KR101879885B1 - 약산성 내지 중성 ｐｈ에서 히스티딘을 갖는 수성 제형을 통한 면역글로불린의 안정화 - Google Patents

약산성 내지 중성 ｐｈ에서 히스티딘을 갖는 수성 제형을 통한 면역글로불린의 안정화 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 다른 측면들 중에서, 중산성 내지 중성 pH에서 면역글로불린과 히스티딘과의 보관 안정한 수성 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 중산성 내지 중성 pH에서 히스티틴과의 제형으로 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다. 유리하게, 본원에서 제공된 방법 및 제형은 비경구 투여에 유용한 중산성 내지 중성 pH에서 면역글로불린의 안정한 수성 조성물을 허용한다.

Description

약산성 내지 중성 ＰＨ에서 히스티딘을 갖는 수성 제형을 통한 면역글로불린의 안정화 {STABILIZATION OF IMMUNOGLOBULINS THROUGH AQUEOUS FORMULATION WITH HISTIDINE AT WEAK ACIDIC TO NEUTRAL PH}
관련출원에 대한 교차참조
본원은 미국 가출원 번호 61/384,209 (2010년 9월 17일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이의 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 명백히 통합되어 있다.
생물제제는 천연 공급원 (예들 들면, 인간 혈장) 및 재조합 DNA 기술로부터 단리된 제제를 포함하는, 생물학적 과정에 의해 생산된 의약품이다. 건강관리 및 제약 산업 내에, 생물제제는 환자 치료 및 전체 매출 성장에 대한 중요성이 증가하고 있다 (Goodman M. Nat Rev Drug Discov. (2009) Nov;8(11):837). 생물학적 약물의 하나의 중요한 부류는 천연 공급원으로부터 단리되고 재조합으로 생산된 치료 단백질이다. 예를 들면, 혈장 단백질은 혼주(pooled) 인간 혈장으로부터의 단리에 의해 치료 투여를 위해 제조된다 (예들 들면, GAMMAGARD LIQUID® [IVIG, 면역 글로불린 정맥내 (인간) 10%]; Baxter International, Deerfield, IL) 및 재조합 수단 (예들 들면, ADVATE® [항혈우병 인자 (재조합), 혈장/알부민 없는 방법]; Baxter International, Deerfield, IL).
치료 단백질의 투여는 정맥내 (IV), 피하 (SQ), 및 근육내 투여에 의해 의해 주로 수행되지만, 투여의 다른 경로는 치료 단백질 및 치료될 병태에 따라 사용될 수 있다. 대부분의 면역글로불린은, 다용적이 다양한 질환, 예컨대 일차 면역 결핍 (PID), 면역 (특발성) 혈소판감소성 자반병 (ITP) 및 카와사키 증후군의 효과적 치료에 필요한 생리적 수준의 IgG를 제공하기 위해 정맥내 경로에 의해 빠르게 전달될 수 있기 때문에 정맥내로 투여된다. IV 투여의 본성으로 인해, 이러한 경로를 통한 요법은 느리고 적시의 과정이고, 이로써 환자 수용상태에 문제가 있다.
치료 단백질의 피하 (SQ) 투여는 정맥내 투여에 대한 대안이다. IV 주입과 비교하여, SQ 투여는 몇 개의 이점을 갖는다. 예를 들면, 전신 반응의 발생정도를 감소시킬 수 있고, 때때로 어려운 IV 접근을 필요로 하지 않고, 환자에게 더 많은 의존을 제공한다.
환자 수용상태를 개선하기 위해, 제형을 사용할 준비가 되어 있는 액체 중 단백질을 제공하는 것이 편리하다. 그러나, 많은 인간 또는 인간화 치료 단백질은 중성 pH 또는 그 근처에서 제형될 때 불안정하다. 다양한 분해 경로는 특히 액체 제형에서 단백질을 위해 존재하고, 화학적 및 물리적 모두의 불안정성을 관련시킨다. 화학적 불안정성은 탈아미노화, 응집, 펩티드 주쇄의 클리핑, 및 메티오닌 잔기의 산화를 포함한다. 물리 불안정성은, 예를 들면, 응집을 포함하는 많은 형상을 포함한다. 단백질 불안정성은 특히 중산성 내지 중성 pH에서 불안정한 불안정한 단백질에 대해 문제가 된다. 이들 쟁점과 다투기 위해, 정맥내로 투여가능한 면역글로불린은 제형에서 그의 안전성을 효과적으로 증가시키는 산성 pH에서 제형되었다 (산성 pH에서 제형된 생성물은 예들 들면, Gamunex (Talecris), Gammarard Liquid (Baxter) 또는 Privigen (CSL)이다.
이들 쟁점과 다투기 위해, 치료 단백질 조성물은 제형에서 그와 안정성을 효과적으로 증가시키는 산성 pH에서 종종 제형된다. 불행하게도, 과학 간행물은 하기를 보고했다: 예를 들면, 산성 수성 제제의 근육내 투여는 통증을 야기할 수 있고, 잠재적으로 조직이 손상될 수 있다 (Steen et al., 2001; Sluka et al ., 2000, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다). 다른 경우에, 수성 제형이 치료 단백질을 적절하게 안정화시키는 것을 발견되지 않았던 경우는, 투여 전에 재구성되어야 하는 동결건조 제형이 사용된다. 둘 경우에, 이들 인자는 덜 만족스러운 약물 투여 경험 및/또는 환자의 불편을 야기할 수 있고, 환자 수용상태는 감소되게 된다.
미국 특허 번호 6,267,958은 pH 6.0 또는 7.0에서 저농도의 히스티딘 버퍼 (즉, 5-10 mM) 및 모노클로날 항체의 몰농도보다 100 내지 1500배 더 큰 몰농도에서 디사카라이드 (즉, 수크로오스 또는 트레할로오스)를 갖는 동결건조된 모노클로날 항체의 제형을 기재한다. 그러나, 모노클로날 항체 제형은, 히스티딘 단독으로 제형될 때 재구성시 높은 수준의 응집물 형성에 의해 증명되는 바와 같이 디사카라이드의 부재에서 불안정하다.
미국 특허 출원 공보 번호 2010/0015157은 비-이온성 표면활성제 및/또는 디사카라이드 (즉, 수크로오스 또는 트레할로오스)를 갖는, pH 5.5 내지 6.5에서의 저농도의 농히스티딘 아세테이트 버퍼 (즉, 10-20 mM)를 갖는 모노클로날 항테의 제형을 기재한다. 그러나, 모노클로날 항체 제형은, 히스티딘 단독으로 제형된 조성물에서 보여진 항체 응집의 높은 탁도 및 수준에 의해 증명되는 바와 같이 비-이온성 표면활성제 및/또는 디사카라이드의 부재에서 불안정하다.
그것으로서, 중산성 내지 중성 pH에서 수성 조성물 중 이들 불안정한 치료 단백질을 안정화시키는 제형들 및 제형 방법에 대해 당해기술에서 필요하다. 본 발명은, 다른 측면들 중에서, 불안정한 치료 단백질은 안정화시키는 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘으로 제형된 면역글로불린 조성물을 제공하여 이들 다른 필요를 만족시킨다.
발명의 간단한 요약
본 발명은, 중산성 내지 중성 pH에 제형된 면역글로불린 조성물 중 히스티딘의 포함이 유의미하게 제형을 안정시킨다는 놀라운 발견을 부분적으로 기반으로 한다.
유리하게, 본원에서 제공된 보관-안정한 수성 면역글로불린 조성물은 추가 부형제 예컨대 비-이온성 표면활성제 및 사카라이드의 포함 없이 온도에서 장기간 동안 (예들 들면, 1년 이상 동안) 안정한 채로 있다.
중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘 (즉, 5 mM 내지 20 mM)의 낮은 농도를 사용하여 제형된 이전에 기재된 모노클로날 항체 조성물과는 반대로, 중도 내지 고농도의 히스티딘 (즉, 50 mM 내지 500 mM)로 제형된 본원에서 제공된 수성 면역글로불린 조성물은 표면활성제 (예들 들면, 비-이온성 표면활성제 예컨대 폴리소르베이트 80) 및 사카라이드 (예들 들면, 디사카라이드 예컨대 수크로오스 및 트레할로오스)의 부재에서 중산성 내지 중성 pH에서 안정하다. 면역글로불린의 제형에 더 적은 성분의 사용은, 급성 신부전 또는 기능부전이 수크로오스, 말토오스, 및 글루코오스로 제형된 IVIG의 사용과 관련되었기 때문에 유익할 수 있다 (MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1999 Jun 25;48(24):518-21; Kwan et al . Hong Kong Med J. 2005 Feb;11(1):45-9). 마찬가지로, 심각한 과민 반응은 폴리소르베이트 80으로 제형된 IVIG 투여 환자에서 일어날 수 있다. 사실상, Hizentra® (면역 글로불린 피하 (인간), 20% 액체; CSL Behring AG, Bern, Switzerland)는 인간 면역 글로불린 또는 Hizentra, 예컨대 폴리소르베이트 80 (Hizentra Prescribing Information)의 성분의 투여에 대한 과민성 또는 중증 전신 반응을 갖는 환자에서 금지된다. 또한, 중산성 내지 중성 pH에서 면역글로불린을 안정하게 제형하는 능력은 통증 및 산성 pH에서 제형된 조성물의 SQ 및 IM 투여와 연관된 조직 손상에 대한 잠재성없이 피하로 (SQ) 또는 근육내로 (IM) 투여될 수 있는 약제학적 조성물의 제조를 허용한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: (a) 면역글로불린; (b) 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; (c) 0 mM 내지 10 mM의 알칼리금속 양이온; 및 (d) pH 5.5 내지 7.0.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 150 mM 내지 350 mM의 히스티딘을 함유한다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘을 함유한다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 0 mM 내지 1 mM의 알칼리금속 양이온을 함유한다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 함유한다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 100 mM 내지 200 mM 염화물 이온을 함유한다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물의 pH는 6.1±0.2이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 본 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 불활성 가스 하에서 보관된다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소, 아르곤, 이산화탄소, 헬륨, 크립톤, 및 크세논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 불활성 가스 하에서 보관된다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 폴리클로날 면역글로불린이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 모노클로날 면역글로불린이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 IgG 면역글로불린이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 혼주 인간 혈장으로부터 풍부하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 재조합 면역글로불린이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 50±5 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 50 g/L 미만이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 50 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 50 g/L 내지 150 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 100±10 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 100 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 150±15 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 150 g/L 내지 250 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 200±20 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 200 g/L이다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 1개월 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 3개월 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 1년 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 2년 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 2% 미만으로 남아 있는 한 안정한 것으로 간주된다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 0% 내지 2%이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 내지 100%인 한 안정한 것으로 간주된다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 동일한 성분을 갖지만 pH 4.8에서 제형되는 조성물은, 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 1개월 미만 동안 안정하다.
상기에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물의 특정 구현예에서, 동일한 성분을 갖지만 pH 4.8에서 제형되는 조성물은, 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 6개월 미만 동안 안정하다.
일 측면에서, 본 발명은 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 pH 5.5 내지 7.0에서 조성물을 제형하는 것을 포함하고, 여기서 제형된 조성물은 하기를 포함한다: (a) 면역글로불린; (b) 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 (c) 0 mM 내지 10 mM의 알칼리금속 양이온.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 150 mM 내지 350 mM의 히스티딘을 함유한다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘을 함유한다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 0 mM 내지 1 mM의 알칼리금속 양이온을 함유한다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 함유한다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 100 mM 내지 200 mM 염화물 이온을 함유한다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물의 pH는 6.1±0.2이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 불활성 가스 하에서 보관된다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 질소, 아르곤, 이산화탄소, 헬륨, 크립톤, 및 크세논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 불활성 가스 하에서 보관된다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 질소 하에서 보관된다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 아르곤 하에서 보관된다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 폴리클로날 면역글로불린이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 모노클로날 면역글로불린이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 IgG 면역글로불린이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 혼주 인간 혈장으로부터 풍부하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 면역글로불린은 재조합 면역글로불린이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 50±5 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 50 g/L 미만이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 적어도 50 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 50 g/L 내지 150 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 100±10 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 적어도 100 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 150±15 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 150 g/L 내지 250 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 200±20 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 적어도 200 g/L이다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 1개월 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 3개월 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 1년 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 2년 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 2% 미만으로 남아 있는 한 안정한 것으로 간주된다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 0% 내지 2%이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 내지 100%인 한 안정한 것으로 간주된다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물과 동일한 성분을 갖지만 pH 4.8에서 제형되는 면역글로불린 조성물은, 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 1개월 미만 동안 안정하다.
상기 제공된 방법의 특정 구현예에서, 제형된 조성물과 동일한 성분을 갖지만 pH 4.8에서 제형되는 면역글로불린 조성물은, 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 6개월 미만 동안 안정하다.
도 1. 38℃ 내지 42℃에서 6개월 보관된 후 20% IgG 제형의 응집물.
도 2. 프롤린, 히스티딘 (pH 6.1), 또는 글리신으로 제형되고 (2a) 정상 분위기, (2b) 질소, 또는 (2c) 아르곤 하에서 28℃ 내지 32℃에서 최대 12 개월 보관된 연구 IGSC73로부터의 면역글로불린 조성물의 변색.
도 3. 프롤린, 히스티딘 (pH 4.8), 또는 글리신으로 제형되고 (3a) 정상 분위기, (3b) 질소, 또는 (3d) 아르곤 하에서 28℃ 내지 32℃에서 최대 12 개월 동안 보관된 연구 IGSC74로부터의 면역글로불린 조성물의 변색.
발명의 상세한 설명
I. 서문
치료 면역글로불린 제제는 중성 pH 또는 그 근처에서 수용액 중 불안정한 본성으로 인해 산성 pH에서 또는 동결건조 조성물로서 때때로 제형된다. 상기에서 논의된 바와 같이, 이들 제형은 덜 편리하고, 투여시 통증 및/또는 조직 손상을 야기할 수 있고 환자 수용상태를 감소시킬 것 같다. 유리하게, 본 발명은 수용액 중 면역글로불린을 중성 pH 또는 그 근처에서 안정하게 제형하는 수단을 제공한다. 일 측면에서, 본 발명은 중산성 내지 중성 pH (예들 들면, 5.5 내지 7.0)에서 중도량의 히스티딘 (예들 들면, 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘, 바람직하게는 150 mM 내지 350 mM의 히스티딘)의 제형에의 첨가에 의해 안정화된 면역글로불린 조성물을 제공한다.
본 발명은, 면역글로불린 조성물이 중산성 내지 중성 pH에서 알칼리금속 양이온 (예들 들면, Na+ 또는 K+)의 부재에서 중도 수준의 히스티딘의 제형에의 첨가에 의해 안정화될 수 있다는 발견을 부분적으로 기반으로 한다. 현저히, 본원에서 제공된 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘 제형은 유의미하게, 산성 pH에서 제형된 유사한 조성물, 뿐만 아니라 산성 pH에서 프롤린 또는 글리신으로 제형된 면역글로불린 조성물보다 더 안정하다. 유리하게, 중산성 내지 중성 pH에서 면역글로불린을 안정하게 제형하는 능력은 투여시 통증이 없고 조직 손상에 대한 동일한 위험을 갖지 않는 제형을 제공한다.
본원에 제공된 우리의 새로운 연구는, 0.25 M 글리신에서 제형된 정제된 혈장-유래 면역글로불린 제제가 pH 의존 방식으로 염화나트륨의 첨가에 의해 안정화될 수 있다는 것을 설명한다. 실시예 1 및 2는, 최종 농도 약 90 g/L 내지 약 220 g/L를 갖는 이들 면역글로불린 제제가 28℃ 내지 32℃의 온도에서 보관될 때 적어도 24 개월 동안, 및 38℃ 내지 42℃의 온도에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정화되었다는 것을 보여준다. 최대 안정성은 150 mM 염화나트륨의 첨가로 관찰되었다.
이들 조건 하에서, 7.0 및 그 초과의 pH 값에서 염화나트륨의 제형에의 첨가로, pH 5.5 내지 7.0에서 제형된 샘플들에 비해서 면역글로불린의 상당히 더 높은 응집 및 단편화 속도로 귀결된다 (표 3). 마찬가지로, 이것은, 염화나트륨이 유의미하게 산성 pH 값 (5.5 미만)을 갖는 면역글로불린 제형을 안정화시킨다는 것을 이전에 관찰했다.
유리하게, 히스티딘의 사용이 중산성 내지 중성 pH에서 염화나트륨의 부재에서 면역글로불린 제형을 안정화시킨다는 것이 본원(예들 들면, 실시예 3 내지 17)에서 보여진다. 제형이 사용된 염산으로부터 pH 히스티딘 버퍼 및 최종 제형 자체로 제공된 염화물 이온을 함유할 수 있다는 것에 주목해야 한다.
II . 정의
본원에서 사용된 바와 같이, "보관 안정한" 수성 조성물은 주어진 보관 시간에 걸쳐 용액 중 단백질의 안정성을, 예를 들면 적어도 20%까지 증가시키기 위해 히스티딘으로 제형된 단백질 용액 (예들 들면, 면역글로불린 용액)을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 중산성 내지 중성 pH에서 제형된 불안정한 단백질 용액 (예들 들면, 면역글로불린 용액)은 안정화제로서 히스티딘의 첨가에 의해 "보관 안정한" 것으로 만들어질 수 있다. 면역글로불린 제형의 안정성은 예를 들면, 기간에 걸쳐 응집물의 형성, 벌크 효소 활성의 손실, 항원 역가의 손실 또는 분해 생성물의 생성을 모니터링하여 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정성의 시간"은 조성물이 안정한 것으로 간주되는 시간의 길이를 의미한다. 예를 들면, 조성물의 안정성의 시간은, 조성물 중 단백질 응집 및/또는 분해의 수준이 어떤 역치 미만 (예들 들면, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등) 으로 남아 있는 시간의 길이, 조성물이 어떤 역치 초과의 효소 활성 (예들 들면, 보관 기간의 개시에서 조성물에 존재하는 활성의 양의 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50% 등)을 유지하는 시간의 길이, 또는 조성물이 항원 역가 (예들 들면, 보관 기간의 개시에서 조성물에 존재하는 항원 역가의 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50% 등)를 유지하는 시간의 길이를 의미할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘으로 제형된 치료 단백질의 보관 안정한 수성 조성물 (예들 들면, 면역글로불린 조성물)은 히스티딘 존재에서 산성 pH에서 또는 히스티딘 부재에서 중산성 내지 중성 pH에서 제형된 동일한 치료 단백질의 조성물보다 더 긴 시간 안정성을 가질 것이다. 본원에서 제공된 치료 단백질의 보관 안정한 수성 조성물 (예들 들면, 면역글로불린 조성물)은 시간 안정성, 즉 예를 들면, 히스티딘의 부재에서 제형되거나 히스티딘으로 산 pH에서 제형되거나, 또는 글리신 또는 프롤린으로 산성 pH에서 제형된 동일한 조성물에 대한 시간 안정성보다 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% 초과, 또는 히스티딘의 부재에서 제형되거나 히스티딘으로 산성 pH에서 제형되거나, 또는 글리신 또는 프롤린으로 산성 pH에서 제형된 동일한 조성물에 대한 시간 안정성 보다 적어도 2 배 초과, 또는 적어도 2.5 배, 3.0 배, 3.5 배, 4.0 배, 4.5 배, 5.0 배, 5.5 배, 6.0 배, 6.5 배, 7.0 배, 7.5 배, 8.0 배, 8.5 배, 9.0 배, 9.5 배, 10 배, 또는 그 초과 배 초과를 가질 것이다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은, 히스티딘의 부재에서 제형되거나 히스티딘으로 산성 pH에서 제형되거나, 글리신 또는 프롤린으로 산성 pH에서 제형된 조건 하에서 동일한 면역글로불린의 안정성과 비교하여, 본원에서 제공된 바와 같이 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘으로 제형될 때 25% 내지 1000% 더 긴 시간 동안 보관 조건 하에서 알정할 것이다. 다른 구현예들에서, 상기 조성물은, 본 발명에 따라 제형될 때, 50% 내지 1000%, 100% 내지 1000%, 200% 내지 1000%, 300% 내지 1000%, 400% 내지 1000%, 500% 내지 1000%, 600% 내지 1000%, 또는 700% 내지 1000% 안정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은 약제학적 투여에 적당한 단백질 조성물의 상태 (예들 들면, 면역글로불린 용액)를 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 면역글로불린 용액은, 조성물 중 면역글로불린 응집의 수준 및/또는 분해가 어떤 역치 미만 (예들 들면, below 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 등) 으로 있을 때 또는 항원 역가가 어떤 역치 초과 (예들 들면, 보관 기간의 개시에서 조성물에 존재하는 항원 역가의 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50% 초과 등)로 있을 때 일반적으로 안정한 것으로 간주된다.
정상 인간 면역글로불린에 대한 유럽 약전 (Ph. Eur.) 표준은, 조성물이 하기를 갖는 것이다: (i) 표준 크로마토그램의 총면적의 85% 또는 그 초과의 모노머 및 이량체 함량; 및 (ii) 크로마토그램의 총면적의 10% 이하의 폴리머 및 응집물 합계 함량. IGIV에 대해 모노머 및 이량체의 피크 면적의 합은 95 퍼센트 이상을 나타내고 폴리머 및 응집물의 최대량은 2% 이하이다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은, 면역글로불린 함량의 적어도 85% 가 모노머이고 면역글로불린 함량의 2% 이하가 응집될 때 안정한 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보관"은, 제형이 일단 제조되면 대상체에 특시 투여되지 않지만, 사용전에 특별한 조건 (예들 들면, 특별한 온도에서, 특별한 분위기 하에서, 광으로부터 보호 등) 하에서 지속 시간 동안 유지된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 액체 제형은 가변 온도 예컨대 냉장 온도(0℃ 내지 10℃) 또는 실온 (예들 들면, 20 내지 25℃의 온도) 하에서 대상체에 투여 전에 일, 주, 개월 또는 년 동안 유지될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 조성물의 개별 성분의 농도를 언급할 때, 어구 "X 이하" 및 "0 내지 X"는 같고 0 (포함) 내지 X의 임의의 농도를 의미한다. 예를 들면, 어구 "2% 이하의 농도" 및 "0% 내지 2%의 농도"는 같고 0%, 1%, 및 2%를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 조성물의 개별 성분의 농도를 언급할 때, 어구 "X이상"은 임의의 농도 X 또는 그 초과를 의미한다. 예를 들면, 어구 "98% 이상의 농도"는 98%, 99%, 및 100%를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 조성물의 개별 성분의 농도를 언급할 때, 어구 "X 내지 Y" 및 "X로부터 X"는 같고 X(포함) 내지 Y의 임의의 농도를 의미한다. 예를 들면, 어구 "49% 내지 51%의 농도" 및 "49%로부터 51%의 농도"는 같고 49%, 50%, 및 51%를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알칼리금속 클로라이드 염"은 알칼리금속 및 염소의 무기 염을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 알칼리금속 클로라이드 염은 약제학적으로 허용가능한 염, 가장 통상적으로 나트륨 또는 칼륨 클로라이드를 가질 것이다. 바람직한 구현예에서, 염은 염화나트륨이다.
마찬가지로, "알칼리금속 양이온"은 가장 통상적으로 나트륨 양이온 (Na+) 또는 칼륨 양이온 (K+)을 의미할 것이고 알칼리금속 클로라이드 염 또는 다른 공급원에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 수소 이온은 알칼리금속 양이온인 것으로 간주되지 않고, 따라서 염산의 포함은 제형의 알칼리금속 양이온 함량에 도움이 되지 않을 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체"는 분석대상물 (항원)에 특이적으로 결합하거나 그것을 인식하는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자, 또는 그의 단편에 의해 실질적으로 인코딩된 폴리펩티드를 의미한다. 인식된 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파, 감마-, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자, 뿐만 아니라 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄는 감마-, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론으로 분류되고, 이는 차례로 면역글로불린 클래스, IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE 각각을 한정한다.
예시적인 면역글로불린 (항체) 구조 단위는 2개 쌍의폴리펩티드 사슬로 구성되고, 각각의 쌍은 하나의 "경쇄" (약 25 kD) 및 하나의 "중쇄" (약 50-70 kD)을 갖는다. 각각의 사슬의 N-말단은 항원 인지에 주로 책임있는 약 100 내지 110 또는 그 초과 아미노산의 가변 영역을 한정한다. 용어들 가변 경쇄 (VL) 및 가변 중쇄 (VH)은 이들 경쇄 및 중쇄를 각각 의미한다. 특별한 예시적인 구현예에서, 면역글로불린은 IgG 면역글로불린을 포함하는 혼주 혈장 (바람직하게는 인간 혈장)으로부터 단리된 면역글로불린 제제로 이루어질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 값으로부터 플러스 또는 마이너스 10%의 대략적인 범위를 나타낸다. 예를 들면, 언어 "약 20%"는 범위 18-22%를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약은 정확한 양을 또한 포함한다. 따라서 "약 20%"는 "약 20%" 및 또한 "20%"를 의미한다.
"치료적 유효량 또는 용량" 또는 "충분한/유효량 또는 용량"란, 투여된 효과를 산출하는 용량을 의미한다. 정확한 용량은 치료 목적에 의존할 것이고 공지 기술들을 사용하여 당해분야의 숙련가에 의해 확인가능할 것이다 (참고, 예들 들면, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
본원에서 사용된 바와 같이, "안정화제"는 중산성 내지 중성 pH 하에서 수성 제형에서 치료제의 안정화에 도움이 되는 알칼리금속 클로라이드 염 이외의 화학물질을 의미한다. 본원에서 제공된 제형 및 방법을 위한 적당한 안정화제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 완충제 (예들 들면, TRIS, HEPES, 칼륨 또는 나트륨 포스페이트, 아미노산 등), 삼투조절물질 (예들 들면, 당, 당 알콜 등), 충진제 (예들 들면, 아미노산 등), 2가 염, 표면활성제 등.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노산"은 임의의 천연 또는 비-천연 약제학적으로 허용가능한 아미노산을 의미한다. 아미노산의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 이소류신, 알라닌, 류신, 아스파라긴, 리신, 아스파르트산, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 타우린 등.
예를 들면 푸룩토오스, 글루코오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 덱스트란, 트레할로오스, 풀루란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분, 및 카복시메틸셀롤루오스를 포함하는 임의의 당 예컨대 모노-, 디-, 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸이 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "당 알콜"은 약 4 내지 약 8개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 하이드록실 그룹을 갖는 탄화수소를 의미한다. 본원에서 제공된 제형에 사용된 당 알코올의 비-제한 예는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 칼락티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성"은 전체길이 (완전) 단백질을 갖는 폴리펩티드 또는 그의 부분의 기능적 활성 또는 활성을 의미한다. 기능적 활성은, 비제한적으로, 생물학적 활성, 촉매 또는 효소 활성, 항원성 (즉, 안티-폴리펩티드 항체에 결합하기 위해 폴리펩티드에 결합하거나 그것과 경쟁하는 능력), 면원원성, 멀티머를 형성하는 능력, 및 폴리펩티드에 대한 수용체 또는 리간드에 특이적으로 결합하는 능력을 포함한다.
III . 제형
다른 측면들 중에서, 본 발명은 치료 투여용 안정된 면역글로불린의 제형을 제공한다. 하기 구현예는, 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘을 갖는 면역글로불린의 제형이 이들 pH 값에서 그렇지 않으면 불안정하고/거나, 산성 pH에서 히스티딘으로 제형될 불안정하고/거나, 알칼리금속 양이온의 존재에서 제형될 때 불안정한 면역글로불린을 안정화시키는 예기치 않은 발견을 부분적으로 기반으로 한다.
당해분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 특별한 pH에서 제형된 면역글로불린 조성물은 하나 이상의 pH 조정제로부터 기부된 잔여 반대 이온을 함유할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 제공된 보관 안정한 조성물은 염산으로부터 기부된 클로라이드 음이온, 빙초산으로부터 기부된 아세테이트 음이온, 나트륨 하이드록사이드로부터 기부된 나트륨 양이온 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 면역글로불린 및 히스티딘으로 이루지거나 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물은 특별한 pH에서 제형 공정에 의해 요구되는 바와 같이 하나 이상의 반대 이온을 추가로 포함할 수 있다.
임의의 면역글로불린은 본원에서 제공된 제형에 의해 안정화될 수 있다. 안정화된 면역글로불린 제제의 비-제한 예를 하기를 포함한다: 혈장-유래 면역글로불린 제제, 재조합 폴리클로날 또는 모노클로날 제제, 비니바디, 디아바디, 트리아바디, 항체 단편 예컨대 Fv, Fab 및 F(ab)2 또는 단편화 항체 예컨대 1가 또는 다가 단일 사슬 Fvs (scFv, sc(Fv)2, 비니바디, 디아바디, 및 트리아바디 예컨대 scFv 이량체), 여기서 항체의 가변 영역은 링커 예컨대 펩티드 링커 등을 통해 함께 결합된다. 재조합 항체는 뮤린 항체, 설치류 항체, 인간 항체, 키메라 인간 항체 (예들 들면, 인간 / 뮤린 키메라), 인간화 항체 (예들 들면, 인간화 뮤린 항체) 등을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 재조합 항체는 인간에게 투여하기 적당한 인간, 키메라 인간, 또는 인간화 항체이다. 바람직한 구현예에서, 전체 길이의 면역글로불린, 또는 거의 전체 길이 면역글로불린은 일반적으로 그의 조작된 단편보다 더 불안정될 것이다.
일반적으로, 본원에서 제공된 보관 안정한 면역글로불린 제형은 실온에서 (즉, 20℃ 내지 25℃)에서 연장된 기간 동안 안정될 것이다. 예를 들면, 일 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 실온에서 적어도 약 2 개월 동안 보관될 때 안정될 것이다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 3 개월 안정될 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 적어도 1 약 개월, 또는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 그 초과 개월 동안 안정될 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 6 개월 안정될 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1 년 동안 안정될 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 2 년 동안 안정될 것이다.
일 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 적어도 6개월 동안 약 28℃ 내지 약 32℃의 온도에서 안정될 것이다. 특정 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 적어도 1년 동안 약 28℃ 내지 약 32℃의 온도에서 안정될 것이다. 더 특정한 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 적어도 2년 동안 약 28℃ 내지 약 32℃의 온도에서 안정될 것이다. 또 하나의 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 적어도 1개월 동안 약 38℃ 내지 약 42℃의 온도에서 안정될 것이다. 특정 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 적어도 3개월 동안 약 38℃ 내지 약 42℃의 온도에서 안정될 것이다. 더 특정한 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 적어도 1년 동안 약 38℃ 내지 약 42℃의 온도에서 안정될 것이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 10% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 9% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 8% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 7% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 6% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 5% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 4% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 3% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 2% 이하인 한 안정한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 10% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 9% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 8% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 7% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 6% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 5% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 4% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 3% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 2% 이하이고 모노머 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 85% 이상인 한 안정한 것으로 간주된다.
제형 후, 본원에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 전형적으로 멸균 여과되고, 예를 들면, 고무 마개를 사용하여 밀폐된 멸균 격납 용기에 분배된다. 밀폐 용기 중 면역글로불린 조성물은 바람직하게는 어두운 곳에서 보관 색이 있는 용기 물질 (전형적으로 유리 또는 플라스틱)의 사용, 및/또는 용기의 표면을 불투명한 물질로 커버에 의해 주위 광으로부터 보호된다.
어떤 구현예들에서, 격납 용기의 상부공간 공기는 불활성 가스로 대체된다. 불활성 가스는 액체 조성물 위의 불활성 분위기를 유지하는데 도움이된다. 일 구현예에서, 액체는 불활성 가스로 뒤덮힌다. 또 하나의 구현예에서 액체는 탈가스된 후 불활성 가스 뒤덮는데, 이는, 분위기 중 잔여 산소가 변할 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 면역글로불린 조성물이, 상부공간 공기가 불활성 가스로 대체되었던 용기에서 보관될 때, 조성물은 불활성 가스로 뒤덮히거나, 상기 조성물은 탈가스된 후 불활성 가스로 뒤덮히고, 상기 조성물은 "불활성 가스 하에서 보관된" 것이라 부른다. 본 발명과 관련하여 사용된 불활성 가스의 비-제한 예는 질소, 아르곤, 이산화탄소, 헬륨, 크립톤, 및 크세논을 포함한다. 하나의 특별한 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다.
A. 일반적인 면역글로불린 제형
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
유리하게, 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘의 중도 농도 (예들 들면, 50 mM 내지 500 mM)를 갖는 면역글로불린의 제형은 종래의 안정화제 및 충진제, 예컨대 표면활성제 (예들 들면, 비-이온성 표면활성제), 당, 및 당 알코올의 부재에서 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 것으로 발견되었다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
또 하나의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
본 발명에 의해 제공된 히스티딘 제형은 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 면역글로불린 조성물을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다: 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물 (예들 들면, 인간 혼주 혈장); 유선 분비로부터 단리된 면역글로불린 조성물; 조류 공급원로부터 단리된 면역글로불린 조성물 (예들 들면, 계란의 난황르부터 단리된 조성물을 함유하는 IgY 함유 조성물); 및 재조합 면역글로불린 (예들 들면, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체). 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 혼주 혈장 (예들 들면, 인간 혼주 혈장)으로부터 단리된 면역글로불린의 보관 안정한 조성물을 제공한다. 특별한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 90% IgG 면역글로불린을 포함한다. 특정 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 95% IgG 면역글로불린을 포함한다. 더 특정한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 98% IgG 면역글로불린을 포함한다. 어떤 구현예들에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 IgA 및/또는 IgM 면역글로불린을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
1. 히스티딘
일 구현예에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 면역글로불린 조성물 중 히스티딘의 농도는 50 mM 내지 500 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 10 mM 내지 400 mM일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 200 mM 내지 300 mM일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 225 mM 내지 275 mM. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 240 mM 내지 260 mM일 것이다. 특별한 구현예에서, 히스티딘의 농도는 250 mM일 것이다. 어떤 다른 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 5±0.5 mM, 10±1 mM, 15±1.5 mM, 20±2 mM, 25±2.5 mM, 50±5 mM, 75±7.5 mM, 100±10 mM, 125±12.5 mM, 150±15 mM, 175±17.5 mM, 200±20 mM, 225±22.5 mM, 250±25 mM, 275±27.5 mM, 300±30 mM, 325±32.5 mM, 350±35 mM, 375±37.5 mM, 400±40 mM, 425±42.5 mM, 450±45 mM, 475±47.5 mM, 500±50 mM 또는 그 초과일 것이다. 또 다른 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 50 mM, 75 mM, 100 mM, 125 mM, 150 mM, 175 mM, 200 mM, 225 mM, 250 mM, 275 mM, 300 mM, 325 mM, 350 mM, 375 mM, 400 mM, 425 mM, 450 mM, 475 mM, 500 mM 또는 그 초과일 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
2. pH
본 발명에 의해 제공된 보관 안정한 면역글로불린 조성물은 중산성 내지 중성 pH에서 제형된다. 일반적으로, 이는 pH 값 5.5 내지 7.0를 포함한다. 바람직한 구현예에서, pH 값은 5.5 내지 6.5이다. 그러나, 임의의 개별적인 면역글로불린 조성물이 제형 중 히스티딘의 포함에 의해 안정화되는 pH 값의 범위는 특정한 면역글로불린의 특성에 따라 변할 수 있다.
예를 들면, 일 구현예에서, 보관 안정한 제형은 pH 5.5 내지 7.0을 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 보관 안정한 제형은 pH 5.5 내지 6.5를 가질 것이다. 다른 구현예들에서, 안정한 제형의 pH은 6.0 내지 7.0일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형의 pH은 5.5 내지 6.0일 것이다. 일 구현예에서, 안정한 제형의 pH은 6.0 내지 6.5 일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형의 pH은 6.5 내지 7.0 일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.0±0.4를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.0±0.3를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.0±0.2를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.0±0.1을 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.1±0.5를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.1±0.4를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.1±0.3를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.1±0.2를 가질 것이다. 또 하나의 구현예에서, 안정한 제형은 pH 6.1±0.1을 가질 것이다. 다른 구현예들에서, 안정한 제형의 pH는 5.5±0.2, 또는 5.6±0.2, 5.7±0.2, 5.8±0.2, 5.9±0.2, 6.0±0.2, 6.1±0.2, 6.2±0.2, 6.3±0.2, 6.4±0.2, 6.5±0.2, 6.6±0.2, 6.7±0.2, 6.8±0.2, 6.9±0.2, 또는 7.0±0.2일 수 있다. 다른 구현예들에서, 안정한 제형의 pH는 5.5±0.1, 또는 5.6±0.1, 5.7±0.1, 5.8±0.1, 5.9±0.1, 6.0±0.1, 6.1±0.1, 6.2±0.1, 6.3±0.1, 6.4±0.1, 6.5±0.1, 6.6±0.1, 6.7±0.1, 6.8±0.1, 6.9±0.1, 또는 7.0±0.1일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 안정한 제형의 pH는 5.5, 또는 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0 일 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.4. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.4. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.4. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.3. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.3. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.3. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.2. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.2. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.2. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.1. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
어떤 구현예들에서, 히스티딘 농도 및 pH 제형의 조합은 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이, 변형 (Var.) 1 내지 952 중 임의의 하나로부터 선택될 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
표 1. 면역글로불린의 제형에 유용한 히스티딘 농도 및 pH의 특별한 조합.
히스티딘 [ mM ]
Figure 112013026342050-pct00001

Figure 112013026342050-pct00002

표 2. 면역글로불린의 제형에 유용한 히스티딘 농도 및 pH의 특별한 조합.
히스티딘 [ mM ]
Figure 112013026342050-pct00003

Figure 112013026342050-pct00004

Figure 112013026342050-pct00005

3. 반대 이온
일반적으로, 본원에서 제공된 보관 안정한 면역글로불린 조성물은 pH 변형 시약 예컨대 염산, 빙초산, 및 나트륨 하이드록사이드로부터 기부된 반대 이온, 죽 음이온 및 양이온 모두를 또한 함유할 것이다. 따라서, 어떤 구현예들에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 면역글로불린 조성물은 용액에 pH에 사용된 각각의 산으로부터 기부된 클로라이드 또는 아세테이트 음이온을 추가로 포함할 것이다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다.
본원에서 제공된 보관 안정한 면역글로불린 조성물에 존재하는 반대 이온의 양은 원하는 pH에서 면역글로불린 조성물에 사용된 pH 변형제 (예들 들면, 염산 (HCl), 아세트산, 나트륨 하이드록사이드 등)의 양에 의존한 것이다. 이를 위해 pH 조정제의 양에서 가변성에 기부된 인자는 제형될 면역글로불린의 동일성 및 농도, 원하는 pH (즉, 원하는 pH가 낮을수록, 더 많은 산이 제형에 필요할 것이다), 및 제형 중 히스티딘의 농도를 포함한다. 예를 들면, pH 6.1에서 250 mM의 히스티딘을 갖는 하기 실시예에 기재된 20% IgG 면역글로불린 조성물을 제형하는데 필요한 HCl의 양으로 약 155 mM 염화물 이온을 함유하는 최종 면역글로불린 조성물이 생긴다는 것을 발견했다. 본 조성물의 pH가 산으로 조정되는 어떤 예에서, 나트륨 하이드록사이드의 사용은, pH가 원하는 pH 미만으로 떨어진다면 (즉, 나트륨 하이드록사이드를 사용하는 pH의 역적정) 필요할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 보관 안정한 면역글로불린 조성물은 500 mM 이하 염화물 이온을 함유할 것이다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 400 mM 이하 염화물 이온을 함유할 것이다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 300 mM 이하 염화물 이온을 함유할 것이다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 200 mM 이하 염화물 이온을 함유할 것이다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 100 mM 이하 염화물 이온을 함유할 것이다. 일 구현예에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물 중 염화물 이온의 농도는 1 mM 내지 400 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 400 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 300 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 200 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 100 mM이다. 일 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 50 mM 내지 400 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 50 mM 내지 300 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 50 mM 내지 200 mM이다. 일 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 400 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 300 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10 mM 내지 200 mM이다. 또 다른 구현예에서, 염화물 이온의 농도는 10±1 mM, 20±2 mM, 30±3 mM, 40±4 mM, 50±5 mM, 60±6 mM, 70±7 mM, 80±8 mM, 90±9 mM, 100±10 mM, 125±12.5 mM, 150±15 mM, 175±17.5 mM, 200±20 mM, 225±22.5 mM, 250±25 mM, 300±30 mM, 350±35 mM, 400±40 mM, 450±45 mM, 또는 500±50 mM이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
4. 면역글로불린 농도
일반적으로, 본원에 제공된 히스티딘 제형은 광범위한 단백질 농도를 갖는 면역글로불린 조성물은 안정화시키는데 유용하다. 예를 들면, 본원에 제공된 히스티딘 제형은 하기를 안정화시키는데 잘 맞는다: 모노클로날 항체의 약제학적 제형에 사용되는 낮은 면역글로불린 농도 (예들 들면, 10-40 g/L 또는 그 미만); 정맥내 면역글로불린의 약제학적 제형에 사용되는 중도 면역글로불린 농도 (예들 들면, 40-150 g/L); 및 피하로 또는 근육내로로 투여된 면역글로불린의 약제학적 제형에 사용되는 높은 면역글로불린 농도 (예들 들면, 150-250 g/L 또는 그 초과). 일반적으로, 본원에서 제공된 방법 및 제형에 의 해 안정화될 수 있는 면역글로불린 농도의 상한은 제형될 면역글로불린의 용해도 제한 또는 이용될 특정한 제조 공정에 의해 달성될 수 있는 최대 농도에 의해 단지 제한된다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 수용액의 면역글로불린 농도는 1 g/L 내지 250 g/L이다.
a. 낮은 면역글로불린 농도
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물 중 면역글로불린의 농도는 10 g/L 내지 40 g/L이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 20 g/L 내지 30 g/L이다. 일 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 40 g/L 미만이다. 일 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 40 g/L 이하이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 30 g/L 이하이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 20 g/L 이하이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 10 g/L 이하이다. 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 10±1 g/L, 15±1.5 g/L, 20±2 g/L, 25±2.5 g/L, 30±3 g/L, 35±3.5 g/L, 또는 40±4 g/L이다. 또 다른 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 1 g/L, 2 g/L, 3 g/L, 4 g/L, 5 g/L, 6 g/L, 7 g/L, 8 g/L, 9 g/L, 10 g/L, 11 g/L, 12 g/L, 13 g/L, 14 g/L, 15 g/L, 16 g/L, 17 g/L, 18 g/L, 19 g/L, 20 g/L, 21 g/L, 22 g/L, 23 g/L, 24 g/L, 25 g/L, 26 g/L, 27 g/L, 28 g/L, 29 g/L이다. 30 g/L, 31 g/L, 32 g/L, 33 g/L, 34 g/L, 35 g/L, 36 g/L, 37 g/L, 38 g/L, 39 g/L, 또는 40 g/L이다.
b. 중도 면역글로불린 농도
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물 중 면역글로불린의 농도는 40 g/L 내지 60 g/L이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 90 g/L 내지 110 g/L이다. 어떤 구현예들에서, 면역글로불린의 농도는 45±4.5 g/L, 50±5 g/L, 55±5.5 g/L, 60±6 g/L, 65±6.5 g/L, 70±7 g/L, 75±7.5 g/L, 80±8 g/L, 85±8.5 g/L, 90±9 g/L, 95±9.5 g/L, 100±10 g/L, 110±11 g/L, 120±12 g/L, 130±13 g/L, 140±14 g/L, 또는 150±15 g/L이다. 또 다른 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 40 g/L, 45 g/L, 50 g/L, 55 g/L, 60 g/L, 65 g/L, 70 g/L, 75 g/L, 80 g/L, 85 g/L, 90 g/L, 95 g/L, 100 g/L, 105 g/L, 110 g/L, 115 g/L, 120 g/L, 125 g/L, 130 g/L, 135 g/L, 140 g/L, 145 g/L, 또는 150 g/L이다.
c. 높은 면역글로불린 농도
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진, 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물 중 면역글로불린의 농도는 적어도 150 g/L이다. 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 175 g/L이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 200 g/L이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 225 g/L이다. 일 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 150 g/L 내지 250 g/L이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 175 g/L 내지 225 g/L 어떤 구현예들에서, 면역글로불린의 농도는 150±15 g/L, 160±16 g/L, 170±17 g/L, 180±18 g/L, 190±19 g/L, 200±20 g/L, 210±21 g/L, 220±22 g/L, 230±23 g/L, 240±24 g/L, 또는 250±25 g/L이다. 또 다른 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 150 g/L, 160 g/L, 170 g/L, 180 g/L, 190 g/L, 200 g/L, 210 g/L, 220 g/L, 230 g/L, 240 g/L, 250 g/L, 또는 그 초과이다.
5. 투여
어떤 구현예들에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 조성물은 피내, 피하, 경피 이식, 해면상내, 초자체내, 경공막, 뇌실질내, 척추강내, 경막외, 정맥내, 심장내, 근육내, 뼈내, 복강내, 및 나노세포 주사 투여를 비제한적으로 포함하는 비경구 투여를 위해 제형될 것이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 정맥내 투여용으로 제형될 것이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 피하 투여용으로 제형될 것이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 근육내 투여용으로 제형될 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형은 정맥내 투여 뿐만 아니라 피하 및 근육내 투여 중 하나 또는 둘 모두에 적당하다.
6. 부형제
어떤 구현예들에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 본원에서 제공된 제형에 포함될 수 있는 부형제의 비-제한 예는 하기를 포함한다: 비-이온성 표면활성제, 충진제 (예들 들면, 당류 및 당 알콜), 항산화제, 다당류, 및 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머 (예들 들면, 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리(비닐 비닐 피롤리돈), 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀롤루오스, 및 전분).
일 구현예에서, 부형제는 조성물의 몰삼투압을 조정하기 위한 제제이다. 몰삼투압 제제의 비-제한 예는 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 레불로오스, 푸룩토오스, 락토오스, 폴리에틸렌 글라이콜, 포스페이트, 염화칼슘, 칼슘 글루코노글루코헵토네이트, 디메틸 설폰 등을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 항산화제; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 항산화제; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 항산화제; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 항산화제; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 당 및/또는 당 알콜, 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 당 및/또는 당 알콜; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 당 및/또는 당 알콜; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 당 및/또는 당 알콜; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다.
B. 혈장-유래 면역글로불린
혼주 인간 혈장으로부터 단리된 농축 면역글로불린 (특히 IgG)의 제제는 면역 결핍, 염증성 및 자가면역 질환, 및 급성 감염을 포함하는 다양한 의학적 상태를 치료하기 위해 사용된다. 하나의 IgG 생산물, 즉 정맥내 면역글로불린 또는 IVIG은 예를 들면, 10% IgG의 농도 또는 그 근처에서 정맥내 투여를 위해 제형된다. 농축 면역글로불린은 예를 들면, 20% IgG에서 또는 그 근처에서 피하 또는 근육내 투여를 위해 또한 제형될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따라 제형된 혈장-유래 면역글로불린 제제는 임의의 적당한 개시 물질, 예를 들면, 회수된 혈장 또는 공급원 혈장으로부터 제조될 수 있다. 전형적인 예에서, 혈액 또는 혈장은 건강한 공여자로부터 수집된다. 면역글로불린은 적당한 절차, 예컨대, 예를 들면, 침전 (알코올 분획화 또는 폴리에틸렌 글라이콜 분획화), 크로마토그래피 방법 (이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 면역친화성 크로마토그래피 등) 초원심분리, 및 전기영동 제조 등에 의해 혈액 또는 혈장으로부터 단리된다. (참고, 예들 들면, Cohn et al., J. Am. Chem. Soc. 68:459-75 (1946); Oncley et al., J. Am. Chem. Soc. 71:541-50 (1949); Barandun et al., Vox Sang. 7:157-74 (1962); Koblet et al., Vox Sang. 13:93-102 (1967); 미국 특허 번호 5,122,373 및 5,177,194; PCT/US10/36470; 및 WO 2010/138736 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다).
많은 경우에, 면역글로불린은 당해분야의 숙련가에 의해 공지된 알코올 분획화 및/또는 이온 교환 및 친화성 크로마토그래피 방법에 의해 생산된 감마- 글로불린-함유 조성물로부터 제조된다. 예를 들면, 정제된 Cohn 분획 II는 면역글로불린의 추가 정제를 위해 개시점으로부터 공통적으로 사용된다. 개시 Cohn 분획 II 페이스트는 전형적으로 약 95 퍼센트 IgG이고 4 IgG 하위유형을 포함한다. 상이한 하위유형은, 그로부터 얻은 수집된 인간 혈장에서 발견되는 바와 같이, 대략 동일한 비로 분획 II에 존재한다. 분획 II는 추가 가능 생성물로 제형되기 전에 추가 정제된다. 예를 들면, 분획 II 페이스트는 침전 및 여과를 통해 제거된 차가운 정제 수성 알코올 용액 및 불순물에서 용해될 수 있다. 최종 여과 다음에, 면역글로불린 서스펜션은 알코올을 제거하기 위해투석 또는 한외여과될 수 있다 (예들 들면, 100,000 달톤 이하의 명목 분자량 한계를 갖는 한외거리기막 사용). 용액은 원하는 단백질 농도를 얻기 위해 농축 또는 희석될 수 있고 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 추가 정제될 수 있다.
또한, 추가 준비 단계는 면역글로불린의 특별한 아이소타입 또는 하위유형을 풍부하게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 단백질 A, 단백질 G 또는 단백질 H 세파로오스 크로마토그래피는 면역글로불린 for IgG, 또는 특정 IgG 하위유형에 대한 면역글로불린의 혼합물을 풍부하게 하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 참조, Harlow and Lane, Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1999); Harlow and Lane, Antibodies , A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988); 및 미국 특허 번호 5,180,810, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
당해분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 개시 혈장으로부터 운반된 불순물을 함유한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용가능한 혈장-유래 면역글로불린 조성물은 적어도 90% 면역글로불린, 바람직하게는 적어도 95% 면역글로불린, 더 바람직하게는 적어도 98% 면역글로불린; 가장 바람직하게는 적어도 99% 면역글로불린을 함유할 것이고, 이들은 총 단백질 함량의 함수로서 표현된다. 예를 들면, GAMMAGARD® 액체 (Baxter International; Deerfield, IL)는 100 g/L 단백질에서 제형된 혈장-유래 면역글로불린 조성물이다. 본 명세서에 따라, 단백질의 적어도 98%는 면역 글로불린이고, 평균 면역글로불린 A (IgA) 농도는 37 μg/mL이며, 면역글로불린 M은 미량으로 존재한다 (GAMMAGARD® LIQUID Prescribing Information). 따라서, 달리 구체화되지 않으면, "혈장-유래 면역글로불린"를 포함하고, 그것으로 본질적으로 이루어지거나 이루어진 본원에 제공된 면역글로불린 조성물은 제조 공정 동안을 통해 운반된 최대 10% 혈장 단백질 불순물을 함유할 수 있다.
특별한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 90% IgG 면역글로불린을 포함한다. 특정 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 95% IgG 면역글로불린을 포함한다. 더 특정한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 98% IgG 면역글로불린을 포함한다. 또 더욱 특정한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 99% IgG 면역글로불린을 포함한다. 어떤 구현예들에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 IgG 면역글로불린 조성물은 추가로, IgA 및/또는 IgM 면역글로불린을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 10% IgA를 포함한다. 특정 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 25% IgA를 포함한다. 더 특정한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 50% IgA를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과 IgA를 포함한다. 어떤 구현예들에서, IgA 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 추가로, IgG 및/또는 IgM 면역글로불린을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 10% IgM을 포함한다. 특정 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 25% IgM을 포함한다. 더 특정한 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 50% IgM을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과 IgM을 포함한다. 어떤 구현예들에서, IgM 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물은 추가로, IgG 및/또는 IgA 면역글로불린을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 보관 안정한, 혈장 유래 면역글로불린 조성물은 초강력 면역 면역글로불린 제제이다. 예를 들면, 어떤 구현예들에서, 초강력 면역 제제는 안티-테타누스독소증, 안티-D, 안티-수두, 안티-광견병, 안티-CMV, 안티-간염 A, 또는 안티-간염 B 면역글로불린 제제일 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다.
특별한 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 하기를 포함한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
유리하게, 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘의 중도 농도 (예들 들면, 50 mM 내지 500 mM)를 갖는 혈장-유래 면역글로불린의 제형은 종래의 안정화제 및 충진제, 예컨대 표면활성제 (예들 들면, 비-이온성 표면활성제), 당, 및 당 알코올의 부재에서 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 것으로 발견되었다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
또 하나의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
본원에서 제공된 보관 안정한 혈장 유래 IgG 수성 조성물은 실온에서 (즉, 20℃ 내지 25℃) 연장된 기간 동안 안정하다. 예를 들면, 일 구현예에서, 보관 안정한, 수성 IgG 조성물은 적어도 약 2 개월 안정하다. 또 하나의 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 3 개월 안정될 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 적어도 1 약 개월, 또는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 그 초과 개월 동안 안정될 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 6 개월 안정될 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1 년 동안 안정될 것이다. 더 바람직한 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 2 년 동안 안정될 것이다.
1. 히스티딘
일 구현예에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 혈장-유래 면역글로불린 조성물 중 히스티딘의 농도는 50 mM 내지 500 mM이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 10 mM 내지 400 mM일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 200 mM 내지 300 mM일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 225 mM 내지 275 mM일 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 240 mM 내지 260 mM일 것이다. 특별한 구현예에서, 히스티딘의 농도는 250 mM일 것이다. 어떤 다른 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 50±5 mM, 75±7.5 mM, 100±10 mM, 125±12.5 mM, 150±15 mM, 175±17.5 mM, 200±20 mM, 225±22.5 mM, 250±25 mM, 275±27.5 mM, 300±30 mM, 325±32.5 mM, 350±35 mM, 375±37.5 mM, 400±40 mM, 425±42.5 mM, 450±45 mM, 475±47.5 mM, 500±50 mM 또는 그 초과일 것이다. 또 다른 구현예에서, 제형 중 히스티딘의 농도는 50 mM, 75 mM, 100 mM, 125 mM, 150 mM, 175 mM, 200 mM, 225 mM, 250 mM, 275 mM, 300 mM, 325 mM, 350 mM, 375 mM, 400 mM, 425 mM, 450 mM, 475 mM, 500 mM 또는 그 초과일 것이다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장 유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
2. pH
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.4. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.4. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.4. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.3. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.3. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.3. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.2. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.2. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.2. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.1. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
3. 상대 음이온
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 제공한다: 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
4. 면역글로불린 농도
일반적으로, 본원에 제공된 히스티딘 제형은 광범위한 단백질 농도를 갖는 혈장-유래 면역글로불린 조성물을 안정화시키는데 유용하다. 예를 들면, 본원에 제공된 히스티딘 제형은 하기를 안정화시키는데 잘 맞는다: 낮은 면역글로불린 농도 예들 들면, 10-40 g/L 또는 그 미만); 정맥내 면역글로불린의 약제학적 제형에 사용된 중도 면역글로불린 농도 (예들 들면, 40-150 g/L); 및 피하로 또는 근육내로 투여된 면역글로불린의 약제학적 제형에서 사용된 높은 면역글로불린 농도 (예들 들면, 150-250 g/L 또는 그 초과). 일반적으로, 본원에서 제공된 방법 및 제형에 의해 안정화될 수 있는 면역글로불린 농도의 상한은 제형될 면역글로불린의 용해도 제한 또는 이용될 특정한 제조 공정에 의해 달성될 수 있는 최대 농도에 의해 단지 제한된다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 수용액의 면역글로불린 농도는 1 g/L 내지 250 g/L이다. 면역글로불린 농도는 g/L 또는 백분율으로 환산된 것으로 불릴 수 있고, 면역글로불린 농도 10 g/L는 단백질 농도 1%에 해당한다.
a. 낮은 면역글로불린 농도
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 혈장-유래 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진, 보관 안정한, 낮은 농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 미만의 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
b. 중도 면역글로불린 농도
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 혈장-유래 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
c. 높은 면역글로불린 농도
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 혈장-유래 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진, 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 혈장-유래 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한, 고농도 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 150 g/L 초과의 혈장-유래 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 혈장-유래 면역글로불린은 IgG-함유 면역글로불린 조성물이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
C. 재조합 면역글로불린
일 측면에서, 본 발명은 보관 안정한, 재조합 면역글로불린 제제를 제공한다. 재조합 항체, 예컨대 재조합 인간 항체를 얻는 방법은 당해분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 원하는 항원의 결합 활성을 갖는 원하는 인간 항체는 인간 림프구를 원하는 항원 또는 원하는 항원을 발현시키는 세포로 시험관내에서 면역화시키고 면역화된 림프구를 인간 골수종 세포에 융합하여 얻을 수 있다. 원하는 인간 항체는 모든 인간 항체 유전자 레퍼토리를 갖는 이식유전자 동물을 항원으로 면역화하여 또한 얻을 수 있다 (참고, 국제 공개 번호 WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735). 인간 항체 라이브러리를 사용하는 패닝에 의해 인간 항체를 얻는 방법은 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 항원에 결합하는 파지는 파지 디스클레이 방법에 의해 파지 표면 상에 단일 사슬 항체 단편 (scFv)으로서 인간 항체의 가변 영역을 발현시켜서 선택될 수 있다. 항원에 결합하는 인간 항체의 가변 영역을 인코딩하는 DNA 서열은 선택된 파지의 유전자를 분석하여 측정될 수 있다. 전체 인간 항체는 항원에 결합하는 scFv 단편의 측정된 DNA 서열을 함유하는 적당한 발현 벡터를 제조하여 얻을 수 있다. 이들 방법은 하기로부터 이미 공지되었다: WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, 및 WO 95/15388.
재조합 면역글로불린의 발현 방법은 또한 당해분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 재조합 항체는 구조물용 재조합 유전자를 적당한 호스트에 형질전환한 후 조직 또는 세포 배양물에서 발현된다. 호스트로서 사용되는 적당한 진핵세포는 동물, 식물 및 진균 세포를 포함한다. 공지된 동물 세포는 (1) 포유류 세포 예컨대 CHO, COS, 골수종, BHK (어린 햄스터 신장), HeLa 및 Vero 세포; (2) 양서류 세포 예컨대 개구리 난모세포; 또는 (3) 곤충 세포 예컨대 sf9, sf21 및 Tn5를 포함한다. 공지된 식물 세포는 니코티아나 예컨대 니코티아나 타바큠의 세포를 포함하고, 이는 갤러스 배양으로서 사용될 수 있다. 공지된 균류는 효모 예컨대 사카로마이세스 에 스피피 ., 예들 들면 사카로마이세스 세레비시아에 및 사상균 예컨대 아스퍼질러스 에스피피 ., 예들 들면 아스페르길루스 니게르를 포함한다. 원핵세포는 박테리아 세포를 사용하여 생산 시스템으로서 사용될 수 있다. 공지된 박테리아 세포는 이. 콜리 및 바실루스 서브틸리스를 포함한다. 항체는 이들 세포를 관심 항체 유전자로 형질전화하고 형질전환 세포를 시험관내에서 배양하여 얻을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 재조합 단백질를 발현시키기 위해 사용된 배지는 동물 무단백질이고 화학적으로 한정될 수 있다. 동물 무단백질 및 화학적으로 한정된 배양 배지를 제조하는 방법은 당해분야에 공지되어 있다, 예를 들면 US 2008/0009040 및 US 2007/0212770, 이들 모두는 모든 목적을 위해 본원에 통합되어 있다. "무단백질" 및 관련 용어들은, 성장 동안에 단백질을 자연히 탈피하는, 배양에서 세포에 대한 외인성이거나 그 이외의 공급원으로부터 유래한 당백질을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, 배양 배지는 무폴리펩티드이다. 또 하나의 구현예에서, 배양 배지는 무혈청이다. 또 하나의 구현예에서 배양 배지는 동물 무단백질이다. 또 하나의 구현예에서 배양 배지는 동물 무성분이다. 또 하나의 구현예에서, 배양 배지는 단백질, 예들 들면, 혈청 예컨대 우아혈청으로부터의 동물 단백질을 함유한다. 또 하나의 구현예에서, 배양물은 외인성으로 첨가된 재조합 단백질을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 단백질은 공인 병원체 없는 동물로부터 유래한다. 용어 "화학적 한정"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 동물 성분, 기관, 선(gland), 식물, 또는 효모의 추출물과 같은 임의의 무한정 보충물을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 화학적 한정 배지의 각 성분은 정확하게 한정된다. 바람직한 구현예에서, 배지는 동물-성분 및 단백질이 없다.
전형적으로 본원에서 제공된 바와 같이 제형된 재조합 항체는 질환 또는 장애와 연관된 폴리펩티드에 대해 특이적이다. 그와 같은 폴리펩티드의 비-제한 예는 하기를 포함한다: 대식세포 이동 억제 인자 (MIF), 조직 인자 경로 억제제 (TFPI); 알파-1-항트립신; 인슐린 A-사슬; 인슐린 B-사슬; 프로인슐린; 여포자극 호르몬; 칼시토닌; 황체형성 호르몬; 글루카곤; 응고 인자 예컨대 인자 II (프로트롬빈), 인자 III (혈소판 조직 인자), 인자 V, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 인자 XI, 인자 XII, 인자 XIII, 및 폰빌레브란트 인자; 안티-응고 인자 예컨대 항트롬빈 III (ATIII), 단백질 C; 심방나트륨 이뇨인자; 폐 표면활성제; 플라스미노겐 활성제, 예컨대 우로키나제 또는 인간 소변 또는 조직-유형 플라스미노겐 활성제 (t-PA); 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 엔케팔리나제; RANTES (활성화에 대해 조절된 정상 T-세포들 발현 및 분비); 인간 대식세포 염증성 단백질 (MIP-1-알파); 혈청 알부민 예컨대 인간 혈청 알부민; 뮐러관 억제 물질; 렐락신 A-사슬; 렐락신 B-사슬; 프로렐락신; 마우스 생식선-연관 펩티드; 미생물 단백질, 예컨대 베타-락타마제; DNase; IgE; 세포독성 T-림프구 연관 항원 (CTLA), 예컨대 CTLA-4; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 호르몬 또는 성장 인자에 대한 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마티스성 인자; 신경친화성 인자 예컨대 골-유래 신경친화성 인자 (BDNF), 뉴로트로핀-3,-4, -5, 또는 -6 (NT-3, NT-4, NT-5, 또는 NT-6), 또는 신경 성장 인자 예컨대 NGF-b; 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); 섬유아세포 성장 인자 예컨대 aFGF 및 bFGF; 표피 성장 인자 (EGF); 혈질전환 성장 인자 (TGF) 예컨대 TGF-b1, TGF-b2, TGF-b3, TGF-b4, 또는 TGF-b5를 포함하는 TGF-알파 및 TGF-베타; 종양 괴사 인자 (TNF) 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II (IGF-I 및 IGF-II); des(1-3)-IGF-I (뇌 IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질; CD 단백질 예컨대 CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD22 및 CD40; 에리트로포이에틴; 골유도성 인자; 면역독소; 골형성 단백질 (BMP); 인터페론 예컨대 인터페론-알파, -베타, 및 -감마; 콜로니 자극 인자 (CSFs), 예들 들면, M-CSF, GM-CSF, 및 G-CSF; 인터루킨 (ILs), 예들 들면, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9 및 IL-10; 수퍼록사이드 디스무타제; T-세포 수용체; 표면 막 단백질; 붕괴 촉진 인자; 바이러스 항원 예컨대, 예를 들면, AIDS 엔빌로프의 일부; 운반 단백질; 귀소 수용체; 아드레신; 조절 단백질; 인테그린 예컨대 CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4 및 VCAM; 종양 연관 항원 예컨대 HER2, HER3 또는 HER4 수용체; 및 임의의 상기 열거된 폴리펩티드의 단편.
일 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체이다. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물은 하기를 포함한다: 재조합 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
또 하나의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기로 본질적으로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 보관 안정한 면역글로불린 수성 조성물을 제공한다: 재조합 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 본 조성물은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 면역글로불린 조성물은 불활성 가스 하에서 밀폐 격납 용기에 함유된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 질소 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 아르곤 하에서 보관된다. 또 하나의 특정 구현예에서, 상기 조성물은 이산화탄소 하에서 보관된다. 특별한 구현예에서, 항체는 재조합 안티-MIF 항체. 특정 구현예에서, 최종 조성물은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
IV . 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법
다른 측면들 중에서, 본 발명은 치료 투여용 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다. 하기 구현예들은, 중산성 내지 중성 pH에서 히스티딘을 갖는 면역글로불린의 제형이 이들 pH 값에서 불안정하고/거나, 및/또는 산성 pH에서 히스티딘과의 제형시 불안정하고/거나 알칼리금속 양이온의 존재에서 제형시 불안정한 면역글로불린을 안정화시킨다는 예기치 못한 발견을 부분적으로 기반으로 한다.
임의의 면역글로불린은 본원에서 제공된 방법에 의해 안정화될 수 있다. 안정화될 수 있는 면역글로불린 제제의 비-제한 예는, 혈장-유래 면역글로불린 제제, 재조합 폴리클로날 또는 모노클로날 제제, 미니바디, 디아바디, 트리아바디, 항체 단편 예컨대 Fv, Fab 및 F(ab)2 또는 단편화 항체 예컨대 1가 또는 다가 단일 사슬 Fvs (scFv, sc(Fv)2, 미니바디, 디아바디, 및 트리아바디 예컨대 scFv 이량체)를 포함하고 여기서 항체의 가변 영역은 링커 예컨대 펩티드 링커 등을 통해 함께 결합된다. 재조합 항체는 뮤린 항체, 설치류 항체, 인간 항체, 키메라 인간 항체 (예들 들면, 인간 / 뮤린 키메라), 인간화 항체 (예들 들면, 인간화 뮤린 항체) 등을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 재조합 항체는 인간에게 투여하기에 적당한 인간, 키메라 인간, 또는 인간화 항체이다. 바람직한 구현예에서, 면역글로불린는 전체 길이, 또는 거의 전체 길이 면역글로불린이고, 이는 일반적으로 더 불안정한 그의 조작된 단편일 것이다.
일반적으로, 본원에서 제공된 방법은 면역글로불린 제형을 실온에서 (즉, 20℃ 내지 25℃) 연장된 기간 동안 안정화시킨다. 예를 들면, 일 구현예에서, 본 방법은 실온에서 보관된 면역글로불린 조성물을 적어도 약 2 개월 동안 안정화시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 실온에서 보관된 면역글로불린 조성물을 적어도 약 3 개월 동안 안정화시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 실온에서 보관된 면역글로불린 조성물을 적어도 1 약 개월, 또는 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 그 초과 개월 동안 안정화시킨다. 바람직한 구현예에서, 본 방법은 실온에서 보관된 면역글로불린 조성물을 적어도 약 6 개월 동안 안정화시킨다. 더 바람직한 구현예에서, 방법은 실온에서 보관된 면역글로불린 조성물을 적어도 약 1 년 동안 안정화시킨다. 더 바람직한 구현예에서, 방법은 실온에서 보관된 면역글로불린 조성물을 적어도 약 2 년 동안 안정화시킨다.
일 구현예에서, 본 방법은 약 28℃ 내지 약 32℃의 온도에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 면역글로불린 조성물을 안정화시킨다. 특정 구현예에서, 본 방법은 약 28℃ 내지 약 32℃의 온도에서 보관될 때 면역글로불린 조성물을 적어도 1년 동안 안정화시킨다. 더 특정한 구현예에서, 본 방법은 약 28℃ 내지 약 32℃의 온도에서 보관될 때 적어도 2년 동안 면역글로불린 조성물을 안정화시킨다. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 약 38℃ 내지 약 42℃의 온도에서 보관될 때 면역글로불린 조성물을 적어도 6개월 동안 안정화시킨다. 특정 구현예에서, 본 방법은 약 38℃ 내지 약 42℃의 온도에서 보관될 때 면역글로불린 조성물을 적어도 1년 동안 안정화시킨다. 더 특정한 구현예에서, 본 방법은 약 38℃ 내지 약 42℃의 온도에서 보관될 때 적어도 2년 동안 면역글로불린 조성물을 안정화시킨다.
어떤 구현예들에서, 본원에서 제공된 방법은 추가로, 조성물을 멸균 격납 용기에 분배하고 예를 들면, 고무 마개를 사용하여 용기 밀폐를 밀폐시키는 것으로 포함한다. 밀폐 용기 중 면역글로불린 조성물은 바람직하게는, 어두운 곳에서의 보관, 색이 있는 용기 물질 (전형적으로 유리 또는 플라스틱)의 사용, 및/또는 불투명한 물질에 의한 용기의 표면이 커버에 의해 주위 광으로부터 보호된다.
어떤 구현예들에서, 방법은 추가로, 격납 용기 중 상부공간을 불활성 가스로 채우는 것을 포함한다 (즉, 격납 용기 내 상부공간 공기를 불활성 가스로 대체). 불활성 가스는 액체 조성물 위에서 불활성 분위를 유지하는데 도움이 된다. 면역글로불린 조성물이 상부공간 공기가 불활성 가스로 대체된 용기에서 보관될 때, 상기 조성물은 "불활성 가스 하에서 보관된"이 좋다고 한다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 불활성 가스 하에서 보관 안정한 면역글로불린 조성물을 보관하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법과 관련하여 사용될 수 있는 불활성 가스의 비-제한 예는 질소, 아르곤, 및 이산화탄소를 포함한다. 하나의 특별한 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다.
A. 일반적인 면역글로불린 제형
일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 0.01% 이하의 표면활성제; 1 mM 이하의 당; 1 mM 이하의 당 알콜; 및 pH 5.5 내지 7.0. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
본 발명에 의해 제공된 방법은 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 면역글로불린 조성물을 안정화하기 위해 사용될 수 있다: 혼주 혈장으로부터 단리된 면역글로불린 조성물 (예들 들면, 인간 혼주 혈장); 유선 분비로부터 단리된 면역글로불린 조성물; 조류 공급원으로부터 단리된 면역글로불린 조성물 (예들 들면, 계란의 난황으로부터 단리된 조성물을 함유하는 IgY 함유 조성물); 및 재조합 면역글로불린 (예들 들면, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체).
1. 히스티딘
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 내지 400 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 240 mM 내지 260 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 250 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
2. pH
본 발명에 의해 제공된 보관 안정한 면역글로불린 조성물은 중산성 내지 중성 pH에서 제형된다. 일반적으로, 이는 pH 값 5.5 내지 7.0을 포함한다. 바람직한 구현예에서, pH 값은 5.5 내지 6.5이다. 그러나, 임의의 개별적인 면역글로불린 조성물이 제형 중 히스티딘의 포함에 의해 안정화되는 pH 값의 범위는 특정한 면역글로불린의 특성에 따라 변할 수 있다.
예를 들면, 일 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 5.5 내지 7.0. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 pH 5.5 내지 6.5에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다. 다른 구현예들에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.0 내지 7.0. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 5.5 내지 6.0. 일 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.0 내지 6.5이다. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.5 내지 7.0. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.0±4. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.0±3. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.0±2. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.0±1. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.1±5. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.1±4. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.1±3. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.1±2. 또 하나의 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 6.1±1. 다른 구현예들에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 5.5±0.2, 5.6±0.2, 5.7±0.2, 5.8±0.2, 5.9±0.2, 6.0±0.2, 6.1±0.2, 6.2±0.2, 6.3±0.2, 6.4±0.2, 6.5±0.2, 6.6±0.2, 6.7±0.2, 6.8±0.2, 6.9±0.2, 또는 7.0±0.2. 다른 구현예들에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 5.5±0.1, 또는 5.6±0.1, 5.7±0.1, 5.8±0.1, 5.9±0.1, 6.0±0.1, 6.1±0.1, 6.2±0.1, 6.3±0.1, 6.4±0.1, 6.5±0.1, 6.6±0.1, 6.7±0.1, 6.8±0.1, 6.9±0.1, 또는 7.0±0.1. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 하기에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다: pH 5.5, 또는 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 6.5. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.4. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.4. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.4. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.3. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.3. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.3. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.2. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.2. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.2. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.1. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1±0.1. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1±0.1. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 및 pH 6.1. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 200 mM 내지 300 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 6.1. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
어떤 구현예들에서, 본 방법은 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이, 변형 (Var.) 1 내지 952 중 임의의 하나로부터 선택된 히스티딘 농도 및 pH의 조합을 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
3. 상대 음이온
일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 본 조성물은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특별한 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합; 및 10 mM 내지 200 mM 염화물 이온. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
4. 면역글로불린 농도
일반적으로, 본원에서 제공된 방법은 광범위한 단백질 농도를 갖는 면역글로불린 조성물을 안정화시키는데 유용하다. 예를 들면, 본원에서 제공된 방법은 하기를 안정화시키는데 잘 맞다: 모노클로날 항체의 약제학적 제형에 사용되는 낮은 면역글로불린 농도 (예들 들면, 10-40 g/L 또는 그 미만); 정맥내 면역글로불린의 약제학적 제형에 사용되는 중도 면역글로불린 농도 (예들 들면, 40-150 g/L); 및 피하로 또는 근육내로 투여된 면역글로불린의 약제학적 제형에서 사용된 높은 면역글로불린 농도 (예들 들면, 150-250 g/L 또는 그 초과). 일반적으로, 본원에서 제공된 방법 및 제형에 의해 안정화될 수 있는 면역글로불린 농도의 상한은 제형될 면역글로불린의 용해도 제한 또는 이용될 특정한 제조 공정에 의해 달성될 수 있는 최대 농도에 의해 단지 제한된다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 수용액의 면역글로불린 농도는 1 g/L 내지 250 g/L이다.
a. 낮은 면역글로불린 농도
일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 40 g/L 미만 면역글로불린을 포함하는 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 40 g/L 미만의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 40 g/L 미만의 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 40 g/L 미만의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 방법은 농도 10 g/L 내지 40 g/L에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 20 g/L 내지 30 g/L이다. 일 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 40 g/L 미만이다. 일 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 40 g/L 이하이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 30 g/L 이하이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 20 g/L 이하이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 10 g/L 이하이다. 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 10±1 g/L, 15±1.5 g/L, 20±2 g/L, 25±2.5 g/L, 30±3 g/L, 35±3.5 g/L, 또는 40±4 g/L이다. 또 다른 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 1 g/L, 2 g/L, 3 g/L, 4 g/L, 5 g/L, 6 g/L, 7 g/L, 8 g/L, 9 g/L, 10 g/L, 11 g/L, 12 g/L, 13 g/L, 14 g/L, 15 g/L, 16 g/L, 17 g/L, 18 g/L, 19 g/L, 20 g/L, 21 g/L, 22 g/L, 23 g/L, 24 g/L, 25 g/L, 26 g/L, 27 g/L, 28 g/L, 29 g/L이다. 30 g/L, 31 g/L, 32 g/L, 33 g/L, 34 g/L, 35 g/L, 36 g/L, 37 g/L, 38 g/L, 39 g/L, 또는 40 g/L이다.
b. 중도 면역글로불린 농도
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 40 g/L 내지 150 g/L 면역글로불린을 포함하는 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 40 g/L 내지 150 g/L의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 방법은 농도 40 g/L 내지 60 g/L 에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 90 g/L 내지 110 g/L이다. 어떤 구현예들에서, 면역글로불린의 농도는 45±4.5 g/L, 50±5 g/L, 55±5.5 g/L, 60±6 g/L, 65±6.5 g/L, 70±7 g/L, 75±7.5 g/L, 80±8 g/L, 85±8.5 g/L, 90±9 g/L, 95±9.5 g/L, 100±10 g/L, 110±11 g/L, 120±12 g/L, 130±13 g/L, 140±14 g/L, 또는 150±15 g/L이다. 또 다른 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 40 g/L, 45 g/L, 50 g/L, 55 g/L, 60 g/L, 65 g/L, 70 g/L, 75 g/L, 80 g/L, 85 g/L, 90 g/L, 95 g/L, 100 g/L, 105 g/L, 110 g/L, 115 g/L, 120 g/L, 125 g/L, 130 g/L, 135 g/L, 140 g/L, 145 g/L, 또는 150 g/L이다.
c. 높은 면역글로불린 농도
일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 150 g/L 초과의 면역글로불린을 포함하는 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 150 g/L 초과의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 150 g/L 초과의 면역글로불린 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 일 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 150 g/L 초과의 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 본 방법은 적어도 150 g/L의 농도에서 면역글로불린을 제형하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 175 g/L이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 200 g/L이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 적어도 225 g/L이다. 일 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 150 g/L 내지 250 g/L이다. 또 하나의 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 175 g/L 내지 225 g/L. 어떤 구현예들에서, 면역글로불린의 농도는 150±15 g/L, 160±16 g/L, 170±17 g/L, 180±18 g/L, 190±19 g/L, 200±20 g/L, 210±21 g/L, 220±22 g/L, 230±23 g/L, 240±24 g/L, 또는 250±25 g/L이다. 또 다른 구현예에서, 면역글로불린의 농도는 150 g/L, 160 g/L, 170 g/L, 180 g/L, 190 g/L, 200 g/L, 210 g/L, 220 g/L, 230 g/L, 240 g/L, 250 g/L, 또는 그 초과이다.
5. 투여
어떤 구현예들에서, 본원에서 제공된 보관 안정한 조성물은 하기를 비제한적으로 포함하는 비경구 투여를 위해 제형될 것이다: 피내, 피하, 경피 이식, 해면상내, 초자체내, 경공막, 뇌실질내, 척추강내, 경막외, 정맥내, 심장내, 근육내, 뼈내, 복강내, 및 나노세포 주사 투여. 하나의 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 정맥내 투여용으로 제형될 것이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 피하 투여용으로 제형될 것이다. 또 하나의 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 근육내 투여용으로 제형될 것이다. 또 하나의 구현예에서, 제형은 정맥내 투여 뿐만 아니라 피하 및 근육내 투여 중 하나 또는 둘 모두에 적당하다.
6. 부형제
어떤 구현예들에서, 본원에서 제공된 방법은 추가로, 하나 이상의 부형제를 면역글로불린 조성물에 첨가하는 제형 단계를 포함한다. 본원에서 제공된 제형에 포함될 수 있는 부형제의 비-제한 예는 하기를 포함한다: 비-이온성 표면활성제, 충진제 (예들 들면, 당류 및 당 알콜), 항산화제, 다당류, 및 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머 (예들 들면, 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 글라이콜), 폴리(비닐 비닐 피롤리돈), 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀롤루오스, 및 전분).
일 구현예에서, 부형제는 조성물의 몰삼투압을 조정하기 위한 제제이다. 몰삼투압 제제의 비-제한 예는 하기를 포함한다: 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 레불로오스, 푸룩토오스, 락토오스, 폴리에틸렌 글라이콜, 포스페이트, 염화칼슘, 칼슘 글루코노글루코헵토네이트, 디메틸 설폰 등.
일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 항산화제; 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특별한 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 항산화제; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 항산화제; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 항산화제; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 표면활성제 또는 당을 함유하지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 수성 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 갖는 면역글로불린 조성물을 제형하는 것을 포함한다: 50 mM 내지 500 mM의 히스티딘; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 당 및/또는 당 알콜, 및 pH 5.5 내지 7.0. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 면역글로불린 조성물을 밀폐 격납 용기에서 불활성 가스 하에서 보관하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 불활성 가스는 질소이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 아르곤이다. 또 하나의 특정 구현예에서, 불활성 가스는 이산화탄소이다.
특별한 구현예에서, 최종 제형은 하기를 포함한다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 당 및/또는 당 알콜; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다.
특정 구현예에서, 최종 제형은 하기로 본질적으로 이루어진다: 면역글로불린; 당 및/또는 당 알콜; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다.
더 특정한 구현예에서, 최종 제형은 하기로 이루어진다: 면역글로불린; 10 mM 이하의 알칼리금속 양이온; 당 및/또는 당 알콜; 및 표 1 및 표 2에서 제공된 바와 같이 변형 1 내지 952로 이루어진 그룹으로부터 선택된 히스티딘/pH 조합. 특정 구현예에서, 최종 제형은 1 mM 이하의 알칼리금속 양이온을 함유한다. 또 하나의 특정 구현예에서, 최종 제형은 추가로, 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온을 포함한다.
V. 실시예
실시예 1
pH 및 염 농도가 혈장-유래 20% IgG 조성물에 대한 역할을 측정하기 위해, 2 년 동안 안정성 연구를 수행했다. 이 연구는, 중성 내지 중산성 pH에서 염화나트륨 및/또는 제형의 포함은 20% IgG 조성물에 대한 안정화 효솨를 부여한다는 것을 보여주었다.
간단히 말해서, Teschner et al. (Vox Sang. 2007 Jan;92(1):42-55)에서 약술된 Gammagard 액체 과정에 따른 혼주 혈장으로부터 제조된 2개의 IgG 조성물을 20%의 최종 단백질 농도로 농축했다. 그 다음 이들 제제를, 대략 50 mM 염화나트륨 유무에 따라 pH 6.5, 7.0, 또는 7.5에서 차별하여 제형된 몇 개의 샘플로 나누었다. 그 다음 수성 제형을 28℃ 내지 32℃에서 24 개월 동안 보관했다. 그 2년 인큐베이션 기간 후, 다양한 제형 중 IgG의 분자 크기 분포를 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)로 조사했고, 그 결과는 표 3에서 제공된다.
표 3. 28℃ 내지 32℃에서 2년 보관 후의 20% IgG (IGSC61 및 IGSC63) 제형의 분자 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00006

표 3에서 보여진 결과는, pH 범위 6.5 내지 7.5 내에서, pH의 증가로 인해, pH 6.5에서의 제형과 비교하여 pH 7.0 및 7.5의 제형에서 IgG 폴리머의 백분율 증가에 의해 보여진 바와 같이 IgG 제제의 응집이 증가한다는 것을 나타낸다. 각 제형 중 50 mM 염화나트륨의 포함은 더 낮은 분자량 IgG 종을 안정화시키고, 이로써 샘플 중 IgG 폴리머의 수준이 거의 14% 감소된다. 이는 염화나트륨의 첨가에 의해 탈안정화된 낮은 pH (4.4 내지 4.9)로서 제형된 IgG 조성물과 반대이다.
실시예 2
염화나트륨이 중산성 내지 중성 pH에서 제형된 IgG 조성물에 대해 갖는 안정화 효과를 추가 특성화하기 위해, 가속화된 안정성 연구를 수행했다. 가속화된 연구에 대해, 고온 (38℃ 내지 42℃)을 사용하여 장기간 동안 실온 (20℃ 내지 25℃)에서 자극했다. 간단히 말해서, 실시예 1에서 제조된 20% IgG 조성물을, 염 농도 (0 mM, 50 mM, 100 mM, 및 150 mM)를 중산성 내지 중성 pH (pH 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 및 7.5)에서 증가시켜서 제형된 샘플들로 나누었다. 그 다음 수성 제형을 38℃ 내지 42℃에서 6 개월 동안 보관했다. 6 개월 인큐베이션 기간 후, 다양한 제형 중IgG의 분자 크기 분포를 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)로 조사했다. 다양한 제형에 존재하는 IgG 응집물의 백분율은 도 1에서 보여진다.
도 1에서 보여진 바와 같이, 면역글로불린 제제의 안정성은 제형의 pH 및 염 농도 모두에 의존한다. 제형 중 100 mM 또는 150 mM 염화나트륨의 첨가는 실시예 1의 50 mM 염화나트륨에 대해 보여진 보호 효과와 비교하여, pH 6.0 내지 7.5에서 추가 안정성을 제공했다. 유의미하게, pH 6.0 내지 7.5에서 제형된 IgG 조성물 중150 mM 염화나트륨의 포함은 평균으로 50% 초과까지 IgG 응집을 감소시켰다. 최적의 안정화는 pH 6.5에서 150 mM 염화나트륨을 함유하는 제형에서 보여지고, 여기서 응집물 형성은 50 mM 염화나트륨을 갖는 제형과 비교하여 50% 초과 및 염화나트륨을 갖지 않는 제형과 비교하여 약 60% 감소되었다. 이전 관찰과 일치하기 때문에, 낮은 pH (5.5)에서 IgG 제형 중 염화나트륨의 첨가로 탈안정화 효과가 생긴다.
실시예 3 - 연구 IGSC73에 대한 샘플들의 제조
Hizentra® (20% 면역 글로불린 피하 (인간); CSL Behring)은 피하 투여용 20% 면역글로불린 제제이다. 이러한 생성물은 안정화제로서 프롤린을 이용하여 낮은 pH (pH 4.8)에서 제형된다. 몇 개의 보고는, 면역글로불린 용액에 대한 안정화제로서 프롤린의 사용이 글리신 또는 히스티딘의 사용보다 우수하다는 것을 나타내었다 (Maeder et al ., Biologicals. 2011 Jan;39(1):43-9; Bolli et al ., Biologicals. 2010 Jan;38(1):150-7).
이 연구의 목적은 0.25 M 글리신, 0.25 M 프롤린, 또는 0.25 M 히스티딘을 사용하는20% 면역글로불린 제형의 안정성을 비교하는 것이다. 액체 제형은 28℃ 내지 32℃에서 및 38℃ 내지 42℃ 최대 1년 동안 공기, 질소, 또는 아르곤 분위기 하에서 인큐베이트되었다.
제1 실험 (IGSC73)에서 로트 번호 P00809NG, P00909NG, 및 P01009NG를 갖는 3개의 Gammagard 액체 최종 용기 (Teschner et al . (Vox Sang. 2007 Jan;92(1):42-55)에서 약술된 Gammagard 액체 과정에 따른 혼주 혈장으로부터 제조됨)은 풀링되었고 pH는 4.5 내지 4.8로 조정되었다. 개시 물질 로트의 조성물은 표 4에서 제공된다. 로트 P00409NG의 파라미터는, 이 로트가 이하에 기재된 다른 실험에서 사용된 바와 같이 이 표에서 또한 보여진다.
표 4. 개시 IgG 면역글로불린 로트의 조성물.
Figure 112013026342050-pct00007

그 다음 풀(pool)은 글리신, 히스티딘, 또는 프롤린 중 20% 단백질에서 제제를 제형하기 위해 3 부의 500 mL로 분할되었다. 글리신을 함유하는 제형에 대해, 면역글로불린 풀은 0.2. m2 폴리에테르설폰, 막 (Pellicon Mini 30K B-30V)이 구비된 한외여과/정용여과 디바이스를 사용하여 20%로 바로 농축되었다. 프롤린 및 히스티딘 제형를 제조하기 위해, 풀 분취량은 0.2. m2 폴리에테르설폰, 막 (Pellicon Mini 30K B-30V) 이 구비된 한외여과/정용여과 디바이스를 사용하여 샘플들을20% 단백질로 농축하기 전에 0.25 M 프롤린 (pH 4.8) 또는 0.25 M 히스티딘 (pH 6.0)에 대항하는 5%의 단백질 농도에서 10회 정용여과되었다. 한외여과/정용여과 후의 20% 제형의 분자 크기 분포 (MSD)는 표 5에서 제공된다. 데이타는, 한외여과/정용여과 단계가 면역글로불린 제제의 분자 크기 분포를 급격하게 바꾸지 않는다는 것을 설명한다. 안정화제로서 프롤린의 사용은 응집 개선 효과를 갖는 것으로 보인다. 그 다음 모든 제형은 Millipak 20 (밀리포어)를 사용하여 멸균 여과되었고, 공기 분위기 하에서 비알로 분취되었고, 동결건조에 적당한 스토퍼로 밀폐되었다. 총 18개의 비알은 표 6 및 표 7에서 기재된 바와 같이 제조되었다.
표 5. 버퍼 교환 및 20%로 농축 후의 3개의 아미노산 제형 (IGSC73)의 분자 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00008

표 6. 각 제형에서 아미노산 및 pH의 변화.
Figure 112013026342050-pct00009

표 7. 보관에 사용된 분위기의 변화.
Figure 112013026342050-pct00010

*식별 번호 10F 내지 18F를 갖는 샘플은 제형 1F 내지 9F에 해당하지만, 노출 38℃ 내지 42℃에서 광 노출 하에서 보관된다.
실시예 4 - 연구 IGSC73 - 정상 분위기; 28℃ 내지 32℃
각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 공기 하에서 보관된 샘플들 1F, 2F, 및 3F는, 최대 1년 동안 광으로부터 보호된 28℃ 내지 32℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포를 1, 3, 6, 및 12 개월 후에 측정했다. 표 8에서 보여진 바와 같이, pH 6.1에서 히스티딘으로 제형된 샘플들 중 면역글로불린 응집물의 수준은 프롤린 및 글리신 제형과 비교하여 유의미하게 낮아졌다. 약간 낮은 수준의 면역글로불린 단편화가 다른 2개의 샘플들과 비교하여 히스티딘 제형에서 관찰되었다.
표 8. 정상 분위기 하에서 28℃ 내지 32℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00011

실시예 5 - 연구 IGSC73 - 질소 분위기; 28℃ 내지 32℃
각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 질소 하에서 보관된 샘플들 4F, 5F, 및 6F는, 최대 1년 동안 광으로부터 보호된 28℃ 내지 32℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포를 1, 3, 6, 및 12 개월 후에 측정했다. 표 9에서 보여진 바와 같이, 질소 하에서 샘플들의 보관은, 정상 분위기 하에서 12 개월 동안 보관된 샘플들 1F 및 3F과 비교하여 프롤린 및 글리신 제형된 샘플들 중 면역글로불린 응집의 수준을 각각 14% 및 28%까지 감소시켰다. 현저히, 질소 하에서 히스티딘 제형의 보관은, 정상 분위기 하에서 12 개월 동안 보관된 샘플 2F와 비교하여 면역글로불린 응집의 수준을 거의 50%까지 감소시켰다. 유의미하게, 질소 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플 (5F) 중 면역글로불린 응집의 수준은 유사하게 보관된 프롤린 및 글리신 제형 (4F 및 6F, 각각)에 대한 응집 수준의 반 미만이었다. 더욱 더 흥미롭게, 질소 하에서 보관된 히스티딘 제형 중 면역글로불린 단편화의 수준은 공기 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플과 비교된 바와 같이 낮았다. 프롤린 및 글리신 제형의 단편화 수준은 질소 하에서의 보관에 의해 영향을 받지 않았다.
표 9. 질소 하에서 28℃ 내지 32℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00012

실시예 6 - 연구 IGSC73 - 아르곤 분위기; 28℃ 내지 32℃
각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 아르곤 하에서 보관된 샘플들 7F, 8F, 및 9F는, 최대 1년 동안 광으로부터 보호된 28℃ 내지 32℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포를 1, 3, 6, 및 12 개월 후에 측정했다. 질소 하에서 보관된 제형에 대해 보여진 바와 같이, 아르곤 하에서 프롤린 및 글리신 제형의 보관으로, 정상 분위기 하에서 12 개월 동안 보관된 샘플들 1F 및 3F과 비교하여 면역글로불린 응집물의 수준이 30% 미만 감소되었다 (표 10). 마찬가지로, 아르곤 하에서 히스티딘 제형의 보관은 정상 분위기 하에서 12 개월 동안 보관된 샘플 2F와 비교하여 면역글로불린 응집의 수준을 50%까지 감소시켰다. 또, 아르곤 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플 (8F) 중 면역글로불린 응집의 수준은 유사하게 보관된 프롤린 및 글리신 제형 (7F 및 9F, 각각)의 응집 수준의 반 미만이다. 마찬가지로, 아르곤 하에서 보관된 히스티딘 제형 중 면역글로불린 단편화의 수준은 공기 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플과 비교된 바와 같이 또 낮았다. 프롤린 및 글리신 제형의 단편화 수준은 아르곤 하에서 보관에 의해 또 영향을 받지 않았다.
표 10. 아르곤 하에서 28℃ 내지 32℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00013

실시예 7 - 연구 IGSC73 - 정상 분위기; 38℃ 내지 42℃
더 많은 스트레스 있는 조건 하에서 각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해서, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 공기 하에서 보관된 샘플들 10F, 11F, 및 12F은, 최대 5주 동안 광으로부터 보호된 38℃ 내지 42℃ 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포는1, 2, 및 5 주 후에 측정되었다. 표 11에서 보여진 바와 같이, pH 6.1에서 히스티딘으로 제형된 샘플들 중 면역글로불린 응집물의 수준은 프롤린 및 글리신 제형과 비교하여 유의미하게 낮아졌다. 약간 낮은 수준의 면역글로불린 단편화가 다른 2개의 샘플들과 비교하여 히스티딘 제형에서 관찰되었다.
표 11. 정상 분위기 하에서 38℃ 내지 42℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포. *MSD는 이들 샘플들의 인큐베이선 5후 후에 측정되었다.
Figure 112013026342050-pct00014

실시예 8 - 연구 IGSC73 - 질소 분위기; 38℃ 내지 42℃
더 많은 스트레스 있는 조건 하에서 각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해서, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 질소 하에서 보관된 샘플들 13F, 14F, 및 15F는, 최대 4주 동안 광으로부터 보호된 38℃ 내지 42℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포는 1, 2, 및 4 주 후에 측정되었다. 표 12에서 보여진 바와 같이, 질소 하에서 샘플들의 보관은 정상 분위기 하에서 보관된 샘플들과 비교하여 프롤린 및 히스티딘에서이지만 글리신이 아닌 제형된 샘플들에서 면역글로불린 응집의 수준을 감소시켰다 (2주에서 표 11 및 표 12를 비교한다). 유의미하게, 질소 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플 (14F) 중 면역글로불린 응집의 수준은 유사하게 보관된 프롤린 및 글리신 제형 (13F 및 15F, 각각)에 대한 응집 수준의 1/3 미만이었다. 프롤린 및 히스티딘 제형의 단편화 수준은 질소 하에서 보관에 의해 영향을 받지 않지만, 면역글로불린 단편화의 약간 증가는 글리신 제형에서 보여졌다.
표 12. 질소 하에서 38℃ 내지 42℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00015

실시예 9 - 연구 IGSC73 - 아르곤 분위기; 38℃ 내지 42℃
더 많은 스트레스 있는 조건 하에서 각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해서, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 아르곤 하에서 보관된 샘플들 16F, 17F, 및 18F는, 최대 4주 동안 광으로부터 보호된 38℃ 내지 42℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포는 1, 2, 및 4 주 후에 측정되었다. 표 13에서 보여진 바와 같이, 아르곤 하에서 모든 3개의 제형의 보관으로 정상 분위기 하에서 12 개월 동안 보관된 샘플들과 비교하여 면역글로불린 응집물의 수준이 약간 감소되었다. 질소 하에서 보관된 샘플에 대해 보여진 바와 같이, 아르곤 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플 (17F) 중 면역글로불린 응집의 수준은 유사하게 보관된 프롤린 및 글리신 제형 (16F 및 18F, 각각)에 대한 응집 수준의 1/3 미만이었다. 아르곤 하에서 보관된 히스티딘 제형 중 면역글로불린 단편화의 수준은 공기 하에서 보관된 히스티딘 제형된 샘플과 비교된 바와 같이 또 낮았다. 프롤린 및 글리신 제형의 단편화 수준은 정상 분위기 하에서 보관된 것들과 비교하여 약간 증가되었다.
표 13. 아르곤 하에서 38℃ 내지 42℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00016

실시예 10 - 연구 IGSC73 - 광학 밀도; 38℃ 내지 42℃
면역글로불린 조성물의 변색에 대한 각각의 아미노산 제형의 효과를 측정하기 위해서, 각각의 샘플의 광학 밀도 (OD)은 정상 분위기, 질소, 및 아르곤 하에서 28℃ 내지 32℃에서 최대 12 개월 동안 보관된 샘플들에 대해 350 nm에서 모니터링되었다. 문헌에서 개시된 바와 같이, 시간 0에서 취한 것을 제외한 모든 판독에 대한 OD 값은 고농도 용액에서 포획된 공기를 차지하기 위해 500 nm에서 OD에 의해 보정되었다.
도 2a, 2b, 및 2c에서 증명된 바와 같이, pH 6.1에서의 히스티딘 제형 (■)은 정상 분위기 하에서 3개월 후 강한 변색을 나타내기 시작한다. 그러나, 불활성 가스의 사용은 유의미하게 이러한 변색으로부터 히스티딘 제형을 보호한다.
실시예 11 - 연구 IGSC7 4에 대한 샘플들의 제조
연구 IGSC74에 대한 샘플 제형은 실시예 3에서 기재된 연구 IGSC73에 대해 수행되었지만 하기 변화는 제외된다: i.) 로트 번호 P00409NG, P00809NG, P00909NG, 및 P01009NG를 갖는 4개의 Gammagard 액체 최종 용기 (Teschner et al . (Vox Sang. 2007 Jan;92(1):42-55)에서 약술된 Gammagard 액체 과정에 따른 혼주 혈장으로부터 제조됨)는 폴링되었고 pH는 4.5 내지 4.8로 조정되었다; 및 ii.) 히스티딘으로 안정화된 샘플은 6.1 보다는 pH 4.8에서 제형된다. 샘플들은 실시예 3에서 연구 IGSC73에 대해 넘버링되었다 (1F 내지 18F).
한외여과/정용여과 후 20% 제형의 분자 크기 분포 (MSD)는 표 14에서 제공된다. 데이터는 또, 한외여과/정용여과 단계가 면역글로불린 제제의 분자 크기 분포를 급격하게 변경하지 않는다는 것을 증명한다. 마찬가지로, 안정화제로서 프롤린의 사용은 또한 응집 개선 효과를 갖는 것으로 보인다.
표 14. 버퍼 교환 및 20%로 농축 후 3개의 아미노산 제형 (IGSC74)의 분자 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00017

실시예 12 - 연구 IGSC74 - 정상 분위기; 28℃ 내지 32℃
각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 공기 하에서 보관된 샘플들 1F, 2F, 및 3F 는, 최대 1년 동안 광으로부터 보호된 28℃ 내지 32℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포를 1, 3, 6, 및 12 개월 후에 측정했다. 표 15에서 보여진 바와 같이, pH 4.8에서의 히스티딘 제형은 유의미하게, 프롤린 및 글리신 제형과 비교하여 12 개월 동안 후 더 높은 수준의 면역글로불린 응집물 및 단편을 갖는다. 이는, 프롤린 및 글리신 제형과 비교하여 경시적으로 증가된 안정성을 나타낸, pH 6.1에서 히스티딘으로 제형된 면역글로불린 조성물과 와전한 대조를 이룬다. 현저히, 프롤린 및 글리신 제형의 면역글로불린 응집 및 단편화의 수준은 연구 IGSC73 및 IGSC74에 대한 것과 거의 동일하다.
표 15. 정상 분위기 하에서 28℃ 내지 32℃에서 보관된 제형 (IGSC74)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00018

실시예 13 - 연구 IGSC74 - 질소 분위기; 28℃ 내지 32℃
각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 질소 하에서 보관된 샘플들 4F, 5F, 및 6F는, 최대 1년 동안 광으로부터 보호된 28℃ 내지 32℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포를 1, 3, 6, 및 12 개월 후에 측정했다. 정상 분위기 하에서 보관된 제형에 대해, pH 4.8에서의 히스티딘 제형은 프롤린 및 글리신 제형 (표 16)과 비교하여 12 개월 동안 보관 후 유의미하게 더 높은 수준의 면역글로불린 응집물 및 단편을 가졌다. 질소 하에서 보관된 프롤린 및 글리신 제형의 면역글로불린 응집 및 단편화의 수준은 연구 IGSC73 및 IGSC74에 대해서 아주 유사했다.
표 16. 질소 하에서 28℃ 내지 32℃에서 보관된 제형 (IGSC74)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00019

실시예 14 - 연구 IGSC74 - 아르곤 분위기; 28℃ 내지 32℃
각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 아르곤 하에서 보관된 샘플들 7F, 8F, 및 9F는, 최대 1년 동안 광으로부터 보호된 28℃ 내지 32℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포를 1, 3, 6, 및 12 개월 후에 측정했다. 정상 분위기 및 질소 하에서 보관된 제형에 대해, pH 4.8에서의 히스티딘 제형은 유의미하게, 프롤린 및 글리신 제형 (표 17)과 비교하여 12 개월 동안 보관 후 더 높은 수준의 면역글로불린 응집물 및 단편을 가졌다. 아르곤 하에서 보관된 프롤린 및 글리신 제형의 면역글로불린 응집 및 단편화의 수준은 연구 IGSC73 및 IGSC74에 대해서 유사했다.
표 17. 아르곤 하에서 28℃ 내지 32℃에서 보관된 제형 (IGSC74)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00020

실시예 15 - 연구 IGSC74 - 정상 분위기; 38℃ 내지 42℃
더 많은 스트레스 있는 조건 하에서 각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해서, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 공기 하에서 보관된 샘플들 10F, 11F, 및 12F는, 최대 4주 동안 광으로부터 보호된 38℃ 내지 42℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포는 1, 2, 및 4 주 후에 측정되었다. 표 18에서 보여진 바와 같이, pH 4.8에서의 히스티딘 제형은 전혀 안정하지 않고 분석은 2주 후 계속되지 않았다. 연구 IGSC73와 비교하여, 글리신 및 프롤린으로 안정화된 제제는 더 적은 응집을 보여주었다. 특히 프롤린을 갖는 제형은 연구의 끝에 단지 3.8% 응집물을 가졌지만, IGSC73에서 응집물 함량은 4.8%로 상승했다. 그럼에도 불구하고, 프롤린 안정된 면역글로불린은 글리신 안정화 IgG보다 더 응집되는 경향이 있다. 올리고-/이량체 함량은 프롤린 제형에서 약간 더 낮았다.
표 18. 정상 분위기 하에서 38℃ 내지 42℃에서 보관된 제형 (IGSC73)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00021

실시예 16 - 연구 IGSC74 - 질소 분위기; 38℃ 내지 42℃
더 많은 스트레스 있는 조건 하에서 각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해서, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 질소 하에서 보관된 샘플들 13F, 14F, 및 15F 는, 최대 4주 동안 광으로부터 보호된 38℃ 내지 42℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포는 1, 2, 및 4 주 후에 측정되었다. 표 19에서 보여진 바와 같이, 히스티딘 제형은 pH 4.8에서 불활성 가스 하에서도 불안정을 보여준다. 질소가 불활성 가스로서 사용될 때, 또 글리신 제형된 IgG는 가장 안정하다. 프롤린 안정된 IgG와 비교하여, 덜 응집된다. 올리고-/ 이량체 함량은 거의 동일한 수준이다.
표 19. 질소 하에서 38℃ 내지 42℃에서 보관된 제형 (IGSC74)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00022

실시예 17 - 연구 IGSC74 - 아르곤 분위기; 38℃ 내지 42℃
더 많은 스트레스 있는 조건 하에서 각각의 아미노산 제형의 안정화 효과를 측정하기 위해서, 폴리소르베이트 80없이 제형되고 아르곤 하에서 보관된 샘플들 16F, 17F, 및 18F 는, 최대 4주 동안 광으로부터 보호된 38℃ 내지 42℃에서 보관되었다. 샘플들의 분자 크기 분포는 1, 2, 및 4 주 후에 측정되었다. 표 20에서 보여진 바와 같이, 히스티딘 제형은 pH 4.8에서 불활성 가스 하에서도 불안정성을 보여준다. 아르곤의 오버레이로 글리신 또는 프롤린을 갖는 제형은 정상 분위기 하에서와 동일한 분자 크기 분포 결과를 제공한다.
표 20. 아르곤 하에서 38℃ 내지 42℃에서 보관된 제형 (IGSC74)의 질량 크기 분포.
Figure 112013026342050-pct00023

실시예 18 - 연구 IGSC73 - 광학 밀도; 38℃ 내지 42℃
면역글로불린 조성물의 변색에 대한 각각의 아미노산 제형의 효과를 측정하기 위해서, 각각의 샘플의 광학 밀도 (OD)은 정상 분위기, 질소, 및 아르곤 하에서 28℃ 내지 32℃에서 최대 12 개월 동안 보관된 샘플들에 대해 350 nm에서 모니터링되었다. 문헌에서 개시된 바와 같이, 시간 0에서 취한 것을 제외한 모든 판독에 대한 OD 값은 고농도 용액에서 포획된 공기를 차지하기 위해 500 nm에서 OD에 의해 보정되었다.
도 3a, 3b, 및 3c에서 증명된 바와 같이, pH 4.8에서의 히스티딘 제형 (■)은 정상 분위기 하에서 3개월 후 강한 변색을 나타내기 시작하지만, 불활성 가스 하에서 색상은 단지 반 정도의 강도이다. pH 6.1에서의 히스티딘 제형과 비교하여 변색은 정상 분위기 하에서 및 약 동일한 불활성 가스 하에서 더 현저하다. 이는, 변색이 응집 수준과 관련없다는 관찰을 확인한다. 변색 불활성 가스 하에서, 특히 질소 하에서 또한, 동일한 제형 정상 분위기 하에서 동일한 제형과 비교된 이 연구에서 프롤린 및 글리신 제형된 용액에 대해 덜 현저하다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 설명을 위한 것이고 그에 비추어 다양한 변형 또는 변화는 당해분야의 숙련가에게 제안될 것이고 본원의 정신 및 영역 및 추가된 청구항의 범위 내에 포함될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 실제로 그 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.

Claims (78)

  1. 하기를 포함하는, 보관 안정한 수성 면역글로불린 조성물:
    (a) 면역글로불린
    (b) 100 mM 내지 500 mM의 히스티딘;
    (c) 0 mM 내지 10 mM의 알칼리금속 양이온; 및
    (d) 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온
    상기 조성물은 pH가 5.5 내지 7.0이고, 당 또는 표면활성제를 함유하지 않는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 150 mM 내지 350 mM의 히스티딘을 함유하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘을 함유하는 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 0 mM 내지 1 mM의 알칼리금속 양이온을 함유하는 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5인 조성물.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 불활성 가스 하에서 보관되는 조성물.
  9. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린은 폴리클로날 면역글로불린, 모노클로날 면역글로불린, 및 IgG 면역글로불린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  10. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린은 혼주(pooled) 인간 혈장으로부터 풍부한 조성물.
  11. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린은 재조합 면역글로불린인 조성물.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린의 농도는 50±5 g/L 또는 50 g/L인 조성물.
  13. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린의 농도는 50 g/L 내지 150 g/L 또는 150 g/L 내지 250 g/L인 조성물.
  14. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 3개월 동안 안정한 것인 조성물.
  15. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정한 것인 조성물.
  16. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은, 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 2% 미만으로 남아 있는 한 안정한 것으로 간주되는 조성물.
  17. 면역글로불린 조성물을 안정화시키는 방법으로서, 상기 방법은 pH 5.5 내지 7.0에서 조성물을 제형하는 것을 포함하고,
    상기 제형된 조성물은 하기를 포함하며:
    (a) 면역글로불린
    (b) 100 mM 내지 500 mM의 히스티딘,
    (c) 0 mM 내지 10 mM의 알칼리금속 양이온, 및
    (d) 10 mM 내지 400 mM 염화물 이온,
    상기 조성물은 당 또는 표면활성제를 함유하지 않는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 제형된 조성물은 150 mM 내지 350 mM의 히스티딘을 함유하는 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 제형된 조성물은 225 mM 내지 275 mM의 히스티딘을 함유하는 방법.
  20. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물은 0 mM 내지 1 mM의 알칼리금속 양이온을 함유하는 방법.
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  22. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물의 pH는 5.5 내지 6.5인 방법.
  23. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물은 항산화제를 추가로 포함하는 방법.
  24. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물은 불활성 가스 하에서 보관되는 방법.
  25. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린은 폴리클로날 면역글로불린, 모노클로날 면역글로불린, 및 IgG 면역글로불린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  26. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린은 혼주 인간 혈장으로부터 풍부한 방법.
  27. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린은 재조합 면역글로불린인 방법.
  28. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물 중 면역글로불린의 농도는 50±5 g/L 또는 50 g/L인 방법.
  29. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물 내의 면역글로불린의 농도는 50 g/L 내지 150 g/L 또는 150 g/L 내지 250 g/L인 방법.
  30. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물은 38℃ 내지 42℃에서 보관될 때 적어도 3개월 동안 안정한 것인 방법.
  31. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물은 28℃ 내지 32℃에서 보관될 때 적어도 6개월 동안 안정한 것인 방법.
  32. 청구항 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형된 조성물은 응집 상태에 있는 면역글로불린의 백분율이 2% 미만으로 남아 있는 한 안정한 것으로 간주되는 방법.
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