CN111787950A - 用于无免疫抑制地治疗il-6介导的炎症的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了在不诱导免疫抑制的情况下治疗炎症的方法。该方法包括以足以减轻炎症而不引起免疫抑制的剂量施用治疗有效量的IL‑6拮抗剂。
Description
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背景技术
慢性炎症是许多疾病的特征，包括经典的风湿性障碍，如类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病性关节炎和炎性肠病，以及其他越来越理解为与慢性炎症相关的系统性疾病，如心血管疾病、肾病、神经炎性疾病、贫血、癌症和老化。
促炎性细胞因子IL-6通常通过激活JAK-STAT信号传导途径在慢性炎症中发挥关键作用，并且IL-6抑制剂已开发来治疗其中IL-6已被证明对疾病的病因学有显著贡献的某些炎性障碍。抗IL-6受体抗体托珠单抗(tocilizumab)(ACTEMRA)已被批准用于治疗类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节性青少年特发性关节炎、系统性青少年特发性关节炎和医源性细胞因子释放综合征。抗IL-6受体抗体sarilumab(KEVZARA)已被批准用于治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人患者。
尽管IL-6的抑制可能是有效的，但使用当前剂量方案的IL-6抑制剂的慢性炎症治疗通常导致免疫抑制。免疫抑制可导致对病原体如细菌、真菌和病毒的易感性增加。FDA批准的ACTEMRA的产品标签警告了导致住院或死亡的严重感染的风险，包括结核病、细菌、侵袭性真菌、病毒和其他机会性感染；KEVZARA标签警告了导致住院或死亡的严重感染，包括细菌、病毒、侵入性真菌和其他机会性感染。
因此，需要新的方法来治疗IL-6介导的炎症，其不导致免疫抑制。
发明内容
我们已经证明，IL-6拮抗剂可以足以减轻炎症而不会引起免疫抑制的剂量、时间表和持续时间来施用。
因此，在第一方面，提供了用于治疗患者的IL-6介导的炎症的方法。该方法包括：以足以减轻炎症而不引起免疫抑制的剂量向患有IL-6介导的炎症的患者施用IL-6拮抗剂。
在一些实施方案中，患者的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平升高。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少2mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少4mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少6mg/L。在一些实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少10mg/L。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平升高。在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/mL。在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/mL。在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/mL。在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/mL。
在一些实施方案中，炎症通过C-反应蛋白(CRP)的水平来测量。在一些实施方案中，治疗后CRP水平不超过2mg/L。在一些实施方案中，治疗后CRP水平不超过1mg/L。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少50％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少70％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少80％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少90％。
在一些实施方案中，免疫抑制通过中性粒细胞绝对计数(ANC)来测量。在一些实施方案中，治疗后ANC为至少500个细胞/μL。在一些实施方案中，治疗后ANC为至少1000个细胞/μL。在一些实施方案中，治疗后ANC为至少1500个细胞/μL。在一些实施方案中，治疗后ANC为至少2000个细胞/μL。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过2000个细胞/μL。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过1500个细胞/μL。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过1000个细胞/μL。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过500个细胞/μL。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过50％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过40％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过30％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过20％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过10％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC未降低。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量(monthly equivalent dose)的30％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约25％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约20％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约15％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约10％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约5％的月等效剂量施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6抗体。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体为COR-001。在一些实施方案中，COR-001以2-40mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以约2mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以约4mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以约10mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以约20mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以约40mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，COR-001以3-70mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，COR-001以约3mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，COR-001以约7mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，COR-001以约10mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，COR-001以约17mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，COR-001以约35mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，COR-001以约70mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体为司妥昔单抗(siltuximab)。在一些实施方案中，司妥昔单抗以50-500mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约50mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约100mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约150mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约200mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约300mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约500mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以80-800mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约80mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约160mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约240mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约320mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约480mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，司妥昔单抗以约800mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体是gerilimzumab。在一些实施方案中，gerilimzumab以0.075-1.8mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.075mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.12mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.3mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.6mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.9mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约1.8mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以0.125-3mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.125mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.2mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约0.5mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约1mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约1.5mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，gerilimzumab以约3mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体是sirukumab。在一些实施方案中，sirukumab以1.5-60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以约1.5mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以约3mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以约36mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sirukumab以2.5-100mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sirukumab以约2.5mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sirukumab以约5mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sirukumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sirukumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sirukumab以约60mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sirukumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体为clazakizumab。在一些实施方案中，clazakizumab以3-60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约3mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约24mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约36mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，clazakizumab以5-100mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约5mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约40mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约60mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，clazakizumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体为奥洛珠单抗(olokizumab)。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以1.8-60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约1.8mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约3.6mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约9mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约18mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约45mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以3-100mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约3mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约6mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约15mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约30mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约72mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，奥洛珠单抗以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体是VX30(VOP-R003；Vaccinex)。在一些实施方案中，VX30(VOP-R003；Vaccinex)静脉内施用。在一些实施方案中，VX30(VOP-R003；Vaccinex)皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体是EB-007(EBI-029；Eleven Bio)。在一些实施方案中，EB-007(EBI-029；Eleven Bio)静脉内施用。在一些实施方案中，EB-007(EBI-029；Eleven Bio)皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体是FM101(Femta Pharmaceuticals，Lonza)。在一些实施方案中，FM101(Femta Pharmaceuticals，Lonza)静脉内施用。在一些实施方案中，FM101(Femta Pharmaceuticals，Lonza)皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体是托珠单抗。在一些实施方案中，托珠单抗以50-500mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约50mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约100mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约150mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约250mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约350mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约500mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，托珠单抗以80-800mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约80mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约160mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约240mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约400mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约560mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，托珠单抗以约800mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体是sarilumab。在一些实施方案中，sarilumab以12-120mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以约24mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以约48mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以约72mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以约120mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，sarilumab以20-200mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sarilumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sarilumab以约40mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sarilumab以约80mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sarilumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sarilumab以约120mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，sarilumab以约200mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体为vobarilizumab。在一些实施方案中，vobarilizumab以4-120mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约4mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约30mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约84mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约120mg的月等效剂量静脉内施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以7-200mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约7mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约50mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约140mg的月等效剂量皮下施用。在一些实施方案中，vobarilizumab以约200mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是JAK抑制剂。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是STAT3抑制剂。
在一些实施方案中，患者患有铁调素(hepcidin)介导的障碍。
在一些实施方案中，患者患有肾病。在一些实施方案中，患者患有慢性肾病。在一些实施方案中，患者患有KDOQI 1-5期慢性肾病。在一些实施方案中，患者患有KDOQI 3-5期慢性肾病。在一些实施方案中，患者未进行透析。在一些实施方案中，患者患有KDOQI 5期慢性肾病。在一些实施方案中，患者在进行透析。在一些实施方案中，患者患有心肾综合征(CRS)。在一些实施方案中，患者具有4型CRS。
在一些实施方案中，患者患有心血管疾病。在一些实施方案中，患者具有利尿剂抵抗性心力衰竭。在一些实施方案中，患者患有充血性心力衰竭(CHF)。在一些实施方案中，患者患有射血分数降低的充血性心力衰竭(CHF)。在一些实施方案中，患者患有射血分数中间范围的充血性心力衰竭(CHF)。在一些实施方案中，患者患有具有射血分数保留的充血性心力衰竭(CHF)。在一些实施方案中，患者患有急性冠状动脉综合征。在一些实施方案中，患者患有动脉粥样硬化。
在一些实施方案中，患者患有贫血。在一些实施方案中，患者患有慢性病性贫血。在一些实施方案中，患者患有铁剂难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
在一些实施方案中，患者患有糖尿病。在一些实施方案中，患者患有II型糖尿病。在一些实施方案中，患者患有胰岛素抵抗型糖尿病。
在一些实施方案中，患者患有肝病。在一些实施方案中，患者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方案中，患者患有骨质疏松症。
在一些实施方案中，患者患有抑郁症。
在一些实施方案中，患者患有哮喘。
在一些实施方案中，患者患有神经炎性障碍。在一些实施方案中，患者患有阿尔兹海默症。在一些实施方案中，患者患有帕金森氏病。在一些实施方案中，患者患有多发性硬化。在一些实施方案中，患者患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
在一些实施方案中，患者患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。
在一些实施方案中，患者患有癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自实体肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、血液癌症、多发性骨髓瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤和肝腺瘤。
在一些实施方案中，患者患有皮肤病。
在一些实施方案中，该方法防止患者的老化。
在另一方面，本文提供了治疗患有心血管疾病的患者中的炎症的方法。该方法包括：以足以将CRP水平降低至2mg/L或更低而不引起中性粒细胞减少的剂量对患有心血管疾病且CRP水平高于2mg/L的患者施用IL-6拮抗剂。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的30％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。
在另一方面，本文提供了治疗患有慢性肾病(CKD)的患者中的炎症的方法。所述方法包括：以足以将CRP水平降低至2mg/L或更低而不引起中性粒细胞减少的剂量对患有CKD且CRP水平高于2mg/L的患者施用IL-6拮抗剂。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的30％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。
附图说明
参考以下描述和附图将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，附图中：
图1显示了实施例1中所描述的在血液透析患者中进行的COR-001 1期/2期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的剂量递增示意图。
图2显示了治疗阶段和安全性随访阶段的时间表和功效分析。
图3A和3B显示了用COR-001(抗IL-6)或canakinumab(抗IL1β)治疗后C-反应蛋白(CRP)反应分析的结果。图3A显示了在实施例1所描述的临床试验中进行透析的5期慢性肾病患者中COR-001静脉内治疗后的C-反应蛋白反应率。基线hsCRP为12.4mg/L。响应者被定义为第12周平均hsCRP<2mg/L。图3B显示了在如研究文献所描述的CANTOS试验中canakinumab治疗后的C-反应蛋白反应率。基线hsCRP为5.5mg/L。响应者被定义为3-月hsCRP<2mg/L。
图4显示了在使用COR-001以2mg、6mg和20mg的剂量治疗后血红蛋白反应分析的结果。在第29天后，血红蛋白响应者被定义为1g/dL或更大的提高。研究人员不允许改变ESA给药直到第29天之后。
图5显示了COR-001对心脏舒张参数NT-proBNP的影响。
图6A和图6B显示了中性粒细胞和血小板的不良反应率。图6A显示了中性粒细胞不良反应率。不良响应者定义为第12周平均中性粒细胞<2×106/mL。图6B显示了血小板不良反应率。不良响应者定义为第12周平均血小板<100×106/mL。
具体实施方式
1.定义
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文所用，“白细胞介素6(IL-6)”或“IL-6多肽”是指与NCBI登录号NP_000591提供的氨基酸序列具有至少约85％或更高的氨基酸同一性并具有IL-6生物活性的多肽或其片段。IL-6是具有多种生物学功能的多效性细胞因子。示例性的IL-6生物活性包括免疫刺激和促炎性活性。示例性IL-6氨基酸序列提供如下：
如本文所用，“白细胞介素6(IL-6)核酸”指编码白细胞介素6(IL-6)多肽的多核苷酸。示例性白细胞介素6(IL-6)核酸序列在NCBI登录号NM_000600中提供。以下提供NCBI登录号NM_000600的示例序列：
如本文所用，“白细胞介素6受体(IL-6R)复合体”指包含IL-6受体亚基α(IL-6Rα)和白细胞介素6信号转导糖蛋白130(gp130)(也称为白细胞介素6受体亚基β(IL-6Rβ))的蛋白质复合物。
如本文所用，“白细胞介素6受体亚基α(IL-6Rα)多肽”指与NCBI登录号NP_000556或NP_852004提供的氨基酸序列具有至少约85％或更高的氨基酸同一性并具有IL-6受体生物活性的多肽或其片段。示例性的IL-6Rα生物活性包括结合IL-6、结合糖蛋白130(gp130)以及调节细胞生长和分化。示例性IL-6R序列如下提供：
如本文所用，“糖蛋白130(gp130)”或“白细胞介素6受体亚基β(IL-6Rβ)多肽”指与NCBI登录号NP_002175、NP_786943或NP_001177910提供的氨基酸序列具有至少约85％或更高的氨基酸同一性并具有IL-6受体生物活性的多肽或其片段。示例性的IL-6Rβ生物活性包括与IL-6Rα的结合、IL-6受体信号传导活性以及细胞生长、分化、铁调素表达等的调节。示例性IL-6Rβ序列如下提供：
除非另有说明，“IL-6拮抗剂”是指能够降低IL-6的生物活性的药剂。IL-6拮抗剂包括降低血清中IL-6多肽水平的药剂，包括降低IL-6多肽或核酸的表达的药剂；降低IL-6与IL-6R结合的能力的药剂；降低IL-6R表达的药剂；以及降低IL-6R受体在被IL-6结合时的信号转导的药剂。在优选的实施方案中，IL-6拮抗剂降低IL-6生物活性至少约10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。如下文进一步描述的，IL-6拮抗剂包括IL-6结合多肽，如抗IL-6抗体及其抗原结合片段或衍生物；IL-6R结合多肽，如抗IL-6R抗体及其抗原结合片段或衍生物；以及合成化学分子，如JAK1和JAK3抑制剂。
术语“IL-6抗体”或“抗IL-6抗体”是指特异性结合IL-6的抗体。抗IL-6抗体包括对IL-6具有特异性的单克隆和多克隆抗体及其抗原结合片段或衍生物。IL-6抗体在下文中更详细地描述。
如本文所用，术语“IL-6介导的炎症”或“IL-6介导的炎性障碍”是指其中IL-6已知或被怀疑导致炎症的病因学或症状的炎症或炎症相关障碍。
术语“C-反应蛋白”或“CRP”是指与NCBI登录号NP_000558中提供的氨基酸序列具有至少约85％或更高的氨基酸同一性并具有补体激活活性的多肽或其片段。CRP水平响应于炎症而提高，且可利用hsCRP(超敏C-反应蛋白)测试进行测量。下面提供了示例性的CRP序列：
如本文所用，“铁调素”是指与NCBI登录号NP_066998提供的氨基酸序列(“铁调素前蛋白”)具有至少约85％或更高氨基酸同一性的多肽，或其生物学活性片段。示例性铁调素生物活性包括结合和降低铁输出通道铁转运蛋白的水平、抑制铁转运、抑制肠的铁吸收以及抑制巨噬细胞和肝脏的铁释放。示例性铁调素前蛋白氨基酸序列如下提供：
参照上述序列，铁调素以各种形式存在，包括作为前激素原(氨基酸25-84)、激素原(氨基酸25-84)和成熟形式，称为铁调素-25(氨基酸60-84)、铁调素-22(氨基酸63-84)和铁调素-20(氨基酸65-84)。
“铁调素介导的障碍”是其中铁调素表达导致障碍或其任何症状的病因的任何障碍。
术语“免疫抑制”或“免疫低下”是指免疫系统的激活或效力的降低。免疫抑制可以通过白细胞(如中性粒细胞)的数量来测量。
如本文所用，“中性粒细胞”或“中性白细胞”是指作为先天免疫系统的重要部分的一类白血细胞。中性粒细胞绝对计数(ANC)可用于诊断和预后。中性粒细胞计数低称为中性粒细胞减少。
术语“药剂”是指适合于在治疗中施用的任何化合物或组合物，并明确包括化学化合物；蛋白质，包括抗体或其抗原结合片段；肽；和核酸分子。
术语“受试者”是指人类或非人类哺乳动物，包括但不限于牛、马、犬、羊、猫和啮齿动物，包括小鼠(murine)和大鼠(rattus)。“患者”是需要治疗的人类受试者。
如本文所用，术语“治疗”、“处理”、“疗法”等是指减轻或改善障碍和/或与之相关的征兆或症状，或者减缓或停止其进展。应当理解，尽管不排除，治疗障碍或病症并不要求障碍、病症或与之相关的症状完全消除。
如本文所用，“治疗前”是指在根据本文所述方法首次施用IL-6拮抗剂之前。治疗前不排除，且通常包括，先前施用IL-6拮抗剂以外的治疗。
如本文所用，“治疗后”是指在根据本文所述方法施用IL-6拮抗剂之后。治疗后包括在以本文所述任何剂量的任何IL-6拮抗剂施用之后。治疗后还包括IL-6拮抗剂的治疗阶段之后。
在本公开中，“包括”、“包含”、“含有”、“具有”、“包括有”、“包含有”及其语言变体具有美国专利法赋予其的含义，从而允许存在明确列举的组分之外的另外的组分。
术语“生物样品”是指任何组织、细胞、流体或其他来源于生物体(例如，人类受试者)的材料。在某些实施方案中，生物样品是血清或血液。
除非另有规定，抗体恒定区残基编号是根据EU索引，如Kabat中。
2.治疗IL-6介导的炎症的方法
在第一方面，提供了治疗患者的IL-6介导的炎症的方法。该方法包括以足以减轻炎症而不引起免疫抑制的剂量向患有IL-6介导的炎症的患者施用IL-6拮抗剂。
2.1治疗前血清CRP和IL-6水平
在本文所述的方法中，患者患有IL-6介导的炎症。
在典型的实施方案中，患者的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平升高。
在一些实施方案中，患者具有至少2mg/L的治疗前CRP水平。在一些实施方案中，患者具有至少2mg/L、2.5mg/L、3mg/L、3.5mg/L、4mg/L、4.5mg/L或5mg/L的治疗前CRP水平。在一些实施方案中，患者具有至少7.5mg/L、10mg/L、12.5mg/L或15mg/L的治疗前CRP水平。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少2mg/L。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少2.5mg/L。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少5mg/L。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少7.5mg/L。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少10mg/L。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少12.5mg/L。在各种实施方案中，患者的治疗前CRP水平为至少15mg/L。
在本文所述方法的一些实施方案中，患者具有升高的治疗前血清IL-6水平。
在一些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。在各种实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml、至少3pg/ml、至少4pg/ml、至少5pg/ml、至少6pg/ml、至少7pg/ml、至少8pg/ml、至少9pg/ml、至少10pg/ml、至少11pg/ml、至少12pg/ml、至少13pg/ml、至少14pg/ml或至少15pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少2.5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少7.5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少12.5pg/ml。在某些实施方案中，患者的治疗前血清IL-6水平为至少15pg/ml。
在一些实施方案中，患者具有升高的治疗前血清CRP水平和升高的治疗前IL-6水平。在某些实施方案中，患者具有至少2pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少2pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2.5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少2pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少2pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少10mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少4pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少4pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2.5mg/L的治疗前CRP水平。患者具有至少4pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少4pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少10mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少5pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少5pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2.5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少5pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少5pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少10mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少10pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少10pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少2.5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少10pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少5mg/L的治疗前CRP水平。在某些实施方案中，患者具有至少10pg/ml的治疗前血清IL-6水平和至少10mg/L的治疗前CRP水平.
2.2IL-6和C-反应蛋白(CRP)的降低
在典型的实施方案中，IL-6拮抗剂以足以将患者的游离血清IL-6水平降低至低于治疗前水平的剂量施用。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少10％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少70％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少80％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，游离血清IL-6水平降低至少90％。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以将患者的CRP水平降低至低于治疗前水平的剂量施用。在一些实施方案中，IL-6介导的炎症通过CRP水平进行测量。
在某些实施方案中，治疗后CRP水平不超过5mg/L。在某些实施方案中，治疗后CRP水平不超过2.5mg/L。在某些实施方案中，治疗后CRP水平不超过1mg/L。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少10％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少70％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少80％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，CRP水平降低至少90％。
2.3中性粒细胞水平
2.3.1中性粒细胞绝对计数(ANC)
在本文所述的方法中，IL-6拮抗剂以足以减轻炎症而不引起免疫抑制的剂量施用。
在一些实施方案中，患者的免疫抑制通过中性粒细胞绝对计数(ANC)测量。
在一些实施方案中，治疗后ANC为至少300个细胞/μL。在各种实施方案中，治疗后ANC为至少500个细胞/μL、600个细胞/μL、700个细胞/μL、800个细胞/μL、900个细胞/μL、1000个细胞/μL、1100个细胞/μL、1200个细胞/μL、1300个细胞/μL、1400个细胞/μL、1500个细胞/μL、1600个细胞/μL、1700个细胞/μL、1800个细胞/μL、1900个细胞/μL或2000个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少500个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少750个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1000个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1250个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1500个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少1750个细胞/μL。在某些实施方案中，治疗后ANC为至少2000个细胞/μL。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过2500个细胞/μL。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过2000个细胞/μL、1900个细胞/μL、1800个细胞/μL、1700个细胞/μL、1600个细胞/μL、1500个细胞/μL、1400个细胞/μL、1300个细胞/μL、1200个细胞/μL、1100个细胞/μL、1000个细胞/μL、900个细胞/μL、800个细胞/μL、700个细胞/μL、600个细胞/μL或500个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过2000个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过1750个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过1500个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过1250个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过1000个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过750个细胞/μL。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过500个细胞/μL。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过70％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过10％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC降低不超过5％。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，ANC未降低。
2.4脂蛋白(a)水平
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以将患者的脂蛋白(a)水平降低至低于治疗前水平的剂量施用。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少10％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少20％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少30％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少40％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少50％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少60％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少70％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少80％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，脂蛋白(a)水平降低至少90％。
2.5LDL水平
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以降低患者的脂蛋白(a)水平而不显著提高患者的低密度脂蛋白(LDL)水平的剂量施用。
在一些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过15％。在各种实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过12％、10％、8％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过12％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过10％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过8％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过6％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过5％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过4％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过3％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过2％。在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平提高不超过1％。
在某些实施方案中，与治疗前水平相比，LDL水平未提高。
2.6IL-6介导的炎性障碍
在本文所述的方法中，患者患有IL-6介导的炎性障碍。
2.6.1非铁调素介导的炎性障碍
在各种实施方案中，IL-6介导的炎性障碍不是铁调素介导的障碍。US2017/0029499中描述了铁调素介导的障碍，其公开内容在此全文引入作为参考。
2.6.2铁调素介导的炎性障碍
在各种实施方案中，IL-6介导的炎性障碍是铁调素介导的障碍。US2017/0029499中描述了铁调素介导的障碍，其公开内容在此全文引入作为参考。在特定实施方案中，患者患有铁调素介导的障碍且具有至少一个拷贝的TMPRSS6 rs855791SNP(氨基酸736A)的主要等位基因。在其他实施方案中，患者患有铁调素介导的障碍，并且对于TMPRSS6rs855791SNP(氨基酸736V)的次要等位基因是纯合的。在某些实施方案中，患者患有铁调素介导的障碍且具有未知的TMPRSS6 rs855791SNP处的基因型。
2.6.3非自身免疫炎性障碍
在各种实施方案中，IL-6介导的炎性障碍是非自身免疫性IL-6介导的炎性障碍。在特定实施方案中，患者患有除类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节青少年特发性关节炎或系统性青少年特发性关节炎以外的IL-6介导的障碍。
2.6.4肾病
在各种实施方案中，患者患有肾病。在一些实施方案中，肾病是慢性肾病(CKD)。
在一些实施方案中，患者患有KDOQI 1-5期慢性肾病。在一些实施方案中，患者患有KDOQI 3-5期慢性肾病。在一些实施方案中，患者患有KDOQI 1期慢性肾病、KDOQI 2期慢性肾病、KDOQI 3期慢性肾病、KDOQI 4期慢性肾病或KDOQI 5期慢性肾病。在某些实施方案中，患者患有KDOQI 5期慢性肾病。
在一些实施方案中，患者在进行透析。在一些实施方案中，患者未进行透析。在某些实施方案中，患者患有KDOQI 3-5期慢性肾病，其中患者未进行透析。在某些实施方案中，患者患有KDOQI 5期慢性肾病，其中患者在进行透析。
在一些实施方案中，患者患有心肾综合征(CRS)。在某些实施方案中，患者患有4型CRS。
在一些实施方案中，患者已经接受透析治疗。
2.6.5心血管疾病
在各种实施方案中，患者患有心血管疾病。
在一些实施方案中，患者具有既往心肌梗塞。在特定实施方案中，患者具有既往心肌梗塞，并且CRP水平为2mg/L或更高。
在某些实施方案中，患者在首次施用IL-6拮抗剂前60天内发生心肌梗塞。在特定实施方案中，患者在首次施用IL-6拮抗剂前30天、14天、7天、48小时或24小时内发生心肌梗塞。
在一些实施方案中，患者患有动脉粥样硬化，但未发生心肌梗塞。在特定实施方案中，患者患有动脉粥样硬化，未发生心肌梗塞，并且具有2mg/L或更高的CRP水平。
在一些实施方案中，心血管疾病为充血性心力衰竭(CHF)。在某些实施方案中，患者患有射血分数降低的充血性心力衰竭(CHF)。在某些实施方案中，患者患有射血分数中间范围的充血性心力衰竭(CHF)。在某些实施方案中，患者患有具有射血分数保留的充血性心力衰竭(CHF)。
在各种实施方案中，IL-6介导的炎性障碍是非利尿剂抵抗的心力衰竭。利尿剂抵抗性心力衰竭在WO 2018/144773中描述，其公开内容在此全文引入作为参考。
在一些实施方案中，心血管疾病为利尿剂抵抗性心力衰竭。利尿剂抵抗性心力衰竭在WO 2018/144773中描述，其公开内容在此全文引入作为参考。
在一些实施方案中，心血管疾病为急性冠状动脉综合征。
在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以减少非致死性心肌梗塞、非致死性中风和/或心血管死亡的剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以降低心力衰竭的风险的剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以提高心脏功能的剂量施用。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以减少急性心肌梗塞后的纤维变性的剂量施用。
2.6.6贫血
在各种实施方案中，患者患有贫血症。
在一些实施方案中，患者患有慢性病性贫血。在一些实施方案中，患者患有铁剂难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
在这些实施方案中的一些中，患者已经接受红细胞生成刺激剂(ESA)的治疗。在一些实施方案中，患者已经接受补铁治疗。在一些实施方案中，患者已经接受输血或浓集红细胞(packed red blood cells)的治疗。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以足以逆转功能性铁缺乏的剂量施用。
2.6.7糖尿病
在一些实施方案中，患者患有糖尿病。在某些实施方案中，患者患有II型糖尿病。在某些实施方案中，患者患有胰岛素抵抗型糖尿病。
2.6.8肝病
在一些实施方案中，患者患有肝病。在某些实施方案中，患者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
2.6.9骨质疏松症
在一些实施方案中，患者患有骨质疏松症。
2.6.10抑郁症
在一些实施方案中，患者患有抑郁症。
2.6.11哮喘
在一些实施方案中，患者患有哮喘。
2.6.12神经炎性障碍
在一些实施方案中，患者患有神经炎性障碍。在某些实施方案中，患者患有阿尔兹海默症。在某些实施方案中，患者患有帕金森氏病。在某些实施方案中，患者患有多发性硬化。在某些实施方案中，患者患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
2.6.13年龄相关性黄斑变性
在一些实施方案中，患者患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。
2.6.14癌症
在各种实施方案中，患者患有癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自：实体肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、血液癌症、多发性骨髓瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤和何杰金氏淋巴瘤。
2.6.15皮肤病
在各种实施方案中，患者患有皮肤病，例如特应性皮炎或银屑病。
2.6.16老化
在一些实施方案中，该方法防止患者的老化。
2.7IL-6拮抗剂
本文所述方法中使用的IL-6拮抗剂能够降低IL-6的生物学活性。
2.7.1抗IL-6抗体
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6抗体或其抗原结合片段或衍生物。
在典型的实施方案中，抗IL-6抗体中和IL-6的生物活性。在一些实施方案中，中和抗体防止IL-6与IL-6受体的结合。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6单克隆抗体。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含多个抗IL-6抗体种类的多克隆组合物，该多种抗IL-6抗体各自具有独特的CDR。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体是Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变域抗体、单可变域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体包含支架(scaffold)。在某些实施方案中，支架为Fc，任选地为人Fc。在一些实施方案中，抗IL-6抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM类别的重链恒定区。在某些实施方案中，抗IL-6抗体包含IgG类及选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的亚类的重链恒定区。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含IL-6抗原结合片段的免疫缀合物或融合蛋白。
在一些实施方案中，抗体是双特异性或多特异性的，其中至少一个抗原结合部分对IL-6具有特异性。
在一些实施方案中，抗体是全人的。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的，并且具有非人V区和人C区结构域。在一些实施方案中，抗体是鼠的。
在典型的实施方案中，抗IL-6抗体结合人IL-6的KD小于100nM。在一些实施方案中，抗IL-6抗体结合人IL-6的KD小于75nM、50nM、25nM、20nM、15nM或10nM。在特定实施方案中，抗IL-6抗体结合人IL-6的KD小于5nM、4nM、3nM或2nM。在选定的实施方案中，抗IL-6抗体结合人IL-6的KD小于1nM、750pM或500pM。在特定实施方案中，抗IL-6抗体结合人IL-6的KD不超过500pM、400pM、300pM、200pM或100pM。
在典型的实施方案中，抗IL-6抗体在静脉内施用后具有至少7天的消除半衰期。在某些实施方案中，抗IL-6抗体具有至少14天、至少21天或至少30天的消除半衰期。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体具有人IgG恒定区，其具有至少一个与未置换的人IgG恒定域相比延长血清半衰期的氨基酸置换。
在某些实施方案中，IgG恒定域包含残基252、254和256处的置换，其中氨基酸残基252处的氨基酸置换为用酪氨酸置换，氨基酸残基254处的氨基酸置换为用苏氨酸置换，和氨基酸残基256处的氨基酸置换为用谷氨酸置换(“YTE”)。参见美国专利第7,083,784号，其全部内容通过引用并入本文。在某些延长半衰期的实施方案中，IgG恒定域包含选自T250Q/M428L(Hinton等，J.Immunology 176:346-356(2006))；N434A(Yeung等,J.Immunology182:7663-7671(2009))；或T307A/E380A/N434A(Petkova等，,International Immunology,18:1759-1769(2006))的置换。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体的消除半衰期通过利用人血清白蛋白的FcRN结合特性增加。在某些实施方案中，抗体与白蛋白缀合(Smith等,Bioconjug.Chem.,12:750-756(2001))。在一些实施方案中，抗IL-6抗体与细菌白蛋白结合结构域融合(Stork等,Prot.Eng.Design Science 20:569-76(2007))。在一些实施方案中，抗IL-6抗体与白蛋白结合肽融合(Nguygen等,Prot Eng Design Sel 19:291-297(2006))。在一些实施方案中，抗IL-6抗体是双特异性的，一种特异性针对IL-6，和一种特异性针对人血清白蛋白(Ablynx，WO 2006/122825(双特异性纳米抗体))。
在一些实施方案中，抗IL-6抗体的消除半衰期通过聚乙二醇化(Melmed等，NatureReviews Drug Discovery 7:641-642(2008))；通过HPMA共聚物缀合(Lu等，NatureBiotechnology 17:1101-1104(1999))；通过葡聚糖缀合(Nuclear MedicineCommunications，16:362-369(1995))；通过与同型氨基酸聚合物缀合(HAPs；HAPylization)(Schlapschy等，Prot Eng Design Sel 20:273-284(2007))；或通过多唾液酸化(Constantinou等，Bioconjug.Chem.20:924-931(2009))增加。
2.7.1.1COR-001和衍生物
在某些优选实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含COR-001的所有六个CDR。COR-001抗体(也称为MEDI5117)在WO 2010/088444和US 2012/0034212中描述，其公开内容在此全文引入作为参考。在特定的实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含COR-001重链V区和轻链V区。在特定的实施方案中，抗体为全长COR-001抗体。COR-001抗体具有以下CDR及重链和轻链序列：
COR-001 VH CDR1
SNYMI(SEQ ID NO:7)
COR-001 VH CDR2
DLYYYAGDTYYADSVKG(SEQ ID NO:8)
COR-001 VH CDR3
WADDHPPWIDL(SEQ ID NO:9)
COR-001 VL CDR1
RASQGISSWLA(SEQ ID NO:10)
COR-001 VL CDR2
KASTLES(SEQ ID NO:11)
COR-001 VL CDR3
QQSWLGGS(SEQ ID NO:12)
COR-001重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSNYMIWVRQAPGKGLEWVSDLYYYAGDTYYADSVKGRFTMSRDISKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARWADDHPPWIDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:13)
COR-001轻链
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKVLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSWLGGSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:14)
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是COR-001的衍生物。
在一些实施方案中，COR-001衍生物在COR-001重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，COR-001衍生物相对于COR-001抗IL-6抗体的原始VH和/或VL包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，而同时保持对人IL-6的特异性。
在某些实施方案中，COR-001衍生物包含与COR-001的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，COR-001衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与COR-001的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.1.2司妥昔单抗和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含司妥昔单抗的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含司妥昔单抗重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，抗体是全长的司妥昔单抗抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是司妥昔单抗的衍生物。
在一些实施方案中，司妥昔单抗衍生物在司妥昔单抗重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，相对于司妥昔单抗抗IL-6抗体的原始VH和/或VL，司妥昔单抗衍生物包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6的特异性。
在某些实施方案中，司妥昔单抗衍生物包含与司妥昔单抗的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，司妥昔单抗衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与司妥昔单抗的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.1.3Gerilimzumab和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含gerilimzumab的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含gerilimzumab重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，该抗体是全长gerilimzumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是gerilimzumab的衍生物。
在一些实施方案中，gerilimzumab衍生物在gerilimzumab重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，相对于gerlimzumab抗IL-6抗体的原始VH和/或VL，gerlimzumab衍生物包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6的特异性。
在某些实施方案中，gerilimzumab衍生物包含与gerilimzumab的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，gerilimzumab衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与gerilimzumab的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.1.4Sirukumab和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含sirukumab的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含sirukumab重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，抗体是全长sirukumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是sirukumab的衍生物。
在一些实施方案中，sirukumab衍生物在sirukumab重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，相对于sirukumab抗IL-6抗体的原始VH和/或VL，sirukumab衍生物包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6的特异性。
在某些实施方案中，sirukumab衍生物包含与sirukumab的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，sirukumab衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与sirukumab的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.1.5Clazakizumab和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含clazakizumab的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含clazakizumab重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，抗体是全长clazakizumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是clazakizumab的衍生物。
在一些实施方案中，clazakizumab衍生物在clazakizumab重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，clazakizumab衍生物相对于clazakizumab抗IL-6抗体的原始VH和/或VL包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6的特异性。
在某些实施方案中，clazakizumab衍生物包含与clazakizumab的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，clazakizumab衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与clazakizumab的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.1.6奥洛珠单抗和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含奥洛珠单抗的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含奥洛珠单抗重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，抗体为全长奥洛珠单抗。
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是奥洛珠单抗的衍生物。
在一些实施方案中，奥洛珠单抗衍生物在奥洛珠单抗重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，奥洛珠单抗衍生物相对于奥洛珠单抗IL-6抗体的原始VH和/或VL包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6的特异性。
在某些实施方案中，奥洛珠单抗衍生物包含与奥洛珠单抗的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，奥洛珠单抗衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与奥洛珠单抗的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.1.7其他抗IL-6抗体和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6抗体或其抗原结合部分包含选自以下的抗体的全部六个CDR：VX30(VOP-R003；Vaccinex)、EB-007(EBI-029；Eleven Bio)和FM101。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的抗体的重链V区和轻链V区：VX30(VOP-R003；Vaccinex)、EB-007(EBI-029；Eleven Bio)和FM101。在特定实施方案中，该抗体是选自以下的全长抗体：VX30(VOP-R003；Vaccinex)、EB-007(EBI-029；Eleven Bio)和FM101。
在各种实施方案中，抗IL-6抗体是选自下组的抗体的衍生物：VX30(VOP-R003；Vaccinex)、EB-007(EBI-029；Eleven Bio)和FM101。
2.7.2抗IL-6受体抗体
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6受体(抗IL-6R)抗体或其抗原结合片段或衍生物。
在典型的实施方案中，抗IL-6R降低IL-6受体的生物学活性。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是抗IL-6R单克隆抗体。在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含多个种类的抗IL-6R抗体的多克隆组合物，该多种抗IL-6R抗体的每一种具有独特的CDR。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体是Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变域抗体、单可变域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体包含支架。在某些实施方案中，支架为Fc，任选地为人Fc。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链恒定区。在某些实施方案中，抗IL-6R抗体包含IgG类和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的亚类的重链恒定区。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是包含IL-6R抗原结合片段的免疫缀合物或融合蛋白。
在一些实施方案中，抗体是双特异性或多特异性的，其中至少一个抗原结合部分对IL-6受体具有特异性。
在一些实施方案中，抗体是全人的。在一些实施方案中，抗体是人源化的。在一些实施方案中，抗体是嵌合的，并且具有非人V区和人C区结构域。在一些实施方案中，抗体是鼠的。
在典型的实施方案中，抗IL-6R抗体结合人IL-6受体的KD小于100nM。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体结合人IL-6受体的KD小于75nM、50nM、25nM、20nM、15nM或10nM。在特定实施方案中，抗IL-6R抗体结合人IL-6受体的KD小于5nM、4nM、3nM或2nM。在选定的实施方案中，抗IL-6R抗体结合人IL-6受体的KD小于1nM、750pM或500pM。在特定实施方案中，抗IL-6R抗体结合人IL-6受体的KD不超过500pM、400pM、300pM、200pM或100pM。
在典型的实施方案中，抗IL-6R抗体在静脉内施用后具有至少7天的消除半衰期。在某些实施方案中，抗IL-6R抗体具有至少14天、至少21天或至少30天的消除半衰期。
在一些实施方案中，抗IL-6R抗体具有人IgG恒定区，其具有至少一个与未取代的人IgG恒定区相比延长血清半衰期的氨基酸置换。
在某些实施方案中，IgG恒定域包含残基252、254和256处的置换，其中氨基酸残基252处的氨基酸置换为用酪氨酸置换，氨基酸残基254处的氨基酸置换为用苏氨酸置换，和氨基酸残基256处的氨基酸置换为用谷氨酸置换(“YTE”)。参见美国专利第7,083,784号，其全部内容通过引用结合于此。在某些延长半衰期的实施方案中，IgG恒定域包含选自T250Q/M428L(Hinton等,J.Immunology 176:346-356(2006))；N434A(Yeung等,J.Immunology182:7663-7671(2009))；或T307A/E380A/N434A(Petkova等,International Immunology,18:1759-1769(2006))的置换。
在一些实施方案中，通过利用人血清白蛋白的FcRN结合特性增加抗IL-6R抗体的消除半衰期。在某些实施方案中，抗体与白蛋白缀合(Smith等，Bioconjug.Chem.,12:750-756(2001))。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体与细菌白蛋白结合结构域融合(Stork等，Prot.Eng.Design Science 20:569-76(2007))。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体与白蛋白结合肽融合(Nguygen等，Prot Eng Design Sel 19:291-297(2006))。在一些实施方案中，抗IL-6R抗体是双特异性的，其中一种特异性是针对IL-6受体，和一种特异性是针对人血清白蛋白(Ablynx，WO 2006/122825(双特异性纳米抗体))。
在一些实施方案中，通过聚乙二醇化(Melmed等，Nature Reviews DrugDiscovery 7:641-642(2008))；通过HPMA共聚物缀合(Lu等，Nature Biotechnology 17:1101-1104(1999))；通过葡聚糖缀合(Nuclear Medicine Communications,16:362-369(1995))；通过与同型氨基酸聚合物缀合(HAPs；HAPylation)(Schlapschy等，Prot EngDesign Sel20:273-284(2007))；或通过多唾液酸化(Constantinou等，Bioconjug.Chem.20:924-931(2009))增加抗IL-6R抗体的消除半衰期。
2.7.2.1托珠单抗和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含托珠单抗的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含托珠单抗重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，抗体是全长托珠单抗抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是托珠单抗的衍生物。
在一些实施方案中，托珠单抗衍生物在托珠单抗重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，托珠单抗衍生物相对于托珠单抗IL-6R抗体的原始VH和/或VL包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6受体的特异性。
在某些实施方案中，托珠单抗衍生物包含与托珠单抗的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，托珠单抗衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与托珠单抗的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6受体而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.2.2Sarilumab和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含sarilumab的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含sarilumab重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，该抗体是全长sarilumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是sarilumab的衍生物。
在一些实施方案中，衍生物在sarilumab重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，sarilumab衍生物相对于sarilumab抗IL-6R抗体的原始VH和/或VL包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6受体的特异性。
在某些实施方案中，sariumab衍生物包含与sariumab的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，sarilumab衍生物包含其中CDR的氨基酸序列与sarilumab的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6受体而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.2.3Vobarilizumab和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含vobarilizumab的所有六个CDR。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含vobarilizumab重链V区和轻链V区。在特定实施方案中，抗体是全长vobarilizumab抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是vobarilizumab的衍生物。
在一些实施方案中，vobarlizumab衍生物在vobarlizumab重链和/或轻链V区中包含一个或多个氨基酸置换。
在某些实施方案中，vobarlizumab衍生物相对于vobarlizumab抗IL-6R抗体的原始VH和/或VL包含少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换、少于2个氨基酸置换或1个氨基酸置换，同时保持对人IL-6受体的特异性。
在某些实施方案中，vobarlizumab衍生物包含与vobarlizumab的VH和VL域的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，vobarlizumab衍生物包含其中CDR的氨基酸序列包含与vobarlizumab的相应CDR的氨基酸序列至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％相同的氨基酸序列。百分序列同一性通过使用默认参数的BLAST算法确定。
在某些实施方案中，VH和/或VL CDR衍生物在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体特异性结合人IL-6受体而言不重要的氨基酸残基)处包含保守的氨基酸置换。
2.7.2.4其他抗IL-6R抗体和衍生物
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合部分包含选自以下的抗体的全部六个CDR：SA237(Roche)、NI-1201(NovImmune)和US 2012/0225060中所描述的抗体。在特定实施方案中，抗体或其抗原结合部分包含选自以下的抗体的重链V区和轻链V区：SA237(Roche)、NI-1201(NovImmune)和US 2012/0225060中描述的抗体。在特定实施方案中，抗体为选自以下的全长：SA237(Roche)、NI-1201(NovImmune)和US 2012/0225060中描述的抗体。
在各种实施方案中，抗IL-6R抗体是选自以下的抗体的衍生物：SA237(Roche)、NI-1201(NovImmune)或US 2012/0225060中描述的抗体。
2.7.3抗IL-6:IL-6R复合物抗体
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是对IL-6和IL-6R的复合物具有特异性的抗体。在某些实施方案中，抗体具有选自US 2011/0002936中所描述的那些的抗体的六个CDR，其在此全文引入作为参考。
2.7.4JAK和STAT抑制剂
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是JAK信号传导途径的抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK1特异性抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK3特异性抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是泛JAK抑制剂。
在某些实施方案中，JAK抑制剂选自托法替尼(Xeljanz)、得克替尼(decernotinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)、培非替尼(peficitinib)、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986和AC-410。
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是STAT3抑制剂。在具体实施方案中，抑制剂为AZD9150(AstraZeneca，Isis Pharmaceuticals)，一种STAT3反义分子。
2.7.5另外的IL-6拮抗剂
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂是拮抗肽。
在某些实施方案中，IL-6拮抗剂为C326(Avidia的IL-6抑制剂，也称为AMG220)或FE301(IL-6的重组蛋白抑制剂)(Ferring International Center S.A.，ConarisResearch Institute AG)。在一些实施方案中，抗IL-6拮抗剂包含可溶性gp130，FE301(Conaris/Ferring)。
2.8药物组合物
本文所述方法中使用的IL-6拮抗剂可以配制成任何合适的药物组合物用于通过任何合适的施用途径施用。合适的施用途径包括但不限于玻璃体内、动脉内、皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、经鼻、胃肠外、肺部和皮下途径。
药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂。可以使用任何合适的药物赋形剂，并且本领域普通技术人员能够选择合适的药物赋形剂。因此，下文提供的药物赋形剂旨在是说明性的而非限制性的。另外的药物赋形剂包括，例如，Handbook of PharmaceuticalExcipients,Rowe等(Eds.)6th Ed.(2009)中所描述的那些，其通过引用全文并入。
2.9剂量方案
IL-6拮抗剂以足以减轻炎症而不引起免疫抑制的剂量施用。
2.9.1抗体、抗原结合片段、肽
在典型的实施方案中，抗体、抗原结合片段和肽IL-6拮抗剂肠胃外施用。
在一些肠胃外实施方案中，IL-6拮抗剂静脉内施用。在某些静脉内实施方案中，IL-6拮抗剂作为浓注施用。在某些静脉内实施方案中，IL-6拮抗剂作为输注施用。在某些静脉内实施方案中，IL-6拮抗剂以浓注施用，随后进行输注。
在一些肠胃外实施方案中，IL-6拮抗剂皮下施用。
在各种实施方案中，抗体、抗原结合片段或肽IL-6拮抗剂以与患者体重或表面积无关的剂量(固定剂量)施用。
在一些实施方案中，静脉内固定剂量为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为25mg、30mg、40mg或50mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为200mg、300mg、400mg或500mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为0.1-1mg、1-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg、30-40mg或40-50mg。在一些实施方案中，静脉内固定剂量为1-50mg、50-100mg或100mg-500mg。
在一些实施方案中，皮下固定剂量为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或1mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为25mg、30mg、40mg或50mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为200mg、300mg、400mg或500mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为0.1-1mg、1-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg、30-40mg或40-50mg。在一些实施方案中，皮下固定剂量为1-50mg、50-100mg或100mg-500mg。
在各种实施方案中，抗体、抗原结合片段或肽IL-6拮抗剂以基于患者体重的剂量施用。
在一些实施方案中，拮抗剂以0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg或0.1mg/kg的静脉内剂量施用。在一些实施方案中，拮抗剂以0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg或1.0mg/kg的静脉内剂量施用。在一些实施方案中，拮抗剂以1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg或5mg/kg的静脉内剂量施用。
在一些实施方案中，拮抗剂以0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg或0.1mg/kg的皮下剂量施用。在一些实施方案中，拮抗剂以0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg或1.0mg/kg的皮下剂量施用。在一些实施方案中，拮抗剂以1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg或5mg/kg的皮下剂量施用。
在各种静脉内实施方案中，IL-6拮抗剂每7天一次、每14天一次、每21天一次、每28天一次或每月一次施用。在各种皮下实施方案中，IL-6拮抗剂每14天一次、每28天一次、每月一次、每两个月(每隔一个月)一次或每三个月一次施用。
2.9.2小分子抑制剂
在典型的实施方案中，小分子JAK抑制剂和STAT抑制剂经口施用。
在各种实施方案中，抑制剂以0.1-1mg、1-10mg、10-20mg、20-30mg、30-40mg或40-50mg的口服剂量每天一次或两次施用。在一些实施方案中，抑制剂以50-60mg、60-70mg、70-80mg、80-90mg或90-100mg的剂量每天一次或两次施用。在一些实施方案中，抑制剂以0.1、0.5、1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg PO的剂量每天一次或两次施用。在一些实施方案中，抑制剂以75mg或100mg PO的剂量每天一次或两次施用。
2.9.3月等效剂量
在典型的实施方案中，IL-6拮抗剂以低于使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的月等效剂量施用。“月等效剂量”是每月施用的计算总剂量，无论剂量大小和剂量时间表。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的50％的月等效剂量施用。在各种实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的45％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的40％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的30％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的25％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的15％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以不超过用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的5％的月等效剂量施用。
在各种实施方案中，IL-6拮抗剂以用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约50％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约40％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约30％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约25％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约20％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约15％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约10％的月等效剂量施用。在某些实施方案中，IL-6拮抗剂以用于治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约5％的月等效剂量施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是COR-001抗体。在各种实施方案中，COR-001以0.5-50mg，例如0.5-1mg、0.5-2mg、0.5-5mg、0.5-10mg、0.5-20mg、0.5-30mg、0.5-40mg、1-2mg、1-5mg、1-10mg、1-20mg、1-30mg、1-40mg、1-50mg、2-5mg，2-10mg、2-20mg、2-30mg、2-40mg、2-50mg、5-10mg、5-20mg、5-30mg、5-40mg、5-50mg、10-20mg、10-30mg、10-40mg、10-50mg、20-30mg、20-40mg、20-50mg、30-40mg、30-50mg或40-50mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，COR-001以2-40mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，COR-001以约0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约1mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约2mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约3mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约4mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约5mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约10mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约12mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约15mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约20mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，COR-001以约40mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，COR-001以1-100mg，例如1-2mg、1-5mg、1-10mg、1-20mg、1-30mg、1-40mg、1-50mg、1-70mg、1-100mg、2-5mg、2-10mg、2-20mg、2-30mg、2-40mg、2-50mg，2-70mg、2-100mg、3-5mg、3-10mg、3-20mg、3-30mg、3-40mg、3-50mg、3-70mg、3-100mg、5-10mg、5-20mg、5-30mg、5-40mg、5-50mg、5-70mg、5-100mg、10-20mg、10-30mg、10-40mg、10-50mg、10-70mg、10-100mg、20-30mg、20-40mg、20-50mg、20-70mg、20-100mg、30-40mg、30-50mg、30-70mg、30-100mg或40-100mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，COR-001以3-70mg的月等效剂量皮下施用。
在各种实施方案中，COR-001以约0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、70mg或100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约1mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约2mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约3mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约4mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约6mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约10mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约12mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约15mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约17mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约20mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约35mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约40mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约70mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，COR-001以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为司妥昔单抗。在各种实施方案中，司妥昔单抗以10-500mg，例如10-20mg、10-30mg、10-40mg、10-50mg、10-100mg、10-150mg、10-200mg、10-300mg、10-400mg、20-30mg、20-40mg、20-50mg、20-100mg、20-150mg、20-200mg、20-300mg、20-400mg、20-500mg、30-40mg、30-50mg、30-100mg、30-150mg、30-200mg、30-300mg、30-400mg、30-500mg、40-50mg、40-100mg、40-150mg、40-200mg、40-250mg、40-300mg、40-400mg、40-500mg、50-100mg、50-150mg、50-200mg、50-300mg、50-400mg、50-500mg、100-150mg、100-200mg、100-300mg、100-400mg、100-500mg、150-200mg、150-300mg、150-400mg、150-500mg、200-300mg、200-400mg、200-500mg、300-400mg、300-500mg或400-500mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，司妥昔单抗以50-500mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，司妥昔单抗以约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg或500mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约50mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约100mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约150mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约200mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约300mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约500mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，司妥昔单抗以50-1000mg，例如50-80mg、50-100mg、50-160mg、50-200mg、50-240mg、50-320mg、50-480mg、50-800mg、80-100mg、80-160mg、80-200mg、80-240mg、80-320mg、80-480mg、80-800mg、80-1000mg、100-160mg、100-200mg、100-240mg、100-320mg、100-480mg、100-800mg、100-1000mg、160-200mg、160-240mg、160-320mg、160-480mg、160-800mg、160-1000mg、200-240mg、200-320mg、200-480mg、200-800mg、200-1000mg、240-320mg、240-480mg、240-800mg、240-1000mg、320-480mg、320-800mg、320-1000mg、480-800mg、480-1000mg或800-1000mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，司妥昔单抗以80-800mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，司妥昔单抗以约50mg、80mg、100mg、160mg、240mg、320mg、480mg、800mg或1000mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约50mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约80mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约160mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约240mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约320mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约480mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约800mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，司妥昔单抗以约1000mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为gerilimzumab。在各种实施方案中，gerilimzumab以0.05-2mg，例如0.05-0.075mg、0.05-0.1mg、0.05-0.12mg、0.05-0.3mg、0.05-0.6mg、0.05-0.9mg、0.05-1.8mg、0.075-0.1mg、0.075-0.12mg、0.075-0.3mg、0.075-0.6mg、0.075-0.9mg、0.075-1.8mg、0.075-2mg、0.1-0.12mg、0.1-0.3mg、0.1-0.6mg、0.1-0.9mg、0.1-1.8mg、0.1-2mg、0.12-0.3mg、0.12-0.6mg、0.12-0.9mg、0.12-1.8mg、0.12-2mg、0.3-0.6mg、0.3-0.9mg、0.3-1.8mg、0.3-2mg、0.6-0.9mg、0.6-1.8mg、0.6-2mg、0.9-1.8mg、0.9-2mg或1.8-2mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，gerilimzumab以0.075-1.8mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，gerilimzumab以约0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.12mg、0.3mg、0.6mg、0.9mg、1.8mg或2mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.05mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.075mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.1mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.12mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.3mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.6mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.9mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约1.8mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约2mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，gerilimzumab以0.1-5mg，例如0.1-0.125mg、0.1-0.15mg、0.1-0.2mg、0.1-0.5mg、0.1-1mg、0.1-1.5mg、0.1-2mg、0.1-3mg、0.1-4mg、0.125-0.15mg、0.125-0.2mg、0.125-3mg、0.125-4mg、0.125-5mg、0.15-0.2mg、0.15-0.5mg、0.15-1mg、0.15-1.5mg、0.15-2mg、0.15-3mg、0.15-4mg、0.15-5mg、0.2-0.5mg、0.2-1mg、0.2-1.5mg、0.2-2mg、0.2-3mg、0.2-4mg、0.2-5mg、0.5-1mg、0.5-1.5mg、0.5-2mg、0.5-3mg、0.5-4mg、0.5-5mg、1-1.5mg、1-2mg、1-3mg、1-4mg、1-5mg、1.5-2mg、1.5-3mg、1.5-4mg、1.5-5mg、2-3mg、2-4mg、2-5mg、3-4mg、3-5mg或4-5mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，gerilimzumab以0.125-3mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，gerilimzumab以约0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.2mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg或5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.125mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.2mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约0.5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约1mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约1.5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，gerilimzumab以约3mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为sirukumab。在各种实施方案中，sirukumab以1-80mg，例如1-1.5mg、1-3mg、1-6mg、1-12mg、1-36mg、1-60mg、1.5-3mg、1.5-6mg、1.5-12mg、1.5-36mg、1.5-60mg、1.5-80mg、3-6mg、3-12mg、3-36mg，3-60mg、3-80mg、6-12mg、6-36mg、6-60mg、6-80mg、12-36mg、12-60mg、12-80mg、36-60mg、36-80mg或60-80mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，sirukumab以1.5-60mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，sirukumab以约1mg、1.5mg、3mg、6mg、12mg、36mg、60mg或80mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约1mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约1.5mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约3mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约36mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sirukumab以约80mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，sirukumab以1-100mg，例如1-2.5mg、1-5mg、1-10mg、1-20mg、1-30mg、1-40mg、1-50mg、1-60mg、2.5-5mg、2.5-10mg、2.5-20mg、2.5-30mg、2.5-40mg、2.5-50mg、2.5-60mg、2.5-100mg、5-10mg、5-20mg、5-30mg、5-40mg、5-50mg、5-60mg、5-100mg、10-20mg、10-30mg、10-40mg、10-50mg、10-60mg、10-100mg、20-30mg、20-40mg、20-50mg、20-60mg、20-100mg、30-40mg、30-50mg、30-60mg、30-100mg、40-50mg、40-60mg、40-100mg、50-60mg、50-100mg或60-100mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，sirukumab以2.5-100mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，sirukumab以约1mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sirukumab以约2.5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sirukumab以约5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sirukumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sirukumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sirukumab以约60mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sirukumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为clazakizumab。在各种实施方案中，clazakizumab以1-80mg，例如1-3mg、1-6mg、1-12mg、1-24mg、1-36mg、1-60mg、3-6mg、3-12mg、3-24mg、3-36mg、3-60mg、3-80mg、6-12mg、6-24mg、6-36mg、6-60mg、6-80mg、12-24mg、12-36mg、12-60mg、12-80mg、24-36mg、24-60mg、24-80mg、36-60mg、36-80mg或60-80mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，clazakizumab以3-60mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，clazakizumab以约1mg、3mg、6mg、12mg、24mg、36mg、60mg或80mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约1mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约3mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约24mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约36mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约80mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，clazakizumab以1-100mg，例如1-2mg、1-5mg、1-10mg、1-20mg、1-30mg、1-40mg、1-50mg、1-60mg、2-5mg、2-10mg、2-20mg、2-30mg、2-40mg、2-50mg、2-60mg、2-100mg、5-10mg、5-20mg、5-30mg、5-40mg、5-50mg、5-60mg、5-100mg、10-20mg、10-30mg、10-40mg、10-50mg、10-60mg、10-100mg、20-30mg、20-40mg、20-50mg、20-60mg、20-100mg、30-40mg、30-50mg、30-60mg、30-100mg、40-50mg、40-60mg、40-100mg、50-60mg、50-100mg或60-100mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，clazakizumab以5-100mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，clazakizumab以约1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg或100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约5mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约40mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约60mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，clazakizumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为奥洛珠单抗。在各种实施方案中，奥洛珠单抗以1-80mg，例如1-1.8mg、1-3.6mg、1-9mg、1-18mg、1-45mg、1-60mg、1.8-3.6mg、1.8-9mg、1.8-18mg、1.8-45mg、1.8-60mg、1.8-80mg、3.6-9mg、3.6-18mg、3.6-45mg、3.6-60mg、3.6-80mg、9-18mg、9-45mg、9-60mg、9-80mg、18-45mg、18-60mg、18-80mg、45-60mg、45-80mg或60-80mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，奥洛珠单抗以1.8-60mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，奥洛珠单抗以约1mg、1.8mg、3.6mg、9mg、18mg、45mg、60mg或80mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约1mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约1.8mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约3.6mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约9mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约18mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约45mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约80mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，奥洛珠单抗以1-100mg，例如1-3mg、1-6mg、1-10mg、1-15mg、1-20mg、1-30mg、1-50mg、1-72mg、3-6mg、3-10mg、3-15mg、3-20mg、3-30mg、3-50mg、3-72mg，3-100mg、6-10mg、6-15mg、6-20mg、6-30mg、6-50mg、6-72mg、6-100mg、10-15mg、10-20mg、10-30mg、10-50mg、10-72mg、10-100mg、15-20mg、15-30mg、15-50mg、15-72mg、15-100mg、20-30mg、20-50mg、20-72mg、20-100mg、30-50mg、30-72mg、30-100mg、50-72mg、50-100mg或72-100mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，奥洛珠单抗以3-100mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，奥洛珠单抗以约1mg、3mg、6mg、10mg、15mg、20mg、30mg、50mg、72mg或100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约3mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约6mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约15mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约30mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约72mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，奥洛珠单抗以约100mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂是托珠单抗。在各种实施方案中，托珠单抗以10-500mg，例如10-20mg、10-50mg、10-100mg、10-150mg、10-200mg、10-250mg、10-300mg、10-350mg、10-400mg、20-50mg、20-100mg、20-150mg、20-200mg、20-250mg、20-300mg、20-350mg、20-400mg、20-500mg、50-100mg、50-150mg、50-200mg、50-250mg、50-300mg、50-350mg、50-400mg、50-500mg、100-150mg、100-200mg、100-250mg、100-300mg、100-350mg、100-400mg、100-500mg、150-200mg、150-250mg、150-300mg、150-350mg、150-400mg、150-500mg、200-250mg、200-300mg、200-350mg、200-400mg、200-500mg、250-300mg、250-350mg、250-400mg、250-500mg、300-350mg、300-400mg、300-500mg、350-400mg、350-500mg或400-500mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，托珠单抗以50-500mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，托珠单抗以约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg或500mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约50mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约100mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约150mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约250mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约350mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约500mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，托珠单抗以50-1000mg，例如50-80mg、50-160mg、50-240mg、50-400mg、50-560mg、50-800mg、80-160mg、80-240mg、80-400mg、80-560mg、80-800mg、80-1000mg、160-240mg、160-400mg、160-560mg、160-800mg、160-1000mg、240-400mg、240-560mg、240-800mg、240-1000mg、400-560mg、400-800mg、400-1000mg、560-800mg、560-1000mg或800-1000mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，托珠单抗以80-800mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，托珠单抗以约50mg、80mg、160mg、240mg、400mg、560mg、800mg或1000mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约50mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约80mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约160mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约240mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约400mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约560mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约800mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，托珠单抗以约1000mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为sarilumab。在各种实施方案中，sarilumab以10-150mg，例如10-12mg、10-24mg、10-48mg、10-60mg、10-72mg、10-120mg、12-24mg、12-48mg、12-60mg、12-72mg、12-120mg、12-150mg、24-48mg、24-60mg、24-72mg、24-120mg、24-150mg、48-60mg、48-72mg、48-120mg、48-150mg、60-72mg、60-120mg、60-150mg、72-120mg、72-150mg或120-150mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选的实施方案中，sarilumab以12-120mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，sarilumab以10mg、12mg、24mg、48mg、60mg、72mg、120mg或150mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以10mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以12mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以24mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以48mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以60mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以72mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以120mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，sarilumab以150mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，sarilumab以10-200mg，例如10-20mg、10-40mg、10-60mg、10-80mg、10-100mg、10-120mg、20-40mg、20-60mg、20-80mg、20-100mg、20-120mg、20-200mg、40-60mg、40-80mg、40-100mg、40-120mg、40-200mg、60-80mg、60-100mg、60-120mg、60-200mg、80-100mg、80-120mg、80-200mg、100-120mg、100-200mg或120-200mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，sarilumab以20-200mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，sarilumab以约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg或200mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sarilumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sarilumab以约40mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sarilumab以约80mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sarilumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sarilumab以约120mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，sarilumab以约200mg的月等效剂量皮下施用。
在一些实施方案中，IL-6拮抗剂为vobarilizumab。在各种实施方案中，vobarilizumab以2-150mg，例如2-4mg、2-6mg、2-30mg、2-60mg、2-84mg、2-120mg、4-6mg、4-30mg、4-60mg、4-84mg、4-120mg、4-150mg、6-30mg、6-60mg、6-84mg、6-120mg、6-150mg、30-60mg、30-84mg、30-120mg、30-150mg、60-84mg、60-120mg、60-150mg、84-120mg、84-150mg或120-150mg的月等效剂量静脉内施用。在某些优选实施方案中，vobarilizumab以4-120mg的月等效剂量静脉内施用。在各种实施方案中，以约2mg、4mg、6mg、30mg、60mg、84mg、120mg或150mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约2mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约4mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约30mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约84mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约120mg的月等效剂量静脉内施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约150mg的月等效剂量静脉内施用。
在各种实施方案中，vobarilizumab以5-200mg，例如5-7mg、5-10mg、5-20mg、5-50mg、5-70mg、5-100mg、5-140mg、7-10mg、7-20mg、7-50mg、7-70mg、7-100mg、7-140mg、7-200mg、10-20mg、10-50mg、10-70mg、10-100mg、10-140mg、10-200mg、20-50mg、20-70mg、20-100mg、20-140mg、20-200mg、50-70mg、50-100mg、50-140mg、50-200mg、70-100mg、70-140mg、70-200mg、100-140mg、100-200mg或140-200mg的月等效剂量皮下施用。在某些优选的实施方案中，vobarilizumab以7-200mg的月等效剂量皮下施用。在各种实施方案中，vobarilizumab以约5mg、7mg、10mg、20mg、40mg、50mg、70mg、100mg、140mg或200mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约7mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约50mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约140mg的月等效剂量皮下施用。在某些实施方案中，vobarilizumab以约200mg的月等效剂量皮下施用。
3.实施例
以下实施例仅作为示例和说明提供，而非是限制。
3.1实施例1：1/2期临床研究
进行了1/2期临床研究以评估多个IV剂量的COR-001的安全性、药代动力学和药效学。
3.1.1药物产品(COR-001)
COR-001是针对白细胞介素-6(IL-6)的人IgG1，κ抗体。COR-001在其Fc区中含有“YTE”突变。COR-001的序列和其他特征在上文第2.7.1.1节中描述。
3.1.2研究设计
本研究是随机、双盲、安慰剂对照的试验，其设计用于评估施用于血液透析患者的顺序队列的多剂量的COR-001(MEDI5117)或安慰剂的安全性、药代动力学和药效学作用。
关键入组标准包括进行血液透析的5期慢性肾病(CKD-5)、TMPRSS6 736A基因型(主要等位基因)阳性、高于4pg/mL的IL-6水平以及高于8的促红细胞生成抗性指数。
10名血液透析患者在每个剂量队列中随机分为COR-001组和安慰剂组。当开始高于前一队列中研究的剂量时，该队列中的前2名(哨点)患者(1:1随机分组为COR-001或安慰剂)首先被随机分组，且其余患者在至少48小时后以COR-001与安慰剂的7:1的比率随机分组。在10名患者的每个队列中，用COR-001与安慰剂治疗的患者的最终比率为8:2。最大耐受剂量(MTD)评估基于第1至3周的安全性数据。如果队列中的8名有效患者中超过2名发生剂量限制性毒性(DLT)，则考虑为超过了MTD。
剂量递增示意图显示于图1中。COR-001在透析治疗的最后1小时前的任何时间开始作为静脉输注施用。COR-001剂量方案显示于下表1中。
单个患者的总研究持续时间为约9个月，不包括最长4周的筛查期。如图2所示，该研究包括12周的治疗期(第1周至第12周)、12周的安全性随访期(第13周至第24周)和10周的延长随访期(第25周至第35周)。
中期研究收集的数据使用描述性统计对于适当的分析人群按照治疗组进行总结。连续性变量的描述性统计包括患者数(n)、平均值、标准偏差(SD)、中值、四分位数(Q1和Q3)、最小值(min)和最大值(max)。分类变量的分析包括频率和百分比。
研究过程中记录超敏C-反应蛋白(hsCRP)、中性粒细胞绝对计数(ANC)、脂蛋白(a)水平、LDL水平、血红蛋白、转铁蛋白饱和度(TSAT)、白蛋白、促红细胞生成抗性指数(ERI)、握力(handgrip)、NT-proBNP和心脏MRI的变化。
3.1.3临床数据的分析
进行分析以确定COR-001对C-反应蛋白(CRP)的影响、COR-001对血红蛋白水平的影响、COR-001对各种心脏参数的影响以及COR-001对中性粒细胞和血小板水平的影响。
C-反应蛋白(CRP)是炎症的标志物。CRP水平响应于炎症提高且可通过hsCRP(超敏C-反应蛋白)测试进行测量。hsCRP水平分别在安慰剂治疗组、2mg剂量方案组、6mg剂量方案组和20mg剂量方案组的患者中在治疗期和安全性随访期的整个过程中测量。
在2mg剂量方案、6mg剂量方案和20mg剂量方案组中第12周时治疗后平均hsCRP<2mg/L的患者的百分比分别为44％、62％和85％，与安慰剂组中的14％相比。hsCRP反应分析表明，COR-001(抗IL-6)对hsCRP的作用优于CANTOS试验中对于canakinumab(抗IL1β)报告的。进行透析的5期慢性肾脏病患者中在20mg和6mg的IV剂量下COR-001的hsCRP反应率(图3A)高于在CANTOS试验中等同剂量的canakinumab的hsCRP反应率(图3B)。COR-001对于CRP的体内IC50浓度(基线CRP的50％降低)为206ng/mL。
COR-001改善了贫血的主要指标—血红蛋白水平。血红蛋白反应分析表明了COR-001治疗的剂量依赖性的血红蛋白反应率(图4)。
确定COR-001对各种心力衰竭的生物标志物的影响。如图5所示，COR-001降低了脑利钠肽(NT-proBNP)的N末端激素原水平。结果表明，COR-001治疗可减轻心力衰竭。
一般的抗炎治疗，和特别是IL-6抑制性治疗，产生诱导免疫抑制的风险，从而促进感染的出现，有时是性质严重的感染。免疫抑制可通过中性粒细胞计数进行测量。确定了COR-001对中性粒细胞计数的影响。
令人惊讶的是，尽管炎症显著减轻，如通过hsCRP水平(图3A)测量的，但用COR-001治疗的患者的中性粒细胞绝对计数未降低至低于正常水平。治疗期间未观察到机会性感染。如图6A所示，与安慰剂组相比，COR-001在所有测试剂量下未提高中性粒细胞绝对计数低于2.0×109/L的患者的百分比。用COR-001治疗的所有患者在所有测试剂量下的中性粒细胞绝对计数高于1.5×109/L。COR-001对于中性粒细胞计数的体内IC50浓度(基线中性粒细胞计数减少50％)为5540ng/mL。
对于使用COR-001的所有测试的剂量，血小板计数低于100×109/L的患者的百分比低于30％(图6B)。COR-001对于血小板计数的体内IC50浓度(基线血小板计数减少50％)为13800ng/mL。
总之，临床数据表明，2mg、6mg和20mg剂量的COR-001治疗在进行透析的5期慢性肾病(CKD-5)患者中可减轻炎症而不诱导免疫抑制，而COR-001治疗的患者中的中性粒细胞绝对计数不显著降低。
COR-001的施用以剂量依赖性方式降低CRP。另外，COR-001增加了这些患者的血红蛋白水平。COR-001降低了心力衰竭NT-proBNP的生物标志物。
4.通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文件在此为所有目的全部引入作为参考，如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文件被单独指明为所有目的引入作为参考。
5.等同
虽然已经示出和描述了各种具体实施方案，但是上述说明并不具有限制性。应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。在阅读本说明书后，许多变化对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
Claims (236)
1.一种治疗患者的IL-6介导的炎症的方法，包括:
以足以减轻炎症而不引起免疫抑制的剂量向患有IL-6介导的炎症的患者施用IL-6拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者具有升高的治疗前C-反应蛋白(CRP)水平。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者的治疗前CRP水平为至少2mg/L。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者的治疗前CRP水平为至少4mg/L。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者的治疗前CRP水平为至少6mg/L。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患者的治疗前CRP水平为至少10mg/L。
7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有升高的治疗前血清IL-6水平。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少2pg/mL。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少4pg/mL。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少5pg/mL。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者的治疗前血清IL-6水平为至少10pg/mL。
12.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述炎症通过C-反应蛋白(CRP)的水平来测量。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗后CRP水平不超过2mg/L。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述治疗后CRP水平不超过1mg/L。
15.根据权利要求12所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述CRP水平降低至少50％。
16.根据权利要求15所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述CRP水平降低至少70％。
17.根据权利要求16所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述CRP水平降低至少80％。
18.根据权利要求17所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述CRP水平降低至少90％。
19.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫抑制通过中性粒细胞绝对计数(ANC)来测量。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述治疗后ANC为至少500个细胞/μL。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗后ANC为至少1000个细胞/μL。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗后ANC为至少1500个细胞/μL。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗后ANC为至少2000个细胞/μL。
24.根据权利要求19所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过2000个细胞/μL。
25.根据权利要求24所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过1500个细胞/μL。
26.根据权利要求25所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过1000个细胞/μL。
27.根据权利要求26所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过500个细胞/μL。
28.根据权利要求19所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过50％。
29.根据权利要求28所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过40％。
30.根据权利要求29所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过30％。
31.根据权利要求30所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过20％。
32.根据权利要求31所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC降低不超过10％。
33.根据权利要求19所述的方法，其中与治疗前水平相比，所述ANC未降低。
34.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的30％的月等效剂量施用。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。
37.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约25％的月等效剂量施用。
38.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约20％的月等效剂量施用。
39.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约15％的月等效剂量施用。
40.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约10％的月等效剂量施用。
41.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的约5％的月等效剂量施用。
42.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂是抗IL-6抗体。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为COR-001。
44.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以2-40mg的月等效剂量静脉内施用。
45.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约2mg的月等效剂量静脉内施用。
46.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约4mg的月等效剂量静脉内施用。
47.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约6mg的月等效剂量静脉内施用。
48.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约10mg的月等效剂量静脉内施用。
49.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约20mg的月等效剂量静脉内施用。
50.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约40mg的月等效剂量静脉内施用。
51.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以3-70mg的月等效剂量皮下施用。
52.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约3mg的月等效剂量皮下施用。
53.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约7mg的月等效剂量皮下施用。
54.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约10mg的月等效剂量皮下施用。
55.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约17mg的月等效剂量皮下施用。
56.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约35mg的月等效剂量皮下施用。
57.根据权利要求43所述的方法，其中COR-001以约70mg的月等效剂量皮下施用。
58.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为司妥昔单抗。
59.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以50-500mg的月等效剂量静脉内施用。
60.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约50mg的月等效剂量静脉内施用。
61.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约100mg的月等效剂量静脉内施用。
62.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约150mg的月等效剂量静脉内施用。
63.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约200mg的月等效剂量静脉内施用。
64.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约300mg的月等效剂量静脉内施用。
65.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约500mg的月等效剂量静脉内施用。
66.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以80-800mg的月等效剂量皮下施用。
67.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约80mg的月等效剂量皮下施用。
68.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约160mg的月等效剂量皮下施用。
69.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约240mg的月等效剂量皮下施用。
70.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约320mg的月等效剂量皮下施用。
71.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约480mg的月等效剂量皮下施用。
72.根据权利要求58所述的方法，其中司妥昔单抗以约800mg的月等效剂量皮下施用。
73.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体是gerilimzumab。
74.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以0.075-1.8mg的月等效剂量静脉内施用。
75.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.075mg的月等效剂量静脉内施用。
76.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.12mg的月等效剂量静脉内施用。
77.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.3mg的月等效剂量静脉内施用。
78.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.6mg的月等效剂量静脉内施用。
79.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.9mg的月等效剂量静脉内施用。
80.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约1.8mg的月等效剂量静脉内施用。
81.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以0.125-3mg的月等效剂量皮下施用。
82.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.125mg的月等效剂量皮下施用。
83.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.2mg的月等效剂量皮下施用。
84.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约0.5mg的月等效剂量皮下施用。
85.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约1mg的月等效剂量皮下施用。
86.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约1.5mg的月等效剂量皮下施用。
87.根据权利要求73所述的方法，其中gerilimzumab以约3mg的月等效剂量皮下施用。
88.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体是sirukumab。
89.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以1.5-60mg的月等效剂量静脉内施用。
90.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约1.5mg的月等效剂量静脉内施用。
91.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约3mg的月等效剂量静脉内施用。
92.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。
93.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。
94.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约36mg的月等效剂量静脉内施用。
95.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。
96.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以2.5-100mg的月等效剂量皮下施用。
97.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约2.5mg的月等效剂量皮下施用。
98.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约5mg的月等效剂量皮下施用。
99.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。
100.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。
101.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约60mg的月等效剂量皮下施用。
102.根据权利要求88所述的方法，其中sirukumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
103.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为clazakizumab。
104.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以3-60mg的月等效剂量静脉内施用。
105.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约3mg的月等效剂量静脉内施用。
106.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。
107.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。
108.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约24mg的月等效剂量静脉内施用。
109.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约36mg的月等效剂量静脉内施用。
110.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。
111.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以5-100mg的月等效剂量皮下施用。
112.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约5mg的月等效剂量皮下施用。
113.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。
114.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。
115.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约40mg的月等效剂量皮下施用。
116.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约60mg的月等效剂量皮下施用。
117.根据权利要求103所述的方法，其中clazakizumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
118.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为奥洛珠单抗。
119.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以1.8-60mg的月等效剂量静脉内施用。
120.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约1.8mg的月等效剂量静脉内施用。
121.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约3.6mg的月等效剂量静脉内施用。
122.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约9mg的月等效剂量静脉内施用。
123.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约18mg的月等效剂量静脉内施用。
124.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约45mg的月等效剂量静脉内施用。
125.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约60mg的月等效剂量静脉内施用。
126.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以3-100mg的月等效剂量皮下施用。
127.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约3mg的月等效剂量皮下施用。
128.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约6mg的月等效剂量皮下施用。
129.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约15mg的月等效剂量皮下施用。
130.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约30mg的月等效剂量皮下施用。
131.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约72mg的月等效剂量皮下施用。
132.根据权利要求118所述的方法，其中奥洛珠单抗以约100mg的月等效剂量皮下施用。
133.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体是VX30(VOP-R003；Vaccinex)。
134.根据权利要求133所述的方法，其中VX30(VOP-R003；Vaccinex)静脉内施用。
135.根据权利要求133所述的方法，其中VX30(VOP-R003；Vaccinex)皮下施用。
136.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体是EB-007(EBI-029；ElevenBio)。
137.根据权利要求136所述的方法，其中EB-007(EBI-029；Eleven Bio)静脉内施用。
138.根据权利要求136所述的方法，其中EB-007(EBI-029；Eleven Bio)皮下施用。
139.根据权利要求42所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为FM101(FemtaPharmaceuticals，Lonza)。
140.根据权利要求139所述的方法，其中FM101(Femta Pharmaceuticals，Lonza)静脉内施用。
141.根据权利要求139所述的方法，其中FM101(Femta Pharmaceuticals，Lonza)皮下施用。
142.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂是抗IL-6R抗体。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述抗IL-6R抗体为托珠单抗。
144.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以50-500mg的月等效剂量静脉内施用。
145.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约50mg的月等效剂量静脉内施用。
146.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约100mg的月等效剂量静脉内施用。
147.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约150mg的月等效剂量静脉内施用。
148.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约250mg的月等效剂量静脉内施用。
149.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约350mg的月等效剂量静脉内施用。
150.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约500mg的月等效剂量静脉内施用。
151.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以80-800mg的月等效剂量皮下施用。
152.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约80mg的月等效剂量皮下施用。
153.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约160mg的月等效剂量皮下施用。
154.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约240mg的月等效剂量皮下施用。
155.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约400mg的月等效剂量皮下施用。
156.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约560mg的月等效剂量皮下施用。
157.根据权利要求143所述的方法，其中托珠单抗以约800mg的月等效剂量皮下施用。
158.根据权利要求142所述的方法，其中所述抗IL-6R抗体为sarilumab。
159.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以12-120mg的月等效剂量静脉内施用。
160.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约12mg的月等效剂量静脉内施用。
161.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约24mg的月等效剂量静脉内施用。
162.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约48mg的月等效剂量静脉内施用。
163.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。
164.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约72mg的月等效剂量静脉内施用。
165.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约120mg的月等效剂量静脉内施用。
166.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以20-200mg的月等效剂量皮下施用。
167.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约20mg的月等效剂量皮下施用。
168.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约40mg的月等效剂量皮下施用。
169.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约80mg的月等效剂量皮下施用。
170.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
171.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约120mg的月等效剂量皮下施用。
172.根据权利要求158所述的方法，其中sarilumab以约200mg的月等效剂量皮下施用。
173.根据权利要求142所述的方法，其中所述抗IL-6R抗体为vobarilizumab。
174.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以4-120mg的月等效剂量静脉内施用。
175.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约4mg的月等效剂量静脉内施用。
176.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约6mg的月等效剂量静脉内施用。
177.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约30mg的月等效剂量静脉内施用。
178.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约60mg的月等效剂量静脉内施用。
179.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约84mg的月等效剂量静脉内施用。
180.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约120mg的月等效剂量静脉内施用。
181.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以7-200mg的月等效剂量皮下施用。
182.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约7mg的月等效剂量皮下施用。
183.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约10mg的月等效剂量皮下施用。
184.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约50mg的月等效剂量皮下施用。
185.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约100mg的月等效剂量皮下施用。
186.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约140mg的月等效剂量皮下施用。
187.根据权利要求173所述的方法，其中vobarilizumab以约200mg的月等效剂量皮下施用。
188.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂是JAK抑制剂。
189.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂是STAT3抑制剂。
190.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有铁调素介导的障碍。
191.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有肾病。
192.根据权利要求191所述的方法，其中所述患者患有慢性肾病。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述患者患有KDOQI1-5期慢性肾病。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述患者患有KDOQI3-5期慢性肾病。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述患者未进行透析。
196.根据权利要求193所述的方法，其中所述患者患有KDOQI 5期慢性肾病。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述患者在进行透析。
198.根据权利要求192所述的方法，其中所述患者患有心肾综合征(CRS)。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述患者具有4型CRS。
200.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有心血管疾病。
201.根据权利要求200所述的方法，其中所述患者具有利尿剂抵抗性心力衰竭。
202.根据权利要求200所述的方法，其中所述患者患有充血性心力衰竭(CHF)。
203.根据权利要求202所述的方法，其中所述患者患有射血分数降低的充血性心力衰竭(CHF)。
204.根据权利要求202所述的方法，其中所述患者患有射血分数中间范围的充血性心力衰竭(CHF)。
205.根据权利要求202所述的方法，其中所述患者患有射血分数保留的充血性心力衰竭(CHF)。
206.根据权利要求200所述的方法，其中所述患者患有急性冠状动脉综合征。
207.根据权利要求200所述的方法，其中所述患者患有动脉粥样硬化。
208.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有贫血。
209.根据权利要求208所述的方法，其中所述患者患有慢性病性贫血。
210.根据权利要求208所述的方法，其中所述患者患有铁剂难治性缺铁性贫血(IRIDA)。
211.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有糖尿病。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。
213.根据权利要求211所述的方法，其中所述患者患有胰岛素抵抗型糖尿病。
214.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有肝病。
215.根据权利要求214所述的方法，其中所述患者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
216.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有骨质疏松症。
217.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有抑郁症。
218.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有哮喘。
219.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有神经炎性障碍。
220.根据权利要求219所述的方法，其中所述患者患有阿尔兹海默症。
221.根据权利要求219所述的方法，其中所述患者患有帕金森氏病。
222.根据权利要求219所述的方法，其中所述患者患有多发性硬化症。
223.根据权利要求219所述的方法，其中所述患者患有肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
224.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。
225.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有癌症。
226.权利要求225所述的方法，其中所述癌症选自：实体肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、血液癌症、多发性骨髓瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤和肝腺瘤。
227.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述患者患有皮肤病。
228.根据权利要求1至189中任一项所述的方法，其中所述方法防止所述患者的老化。
229.一种用于治疗患有心血管疾病的患者中的炎症的方法，包括：
对患有心血管疾病且CRP水平高于2mg/L的患者以足以将CRP水平降低至2mg/L或更低而不导致中性粒细胞减少的剂量施用IL-6拮抗剂。
230.根据权利要求229所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的30％的月等效剂量施用。
231.根据权利要求230所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。
232.根据权利要求231所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。
233.一种用于治疗患有慢性肾病(CKD)的患者中的炎症的方法，包括：
对患有CKD且CRP水平高于2mg/L的患者以足以将CRP水平降低至2mg/L或更低而不引起中性粒细胞减少的剂量施用IL-6拮抗剂。
234.根据权利要求233所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的30％的月等效剂量施用。
235.根据权利要求234所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的20％的月等效剂量施用。
236.根据权利要求235所述的方法，其中所述IL-6拮抗剂以不超过使用相同的IL-6拮抗剂治疗类风湿性关节炎的月等效剂量的10％的月等效剂量施用。
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