мг/мл mAb1, 6% сахароза, 10 мМ гистидин); кресты представляют состав 7 (80 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин); и незакрашенные окружности представляют состав 8 (65 мг/мл антитело, 10 мМ гистидин). Все составы приведены в таблице 6 (см. пример 2, ниже).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Перед тем, как будет описано настоящее изобретение, следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными описанными способами и экспериментальными условиями, так как эти способы и условия могут варьировать. Также следует понимать, что используемая в настоящем документе терминология предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения, так как объем настоящего изобретения ограничен только приложенной формулой изобретения.
Если не определено иначе, все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют то же значение, как обычно понимает специалист в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Как применяют в настоящем документе, термин "приблизительно", когда его используют по отношению к конкретному указанному числовому значению, означает, что значение может варьировать от указанного значения не более чем на 1%. Например, как применяют в настоящем документе, выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).
Хотя в практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, сходные со способами и материалами, описываемыми в настоящем документе, или эквивалентные им, в настоящем документе описаны предпочтительные способы и материалы. Все указанные в настоящем документе публикации включены в настоящий документ в качестве ссылки для описания в полном объеме.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Как применяют в настоящем документе, выражение "фармацевтический состав" означает комбинацию по меньшей мере одного активного ингредиента (например, низкомолекулярного соединения, макромолекулы, соединения и т.д., способных проявлять биологическое действие у человека или у не являющегося человеком животного) и по меньшей мере одного неактивного ингредиента, который, при комбинации с активным ингредиентом и/или одним или несколькими дополнительными неактивными ингредиентами, подходит для терапевтического введения человеку или не являющемуся человеком животному. Как применяют в настоящем документе, если конкретно не указано иначе, термин "состав" означает "фармацевтический состав". Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим по меньшей мере один терапевтический полипептид. По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения терапевтический полипептид представляет собой антитело, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R), или его антигенсвязывающий фрагмент. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R; (ii) гистидин; и (iii) углевод. В составы по настоящему изобретению можно включать дополнительные компоненты, такие как, например, по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одна дополнительная аминокислота. Конкретные иллюстративные компоненты и составы, включаемые в настоящее изобретение, подробно описаны ниже.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические составы по настоящему изобретению могут представлять собой текучие составы. Как применяют в настоящем документе, выражение "текучий состав" означает смесь по меньшей мере двух компонентов, которая при температуре приблизительно от 5°C до приблизительно 45°C находится преимущественно в текучем состоянии. Текучие составы в числе других включают жидкие составы. Текучие составы могут обладать низкой, умеренной и высокой вязкостью в зависимости от составляющих их частиц.
АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С hIL-6R
Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающиеся с hIL-6R. Как применяют в настоящем документе, термин "hIL-6R" означает рецептор цитокина человека, специфически связывающийся с интерлейкином 6 (IL-6).
В определенных вариантах осуществления антитело, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, специфически связывается с внеклеточным доменом hIL-6R. Внеклеточный домен hIL-6R представлен аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:74.
Как применяют в настоящем документе термин "антитело" в основном относится к молекулам иммуноглобулинов, содержащим четыре полипептидные цепи, две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, связанные дисульфидными связями, а также к их мультимерам (например, IgM); однако определение термина "антитело также включены молекулы иммуноглобулинов, состоящие только из тяжелых цепей (т.е., с отсутствием легких цепей). Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращаемую в настоящем документе как HCVR или VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращаемую в настоящем документе как LCVR или VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один домен (CL1). Области VH и VL можно дополнительно подразделять на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), чередующиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоят из трех CDR и четырех FR, расположенных от N-конца до C-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
Как применяют в настоящем документе, если конкретно не указано иначе, термин "антитело", следует понимать как охватывающий молекулы целых антител, а также их антигенсвязывающие фрагменты. Как применяют в настоящем документе термины "антигенсвязывающая часть" или "антигенсвязывающий фрагмент" антитела (или просто "часть антитела" или "фрагмент антитела"), относятся к одному или нескольким фрагментам антитела, сохраняющим способность к специфическому связыванию с hIL-6R.
Как применяют в настоящем документе, "выделенное антитело", предназначено для обозначения антитела, которое по существу не содержит других антител с отличной антигенной специфичностью (например, выделенное антитело, которое специфически связывается с hIL-6R по существу не содержит антител, специфически связывающихся с антигенами, отличными от hIL-6R).
Термин "специфически связывается" или т.п., означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент формируют с антигеном комплекс, который относительно стабилен в физиологических условиях. Специфическое связывание можно характеризовать константой диссоциации по меньшей мере приблизительно 1×10-6 M или более. Способы определения специфического связывания двух молекул хорошо известны в данной области и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. Однако выделенное антитело, специфически связывающееся с hIL-6R, может обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, такими как молекулы IL-6R других видов. В контексте настоящего изобретения полиспецифические (например, биспецифические) антитела, связывающиеся с hIL-6R, а также с одним или несколькими дополнительными антигенами считают "специфически связывающимися" с hIL-6R. Кроме того, выделенное антитело по существу может не содержать других клеточного материала и/или химических веществ.
Иллюстративные антитела к hIL-6R, которые можно включать в фармацевтические составы по настоящему изобретению, указаны в US 7582298, описание которого полностью включено в качестве ссылки.
По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющую комплементарность область тяжелой цепи (HCDR) 1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 20, 36 и 52; HCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:6, 22, 38 и 54; и HCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 18, 34 и 50. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат домены HCDR1-HCDR2-HCDR3, соответственно, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO:4-6-8; (ii) SEQ ID NO:20-22-24; (iii) SEQ ID NO:36-38-40; и (iv) SEQ ID NO:52-54-56.
По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат определяющую комплементарность область легкой цепи (LCDR) 1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:12, 28, 44 и 60; LCDR2 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:14, 30, 46 и 62; и LCDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:16, 32, 48 и 64. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат домены LCDR1-LCDR2-LCDR3, соответственно, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO:12-14-16; (ii) SEQ ID NO:28-30-32; (iii) SEQ ID NO:44-46-48; и (iv) SEQ ID NO:60-62-64.
В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат домены HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3, соответственно, выбранные из группы, состоящей из: (i) SEQ ID NO:4-6-8/SEQ ID NO:12-14-16; (ii) SEQ ID NO:20-22-24/SEQ ID NO:28-30-32; (iii) SEQ ID NO:36-38-40/SEQ ID NO:44-46-48; и (iv) SEQ ID NO:52-54-56/SEQ ID NO:60-62-64.
В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 18, 34 и 50. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO:10, 26, 42 и 58. В определенных вариантах осуществления антитело к hIL-6R или его антигенсвязывающий фрагмент содержат пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2/10; 18/26; 34/42 и 50/58.
Неограничивающее иллюстративное антитело, используемое в примерах в настоящем документе, обозначают как "mAb1". Это антитело в US 7582298 также обозначено как VQ8F11-21. mAb1 (VQ8F11-21) содержит пару аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR с SEQ ID NO:18/26 и домены HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3, представленные SEQ ID NO:20-22-24/SEQ ID NO:28-30-32.
Количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению может варьировать в зависимости конкретных желаемых свойств составов, а также конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления фармацевтические составы могут содержать приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл антитела; приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл антитела; приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл антитела; приблизительно от 25 мг/мл до приблизительно 180 мг/мл антитела; приблизительно от 25 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела; или приблизительно от 50 мг/мл до приблизительно 180 мг/мл антитела. Например, составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 1 мг/мл; приблизительно 2 мг/мл; приблизительно 5 мг/мл; приблизительно 10 мг/мл; приблизительно 15 мг/мл; приблизительно 20 мг/мл; приблизительно 25 мг/мл; приблизительно 30 мг/мл; приблизительно 35 мг/мл; приблизительно 40 мг/мл; приблизительно 45 мг/мл; приблизительно 50 мг/мл; приблизительно 55 мг/мл; приблизительно 60 мг/мл; приблизительно 65 мг/мл; приблизительно 70 мг/мл; приблизительно 75 мг/мл; приблизительно 80 мг/мл; приблизительно 85 мг/мл; приблизительно 86 мг/мл; приблизительно 87 мг/мл; приблизительно 88 мг/мл; приблизительно 89 мг/мл; приблизительно 90 мг/мл; приблизительно 95 мг/мл; приблизительно 100 мг/мл; приблизительно 105 мг/мл; приблизительно 110 мг/мл; приблизительно 115 мг/мл; приблизительно 120 мг/мл; приблизительно 125 мг/мл; приблизительно 130 мг/мл; приблизительно 131 мг/мл; приблизительно 132 мг/мл; приблизительно 133 мг/мл; приблизительно 134 мг/мл; приблизительно 135 мг/мл; приблизительно 140 мг/мл; приблизительно 145 мг/мл; приблизительно 150 мг/мл; приблизительно 155 мг/мл; приблизительно 160 мг/мл; приблизительно 165 мг/мл; приблизительно 170 мг/мл; приблизительно 175 мг/мл; приблизительно 180 мг/мл; приблизительно 185 мг/мл; приблизительно 190 мг/мл; приблизительно 195 мг/мл; или приблизительно 200 мг/мл антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, специфически связывающихся с hIL-6R.
ЭКСЦИПИЕНТЫ и pH
Фармацевтические составы по настоящему изобретению содержат один или несколько эксципиентов. Как применяют в настоящем документе, термин "эксципиент" означает любое нетерапевтическое средство, добавляемое в состав для обеспечения желаемой консистенции, вязкости или стабилизирующего действия.
В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав по изобретению содержит по меньшей мере одну аминокислоту. Иллюстративные аминокислоты, пригодные для использования в составах по настоящему изобретению, в числе других включают аргинин и/или гистидин.
Количество аминокислоты, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от конкретных желаемых свойств составов, а также конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления составы могут содержать приблизительно от 1 мМ до приблизительно 200 мМ аминокислоты; приблизительно от 2 мМ до приблизительно 100 мМ аминокислоты; приблизительно от 5 мМ до приблизительно 50 мМ аминокислоты; или приблизительно от 10 мМ до приблизительно 25 мМ аминокислоты. Например, фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 1 мМ; приблизительно 1,5 мМ; приблизительно 2 мМ; приблизительно 2,5 мМ; приблизительно 3 мМ; приблизительно 3,5 мМ; приблизительно 4 мМ; приблизительно 4,5 мМ; приблизительно 5 мМ; приблизительно 5,5 мМ; приблизительно 6 мМ; приблизительно 6,5 мМ; приблизительно 7 мМ; приблизительно 7,5 мМ; приблизительно 8 мМ; приблизительно 8,5 мМ; приблизительно 9 мМ; приблизительно 9,5 мМ; приблизительно 10 мМ; приблизительно 10,5 мМ; приблизительно 11 мМ; приблизительно 11,5 мМ; приблизительно 12 мМ; приблизительно 12,5 мМ; приблизительно 13 мМ; приблизительно 13,5 мМ; приблизительно 14 мМ; приблизительно 14,5 мМ; приблизительно 15 мМ; приблизительно 15,5 мМ; 16 мМ; приблизительно 16,5 мМ; приблизительно 17 мМ; приблизительно 17,5 мМ; приблизительно 18 мМ; приблизительно 18,5 мМ; приблизительно 19 мМ; приблизительно 19,5 мМ; приблизительно 20 мМ; приблизительно 20,5 мМ; приблизительно 21 мМ; приблизительно 21,5 мМ; приблизительно 22 мМ; приблизительно 22,5 мМ; приблизительно 23 мМ; приблизительно 23,5 мМ; приблизительно 24 мМ; приблизительно 24,5 мМ; приблизительно 25 мМ; приблизительно 25,5 мМ; приблизительно 26 мМ; приблизительно 26,5 мМ; приблизительно 27 мМ; приблизительно 27,5 мМ; приблизительно 28 мМ; приблизительно 28,5 мМ; приблизительно 29 мМ; приблизительно 29,5 мМ; приблизительно 30 мМ; приблизительно 35 мМ; приблизительно 40 мМ; приблизительно 45 мМ; или приблизительно 50 мМ аминокислоты (например, гистидина и/или аргинина).
Фармацевтические составы по настоящему изобретению также могут содержать один или несколько углеводов, например, один или несколько сахаров. Сахар может представлять собой восстанавливающий сахар или невосстанавливающий сахар. "Восстанавливающие сахара" включают, например, сахара с кетоновой или альдегидной группой и содержат и реактивную полуацетальную группу, позволяющую действовать сахару в качестве восстановителя. Конкретные примеры восстанавливающих сахаров включают фруктозу, глюкозу, глицеральдегид, лактозу, арабинозу, маннозу, ксилозу, рибозу, рамнозу, галактозу и мальтозу. Невосстанавливающие сахара могут содержать аномерный атом углерода, которой представляет собой ацеталь и по существу не реагирует с аминокислотами или полипептидами с инициацией реакции Майяра. Конкретные примеры невосстанавливающих сахаров включают сахарозу, трегалозу, сорбозу, сукралозу, мелицитозу и рафинозу. Сахарные кислоты включают, например, сахаристые кислоты, глюконат и другие полигидроксисахара и их соли.
Количество сахара, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, варьирует в зависимости от конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления составы могут содержать приблизительно от 0,1% до приблизительно 20% сахара; приблизительно от 0,5% до приблизительно 20% сахара; приблизительно от 1% до приблизительно 20% сахара; приблизительно от 2% до приблизительно 15% сахара; приблизительно от 3% до приблизительно 10% сахара; приблизительно от 4% до приблизительно 10% сахара или приблизительно от 5% до приблизительно 10% сахар. Например, фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 0,5%; приблизительно 1,0%; приблизительно 1,5%; приблизительно 2,0%; приблизительно 2,5%; приблизительно 3,0%; приблизительно 3,5%; приблизительно 4,0%; приблизительно 4,5%; приблизительно 5,0%; приблизительно 5,5%; приблизительно 6,0%; 6,5%; приблизительно 7,0%; приблизительно 7,5%; приблизительно 8,0%; приблизительно 8,5%; приблизительно 9,0%; приблизительно 9,5%; приблизительно 10,0%; приблизительно 10,5%; приблизительно 11,0%; приблизительно 11,5%; приблизительно 12,0%; приблизительно 12,5%; приблизительно 13,0%; приблизительно 13,5%; приблизительно 14,0%; приблизительно 14,5%; приблизительно 15,0%; приблизительно 15,5%; приблизительно 16,0%; 16,5%; приблизительно 17,0%; приблизительно 17,5%; приблизительно 18,0%; приблизительно 18,5%; приблизительно 19,0%; приблизительно 19,5%; или приблизительно 20,0% сахара (например, сахарозы).
Фармацевтические составы по настоящему изобретению также могут содержать одно или несколько поверхностно-активное вещество. Как применяют в настоящем документе, термин "поверхностно-активное вещество" означает вещество, снижающее поверхностное натяжение жидкости, в которой оно растворено и/или снижающее межфазное натяжение между маслом и водой. Поверхностно-активные вещества могут быть ионными или неионными. Иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно включать в составы по настоящему изобретению, включают, например, алкилполи(этиленоксид), алкилполиглюкозиды (например, октилглюкозид и децилмальтозид), жирные спирты, такие как цетиловый спирт и олеиловый спирт, кокамид-MEA, кокамид-DEA и кокамид-TEA. Конкретные неионные поверхностно-активные вещества, которые можно включать в составы по настоящему изобретению, включают, например, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат 28, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81 и полисорбат 85; полоксамеры, такие как полоксамер 188, полоксамер 407; полиэтиленполипропиленгликоль или полиэтиленгликоль (PEG). Полисорбат 20 также известен как TWEEN 20, сорбитанмонолаурат и полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат.
Количество поверхностно-активного вещества, содержащееся в фармацевтических составах по настоящему изобретению, может варьировать в зависимости от конкретных желаемых свойств состава, а также конкретных условий и целей использования, для которых предназначены составы. В определенных вариантах осуществления составы могут содержать приблизительно от 0,05% до приблизительно 5% поверхностно-активного вещества или приблизительно от 0,1% до приблизительно 0,2% поверхностно-активного вещества. Например, составы по настоящему изобретению могут содержать приблизительно 0,05%; приблизительно 0,06%; приблизительно 0,07%; приблизительно 0,08%; приблизительно 0,09%; приблизительно 0,10%; приблизительно 0,11%; приблизительно 0,12%; приблизительно 0,13%; приблизительно 0,14%; приблизительно 0,15%; приблизительно 0,16%; приблизительно 0,17%; приблизительно 0,18%; приблизительно 0,19%; приблизительно 0,20%; приблизительно 0,21%; приблизительно 0,22%; приблизительно 0,23%; приблизительно 0,24%; приблизительно 0,25%; приблизительно 0,26%; приблизительно 0,27%; приблизительно 0,28%; приблизительно 0,29%; или приблизительно 0,30% поверхностно-активного вещества (например, полисорбата 20).
pH фармацевтических составов по настоящему изобретению может составлять приблизительно от 5,0 до приблизительно 8,0. Например, pH составов по настоящему изобретению может составлять приблизительно 5,0; приблизительно 5,2; приблизительно 5,4; приблизительно 5,6; приблизительно 5,8; приблизительно 6,0; приблизительно 6,2; приблизительно 6,4; приблизительно 6,6; приблизительно 6,8; приблизительно 7,0; приблизительно 7,2; приблизительно 7,4; приблизительно 7,6; приблизительно 7,8; или приблизительно 8,0.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СОСТАВЫ
По одному из аспектов настоящего изобретения фармацевтический состав содержит: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R (например, mAb1); (ii) аминокислоту (например, гистидин); и (iii) сахар (например, сахарозу). Конкретные неограничивающие иллюстративные варианты осуществления, охватываемые этим аспектом изобретения, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин и сахарозу
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мМ) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Сахароза (%) 1 1 1 1 2 2 2 2 4 4 4 4 6 6 6 6
По другому аспекту настоящего изобретения фармацевтический состав содержит: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R (например, mAb1); (ii) аминокислоту (например, гистидин); (iii) сахар (например, сахарозу); и (iv) поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 20). Конкретные неограничивающие иллюстративные варианты осуществления, охватываемые этим аспектом изобретения, приведены в таблицах 2A и 2B.
По другому аспекту настоящего изобретения фармацевтический состав содержит: (i) антитело человека, специфически связывающееся с hIL-6R (например, mAb1); (ii) первую аминокислоту (например, гистидин); (iii) сахар (например, сахарозу); (iv) поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 20); и (v) вторую аминокислоту (например, аргинин). Конкретные неограничивающие иллюстративные варианты осуществления, охватываемые этим аспектом изобретения, приведены в таблицах 3A, 3B, 3C, 3D, 3E и 3F.
Таблица 2A
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу и полисорбат 20
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мМ) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Таблица 2B
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу и полисорбат 20
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мМ) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Таблица 3A
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мМ) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Аргинин (мМ) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Таблица 3B
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мМ) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Аргинин (мм) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Таблица 3C
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мм) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Аргинин (мм) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Таблица 3D
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мм) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Аргинин (мм) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Таблица 3E
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл) 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150
Гистидин (мм) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Аргинин (мм) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
Таблица 3F
Иллюстративные фармацевтические составы, содержащие mAb1, гистидин, сахарозу, полисорбат 20 и аргинин
mAb1 (мг/мл) 160 170 175 180 160 170 175 180 160 170 175 180
Гистидин (мм) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
Сахароза (%) 2 2 2 2 5 5 5 5 10 10 10 10
Полисорбат 20 (%) 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Аргинин (мм) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
Дополнительные неограничивающие примеры фармацевтических составов, охватываемых настоящим изобретением, приведены в других разделах настоящего документа, включающих демонстрационные примеры, предоставленные ниже.
СТАБИЛЬНОСТЬ И ВЯЗКОСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ
Как правило, фармацевтические составы по настоящему изобретению демонстрируют высокие уровни стабильности. Как применяют в настоящем документе термин "стабильный" по отношению к фармацевтическим составам означает, что антитела в фармацевтических составах сохраняют приемлемую степень структуры, и/или функции, и/или биологической активности после хранения в течение определенного периода времени. Состав может быть стабильным даже несмотря на то, что антитело, содержащееся в нем, не сохраняет 100% своей структуры, и/или функции, и/или биологической активности после хранения в течение определенного периода времени. В определенных условиях как "стабильное" можно рассматривать сохранение приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98% или приблизительно 99% структуры, и/или функции, и/или биологической активности антитела после хранения в течение определенного периода времени.
Стабильность, в числе другого, можно измерять, определяя процентное содержание нативного антитела, остающегося в составе после хранения в течение определенного периода времени при данной температуре. Процентное содержание нативного антитела, в числе другого, можно определять посредством эксклюзионной хроматографии (например, эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии [ЭВЭЖХ]). "Приемлемая степень стабильности", как эту фразу применяют в настоящем документе, означает, что в составе после хранения в течение определенного периода времени при данной температуре можно детектировать по меньшей мере 90% нативной формы антитела. В определенных вариантах осуществления в составе после хранения в течение определенного периода времени при данной температуре можно детектировать по меньшей мере приблизительно 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% нативной формы антитела. Определенный период времени после которого измеряют стабильность может составлять по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 7 месяцев, по меньшей мере 8 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 10 месяцев, по меньшей мере 11 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяца или более. Температура, при которой можно хранить фармацевтический состав при оценке стабильности, может представлять собой любую температуру приблизительно от -80°C до приблизительно 45°C, например, хранение приблизительно при -30°C, приблизительно при -20°C, приблизительно при 0°C, приблизительно при 5°C, приблизительно при 25°C или приблизительно при 45°C. Например, фармацевтический состав можно считать стабильным, если после 3 месяцев хранения при 5°C посредством ЭВЭЖХ детектируют больше, чем приблизительно 90%, 95%, 96% или 97% нативного антитела. Также фармацевтический состав можно считать стабильным, если после 6 месяцев хранения при 5°C посредством ЭВЭЖХ детектируют больше, чем приблизительно 90%, 95%, 96% или 97% нативного антитела. Также фармацевтический состав можно считать стабильным, если после 9 месяцев хранения при 5°C посредством ЭВЭЖХ детектируют больше, чем приблизительно 90%, 95%, 96% или 97% нативного антитела. Также фармацевтический состав можно считать стабильным, если после 3 месяцев хранения при 25°C посредством ЭВЭЖХ детектируют больше, чем приблизительно 90%, 95%, 96% или 97% нативного антитела. Также фармацевтический состав можно считать стабильным, если после 6 месяцев хранения при 25°C посредством ЭВЭЖХ детектируют больше, чем приблизительно 90%, 95%, 96% или 97% нативного антитела. Также фармацевтический состав можно считать стабильным, если после 9 месяцев хранения при 25°C посредством ЭВЭЖХ детектируют больше, чем приблизительно 90%, 95%, 96% или 97% нативного антитела.
Для оценки стабильности составов по настоящему изобретению можно использовать другие, такие как, например, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) для определения термостабильности, контролируемое перемешивание для определения механической стабильности и оптическая плотность приблизительно при 350 нм или приблизительно при 405 нм для определения мутности раствора. Например, состав по настоящему изобретению можно считать стабильным, если после 6 или более месяцев хранения при температуре приблизительно от 5°C до приблизительно 25°C изменение OD405 состава составляет менее чем приблизительно 0,05 (например, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01 или менее) от OD405 состава в момент t=0.
Стабильность также можно оценивать посредством измерения биологической активности и/или аффинности связывания антитела с его мишенью. Например, состав по настоящему изобретению можно считать стабильным, если после хранения, например, при 5°C, 25°C, 45°C и т.д. в течение определенного периода времени (например, от 1 до 12 месяцев) антитело к IL-6R, содержащееся в составе связывается с IL-6R с аффинностью, которая составляет по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более от аффинности связывания антитела до указанного хранения. Дополнительные способы оценки стабильности антитела в составе продемонстрированы в примерах, предоставленных ниже.
В жидкой форме фармацевтические составы по настоящему изобретению в определенных вариантах осуществления могут демонстрировать уровни вязкости от низких до умеренных. Как применяют в настоящем документе "вязкость" может представлять собой "кинематическую вязкость" или "абсолютную вязкость". "Кинематическая вязкость" представляет собой меру резистивный поток жидкости под влиянием гравитации. Когда две жидкости равного объема помещают в идентичные капиллярные вискозиметры и позволяют течь под действием гравитации, более вязкой жидкости для протекания через капилляр необходимо большее время, чем менее вязкой жидкости. Например, если одной жидкости для полного протекания необходимо 200 секунд, а второй жидкости необходимо 400 секунд, вторая жидкость является в два раза более вязкой, чем первая по шкале кинематической вязкости. "Абсолютная вязкость", иногда называемая динамической или простой вязкостью, представляет собой произведение кинематической вязкости и плотности жидкости (абсолютная вязкость = кинематическая вязкость × плотность). Размерность кинематической вязкости представляет собой L2/T, где L представляет собой длину, а T представляет собой время. Как правило, кинематическую вязкость выражают в сантистоксах (сСт). Единицей СИ кинематической вязкости является мм2/сек, что составляет 1 сСт. Абсолютную вязкость выражают в единицах сантипуаз (сП). Единицей СИ абсолютной вязкости является миллипаскаль·сек (мПа·сек), где 1 сП = 1 мПа·сек.
Как применяют в настоящем документе, низкий уровень вязкости по отношению к текучему составу по настоящему изобретению, демонстрирует абсолютную вязкость менее чем приблизительно 20 сПуаз (сП). Например, можно считать, что текучий состав по изобретению обладает "низкой вязкостью", если при измерении стандартными способами измерения вязкости состав демонстрирует абсолютную вязкость приблизительно 19 сП, приблизительно 18 сП, приблизительно 17 сП, приблизительно 16 сП, приблизительно 15 сП, приблизительно 14 сП, приблизительно 13 сП, приблизительно 12 сП, приблизительно 11 сП, приблизительно 10 сП, приблизительно 9 сП, приблизительно 8 сП, приблизительно 7 сП, приблизительно 6 сП, приблизительно 5 сП, приблизительно 4 сП или менее. Как применяют в настоящем документе, умеренный уровень вязкости по отношению к текучему состав по настоящему изобретению, демонстрирует абсолютную вязкость приблизительно от 30 сП до приблизительно 20 сП. Например, можно считать, что текучий состав по изобретению обладает "умеренной вязкостью", если при измерении стандартными способами измерения вязкости состав демонстрирует абсолютную вязкость приблизительно 30 сП, приблизительно 29 сП, приблизительно 28 сП, приблизительно 27 сП, приблизительно 26 сП, приблизительно 25 сП, приблизительно 24 сП, приблизительно 23 сП, приблизительно 22 сП, приблизительно 21 сП или приблизительно 20 сП.
Как проиллюстрировано в примере 6 ниже, авторы настоящего изобретения сделали неожиданное открытие, что текучие составы с вязкостью от низкой до умеренной, содержащие высокие концентрации антитела к hIL-6R (например, по меньшей мере до 175 мг/мл) можно получать, формулируя антитело с гистидином в концентрации от 25 мМ до 100 мМ и аргинином в концентрации от 25 мМ до 50 мМ. Кроме того, дополнительно выявлено, что вязкость состава можно сжинать даже в большей степени, доводя содержание сахарозы менее чем до 10%.
КОНТЕЙНЕРЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ И СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ
Фармацевтические составы по настоящему изобретению можно содержать в любом контейнере, подходящем для хранения лекарственных средств и других терапевтических композиций. Например, фармацевтические составы можно содержать в закрытом и стерилизованном пластиковом или стеклянном контейнере определенного объема, таком как флакон, ампула, шприц, картридж или бутылка. Для содержания составов по настоящему изобретению можно использовать различные типы флаконов, включая, например, прозрачные и светонепроницаемые (например, желтые) стеклянные или пластиковые флаконы. Подобным образом для содержания и/или введения фармацевтических составов по настоящему изобретению можно использовать любой тип шприца.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению можно содержать в шприцах с "нормальным содержанием вольфрама" или в шприцах с "низким содержанием вольфрама". Как понятно специалистам в данной области, способ получения стеклянных шприцов, как правило, включает использование горячего вольфрамового стержня, который действует, протыкая стекло, создавая, таким образом, отверстие из которого жидкости можно выпускать и изгонять из шприца. Этот способ приводит к отложению незначительных количеств вольфрама на внутренней поверхности шприца. Для снижения количества вольфрама в шприце можно использовать последующую отмывку и другие этапы обработки. Как применяют в настоящем документе, термин "нормальное содержание вольфрама" означает, что шприц содержит более 500 миллиардных долей (млрд.д.) вольфрама. Термин "низкое содержание вольфрама" означает, что шприц содержит менее 500 млрд.д. вольфрама. Например, шприц с низким содержанием вольфрама по настоящему изобретению может содержать менее чем приблизительно 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 или менее млрд.д. вольфрама.
Для предотвращения загрязнения медицинского содержимого шприца или флакона и/или сохранения его стабильности на резиновые плунжеры, используемые в шприцах, и резиновые пробки, используемые для закрывания отверстий флаконов, можно наносить покрытия. Таким образом, фармацевтические составы по настоящему изобретению по определенным вариантам осуществления можно содержать в шприце, содержащем плунжер с нанесенным покрытием, или во флаконе, который герметически закрывают резиновой пробкой с нанесенным покрытием. Например, плунжер или пробку можно покрывать слоем фторуглерода. Примеры пробок и/или плунжеров с нанесенным покрытием, пригодных для использования во флаконах и шприцах, содержащих фармацевтические составы по настоящему изобретению, указаны, например, в патентах США №№ 4997423; 5908686; 6286699; 6645635 и 7226554, содержание которых полностью включено в настоящий документ в качестве ссылки. Конкретные иллюстративные резиновые пробки и плунжеры с нанесенным покрытием, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, коммерчески доступны под торговой маркой "FluroTec®", доступной в West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA).
По определенным вариантам осуществления настоящего изобретения фармацевтические составы можно содержать в шприце с низким содержанием вольфрама, содержащем покрытый фторуглеродом плунжер. Как описано в разделе примеров ниже, выявлено, что комбинация шприца с низким содержанием вольфрама и покрытого фторуглеродом плунжера обеспечивает неожиданные характеристики стабильности в отношении фармацевтических составов по настоящему изобретению.
Фармацевтические составы можно вводить пациенту парентеральными маршрутами, такими как инъекция (например, подкожная, внутривенная, внутримышечная, интраперитонеальная и т.д.) или чрескожное, слизистое, назальное, легочное и/или пероральное введение. Для подкожной доставки фармацевтических составов по настоящему изобретению можно использовать множество шприц-ручек и/или автоинъекторных средств доставки с повторным использованием. Некоторые примеры в качестве неограничивающих примеров включают автопен (AUTOPEN™) (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), шприц-ручку дисетроник (DISETRONIC™) (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), хумалог (HUMALOG) MIX 75/25™ pen, шприц-ручку хумалог (HUMALOG™), шприц-ручку хумалин (HUMALIN) 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), новопен (NOVOPEN™) I, II и III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), новопен джунинор (NOVOPEN JUNIOR™) (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), шприц-ручку BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), оптипен (OPTIPEN™), оптипен про (OPTIPEN PRO™), оптипен старлет (OPTIPEN STARLET™) и оптиклик (OPTICLIK™) (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany). Некоторые примеры распределительных шприц-ручек и/или автоинъекторных средств доставки, находящие применение при подкожной доставке фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают шприц-ручку солостар (SOLOSTAR™) (Sanofi-Aventis), флекспен (FLEXPEN™) (Novo Nordisk) и квикпен (KWIKPEN™) (Eli Lilly), автоинектор сурклик (SURECLICK™) (Amgen, Thousand Oaks, CA), пенлет (PENLET™) (Haselmeier, Stuttgart, Germany), эпипен (EPIPEN) (Dey, L.P.) и шприц-ручку хумира (HUMIRA™) (Abbott Labs, Abbott Park, IL).
Также по настоящему документу для доставки фармацевтических составов по настоящему изобретению предусмотрено использование микроинфузора. Как применяют в настоящем документе, термин "микроинфузор" означает средство подкожной доставки, разработанное для медленного введения больших объемов (например, приблизительно до 2,5 мл или более) терапевтического состава в течение длительного периода времени (например, приблизительно 10, 15, 20, 25, 30 или более минут). См., например, U.S. 6629949; US 6659982 и Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996). Микроинфузоры особенно пригодны для доставки больших доз терапевтических белков, содержащихся в высокой концентрации (например, приблизительно 100, 125, 150, 175, 200 или более мг/мл) и/или в вязких растворах.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ
Фармацевтические составы по настоящему изобретению в числе прочего пригодны для лечения, предотвращение и/или улучшения состояния любого заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью IL-6, включая заболевания или нарушения, опосредуемые активацией рецептора IL-6. В качестве неограничивающих примеров, заболевания и нарушения, которые можно лечить и/или предотвращать введением фармацевтических составов по настоящему изобретению, включают, например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, язвенный колит, панкреатит, юношеский идиопатический артрит, васкулит, болезнь Кавасаки, системную красную волчанку, псориаз, псориатический артрит, синдром Шегрена, болезнь Стилла, болезнь Кастлемана, рассеянный склероз, заболевания, ассоциированные с аномальным свертыванием крови или фибринолизом (например, тромбоз), злокачественную опухоль (например, рак молочной железы, лейкоз, рак яичников, меланому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, лимфому, рак легких, почечноклеточную карциному, колоректальный рак, множественную миелому и т.д.), кахексию, хроническое отторжение трансплантированных органов и клеток, кардиопатию, вирусную инфекцию (например, инфекцию ВИЧ, инфекцию ВЭБ и т.д.), плазмацитоз, гипериммуноглобулинемию, анемию, нефрит, мезотелиому и потерю слуха и другие нарушения внутреннего уха.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения, предотвращения и/или улучшения состояния любого заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью IL-6 или активацией IL-6R (включая любое из указанных выше заболеваний, нарушений и состояний). Способы лечения по настоящему изобретению включают введение индивидууму любого состава, содержащего антитело к hIL-6R, как описано в настоящем документе. Индивидуум, которому вводят фармацевтический состав, может представлять собой, например, любого из человека или не являющегося человеком животного, нуждающихся в таком лечении, предотвращении и/или улучшении состояния, или которые иным образом получат пользу от ингибирования или снижения активности IL-6 и/или активности, опосредованной IL-6R. Например, индивидуум может представлять собой индивидуума, у которого диагностировано или у которого выявлен риск поражения любым из указанных выше заболеваний или нарушений. Настоящее изобретение дополнительно включает использование любого из фармацевтических составов, описываемых в настоящем документе, в производстве лекарственного средства для лечения, предотвращение и/или улучшения состояния любого заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью IL-6 или активацией IL-6R (включая любое из указанных выше иллюстративных заболеваний, нарушений и состояний).
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры используют для того, чтобы предоставить специалистам в данной области полное раскрытие и описание того, как получать и использовать способы и композиции по изобретению, и они не предназначены для ограничения области того, что авторы изобретения рассматривают как их изобретение. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части представляют собой массовые части, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура приведена в градусах Цельсия, а давление представляет собой атмосферное или близкое к атмосферному.
Пример 1. Стабильность полностью человеческого антитела к рецептору интерлейкина 6 (IL-6R) человека ("mAb1") после хранения при низких температурах
В этом примере, получали различные составы, содержащие антитело к IL-6R человека без эксципиентов. Иллюстративное антитело, используемое в этом и во всех последующих примерах, приведенных ниже, представляет собой антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:18, и вариабельную область легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:26. Это антитело в настоящем документе обозначено как "mAb1".
В качестве предварительного эксперимента, стабильность mAb1 в жидком растворе определяли после различных периодов времени хранения в замороженном состоянии при -20°C, -30°C и -80°C. Концентрация mAb1, используемая в этом примере, составляла 128 мг/мл. В различные моменты времени определяли стабильность mAb1 посредством эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЭВЭЖХ) и посредством катионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (КОВЭЖХ). Стабильность оценивали на основе процентного содержания нативного mAb1, остающегося в образце (посредством ЭВЭЖХ; таблица 4) и по процентному содержанию кислых молекул, наблюдаемых в образце (посредством КОВЭЖХ; таблица 5) (Увеличение процентного содержания кислых молекул соответствует дезаминированию антитела, и, таким образом, его рассматривают как нежелательное явление в отношении фармацевтических составов по настоящему изобретению).
Таблица 4
Процентное содержание остающегося нативного mAb1 (ЭВЭЖХ)
Время (месяцы) Температура хранения
-80°C -30°C -20°C
0 95,9 95,9 95,9
1 95,7 94,3 93,2
3 95,6 93,6 89,3
6 96,1 96,0 88,9
9 95,6 91,6 87,9
Таблица 5
Процентное содержание кислых молекул (КОВЭЖХ)
Время (месяцы) Температура хранения
-80°C -30°C -20°C
0 28,6 28,6 28,6
1 27,3 28,0 28,1
3 27,3 27,7 28,3
6 28,6 29,6 29,3
9 29,0 28,8 29,0
Результаты в таблицах 3 и 4 изображены на фиг.1 и 2, соответственно. Эти результаты демонстрируют, что mAb1 при концентрации 128 мг/мл при хранении при -80°C может оставаться стабильным в течение по меньшей мере 9 месяцев.
Пример 2. Стабильность составов mAb1, содержащих минимальное количество эксципиентов
Получали восемь различных составов, содержащих mAb1 и минимальное количество эксципиентов, как приведено в таблице 6. Составы тестировали на стабильность посредством ЭВЭЖХ после различных периодов времени при -30°C и -20°C. Результаты, выражаемые в процентном содержании остающегося нативного mAb1, приведены в таблицах 7 (хранение при -30°C) и 8 (-20°C).
Таблица 6
Составы mAb1 с минимальным количеством эксципиентов
Состав Эксципиент mAb1 (мг/мл)
1 0,13% полисорбат 20 6% сахароза 80
2 0,13% полисорбат 20 80
3 1% сахароза 80
4 2% сахароза 80
5 4% сахароза 80
6 6% сахароза 80
7 none 80
8 none 65
Все составы содержат 10 мМ гистидин, pH 6,0
Таблица 7
Процентное содержание нативного mAb1, остающегося после хранения при -30°C (ЭВЭЖХ)
  № состава (см. таблицу 6)
Время (месяцы) 1 2 3 4 5 6 7 8
0 96,4 96,2 96,4 96,5 96,5 96,6 96,2 96,5
1 96,4 95,1 96,3 96,3 96,4 96,6 95,1 95,3
2 96,4 94,7 96,0 96,4 96,5 96,0 95,0 95,4
3 96,5 94,7 96,3 96,7 96,7 96,7 94,4 94,9
4 97,2 95,2 96,7 97,4 97,3 97,3 95,1 95,7
6 97,0 94,2 96,2 96,8 97,1 96,9 94,0 94,5
9 96,7 93,6 96,0 96,6 96,5 96,9 93,4 93,8
Таблица 8
Процентное содержание нативного mAb1, остающегося после хранения при -20°C (ЭВЭЖХ)
  № состава (см. таблицу 6)
Время (месяцы) 1 2 3 4 5 6 7 8
0 96,4 96,2 96,4 96,5 96,5 96,6 96,2 96,5
1 96,7 94,5 96,0 96,8 96,5 96,3 94,1 94,5
2 96,4 90,9 95,3 96,4 96,4 96,4 90,9 91,8
3 96,9 90,1 95,1 96,6 96,6 96,7 90,5 90,9
4 97,2 90,7 95,8 97,4 97,1 97,1 91,4 91,8
6 96,9 86,9 94,1 96,9 96,9 97,1 87,5 88,5
9 96,5 86,0 93,3 96,6 96,6 96,7 86,7 87,5
Результаты в таблицах 7 и 8 изображены на фиг.3 и 4, соответственно. Как показано в этом примере, стабильность mAb1 после нескольких месяцев хранения при -20°C и -30°C в значительной степени сохранялась в составах 1, 4, 5 и 6. Эти результаты демонстрируют, что стабильность mAb1 при -20°C и -30°C можно увеличивать добавлением по меньшей мере 2% сахарозы.
Пример 3. Стабилизированный состав mAb1
Получали стабилизированный состав, содержащий различные концентрации mAb1, для применения в примерах 4 и 5 ниже. Этот состав, обозначенный "состав A", приведен в таблице 9.
Таблица 9
Стабилизированный состав mAb1 "A"
Компонент Состав A
mAb1 25-100 мг/мл
Гистидин 10 мМ
Полисорбат 20 0,2%
Сахароза 10%
pH доводили до 6,0
Пример 4. Стабильность состава A после хранения при 5°C
Состав A (см. пример 3), содержащий 25, 50 или 100 мг/мл mAb1 тестировали на стабильность после нескольких месяцев хранения при 5°C в прозрачных флаконах. Стабильность оценивали по следующим параметрам: (a) внешний вид; (b) мутность (OD405 нм); (c) pH; (d) получаемое процентное содержание общего mAb1 (по измерениям посредством ВЭЖХ-ОФ); (d) получаемое процентное содержание нативного mAb1 (по измерениям посредством ЭВЭЖХ); (e) получаемое процентное содержание основного пика mAb1 (по измерениям посредством КОВЭЖХ) и (f) получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 (по измерениям посредством КОВЭЖХ). Результаты анализа стабильности для состава A, содержащего 25, 50 и 100 мг/мл mAb1, обобщены в таблицах 10, 11 и 12, соответственно.
Таблица 10
Стабильность состава A, содержащего 25 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в прозрачных флаконах
Параметр Длительность хранения при 5°C (месяцы)
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
pH 6,0 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 99 101 112 103 94 101
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,5 98,0 97,5 97,6 97,5 97,5 97,8
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 58,4 57,9 58,7 58,1 57,9 57,9 58,4
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 26,5 28,0 26,5 28,0 27,3 28,0 27,9
Таблица 11A
Стабильность состава A, содержащего 50 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в прозрачных флаконах (0-9 месяцев)
Параметр Длительность хранения при 5°C (месяцы)
0 1 2 3 6 9
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
pH 5,8 5,9 5,8 5,9 5,9 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 99 104 106 100 109
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,4 97,5 97,3 97,2 97,3 97,2
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,1 56,7 58,0 54,2 53,3 57,9
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 27,6 26,7 27,6 28,5 26,8 26,9
Таблица 11B
Стабильность состава A, содержащего 50 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в прозрачных флаконах (12-24 месяцев)
Параметр Длительность хранения при 5°C (месяцы)
12 18 24
Внешний вид Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,00 0,00
pH 5,9 6,0 5,9
Получаемое процентное содержание общего mAb1 103 107 105
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,1 97,1 96,9
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 56,4 57,1 56,4
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,1 28,3 29,0
Таблица 12A
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в прозрачных флаконах (0-9 месяцев)
Параметр Длительность хранения при 5°C (месяцы)
0 1 2 3 6 9
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
pH 5,9 6,0 5,9 5,9 5,9 5,9
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 99 100 107 101 106
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,3 97,0 97,0 97,1 96,9 96,9
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 55,1 55,5 57,9 55,9 55,4 56,8
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 27,6 26,9 27,4 29,6 27,4 27,4
Таблица 12B
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в прозрачных флаконах (12-24 месяцев)
  Длительность хранения при 5°C (месяцы)
Параметр 12 18 24
Внешний вид Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,00 0,00
pH 6,0 6,0 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 101 102 103
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 96,8 96,7 96,5
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,3 57,5 56,7
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 27,3 28,1 28,7
Результаты этого примера демонстрируют, что состав A, содержащий 25, 50 или 100 мг/мл mAb1, оставался стабильным в течение по меньшей мере 9 месяцев хранения при 5°C в прозрачных флаконах, приблизительно с 97% или более нативного mAb1, остающегося во всех образцах после 9 месяцев хранения в этих условиях. Для составов с 50 и 100 мг/мл, 96,9% и 96,5% нативного mAb1, соответственно, детектировали после периода хранения при 5°C до 24 месяцев. Кроме того, процентное содержание кислых молекулы оставались на уровне 29% или менее во все анализируемые моменты времени, таким образом, подтверждая стабильность составов.
Подобные исследования стабильности также проводили с использованием состава A, содержащего 75 мг/мл mAb1, после хранения при 2-8°C. Ни для какой тестируемой концентрации после хранения в течение 24 месяцев при 2-8°C, как определяли посредством ЭВЭЖХ и КОВЭЖХ значимого разрушения не наблюдали (данные не показаны).
Таблица 13
Стабильность состава A, содержащего 25 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в 5 мл прозрачных флаконах
Параметр Хранение при 5°C (месяцы)
t=0  
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,1
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 106 103 98 100 100 101
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,1 97,0 96,9 96,9 97,0 96,4 96,6
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,8 56,8 56,2 54,2 56,4 56,4 56,8
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 27,9 30,7 30,8 33,0 30,6 29,8 30,1
Пример 5. Стабильность состава A, производимого в прозрачных флаконах и во флаконах из желтого стекла
Проводили дополнительные эксперименты для сравнения стабильности состава A (см. пример 3), содержащего 25 и 100 мг/мл mAb1, производимого во флаконах из желтого стекла, с тем же составом, производимым в прозрачных флаконах. В этом примере использовали два типа флаконов из желтого стекла: 5 мл и 20 мл флаконы из желтого стекла. Стабильность оценивали после хранение при 5°C, 25°C или 45°C на основе тех же параметров, какие использовали в примере 4. Результаты для составов с 25 мг/мл и 100 мг/мл обобщены в таблицах 13-21.
Таблица 14
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в 5 мл прозрачных флаконах
Параметр Хранение при 5°C (месяцы)
t=0  
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,1 6,0 6,1 6,0 6,1 6,1
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 106 104 97 100 99 100
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 96,2 96,3 96,1 96,0 95,9 95,5 95,4
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,6 57,3 57,9 55,5 56,2 56,4 55,4
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,2 30,2 29,4 31,1 30,7 30,0 32,2
Таблица 15
Стабильность состава A, содержащего 25 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в 5 мл флаконах из желтого стекла
Параметр Хранение при 5°C (месяцы)
t=0  
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 104 104 98 99 97 101
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,1 97,4 96,8 96,7 96,7 96,1 96,3
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,8 56,4 56,3 56,1 55,7 55,9 55,2
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 27,9 30,4 30,6 31,8 31,0 30,5 32,9
Таблица 16
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в 5 мл флаконах из желтого стекла
Параметр Хранение при 5°C (месяцы)
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,1
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 102 104 97 101 100 100
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 96,2 95,0 96,0 96,0 95,8 95,0 95,3
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,6 56,9 58,0 55,6 56,3 56,5 55,1
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,2 30,1 29,4 31,4 30,4 30,0 32,3
Таблица 17
Стабильность состава A, содержащего 25 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в 20 мл флаконах из желтого стекла
Параметр Хранение при 5°C (месяцы)
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 105 103 97 101 98 101
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 97,1 96,9 97,0 96,8 97,0 96,2 96,6
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,8 56,4 57,1 55,9 55,6 56,1 55,2
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 27,9 20,9 30,2 30,5 30,7 30,0 31,9
Таблица 18
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 5°C в 20 мл флаконах из желтого стекла
Параметр Хранение при 5°C (месяцы)
0 1 2 3 6 9 12
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 105 103 97 99 98 100
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 96,2 96,2 96,0 96,0 95,8 95,4 95,5
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,6 57,9 56,3 56,5 56,5 56,4 55,3
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,2 29,8 30,4 30,3 30,6 30,0 30,9
Таблица 19
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 25°C и 45°C в прозрачных флаконах
Параметр Хранение при 45°C (суток) Хранение при 25°C (месяцы)
0 7 14 28 1 2 3 6
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
pH 6,0 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 101 97 105 105 102 97 101
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 95,6 94,8 93,8 91,2 94,6 93,7 93,1 93,4
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,6 45,7 34,9 22,3 53,1 49,0 43,0 37,9
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,2 37,3 49,8 70,8 32,5 36,8 42,4 53,8
Таблица 20
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 25°C и 45°C в 5 мл флаконах из желтого стекла
Параметр Хранение при 45°C (суток) Хранение при 25°C (месяцы)
t=0 7 14 28 1 2 3 6
0
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,00 0,01 0,02 0,00 0,00 0,01 0,02
pH 6,0 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,1 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 101 100 105 106 103 97 100
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 95,6 94,6 93,6 90,9 94,5 93,7 93,4 92,7
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,6 46,1 35,2 21,6 52,7 46,3 42,0 34,2
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,2 37,3 50,1 70,9 32,8 39,6 43,4 57,3
Таблица 21
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, после хранения при 25°C и 45°C в 20 мл флаконах из желтого стекла
Параметр Хранение при 45°C (суток) Хранение при 25°C (месяцы)
t=0 7 14 28 1 2 3 6
0
Внешний вид Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден Пройден
Мутность (OD405 нм) 0,00 0,01 0,00 0,02 0,00 0,01 0,00 0,02
pH 6,0 6,0 6,1 6,1 6,0 6,0 6,0 6,0
Получаемое процентное содержание общего mAb1 100 101 101 105 104 103 96 100
Получаемое процентное содержание нативного mAb1 95,6 94,9 93,8 91,5 94,3 94,0 93,6 93,5
Получаемое процентное содержание основного пика mAb1 57,6 45,7 34,2 23,3 52,7 49,3 43,5 36,7
Получаемое процентное содержание кислых молекул mAb1 28,2 36,7 51,1 68,6 32,5 35,8 41,3 55,0
Как показано в этом примере, состав A, содержащий 25 мг/мл или 100 мг/мл mAb1, при хранении в прозрачных флаконах или флаконах из желтого стекла демонстрировал эквивалентные профили стабильности. Кроме того, как показано в примере 4 для хранения в прозрачных флаконах, в составе A при хранении в прозрачных флаконах или флаконах из желтого стекла при 5°C в течение периода до 12 месяцев сохранялась относительно высокая стабильность mAb1.
Пример 6. Влияние концентраций аргинина, гистидина и сахарозы на вязкость и стабильность составов, содержащих 150 мг/мл mAb1
Получали несколько составов, содержащих 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл mAb1 и различные количества гистидина, аргинина и сахарозы. Для каждого состава измеряли вязкость и осмоляльность. Кроме того, оценивали стабильность составов со 150 мг/мл после 4 недель хранения при 45°C в отношении остающегося процентного содержания нативного mAb1 (посредством ЭВЭЖХ) и остающегося процентного содержания главного пика (посредством КОВЭЖХ). Результаты обобщены в таблице 22.
Таблица 22
Влияние аргинина, гистидина и сахарозы на вязкость и стабильность составов mAb1
mAb1 (мг/мл) [Гистидин] (мМ) [Аргинин] (мМ) [Сахароза] (%) Вязкость (сП) Осмоляльность (мосм) Остающееся процентное содержание нативного mAb1* Процентное содержание кислых молекул
150 10 0 10 ≈15 375 90,8 19,9
150 25 25 10 ≈11,5 500 91,6 19,5
150 25 25 5 ≈8,5 305 91,8 19,8
150 25 25 2,5 ≈8,0 220 91,1 19,9
150 25 25 0 ≈8,5 115 90,3 20,6
175 10 0 10 ≈27 395  
175 25 25 10 ≈20,5 415  
175 25 25 5 ≈19 300  
175 25 50 5 ≈14,5 390  
175 100 0 5 ≈12,5 415  
175 100 50 5 ≈10 515  
200 10 0 10 ≈44 410  
200 25 25 10 ≈35 480  
200 25 25 5 ≈30 300  
200 25 25 0 ≈28 130  
200 100 0 10 ≈27 570  
200 100 50 10 ≈21 670  
*Исходное процентное содержание нативного mAb1=96,5% (ЭВЭЖХ)
Результаты, представленные в таблице 16, демонстрируют, что увеличение концентрации гистидин до 25 мМ или 100 мМ и добавление в состав аргинина (25 мМ или 50 мМ) значительно снижают вязкость состава по сравнению с составами, содержащими только 10 мМ гистидин и не содержащими аргинин. Кроме того, снижение концентрации сахарозы с 10% до 5% с добавляемыми гистидином и аргинином снижала вязкость состава даже в большей степени.
Основываясь, по меньшей мере частично, на указанном выше, получали указанные ниже в таблице 23 составы (обозначаемые "состав B" и "состав C").
Таблица 23
Стабилизированные составы mAb1 "B" и "C"
Компонент Состав B Состав C
mAb1 25-200 мг/мл 25-200 мг/мл
Гистидин 25 мМ 25 мМ
Полисорбат 20 0,2% 0,2%
Сахароза 5% 5%
Аргинин 25 мМ 50 мМ
pH доводили до 6,0
Пример 7. Стабильность состава B, содержащего 150 мг/мл mAb1, при производстве во флаконе и шприцах
Состав B (см. таблицу 23), содержащий 150 мг/мл mAb1, получали в 2 мл стеклянном флаконе и в двух различных шприцах: с обычным и низким содержанием вольфрама. Препараты хранили при 5, 25 и 45°C в течение различных периодов времени. Стабильность mAb1 после хранения измеряли посредством ЭВЭЖХ и КОВЭЖХ. Результаты представлены в таблице 24. (Увеличение процентного содержания кислых молекул соответствует дезаминированию антитела, и, таким образом, его рассматривают как нежелательное явление в отношении фармацевтических составов по настоящему изобретению).
Таблица 24
Стабильность состава B, содержащего 150 мг/мл mAb1, во флаконе и шприце
  2 мл стеклянный флакон Обычный шприц Шприц с низким содержанием вольфрама
Темп. Время Процентное содержание нативного mAb1 (ЭВЭЖХ) Процентное содержание кислого mAb1 (КОВЭЖХ) Процентное содержание нативного mAb1 (ЭВЭЖХ) Процентное содержание кислого mAb1 (КОВЭЖХ) Процентное содержание нативного mAb1 (ЭВЭЖХ) Процентное содержание кислого mAb1 (КОВЭЖХ)
- Начало 96,7 32,2 96,5 32,3 96,7 31,7
45°C 14 суток 94,1 52,7 94,3 54,5 94,3 56,1
45°C 28 суток 92,7 69,7 92,7 69,7 92,5 70,8
45°C 56 суток 86,7 84,7 87,8 82,6 86,9 83,5
25°C 1 месяц 95,1 31,2 95,7 30,6 95,6 31,1
25°C 2 месяца 95,3 34,6 94,7 37,4 96,0 36,3
25°C 3 месяца 94,3 40,6 93,9 43,7 94,1 42,6
5°C 1 месяц 96,2 30,2 96,5 29,1 96,4 29,3
5°C 2 месяца 96,3 29,3 96,4 29,0 96,4 29,1
5°C 3 месяца 95,7 29,4 95,8 29,6 95,8 29,6
Как показано в этой таблице, состав B, содержащий 150 мг/мл mAb1, хранимый в стеклянном флаконе или шприце при 5°C, оставался относительно стабильным в течение по меньшей мере 3 месяцев.
Пример 8: Стабильность составов mAb1 в предварительно заполненных шприцах
Проводили ряд экспериментов для оценки стабильности различных составов mAb1 в предварительно заполненных шприцах. Для этих экспериментов использовали различные шприцы Люэра и с несъемной иглой с обычным содержанием вольфрама и с низким содержанием вольфрама в комбинации с различными типами плунжеров (покрытых и непокрытых) и концевых колпачков. Составы тестировали на стабильность после хранения в предварительно заполненных шприцах при 45°C, 25°C и 5°C в течение различных периодов времени (в диапазоне от 14 суток до 12 месяцев, в зависимости от тестируемых условий).
В этом примере на стабильность в предварительно заполненных шприцах тестировали шесть различных составов mAb1: (1) состав A (см. таблицу 9), содержащий 100 мг/мл mAb1; (2) состав A (см. таблицу 9), содержащий 25 мг/мл mAb1; (3) состав B (см. таблицу 23), содержащий 150 мг/мл mAb1; (4) состав B (см. таблицу 23), содержащий 25 мг/мл mAb1; (5) состав C (см. таблицу 23), содержащий 175 мг/мл mAb1; и (6) состав C (см. таблицу 23), содержащий 25 мг/мл mAb1.
Стабильность оценивали по следующим параметрам: (a) визуальный анализ; (b) мутность (OD405 нм); (c) получаемое процентное содержание посредством ВЭЖХ-ОФ; (d) процентное содержание нативного mAb1 посредством ЭВЭЖХ; (e) процентное содержание основного пика mAb1 посредством КОВЭЖХ; и (f) процентное содержание кислых молекул посредством КОВЭЖХ.
Результаты характерной экспериментальной оценки стабильности состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1, в двух различных шприцах (шприц № 1 и шприц № 2) приведены в таблицах 25 и 26 ниже.
Таблица 25
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1 в предварительно заполненном шприце № 1 со съемной иглой
Описание шприца № 1:
Шприц: BD 1 мл длиной 29 калибров × 1,2 Physiolis, низкое содержание вольфрама
Плунжер: West FluroTec® 4023/50
Концевой наконечник: BD 260
Силиконизация Напыление
Темп. Время Визуальный анализ Мутность (OD405 нм) Получаемое процентное содержание Процентное содержание нативного mAb1 Процентное содержание основного пика Процентное содержание кислых молекул
- Начало Пройден 0,00 100 96,6 56,9 28,7
45°C 14 суток Пройден 0,00 99 95,1 32,7 50,7
45°C 28 суток Пройден 0,01 103 92,6 20,9 66,1
45°C 56 суток Пройден 0,03 105 88,8 9,9 80,9
25°C 1 месяц Пройден 0,00 106 95,6 52,4 32,0
25°C 2 месяца Пройден 0,00 107 95,2 48,0 37,0
25°C 3 месяца Пройден 0,00 106 94,2 44,8 41,8
25°C 6 месяцев Пройден 0,01 101 93,7 34,8 53,9
25°C 9 месяцев Пройден 0,03 98 91,4 26,1 64,6
25°C 12 месяцев Пройден 0,03 101 89,9 21,3 69,4
5°C 1 месяц Пройден 0,00 110 96,4 56,8 29,9
5°C 2 месяца Пройден 0,00 108 96,2 55,7 31,1
5°C 3 месяца Пройден 0,00 104 96,0 56,3 30,0
5°C 6 месяцев Пройден 0,00 100 96,5 55,0 31,3
5°C 9 месяцев Пройден 0,00 98 96,2 56,7 30,3
5°C 12 месяцев Пройден 0,00 101 95,4 57,3 30,2
Таблица 26
Стабильность состава A, содержащего 100 мг/мл mAb1 в предварительно заполненном шприце № 2 со съемной иглой
Описание шприца № 2:
Шприц: Schott 1 мл длиной SN CF 29 калибров × 1/2
Плунжер: West FluroTec® 4023/50
Концевой наконечник: Stelmi 4800 w/RNS
Силиконизация Напыление
Темп. Время Визуальный анализ Мутность (OD405 нм) Получаемое процентное содержание Процентное содержание нативного mAb1 Процентное содержание основного пика Процентное содержание кислых молекул
- Начало Пройден 0,00 100 96,3 57,5 28,0
45°C 14 суток Пройден 0,00 100 95,2 33,7 49,6
45°C 28 суток Пройден 0,00 103 93,3 22,8 64,7
45°C 56 суток Пройден 0,03 107 88,0 9,9 81,1
25°C 1 месяц Пройден 0,00 108 95,5 52,5 31,8
25°C 2 месяца Пройден 0,00 107 95,2 49,2 35,7
25°C 3 месяца Fail 0,00 106 93,9 43,1 42,0
25°C 6 месяцев Fail 0,00 102 92,9 34,4 54,0
25°C 9 месяцев Пройден 0,02 100 92,3 26,9 63,5
25°C 12 месяцев Пройден 0,03 103 90,0 20,0 70,2
5°C 1 месяц Пройден 0,00 111 96,3 56,7 29,9
5°C 2 месяца Пройден 0,00 112 95,6 55,9 31,1
5°C 3 месяца Пройден 0,00 106 96,1 57,2 29,4
5°C 6 месяцев Пройден 0,00 102 96,0 54,9 31,6
5°C 9 месяцев Пройден 0,00 100 95,9 56,7 30,2
5°C 12 месяцев Пройден 0,00 102 95,4 56,0 30,7
Ниже, в таблицах 27 и 28, приведены результаты другой характерной экспериментальной оценки стабильность состава C, содержащего 175 мг/мл mAb1, в двух различных шприцах (шприц № 1 и шприц № 3).
Результаты этого ряда экспериментов демонстрируют, что различные составы в предварительно заполненных шприцах остаются относительно стабильными, особенно при хранении при температурах от 25°C и ниже, в течение одного месяца или более. Кроме того, выявлено, что различные составы по изобретению обладают улучшенной стабильностью при хранении в шприцах с низким содержанием вольфрама, содержащих покрытые фторуглеродом плунжеры.
Таблица 27
Стабильность состава C, содержащего 175 мг/мл mAb1, в предварительно заполненном шприце № 1 со съемной иглой
Описание шприца № 1:
Шприц: BD 1 мл длина 29 калибров × 1/2 Physiolis с низким содержанием вольфрама
Плунжер: West FluroTec® 4023/50
Концевой наконечник: BD 260
Силиконизация Напыление
Темп. Время Визуальный анализ Мутность (OD405 нм) Получаемое процентное содержание Процентное содержание нативного mAb1 Процентное содержание основного пика Процентное содержание кислых молекул
- Начало Пройден 0,00 100 96,7 59,7 32,4
45°C 7 суток Пройден 0,01 102 96,1 48,6 39,5
45°C 14 суток Пройден 0,03 97 95,0 36,9 50,0
45°C 28 суток Пройден 0,03 98 91,9 24,7 66,0
45°C 56 суток Пройден 0,05 97 91,9 12,3 83,3
25°C 1 месяц Пройден 0,02 99 95,4 56,9 33,8
25°C 2 месяца Пройден 0,00 100 95,0 51,1 39,8
5°C 1 месяц Пройден 0,00 98 96,1 59,5 32,7
5°C 2 месяца Пройден 0,00 101 96,4 56,3 37,1
Таблица 28
Стабильность состава C, содержащего 175 мг/мл mAb1, в предварительно заполненном шприце № 3 со съемной иглой
Описание шприца № 1:
Шприц: Daikyo Seiko CZ 1 мл std 30 калибров × 1/2
Плунжер: Daikyo D-21-6-1 FluroTec® Coated
Концевой наконечник: 7028
Силиконизация н.п.
Темп. Время Визуальный анализ Мутность (OD405 нм) Получаемое процентное содержание Процентное содержание нативного mAb1 Процентное содержание основного пика Процентное содержание кислых молекул
- Начало Пройден 0,00 100 96,4 58,2 33,6
45°C 7 суток Пройден 0,00 101 95,7 45,4 40,4
45°C 14 суток Пройден 0,01 101 94,8 37,5 48,8
45°C 28 суток Пройден 0,04 96 94,0 29,4 59,4
45°C 56 суток Пройден 0,06 99 85,9 7,8 87,0
25°C 1 месяц н.о. н.о. н.о. н.о. н.о. н.о.
5°C 1 месяца Пройден 0,00 100 96,4 56,7 34,0
5°C 2 месяца Пройден 0,00 101 96,2 54,7 34,0
Настоящее изобретение не ограничено в объеме конкретными вариантами осуществления, описываемыми в настоящем документе. Фактически, специалистам в данной области на основе указанного выше описания и сопровождающих фигур очевидны различные модификации изобретения в дополнение к описываемому в настоящем документе. Подразумевается, что такие модификации входят в объем приложенной формулы изобретения.

Claims (22)

1. Фармацевтический стабильный состав, содержащий:
(i) антитело человека, специфически связывающееся с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R), где указанное антитело человека, содержится в концентрации от 5 до 200 мг/мл и включает вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NО:18 и вариабельную область легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO:26;
(ii) гистидин в концентрации от 25 мМ до 100 мМ;
(iii) аргинин в концентрации от 25 мМ до 50 мМ;
(iv) сахароза в количестве от 2% до 10% масс./об. и
(v) полисорбат в количестве от 0,1% до 0,2% масс./об.
2. Фармацевтический состав по п. 1, где гистидин содержится в концентрации приблизительно 25 мМ.
3. Фармацевтический состав по п. 1, где аргинин содержится в концентрации 50 мМ.
4. Фармацевтический состав по п. 1, в котором сахароза присутствует в количестве 5% масс./об.
5. Фармацевтический состав по п. 1, где полисорбат содержится в количестве 0,2% масс./об.
6. Фармацевтический состав по п. 1, где pH состава равен 6.
7. Фармацевтический состав по п. 1, содержащий: от 25 до 200 мг/мл указанного антитела человека, специфически связывающегося с hIL-6R.
8. Фармацевтический состав по п. 7, содержащий от 50 до 180 мг/мл указанного антитела человека, специфически связывающегося с hIL-6R.
9. Фармацевтический состав по п. 8, содержащий 150 мг/мл указанного антитела человека, специфически связывающегося с hIL-6R.
10. Фармацевтический состав по п. 8, содержащий 175 мг/мл указанного антитела человека, специфически связывающегося с hIL-6R.
11. Фармацевтический состав по п. 10, где получают по меньшей мере 90% нативной формы указанного антитела после девяти месяцев хранения при 5°C, как определяют посредством эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЭВЭЖХ).
12. Фармацевтический состав п. 11, где получают по меньшей мере 95% нативной формы указанного антитела после девяти месяцев хранения при 5°C, как определяют посредством эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЭВЭЖХ).
13. Фармацевтический состав п. 12, где получают по меньшей мере 96% нативной формы указанного антитела после девяти месяцев хранения при 5°C, как определяют посредством эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЭВЭЖХ).
14. Фармацевтический состав по п. 1, где состав содержится в стеклянном флаконе.
15. Фармацевтический состав по п. 1, где состав содержится в шприце.
16. Фармацевтический состав по п. 1, где состав содержится в микроинфузоре.
17. Фармацевтический состав по п. 15, где указанный шприц содержит покрытый фторуглеродом плунжер.
18. Фармацевтический состав по п. 15, где указанный шприц представляет собой шприц с низким содержанием вольфрама.
19. Фармацевтический стабильный состав, содержащий: (i) от 5 до 200 мг/мл антитела человека, специфически связывающегося с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R); где указанное антитело включает вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18 и вариабельную область легкой цепи (LCVR) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 26;
(ii) гистидин в концентрации 25 мМ;
(iii) сахарозу в количестве от 5% масс./об.;
(iv) полисорбат 20 в количестве 0,2% масс./об.;
(v) аргинин в количестве 50 мМ.
20. Фармацевтический стабильный состав, содержащий: (i) 175 мг/мл антитела человека, специфически связывающегося с рецептором интерлейкина 6 человека (hIL-6R), где указанное антитело содержит пару аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи (HCVR/LCVR) SEQ ID NO: 18/26; (ii) 25 мМ гистидина; (iii) 5% сахарозы; (iv) 0,2% полисорбата 20 и (v) 50 мМ аргинина.
21. Фармацевтический состав по п. 20, где состав содержится в предварительно заполненном шприце со съемной иглой.
22. Фармацевтический состав по п. 20 или 21, где по меньшей мере 96% нативной формы указанного антитела восстанавливается после двух месяцев хранения при 5°C, как определяют посредством эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЭВЭЖХ).
RU2012133970/15A 2010-01-08 2011-01-07 Стабилизированные составы, содержащие антитела к рецептору интерлейкина 6 (il-6r) RU2554779C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29322710P 2010-01-08 2010-01-08
US61/293,227 2010-01-08
US12/986,223 US9173880B2 (en) 2010-01-08 2011-01-07 Stabilized formulations containing anti-interleukin-6 receptor (IL-6R) antibodies
PCT/US2011/020457 WO2011085158A2 (en) 2010-01-08 2011-01-07 Stabilized formulations containing anti-interleukin-6 receptor (il-6r) antibodies
US12/986,223 2011-01-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012133970A RU2012133970A (ru) 2014-02-20
RU2554779C2 true RU2554779C2 (ru) 2015-06-27

Family

ID=44258720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012133970/15A RU2554779C2 (ru) 2010-01-08 2011-01-07 Стабилизированные составы, содержащие антитела к рецептору интерлейкина 6 (il-6r)

Country Status (39)

Country Link
US (4) US9173880B2 (ru)
EP (4) EP3756652B1 (ru)
JP (2) JP5805660B2 (ru)
KR (1) KR101787351B1 (ru)
CN (1) CN102869346B (ru)
AR (1) AR079836A1 (ru)
AU (1) AU2011204311B2 (ru)
BR (1) BR112012016618A2 (ru)
CA (1) CA2790197C (ru)
CL (1) CL2012001853A1 (ru)
CO (1) CO6592078A2 (ru)
CR (1) CR20120393A (ru)
CY (2) CY1121420T1 (ru)
DK (3) DK2521536T3 (ru)
DO (1) DOP2012000193A (ru)
EC (1) ECSP12012092A (ru)
ES (3) ES2925665T3 (ru)
GT (1) GT201200223A (ru)
HR (3) HRP20221139T1 (ru)
HU (3) HUE051115T2 (ru)
JO (1) JO3417B1 (ru)
LT (3) LT3756652T (ru)
MA (1) MA33993B1 (ru)
MX (1) MX2012007794A (ru)
MY (1) MY156702A (ru)
NI (1) NI201200119A (ru)
NZ (1) NZ601114A (ru)
PE (2) PE20121687A1 (ru)
PL (3) PL2521536T3 (ru)
PT (3) PT2521536T (ru)
RS (3) RS57903B1 (ru)
RU (1) RU2554779C2 (ru)
SG (1) SG182283A1 (ru)
SI (3) SI2521536T1 (ru)
TW (2) TWI533884B (ru)
UA (1) UA107211C2 (ru)
UY (1) UY33169A (ru)
WO (1) WO2011085158A2 (ru)
ZA (1) ZA201205035B (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US20130064834A1 (en) 2008-12-15 2013-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
KR101879885B1 (ko) 2010-09-17 2018-07-18 박스알타 인코퍼레이티드 약산성 내지 중성 ｐｈ에서 히스티딘을 갖는 수성 제형을 통한 면역글로불린의 안정화
MX366337B (es) 2010-10-06 2019-07-05 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de interleucina-4 (il-4r).
CA2825838C (en) 2011-01-28 2020-10-27 Sanofi Human antibodies to pcsk9 for use in methods of treating particular groups of subjects
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
ES2773111T3 (es) 2011-09-16 2020-07-09 Regeneron Pharma Inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9) para su uso en la reducción de los niveles de lipoproteína (a)
US9943594B2 (en) 2011-10-11 2018-04-17 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of rheumatoid arthritis
KR20200039028A (ko) * 2011-10-11 2020-04-14 사노피 바이오테크놀로지, 소시에떼 빠르 악씨옹 셍쁠리피에 류마티스 관절염 치료를 위한 조성물 및 이의 이용방법
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
JO3370B1 (ar) * 2011-11-10 2019-03-13 Regeneron Pharma طريقة لتثبيط نمو الورم عن طريق تثبيط مستقبل انترلوكين 6
DK2790681T4 (da) 2011-11-18 2023-05-01 Regeneron Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk formulering med langvarig frigivelse omfattende polymercoatede proteinmikropartikler ved anvendelse af spraytørring
NZ627859A (en) * 2012-01-23 2015-09-25 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies
ES2702246T3 (es) * 2012-03-26 2019-02-28 Sanofi Sa Formulaciones de agente de unión IgG4 estables
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
BR112015008186A2 (pt) * 2012-10-25 2017-09-19 Medimmune Llc formulação de um anticorpo estável e de baixa viscosidade
CA2886987C (en) 2012-11-08 2022-07-12 Eleven Biotherapeutics, Inc. Il-6 antagonists and uses thereof
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
US10494442B2 (en) 2013-06-07 2019-12-03 Sanofi Biotechnology Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9
CN118105480A (zh) 2013-11-12 2024-05-31 赛诺菲生物技术公司 用于与pcsk9抑制剂一起使用的给药方案
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
DE202014010499U1 (de) 2013-12-17 2015-10-20 Kymab Limited Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung
WO2015116852A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating rheumatoid arthritis by administering an il-6r antibody
EP3169353B1 (en) 2014-07-16 2019-12-18 Sanofi Biotechnology Methods for treating patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (hefh)
NZ731090A (en) 2014-11-07 2024-03-22 F Hoffmann La Roche Ltd Improved il-6 antibodies
AR104847A1 (es) * 2015-06-17 2017-08-16 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpo anti-cgrp
TW202340452A (zh) 2015-08-04 2023-10-16 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
KR20180034672A (ko) 2015-08-18 2018-04-04 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 지단백질 분리반출술을 경험하고 있는 고지혈증을 갖는 환자를 치료하기 위한 항-pcsk9 억제성 항체
EP3419599A4 (en) * 2016-02-23 2019-09-11 Sesen Bio, Inc. IL-6 ANTAGONIST FORMULATIONS AND USE THEREOF
EP3216461A1 (en) 2016-03-07 2017-09-13 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
CA3016880A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
EP3504328A1 (en) 2016-08-24 2019-07-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Host cell protein modification
AU2017333367A1 (en) * 2016-09-27 2019-04-04 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
US11249082B2 (en) 2016-10-29 2022-02-15 University Of Miami Zika virus assay systems
WO2018081755A1 (en) * 2016-10-29 2018-05-03 University Of Miami Zika virus antibodies
CA3040342A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Liquid pharmaceutical composition
AU2017380842A1 (en) * 2016-12-23 2019-07-11 Serum Institute Of India Private Limited Improved methods for enhancing antibody productivity in mammalian cell culture and minimizing aggregation during downstream, formulation processes and stable antibody formulations obtained thereof
KR20200012823A (ko) 2017-02-01 2020-02-05 예일 유니버시티 이뇨제 내성의 치료
MX2020000228A (es) 2017-07-06 2020-08-10 Regeneron Pharma Proceso de cultivo celular para producir una glicoproteina.
CA3083971A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Bio-Thera Solutions, Ltd. Liquid formulation of humanized antibody for treating il-6 related diseases
EP3727629A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System and method for characterizing drug product impurities
CN111787950A (zh) 2018-01-05 2020-10-16 科威迪亚治疗公司 用于无免疫抑制地治疗il-6介导的炎症的方法
JP7349998B2 (ja) 2018-01-31 2023-09-25 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド サイズバリアントおよび電荷バリアントである薬物製品不純物を特徴解析するためのシステムおよび方法
TWI786265B (zh) 2018-02-02 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法
MX2020008988A (es) 2018-02-28 2020-09-28 Regeneron Pharma Sistemas y metodos para la identificacion de contaminantes virales.
CN111868085A (zh) 2018-03-19 2020-10-30 瑞泽恩制药公司 微芯片毛细管电泳测定法及试剂
TW202016125A (zh) 2018-05-10 2020-05-01 美商再生元醫藥公司 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法
US11830582B2 (en) 2018-06-14 2023-11-28 University Of Miami Methods of designing novel antibody mimetics for use in detecting antigens and as therapeutic agents
KR20210052389A (ko) 2018-08-27 2021-05-10 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 다운스트림 정제에서의 라만 분광법의 사용
US11319375B2 (en) 2018-08-29 2022-05-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having rheumatoid arthritis
EA202190032A1 (ru) 2018-08-30 2021-03-12 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способы определения характеристик белковых комплексов
WO2020088346A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Mycenax Biotech Inc. Aqueous pharmaceutical formulations
KR20210114926A (ko) 2019-01-16 2021-09-24 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 내에서 유리 티올을 식별하는 방법
CN114206442A (zh) 2019-01-31 2022-03-18 赛诺菲生物技术公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体
AU2020225202B2 (en) 2019-02-18 2023-10-26 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
TW202106712A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商再生元醫藥公司 類風溼性關節炎之診斷及治療方法
JP2022532503A (ja) 2019-05-13 2022-07-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された競合的リガンド結合アッセイ
BR112021024445A2 (pt) 2019-06-04 2022-02-15 Regeneron Pharma Composições e métodos para tratamento de dor em indivíduos com artrite reumatoide
WO2020257586A2 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Baxalta Incorporated Method of treatment with viral-based gene therapy
JP2022548394A (ja) 2019-09-24 2022-11-18 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド クロマトグラフィーの使用および再生のためのシステムおよび方法
JP2023502500A (ja) 2019-11-25 2023-01-24 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 非水性エマルションを使用した持続放出製剤
IL303596A (en) 2020-01-21 2023-08-01 Regeneron Pharma Deglycosylation methods for electrophoresis of glycosylated proteins
WO2021163549A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating viral infections
JP2023527059A (ja) 2020-05-26 2023-06-26 サノフィ・バイオテクノロジー 関節リウマチを治療するためのインターロイキン６受容体に対する抗体を含む組成物およびその使用方法
IL298087A (en) 2020-05-29 2023-01-01 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating non-inflammatory pain in patients with rheumatoid arthritis
AU2021305093A1 (en) * 2020-07-08 2023-03-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-CTLA-4 antibodies
BR112023003273A2 (pt) 2020-08-31 2023-05-02 Regeneron Pharma Estratégias de alimentação de asparagina para melhorar desempenho da cultura celular e mitigar variantes da sequência de asparagina
US20220160828A1 (en) 2020-11-25 2022-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulations using non-aqueous membrane emulsification
CN116710124A (zh) 2020-12-17 2023-09-05 瑞泽恩制药公司 包封蛋白质的微凝胶的制造
KR20230134117A (ko) 2021-01-20 2023-09-20 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 세포 배양물에서 단백질 역가를 개선시키는 방법
BR112023017442A2 (pt) 2021-03-03 2023-09-26 Regeneron Pharma Métodos para identificar regiões em uma proteína e para modificar a viscosidade de uma droga proteica, e, droga proteica
MX2023010794A (es) 2021-03-26 2023-10-25 Regeneron Pharma Metodos y sistemas para el desarrollo de protocolos de mezcla.
IL308864A (en) 2021-06-01 2024-01-01 Regeneron Pharma In-house capillary electrophoresis tests and reagents
CN117858722A (zh) * 2021-08-18 2024-04-09 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗il-6相关疾病的包含高浓度人源化抗体的液体制剂
US20230077710A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. HIGH-THROUGHPUT AND MASS-SPECTROMETRY-BASED METHOD FOR QUANTITATING ANTIBODIES AND OTHER Fc-CONTAINING PROTEINS
TW202328179A (zh) 2021-09-20 2023-07-16 美商再生元醫藥公司 控制抗體異質性之方法
TW202331252A (zh) 2021-10-07 2023-08-01 美商再生元醫藥公司 Ｐｈ計校準與校正
US20230116199A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods of ph modeling and control
IL312372A (en) 2021-10-26 2024-06-01 Regeneron Pharma Systems and methods for producing laboratory water and dispersing laboratory water at different temperatures
US20230296559A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for analyzing polypeptide variants
US20240198253A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for assessing chromatographic column integrity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004039826A1 (en) * 2001-11-14 2004-05-13 Centocor, Inc. Anti-il-6 antibodies, compositions, methods and uses

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1007208A (en) 1911-07-21 1911-10-31 Axel W Johnson Window.
JPH0747045B2 (ja) 1986-10-15 1995-05-24 株式会社大協精工 積層した注射器用滑栓
CA1341152C (en) * 1988-01-22 2000-12-12 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) * 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
US5216128A (en) 1989-06-01 1993-06-01 Yeda Research And Development Co., Ltd. IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it
DE69029015T2 (de) 1989-07-20 1998-01-22 Tadamitsu Kishimoto Antikörper gegen menschlichen Interleukin-6-Rezeptor
US5605690A (en) 1989-09-05 1997-02-25 Immunex Corporation Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5016784A (en) * 1990-02-15 1991-05-21 Dexus Research Inc. Applicator for highly reactive materials
DK0610201T4 (da) 1991-03-18 2008-02-04 Centocor Inc Monoklonale og kimære antistoffer, der er specifikke for human tumornekrosefaktor
AU668349B2 (en) 1991-04-25 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
JP3100727B2 (ja) 1992-01-23 2000-10-23 株式会社大協精工 変性ポリシロキサン組成物及び該組成物を被覆した衛生ゴム製品
FR2694767B1 (fr) 1992-08-13 1994-10-21 Innotherapie Lab Sa Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications.
CA2123593C (en) 1992-09-15 2000-03-14 Craig A. Smith Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
AU687763B2 (en) 1992-10-20 1998-03-05 Central Laboratory Of The Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service Interleukin-6 receptor antagonists
US5888511A (en) 1993-02-26 1999-03-30 Advanced Biotherapy Concepts, Inc. Treatment of autoimmune diseases, including AIDS
US5888510A (en) * 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
WO1995009873A1 (en) 1993-10-06 1995-04-13 Board Of Regents, The University Of Texas System A monoclonal anti-human il-6 receptor antibody
ES2384222T3 (es) 1994-10-07 2012-07-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibición del crecimiento anómalo de células sinoviales utilizando un antagonista de IL-6 como principio activo
WO1996012503A1 (fr) * 1994-10-21 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6
ES2170815T5 (es) 1994-12-29 2012-11-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Uso de un anticuerpo PM-1 o de un anticuerpo MH166 para potenciar el efecto antitumoral de cisplatino o carboplatino
ATE330629T1 (de) 1995-02-13 2006-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor des muskelproteinabbaus enthaltend einen il-6 rezeptor antikörper
JP3172057B2 (ja) 1995-04-05 2001-06-04 株式会社大協精工 ラミネートゴム栓
UA66757C2 (en) 1996-02-26 2004-06-15 Advanced Res & Tech Inst Ophthalmologic composition of carbonic anhydrase inhibitors, method for treating or preventing macular edema or age-related macular degeneration
JP3471195B2 (ja) * 1996-06-27 2003-11-25 中外製薬株式会社 ナイトロジェンマスタード系抗癌剤と組合わせて使用するための骨髄腫治療剤
US5795695A (en) 1996-09-30 1998-08-18 Xerox Corporation Recording and backing sheets containing linear and cross-linked polyester resins
US7312196B2 (en) * 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
PT1004315E (pt) 1997-08-15 2008-07-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Profilácticos e/ou medicamentos contendo anticorpos neutralizantes anti-receptor de il-6 para reduzir a excreção de proteínas urinárias no lúpus eritematoso sistémico
US20020187150A1 (en) 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
CN101239185A (zh) * 1998-03-17 2008-08-13 中外制药株式会社 一种包含il-6拮抗剂活性成分的炎性肠道疾病的预防或治疗剂
DE69934698T2 (de) 1998-08-24 2007-10-04 Chugai Seiyaku K.K. Mittel zur vorbeugung oder behandlung von pankreatitis die anti-il-6 receptor antikörper als aktive komponente enthalten
JP3512349B2 (ja) 1999-01-29 2004-03-29 株式会社大協精工 柱状ゴム要素の成形型
WO2001027116A2 (en) 1999-10-07 2001-04-19 Eli Lilly And Company Condensed dihydroquinolinone derivatives for inhibiting mrp1
US6629949B1 (en) * 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6659982B2 (en) 2000-05-08 2003-12-09 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
ES2477996T3 (es) 2000-08-11 2014-07-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo
US7148197B2 (en) 2000-08-24 2006-12-12 The Regents Of The University Of California Orally administered small peptides synergize statin activity
EP1327681A4 (en) 2000-10-20 2004-09-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Degraded agonist antibodies
EP1334731B1 (en) 2000-10-25 2008-02-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist
JP4889187B2 (ja) * 2000-10-27 2012-03-07 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する血中ｍｍｐ−３濃度低下剤
JP2002209975A (ja) 2001-01-19 2002-07-30 Daikyo Seiko Ltd 医薬バイアル用ラミネートゴム栓
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
CA2868614A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
ATE454137T1 (de) * 2001-07-25 2010-01-15 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
US20050118163A1 (en) 2002-02-14 2005-06-02 Hidefumi Mizushima Antibody-containing solution pharmaceuticals
US20060078532A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Omoigui Osemwota S Method of prevention and treatment of Atherosclerosis, Peripheral vascular disease, Coronary artery disease, aging and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease
US20060078533A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Omoigui Osemwota S Method of prevention and treatment of aging and age-related disorders including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimer's disease and cancer
US20060078531A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Osemwota Sota Method of prevention and treatment of atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease
US20060275294A1 (en) 2002-08-22 2006-12-07 Omoigui Osemwota S Method of prevention and treatment of aging, age-related disorders and/or age-related manifestations including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimers disease and cancer
US7534427B2 (en) 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
EP1610820B2 (en) * 2003-04-04 2013-08-21 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
SI1613350T1 (sl) 2003-04-09 2009-08-31 Genentech Inc Zdravljenje avtoimunske bolezni pri bolniku z neustreznim odzivom na inhibitor TNF-alfa
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP1673396A1 (en) 2003-09-22 2006-06-28 BioVation GmbH & Co.KG. Use of antibodies for reducing the biological effectiveness of il-6
DE10355251A1 (de) 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
BRPI0506679A (pt) * 2004-02-11 2007-05-15 Warner Lambert Co métodos de tratar osteoartrite com antagonistas de il-6
CN1989439B (zh) 2004-05-06 2010-12-29 美国政府健康及人类服务部 治疗葡萄膜炎的方法以及组合物
RS20070027A (en) 2004-07-26 2008-11-28 Biogen Idec Ma Inc., Anti-cd154 antibodies
US20070036788A1 (en) 2004-09-22 2007-02-15 Ahmed Sheriff Use of a compound for reducing the biological effectiveness of il-6
WO2006046661A1 (ja) 2004-10-28 2006-05-04 Osaka University インターロイキン－６阻害剤
EP1828250A2 (en) * 2004-12-16 2007-09-05 Genentech, Inc. Methods for treating autoimmune disorders
AU2006318583A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Wyeth Immunoglobulin fusion protein formulations
EP2481753B1 (en) 2005-12-13 2018-04-18 Eli Lilly and Company Anti-IL-17 Antibodies
US20080131374A1 (en) 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
CN102585002A (zh) 2006-06-02 2012-07-18 瑞泽恩制药公司 人il-6受体的高亲和力抗体
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
CA2654794A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Imclone Systems Incorporated Lyophilized formulations of anti-egfr antibodies
AU2007285695B2 (en) 2006-08-18 2012-05-24 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against IL-6R and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with IL-6-mediated signalling
US20100129354A1 (en) 2006-10-27 2010-05-27 Ablynx N.V. Intranasal delivery of polypeptides and proteins
CA2688275A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Genmab A/S Stable igg4 antibodies
EP2206775B1 (en) 2007-09-26 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
WO2009095489A2 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Ablynx N.V. Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with il-6-mediated signalling
WO2009109584A1 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Ferring International Center S. A. ANTIBODY BINDING ONLY TO IL6-sIL6R COMPLEX
TWI564021B (zh) 2008-04-11 2017-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Repeated binding of antigen to antigen binding molecules
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
JP4885308B2 (ja) * 2009-03-19 2012-02-29 中外製薬株式会社 改良された抗体分子を含有する製剤
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
NZ603191A (en) 2010-05-07 2015-02-27 Xoma Technology Ltd Methods for the treatment of il-1b related conditions
US9943594B2 (en) 2011-10-11 2018-04-17 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of rheumatoid arthritis
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
AU2014352801B2 (en) 2013-11-22 2020-05-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same
CN106459210A (zh) 2014-03-27 2017-02-22 戴埃克斯有限公司 用于治疗糖尿病黄斑性水肿的组合物和方法
AU2015317905A1 (en) 2014-09-16 2017-03-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions for improving the health related quality of life of rheumatoid arthritis patients
AU2016348418B8 (en) 2015-11-03 2023-10-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising IL6R antibodies for the treatment of uveitis and macular edema and methods of using same
CA3016880A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004039826A1 (en) * 2001-11-14 2004-05-13 Centocor, Inc. Anti-il-6 antibodies, compositions, methods and uses

Also Published As

Publication number Publication date
CY1121420T1 (el) 2020-05-29
AU2011204311A1 (en) 2012-08-02
JO3417B1 (ar) 2019-10-20
TW201617095A (zh) 2016-05-16
RU2012133970A (ru) 2014-02-20
CN102869346B (zh) 2014-11-12
CR20120393A (es) 2012-10-30
US20110171241A1 (en) 2011-07-14
PL2521536T3 (pl) 2019-01-31
US9173880B2 (en) 2015-11-03
RS61045B1 (sr) 2020-12-31
TWI533884B (zh) 2016-05-21
JP2013516481A (ja) 2013-05-13
US20210230283A1 (en) 2021-07-29
EP3756652B1 (en) 2022-06-22
TWI587870B (zh) 2017-06-21
SG182283A1 (en) 2012-08-30
ECSP12012092A (es) 2012-09-28
WO2011085158A3 (en) 2012-03-22
HUE040403T2 (hu) 2019-03-28
JP5805660B2 (ja) 2015-11-04
AR079836A1 (es) 2012-02-22
AU2011204311B2 (en) 2014-05-08
EP2521536B9 (en) 2018-12-12
PT2521536T (pt) 2018-11-06
PE20170948A1 (es) 2017-07-13
LT2521536T (lt) 2018-10-10
HRP20201428T1 (hr) 2020-11-27
EP4098247A1 (en) 2022-12-07
MY156702A (en) 2016-03-15
MA33993B1 (fr) 2013-02-01
PT3409269T (pt) 2020-09-03
CY1123909T1 (el) 2022-03-24
JP2016020371A (ja) 2016-02-04
KR20120133376A (ko) 2012-12-10
CA2790197A1 (en) 2011-07-14
PT3756652T (pt) 2022-08-24
SI3409269T1 (sl) 2020-10-30
ES2818992T3 (es) 2021-04-14
SI2521536T1 (sl) 2018-12-31
GT201200223A (es) 2013-11-18
ES2688070T3 (es) 2018-10-30
US10072086B2 (en) 2018-09-11
EP3409269B1 (en) 2020-08-12
DK3756652T3 (da) 2022-09-12
NZ601114A (en) 2014-03-28
HUE051115T2 (hu) 2021-01-28
DK3409269T3 (da) 2020-09-28
EP3409269A1 (en) 2018-12-05
CL2012001853A1 (es) 2012-11-30
CA2790197C (en) 2017-12-12
PL3756652T3 (pl) 2022-11-07
CO6592078A2 (es) 2013-01-02
HUE059811T2 (hu) 2022-12-28
RS63567B1 (sr) 2022-10-31
UY33169A (es) 2011-08-31
ES2925665T3 (es) 2022-10-19
PL3409269T3 (pl) 2020-12-14
NI201200119A (es) 2013-01-24
US11098127B2 (en) 2021-08-24
LT3756652T (lt) 2022-09-12
US20190002574A1 (en) 2019-01-03
JP6053886B2 (ja) 2016-12-27
PE20121687A1 (es) 2012-12-14
ZA201205035B (en) 2013-02-27
HRP20181821T1 (hr) 2018-12-28
WO2011085158A2 (en) 2011-07-14
CN102869346A (zh) 2013-01-09
LT3409269T (lt) 2020-10-12
KR101787351B1 (ko) 2017-10-19
EP2521536B1 (en) 2018-08-01
SI3756652T1 (sl) 2022-10-28
UA107211C2 (uk) 2014-12-10
TW201141518A (en) 2011-12-01
EP2521536A2 (en) 2012-11-14
DK2521536T3 (en) 2018-11-19
DOP2012000193A (es) 2012-09-30
BR112012016618A2 (pt) 2020-06-02
EP3756652A1 (en) 2020-12-30
HRP20221139T1 (hr) 2022-12-09
RS57903B1 (sr) 2019-01-31
MX2012007794A (es) 2012-08-01
US20160002341A1 (en) 2016-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210230283A1 (en) Stabilized Formulations Containing Anti-Interleukin-6 Receptor (IL-6R) Antibodies
AU2016204515B2 (en) Stabilized formulations containing anti-ngf antibodies
OA19780A (en) Stabilized formulations containing antiinterleukin-6 receptor (IL-6R) antibodies.
OA16466A (en) Stabilized formulations containing antiinterleukin-6 receptor (IL-6R) antibodies.

Legal Events

Date Code Title Description
RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20170830