BR112013006308B1 - Composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento - Google Patents

Composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇAO DE IMUNOGLOBULINA AQUOSA ESTÁVEL AO ARMAZENAMENTO, E, MÉTODO PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIÇÃO DE IMUNOGLOBULINA A presente invenção provê, dentre outros aspectos, formulações aquosas estáveis o armazenamento de imunoglobulinas com histidina em um pH de neutro e levemente ácido. A presente invenção também provê métodos para estabilização de composições de imunoglobulina através da formulação com histidina e pH de neutro a levemente ácido. Vantajosamente, os métodos e formulações providos aqui permitem composições aquosas estáveis de imunoglobulinas em pH de neutro a levemente ácido úteis para administração parenteral.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA No. 61/384,209, depositado em 17 de setembro de 2010, o conteúdo do qual é expressamente incorporado aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Produtos biológicos são produtos medicinais criados por processos biológicos, incluindo preparações isoladas de fontes naturais (por exemplo, plasma humano) e tecnologias de DNA recombinante. Dentro das indústrias da saúde e farmacêutica, produtos biológicos estão se tornando cada vez mais importantes para o tratamento de pacientes e crescimento da receita total (Goodman M. Nat Rev Drug Discov. (2009) Nov;8(11):837). Uma classe importante de drogas biológicas é aquela das proteínas terapêuticas, ambas isoladas a partir de fontes naturais e produzidas de modo recombinante. Por exemplo, proteínas de plasma são fabricadas para administração terapêutica pelo isolamento de pool de plasma humano (por exemplo, GAMAGARD LIQUID® [IVIG, Imunoglobulina Intravenosa (Humana) 10%]; Baxter International, Deerfield, IL) e meios recombinantes (por exemplo, ADVATE® [Fator Anti-hemofílico (Recombinante), Método Livre de Albumina/Plasma]; Baxter International, Deerfield, IL).
[003] A administração de proteínas terapêuticas é primariamente desempenhada por administração intravenosa (IV), subcutânea (SQ) e intramuscular, embora outras vias de administração possam ser utilizadas dependendo da proteína terapêutica e da condição sendo tratada. A maioria das imunoglobulinas é administrada de modo intravenoso, uma vez que volumes maiores podem ser entregues rapidamente pela via intravenosa para prover os níveis fisiológicos de IgG necessários para o tratamento efetivo de várias doenças, tais como imunodeficiências primárias (PID), púrpura trombocitopênica imunológica (idiopática) (ITP) e a síndrome de Kawasaki. Devido à natureza da administração IV, a terapia por essa via é um processo lento e oportuno, levando a problemas com a complacência do paciente.
[004] A administração subcutânea (SQ) de proteínas terapêuticas é uma alternativa para a intravenosa administração. Em comparação das infusões IV, a administração SQ tem várias vantagens. Por exemplo, pode reduzir a incidência de reações sistêmicas, não requer o acesso IV por vezes difícil, e provê mais independência aos pacientes.
[005] A fim de melhorar a complacência do paciente, seria conveniente prover a proteína em um líquido pronto para a formulação de uso. No entanto, muitas proteínas terapêuticas humanas ou humanizadas são instáveis quando formuladas em pH neutro ou próximo. Uma variedade de vias de degradação existe para proteínas especialmente em formulações líquidas, implicando tanto em instabilidade química quanto física. A instabilidade química inclui desaminação, agregação, junção da cadeia principal de peptídeo e oxidação de resíduos de metionina. A instabilidade física engloba muitos fenômenos, incluindo, por exemplo, a agregação. A instabilidade de proteína é particularmente problemática para proteínas lábeis que são instáveis em pH de neutro a levemente ácido. Para combater essas dificuldades, imunoglobulina administráveis de modo intravenoso foram formuladas em pH ácido, aumentando efetivamente sua estabilidade na formulação (os produtos que são formulados em pH ácido são, por exemplo, Gamunex (Talecris), Gamagard Liquid (Baxter) ou Privigen (CSL).
[006] Para combater essas dificuldades, composições de proteína terapêutica são frequentemente formuladas em pH ácido, aumentando efetivamente sua estabilidade na formulação. Infelizmente, as publicações científicas relataram que, por exemplo, a administração intramuscular de preparações aquosas ácidas pode causar dor, e poderia resultar potencialmente em danos ao tecido (Steen et al., 2001; Sluka et al., 2000, as descrições das quais estão incorporadas aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos). Em outros casos, onde as formulações aquosas não mostraram estabilizar adequadamente as proteínas terapêuticas, as formulações liofilizadas são utilizadas, que devem ser reconstituídas antes da administração. Em ambos os casos, esses fatores podem causar uma experiência de administração da droga menos satisfatória e/ou inconveniência para o paciente, resultando em menor complacência do paciente.
[007] A Patente dos EUA No. 6,267,958 descreve a formulação de anticorpos monoclonais liofilizados com baixas concentrações de tampão de histidina (ou seja, 5-10 mM) em pH 6,0 ou 7,0 e um dissacarídeo (ou seja, sacarose ou trealose) em uma concentração molar que é 100 a 1500 vezes maior que a concentração molar do anticorpo monoclonal. No entanto, as formulações de anticorpo monoclonal são instáveis na ausência do dissacarídeo, conforme evidenciado pelo alto nível de formação de agregado com a reconstituição quando formulado com histidina isolada.
[008] A Publicação do Pedido de Patente dos EUA No. 2010/0015157 descreve a formulação de anticorpos monoclonais com baixas concentrações de tampão acetato-histidina (ou seja, 10-20 mM) em pH 5,5 a 6,5 com surfactantes não iônicos e/ou dissacarídeos (ou seja, sacarose ou trealose). No entanto, as formulações de anticorpo monoclonal são instáveis na ausência de surfactantes não iônicos e/ou dissacarídeos, conforme evidenciado pela alta turbidez e nível de agregação de anticorpo observados em composições formuladas com histidina isolada.
[009] Como tal, há uma necessidade na técnica de formulações e métodos de formulação que estabilizem essas proteínas terapêuticas lábeis em composições aquosas em pH de neutro a levemente ácido. A presente invenção satisfaz essas e outras necessidades por, dentre outros aspectos, prover composições de imunoglobulina formulada com histidina em pH de neutro a ácido leve que estabiliza proteínas terapêuticas lábeis.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[010] A presente invenção é baseada em parte na verificação de que a inclusão de histidina em uma composição de imunoglobulina formulada em pH de neutro a levemente ácido estabiliza significativamente a formulação.
[011] Vantajosamente, as composições de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento providas aqui permanecem estáveis durante longos períodos em temperaturas (por exemplo, durante um ano ou mais) sem a inclusão de excipientes adicionais, tais como surfactantes não iônicos e sacarídeos.
[012] Em contraste com as composições de anticorpo monoclonal descritas anteriormente, que são formuladas utilizando baixas concentrações de histidina (ou seja, de 5 mM a 20 mM) em pH de neutro a levemente ácido, as composições de imunoglobulina aquosas providas aqui, que são formuladas com concentrações de histidina de alta a moderada (ou seja, de 50 mM a 500 mM), são estáveis em pH de neutro a levemente ácido na ausência de surfactantes (por exemplo, surfactantes não iônicos, tais como polisorbato 80) e sacarídeos (por exemplo, dissacarídeos, tais como sacarose e trealose). O uso de menos componentes para formulações de imunoglobulina pode ser benéfico, uma vez que a falência ou insuficiência renal aguda foi relacionada ao uso de IVIG formulada com sacarose, maltose e glicose (MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1999 Jun 25;48(24):518-21; Kwan et al. Hong Kong Med J. 2005 Feb;11(1):45-9). De modo semelhante, reações de hipersensibilidade graves podem ocorrer em pacientes administrados com IVIG formulada com polisorbato 80. De fato, Hizentra® (Imunoglobulina Subcutânea (Humana), 20% Líquida; CSL Behring AG, Bern, Suíça) é contraindicada em pacientes que tiveram uma reação sistêmica grave ou anafilática à administração de imunoglobulina humana ou a componentes de Hizentra, tais como polisorbato 80 (Informação de Prescrição da Hizentra). Adicionalmente, a capacidade de formular imunoglobulinas de modo estável em pH de neutro a levemente ácido permite a fabricação de composições farmacêuticas que podem ser administradas de modo subcutâneo (SQ) ou de modo intramuscular (IM) sem a dor e o dano ao tecido em potencial que está associado à administração SQ e IM de composições formuladas em pH ácido.
[013] Em um aspecto, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: (a) uma imunoglobulina; (b) de 50 mM a 500 mM de histidina; (c) de 0 mM a 10 mM de um cátion de metal alcalino; e (d) um pH de 5,5 a 7,0.
[014] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição contém de 150 mM a 350 mM de histidina.
[015] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição contém de 225 mM a 275 mM de histidina.
[016] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição contém de 0 mM a 1 mM de um cátion de metal alcalino.
[017] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição contém de 10 mM a 400 mM de íons de cloreto.
[018] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição contém de 100 mM a 200 mM de íons de cloreto.
[019] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, o pH da composição é de 5,5 a 6,5.
[020] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, o pH da composição é 6,1±0,2.
[021] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição adicionalmente compreende um antioxidante.
[022] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição não contém um surfactante ou açúcar.
[023] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é armazenada sob um gás inerte.
[024] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é armazenada sob um gás inerte selecionado a partir do grupo consistindo em nitrogênio, argônio, dióxido de carbono, hélio, criptônio e xenônio.
[025] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é armazenada sob nitrogênio.
[026] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é armazenada sob argônio.
[027] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina policlonal.
[028] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina monoclonal.
[029] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina IgG.
[030] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a imunoglobulina é enriquecida a partir de pool de plasma humano.
[031] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina recombinante.
[032] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é 50±5 g/L.
[033] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é menor que 50 g/L.
[034] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é de pelo menos 50 g/L.
[035] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é de 50 g/L a 150 g/L.
[036] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é 100±10 g/L.
[037] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é de pelo menos 100 g/L.
[038] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é 150±15 g/L.
[039] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é de 150 g/L a 250 g/L.
[040] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é 200±20 g/L.
[041] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a concentração da imunoglobulina é de pelo menos 200 g/L.
[042] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é estável durante pelo menos 1 mês quando armazenada de 38°C a 42°C.
[043] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é estável durante pelo menos 3 meses quando armazenada de 38°C a 42°C.
[044] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é estável durante pelo menos 6 meses quando armazenada de 38°C a 42°C.
[045] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é estável durante pelo menos 6 meses quando armazenada de 28°C a 32°C.
[046] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é estável durante pelo menos 1 ano quando armazenada de 28°C a 32°C.
[047] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é estável durante pelo menos 2 anos quando armazenada de 28°C a 32°C.
[048] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado permaneça abaixo de 2%.
[049] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado seja de 0% a 2% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico é de 85% a 100%.
[050] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição tendo os mesmos componentes, mas formulada em pH 4,8, é estável durante menos de 1 mês quando armazenada de 38°C a 42°C.
[051] Em uma modalidade específica das composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas acima, a composição tendo os mesmos componentes, mas formulada em pH 4,8, é estável durante menos de 6 meses quando armazenada de 28°C a 32°C.
[052] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para estabilização de uma composição de imunoglobulina, o método compreendendo a formulação da composição em um pH entre 5,5 e 7,0, em que a composição formulada compreende: (a) uma imunoglobulina; (b) de 50 mM a 500 mM de histidina; e (c) de 0 mM a 10 mM de um cátion de metal alcalino.
[053] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada contém de 150 mM a 350 mM de histidina.
[054] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada contém de 225 mM a 275 mM de histidina.
[055] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada contém de 0 mM a 1 mM de um cátion de metal alcalino.
[056] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada contém de 10 mM a 400 mM de íons de cloreto.
[057] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada contém de 100 mM a 200 mM de íons de cloreto.
[058] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, o pH da composição formulada é de 5,5 a 6,5.
[059] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, o pH da composição formulada é 6,1±0,2.
[060] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada adicionalmente compreende um antioxidante.
[061] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada não contém um surfactante ou açúcar.
[062] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é armazenada sob um gás inerte.
[063] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é armazenada sob um gás inerte selecionado a partir do grupo consistindo em nitrogênio, argônio, dióxido de carbono, hélio, criptônio e xenônio.
[064] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é armazenada sob nitrogênio.
[065] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é armazenada sob argônio.
[066] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina policlonal.
[067] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina monoclonal.
[068] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina IgG.
[069] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a imunoglobulina é enriquecida a partir de pool de plasma humano.
[070] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a imunoglobulina é uma imunoglobulina recombinante.
[071] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é 50±5 g/L.
[072] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é menor que 50 g/L.
[073] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é de pelo menos 50 g/L.
[074] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é de 50 g/L a 150 g/L.
[075] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é 100±10 g/L.
[076] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é de pelo menos 100 g/L.
[077] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é 150±15 g/L.
[078] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é de 150 g/L a 250 g/L.
[079] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é 200±20 g/L.
[080] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a concentração da imunoglobulina na composição formulada é de pelo menos 200 g/L.
[081] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é estável durante pelo menos 1 mês quando armazenada de 38°C a 42°C.
[082] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é estável durante pelo menos 3 meses quando armazenada de 38°C a 42°C.
[083] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é estável durante pelo menos 6 meses quando armazenada de 38°C a 42°C.
[084] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é estável durante pelo menos 6 meses quando armazenada de 28°C a 32°C.
[085] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é estável durante pelo menos 1 ano quando armazenada de 28°C a 32°C.
[086] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é estável durante pelo menos 2 anos quando armazenada de 28°C a 32°C.
[087] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado permaneça abaixo de 2%.
[088] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, a composição formulada é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado seja de 0% a 2% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico seja de 85% a 100%.
[089] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, uma composição de imunoglobulina tendo os mesmos componentes que a composição formulada, mas formulada em pH 4,8, é estável durante menos de 1 mês quando armazenada de 38°C a 42°C.
[090] Em uma modalidade específica dos métodos providos acima, uma composição de imunoglobulina tendo os mesmos componentes que a composição formulada, mas formulada em pH 4,8, é estável durante menos de 6 meses quando armazenada de 28°C a 32°C.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[091] Figura 1. Agregação de 20% de formulações de IgG após 6 meses de armazenamento em 38°C a 42°C.
[092] Figura 2. Descoloração das composições de imunoglobulina a partir do estudo IGSC73 formulado com prolina, histidina (pH 6,1), ou glicina e armazenadas em 28°C a 32°C sob (2A) atmosfera normal, (2B) nitrogênio, ou (2C) argônio durante até 12 meses.
[093] Figura 3. Descoloração de composições de imunoglobulina a partir do estudo IGSC74 formulado com prolina, histidina (pH 4,8), ou glicina e armazenadas a 28°C a 32°C sob (3A) atmosfera normal, (3B) nitrogênio, ou (3C) argônio durante até 12 meses.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Introdução
[094] Preparações de imunoglobulina terapêuticas são frequentemente formuladas em pH ácido ou como composições liofilizadas devido a sua natureza lábil em solução aquosa em pH neutro ou próximo. Conforme discutido acima, essas formulações são menos convenientes, podem causar dor e/ou dano ao tecido com a administração, e provavelmente reduz a complacência do paciente. Vantajosamente, a presente invenção provê meios para formular imunoglobulinas de modo estável em solução aquosa em pH neutro ou próximo. Em um aspecto, a presente invenção provê composições de imunoglobulina estabilizadas pela adição de uma quantidade moderada de histidina (por exemplo, 50 mM a 500 mM de histidina, preferencialmente 150 mM a 350 mM de histidina), em formulações em pH de neutro a levemente ácido (por exemplo, 5,5 a 7,0).
[095] A presente invenção é baseada em parte na verificação de que composições de imunoglobulina podem ser estabilizadas pela adição de níveis moderados de histidina em formulações em pH de neutro a levemente ácido na ausência de um cátion de metal alcalino (por exemplo, Na+ ou K+). Notavelmente, as formulações de histidina em pH de neutro a levemente ácido providas aqui são significativamente mais estáveis que composições semelhantes formuladas em pH ácido, bem como composições de imunoglobulina formuladas com prolina ou glicina em pH ácido. Vantajosamente, a capacidade formular imunoglobulinas de modo estável em pH de neutro a levemente ácido provê formulações que não são dolorosas com a administração e não possuem os mesmos riscos de dano ao tecido.
[096] Nossos novos estudos providos aqui demonstram que preparações de imunoglobulina derivadas de plasma purificado formuladas em 0,25M de glicina podiam ser estabilizadas pela adição de cloreto de sódio de um modo dependente do pH. Os exemplos 1 e 2 mostram que essas preparações de imunoglobulina, tendo uma concentração final entre cerca de 90 g/L e cerca de 220 g/L, foram estabilizadas durante pelo menos 24 meses quando armazenadas a uma temperatura de 28°C a 32°C, e durante pelo menos 6 meses quando armazenadas a uma temperatura de 38°C a 42°C. A estabilidade máxima foi observada com a adição de 150 mM de cloreto de sódio.
[097] Sob essas condições, a adição de cloreto de sódio a formulações em valores de pH de 7,0 ou acima resultou em agregação e taxas de fragmentação das imunoglobulinas consideravelmente maiores, em comparação com amostras formuladas em um pH entre 5,5 e 7,0 (Tabela 3). De modo semelhante, observou-se previamente que o cloreto de sódio desestabilizou significativamente as formulações de imunoglobulina com valores de pH ácido (abaixo de 5,5).
[098] Vantajosamente, é mostrado aqui (por exemplo, nos Exemplos 3 a 17) que o uso de histidina estabiliza formulações de imunoglobulina em pH de neutro a levemente ácido na ausência de cloreto de sódio. Deve-se notar que as formulações podem conter íons de cloreto providos a partir de ácido clorídrico utilizados para tampões de histidina de pH e a formulação final em si.
II. Definições
[099] Conforme utilizado aqui, uma composição aquosa "estável ao armazenamento" refere-se a uma solução de proteína (por exemplo, uma solução de imunoglobulina) que foi formulada com histidina para aumentar a estabilidade da proteína em solução, por exemplo, em pelo menos 20%, durante um dado período de armazenamento. No contexto da presente invenção, uma solução de proteína lábil (por exemplo, solução de imunoglobulina) formulada em um pH de neutro a levemente ácido pode ser tornada "estável ao armazenamento" pela adição de histidina como um agente estabilizante. A estabilidade da formulação de imunoglobulina pode ser medida, por exemplo, através do monitoramento da formação de agregados, perda de atividade enzimática em volume, perda de titulação antigênica ou formação de produtos de degradação, durante um período de tempo.
[0100] Conforme utilizado aqui, o termo "tempo de estabilidade" refere-se período de tempo em que uma composição é considerada estável. Por exemplo, o tempo de estabilidade para uma composição pode se referir ao período de tempo durante o qual o nível de agregação e/ou duração de proteína na composição permanece abaixo de certo limiar (por exemplo, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, etc.), o período de tempo em que uma composição mantém uma atividade enzimática acima de certo limiar (por exemplo, 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, etc. da quantidade de atividade presente na composição no início do período de armazenamento), ou o período de tempo em que a composição mantém uma titulação antigênica (por exemplo, 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, etc. da titulação antigênica presente na composição no início do período de armazenamento).
[0101] No contexto da presente invenção, uma composição aquosa estável ao armazenamento de uma proteína terapêutica (por exemplo, uma composição de imunoglobulina) formulada com histidina em pH de neutro a levemente ácido não terá tempo de estabilidade maior que uma composição da mesma proteína terapêutica formulada em pH ácido com histidina ou pH de neutro a levemente ácido sem histidina. Uma composição aquosa estável ao armazenamento de uma proteína terapêutica (por exemplo, uma composição de imunoglobulina), conforme provido aqui, terá um tempo de estabilidade que é, por exemplo, pelo menos 20% maior que o tempo de estabilidade para a mesma composição formulada na ausência de uma histidina ou formulada em pH ácido com histidina, ou formulada em pH ácido com glicina ou prolina, ou pelo menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% maior, ou pelo menos 2 vezes maior, ou pelo menos 2,5 times, 3,0 vezes, 3,5 vezes, 4,0 vezes, 4,5 vezes, 5,0 vezes, 5,5 vezes, 6,0 vezes, 6,5 vezes, 7,0 vezes, 7,5 vezes, 8,0 vezes, 8,5 vezes, 9,0 vezes, 9,5 vezes, 10 vezes, ou mais vezes maior que o tempo de estabilidade para a mesma composição formulada na ausência de uma histidina ou formulada em pH ácido com histidina, ou formulada em pH ácido com glicina ou prolina. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina pode se estável sob condições de armazenamento durante de 25% a 1000% mais tempo quando formulada com histidina em pH de neutro a levemente ácido, conforme provido aqui, como em comparação com a estabilidade da mesma imunoglobulina sob formulada na ausência de uma histidina ou formulada em pH ácido com histidina, ou formulada em pH ácido com glicina ou prolina. Em outras modalidades, a composição pode ser estável, durante de 50% a 1000%, 100% a 1000%, 200% a 1000%, 300% a 1000%, 400% a 1000%, 500% a 1000%, 600% a 1000%, ou 700% a 1000%, quando formulada de acordo com a presente invenção.
[0102] Conforme utilizado aqui, o termo "estável" refere-se a um estado de uma composição de proteína (por exemplo, uma solução de imunoglobulina) adequada para administração farmacêutica. No contexto da presente invenção, uma solução de imunoglobulina é geralmente considerada como sendo estável quando o nível de agregação e/ou degradação de imunoglobulina na composição permanece abaixo de certo limiar (por exemplo, abaixo de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, etc.) ou quando a titulação antigênica permanece acima de certo limiar (por exemplo, acima de 100%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, etc. da titulação antigênica presente na composição no início de um período de armazenamento).
[0103] O padrão da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) para imunoglobulinas humanas normais é que a composição tem: (i) um teor de monômero e dímero igual ou menor que 85% da área total de um cromatograma padrão; e (ii) um teor de polímero e soma de agregado de não mais que 10% da área total do cromatograma. Para IGIV, a soma das áreas de pico do monômero e dímero representa não menos que 95 por cento e a quantidade máxima de polímeros e agregados é de não mais que 2%. Consequentemente, em uma modalidade, uma composição provida aqui é considerada como sendo estável quando pelo menos 85% do teor de imunoglobulina é monomérico e não mais que 2% do teor de imunoglobulina é agregado.
[0104] Conforme utilizado aqui, "armazenamento" significa que uma formulação não é imediatamente administrada a um sujeito uma vez preparada, mas é mantida durante um período de tempo sob condições particulares (por exemplo, em uma temperatura particular, sob uma atmosfera particular, protegida da luz, etc.) antes do uso. Por exemplo, uma formulação líquida pode ser mantida durante dias, semanas, meses ou anos, antes da administração a um sujeito sob temperaturas variadas, tal como refrigerada (0° a 10°C) ou em temperatura ambiente (por exemplo, temperatura entre 20 e 25°C).
[0105] Para os propósitos da presente invenção, quando se refere a uma concentração de um componente individual de uma composição, as frases "não mais que X" e "de 0 a X" são equivalentes e referem-se a qualquer concentração entre e incluindo 0 e X. Por exemplo, as frases "uma concentração de não mais que 2%" e "a concentração de 0% a 2%" são equivalentes e incluem 0%, 1%, e 2%.
[0106] Para os propósitos da presente invenção, quando se refere a uma concentração de um componente individual de uma composição, as frases "não menos que X" refere-se a qualquer concentração X ou mais. Por exemplo, a frase "uma concentração de não menos que 98%" inclui 98%, 99%, e 100%.
[0107] Para os propósitos da presente invenção, quando se refere a uma concentração de um componente individual de uma composição, as frases "entre X e Y" e "de X a X" são equivalentes e refere-se a qualquer concentração entre e incluindo X e Y. Por exemplo, as frases "uma concentração entre 49% e 51%" e "a concentração de 49% a 51%" são equivalentes e incluem 49%, 50%, e 51%.
[0108] Conforme utilizado aqui, um "sal de cloreto de metal alcalino" refere-se a um sal inorgânico de um metal alcalino e cloro. Para os propósitos da presente invenção, o sal de cloreto de metal alcalino será um sal farmaceuticamente aceitável, mais comumente cloreto de potássio ou sódio. Em uma modalidade preferencial, o sal é cloreto de sódio.
[0109] De modo semelhante, um "cátion de metal alcalino" fará referência mais comumente a um cátion de sódio (Na+) ou cátion de potássio (K+) e pode ser contribuído por um sal de cloreto de metal alcalino ou outra fonte. No contexto da presente invenção, um íon de hidrogênio não é considerado um cátion de metal alcalino, e, assim, a inclusão de ácido clorídrico não contribuirá para o teor de cátion de metal alcalino da formulação.
[0110] Conforme utilizado aqui, um "anticorpo" refere-se a um polipeptídeo substancialmente codificado por um gene de imunoglobulina ou genes de imunoglobulina, ou fragmentos dos mesmos, que se ligam especificamente e reconhecem um analito (antígeno). Os genes de imunoglobulina reconhecidos incluem os genes de região constante capa, lambda, alfa, gama, delta, épsilon e mu, bem como a miríade de genes de imunoglobulina de região variável. Cadeias leves são classificadas como capa ou lambda. Cadeias pesadas são classificadas como gama, mu, alfa, delta ou épsilon, o que, por sua vez, define as classes de imunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, respectivamente.
[0111] Uma unidade estrutural de imunoglobulina (anticorpo) exemplar é composta por dois pares de cadeias de polipeptídeo, cada par tendo uma cadeia "leve" (cerca de 25 kD) e uma "pesada" (cerca de 5070 kD). O N-terminal de cada cadeia define uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos primariamente responsáveis por reconhecimento de antígeno. Os termos cadeia leve variável (VL) e cadeia pesada variável (VH) referem-se a essas cadeias leves e pesadas, respectivamente. Em uma modalidade exemplar particular, a imunoglobulina consistirá em uma preparação de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma (preferencialmente plasma humano) compreendendo imunoglobulinas IgG.
[0112] Conforme utilizado aqui, o termo "cerca de" denota uma faixa aproximada de mais ou menos 10% a partir de um valor especificado. Por exemplo, a linguagem "cerca de 20%" engloba uma faixa de 18-22%. Conforme utilizado aqui, cerca de também inclui a quantidade exata. Portanto, "cerca de 20%" significa "cerca de 20%" e também "20%".
[0113] Por "dose ou quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose ou quantidade eficaz/suficiente," quer-se dizer uma dose que produz efeitos para os quais é administrada. A dose exata dependerá do propósito do tratamento, e será assegurado por alguém versado na técnica utilizando técnicas conhecidas (vide, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0114] Conforme utilizado aqui, um "agente estabilizante" refere-se a um produto químico, outro que não um sal de cloreto de metal alcalino, que auxilia na estabilização de um agente terapêutico em uma formulação aquosa sob pH de neutro a levemente ácido. Exemplos de agentes estabilizantes adequados para as formulações e métodos providos aqui incluem, sem limitação, agentes de tamponamento (por exemplo, TRIS, HEPES, fosfato de sódio ou potássio, aminoácidos, etc.), osmólitos (por exemplo, açúcares, açúcares alcoólicos, etc.), agentes de volume (por exemplo, aminoácidos, etc.), sais divalentes, surfactantes e similares.
[0115] Conforme utilizado aqui, "aminoácidos" referem-se a qualquer aminoácido farmaceuticamente aceitável natural ou não natural. Exemplos não limitantes de aminoácidos incluem isoleucina, alanina, leucina, asparagina, lisina, ácido aspártico, metionina, cisteína, fenilalanina, ácido glutâmico, treonina, glutamina, triptofano, glicina, valina, prolina, selenocisteína, serina, tirosina, arginina, histidina, ornitina, taurina e similares.
[0116] Qualquer açúcar, tal como mono-, di- ou polissacarídeos, ou glucanos solúveis em água, incluindo, por exemplo, a frutose, glicose, manose, sorbose, xilose, maltose, lactose, sacarose, dextrano, trealose, pululano, dextrina, ciclodextrina, amido solúvel, hidroxietilamido, e carboximetilcelulose podem ser utilizados.
[0117] Conforme utilizado aqui, um "açúcar alcoólico" refere-se a um hidrocarboneto tendo entre cerca de 4 e cerca de 8 átomos de carbono e pelo menos um grupo hidroxila. Exemplos não limitantes de açúcares alcoólicos que podem ser utilizados em formulações providas aqui incluem, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol e arabitol.
[0118] Conforme utilizado aqui, o termo "atividade" refere- se a uma atividade ou atividades funcionais de um polipeptídeo ou porção do mesmo associadas a uma proteína comprimento completo (completa). Atividades funcionais incluem, mas não se limitam a, atividade biológica, atividade enzimática ou catalítica, antigenicidade (ou seja, a capacidade de se ligar ou competir com um polipeptídeo para se ligar a um anticorpo antipeptídeo), imunogenicidade, capacidade de formar multímeros, e a capacidade de se ligar especificamente a um receptor ou ligante para o polipeptídeo.
III. Formulações
[0119] Dentre outros aspectos, a presente invenção provê formulações estabilizadas de imunoglobulinas para administração terapêutica. As seguintes modalidades são baseadas em parte na verificação de que as formulações de imunoglobulina com histidina em pH de neutro a levemente ácido estabilizam as imunoglobulinas que são de outro modo lábeis nesses valores de pH, e/ou lábeis quando formuladas com histidina em um pH ácido, e/ou lábeis quando formuladas na presença de cátions de metal alcalino.
[0120] Conforme será reconhecido por alguém versado na técnica, as composições de imunoglobulina formuladas em um pH particular pode conter contraíons residuais contribuídos a partir de um ou mais agentes modificadores de pH. Por exemplo, as composições estáveis ao armazenamento providas aqui podem conter ânions de cloreto contribuídos a partir de ácido clorídrico, ânions de acetato contribuídos a partir de ácido acético glacial, cátions de sódio contribuídos a partir de hidróxido de sódio e similares. No contexto da presente invenção, uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo em ou consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina e a histidina pode adicionalmente compreender um ou mais contraíons, conforme a necessidade para o processo de formulação em um pH particular.
[0121] Qualquer imunoglobulina pode se estabilizada pelas formulações providas aqui. Exemplos não limitantes de preparações de imunoglobulina que podem ser estabilizadas incluem, preparações de imunoglobulina derivadas de plasma, preparações policlonais ou monoclonais recombinantes, minicorpos, diacorpos, triacorpos, fragmentos de anticorpo, tais como Fv, Fab e F(ab)2 ou anticorpos fragmentados, tais como Fvs de cadeia única monovalente e multivalente (scFv, sc(Fv)2, minicorpos, diacorpos e triacorpos tais como dímeros de scFv) em que regiões variáveis de um anticorpo são unidas em conjunto através de um ligador, tal como um ligador de peptídeo e similares. Anticorpos recombinantes incluem anticorpos de murinos, anticorpos de roedores, anticorpos humanos, anticorpos humanos quiméricos (por exemplo, quimeras humanas/murinas), anticorpos humanizados (por exemplo, anticorpos de murinos humanizados) e similares. Em modalidades preferenciais, o anticorpo recombinante é um anticorpo humano, humano quimérico ou humanizado adequado para administração a um humano. Em uma modalidade preferencial, a imunoglobulina é uma imunoglobulina de comprimento completo ou comprimento quase completo, que será geralmente mais lábil que fragmentos modificados da mesma.
[0122] Geralmente, formulações de imunoglobulina estáveis ao armazenamento providas aqui serão estabilizadas em temperatura ambiente (ou seja, entre 20°C e 25°C) durante um período estendido de tempo. Por exemplo, em uma modalidade, uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável quando armazenada em temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 2 meses. Em outra modalidade, a composição será estável durante pelo menos cerca de 3 meses. Em ainda outra modalidade, a composição será estável durante pelo menos cerca de 1 mês, ou pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, ou mais meses. Em uma modalidade preferencial, a composição será estável durante pelo menos cerca de 6 meses. Em uma modalidade mais preferencial, a composição será estável durante pelo menos cerca de 1 ano. Em uma modalidade mais preferencial, a composição será estável durante pelo menos cerca de 2 anos.
[0123] Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável durante pelo menos seis meses em uma temperatura entre cerca de 28°C e cerca de 32°C. Em uma modalidade específica, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável durante pelo menos um ano em uma temperatura entre cerca de 28°C e cerca de 32°C. Em uma modalidade mais específica, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável durante pelo menos dois anos em uma temperatura entre cerca de 28°C e cerca de 32°C. Em outra modalidade, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável durante pelo menos um mês em uma temperatura entre cerca de 38°C e cerca de 42°C. Em uma modalidade específica, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável durante pelo menos três meses em uma temperatura entre cerca de 38°C e cerca de 42°C. Em uma modalidade mais específica, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento será estável durante pelo menos um ano em uma temperatura entre cerca de 38°C e cerca de 42°C.
[0124] Em uma modalidade, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 10%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 9%. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 8%. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 7%. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 6%. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 5%. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 4%. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 3%. Na modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 2%.
[0125] Em uma modalidade, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 10% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 9% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 8% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 7% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 6% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 5% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 4% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Em uma modalidade preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 3% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%. Na modalidade mais preferencial, a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado não seja mais que 2% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico não seja menos que 85%.
[0126] Após a formulação, as composições de imunoglobulina aquosas estáveis ao armazenamento providas aqui são tipicamente esterilizadas por filtração e dispensadas em um recipiente de contenção esterilizado, que é hermeticamente vedado, por exemplo, utilizando uma tampa de borracha. Composições de imunoglobulina nos recipientes herméticos são preferencialmente protegidos da luz ambiente por armazenamento em um local escuro, utilizando-se um material de recipiente escurecido (tipicamente vidro ou plástico), e/ou cobrindo-se a superfície do recipiente com uma substância opaca.
[0127] Em certas modalidades, o ar no volume livre no recipiente de contenção é substituído por um gás inerte. O gás inerte ajuda a manter uma atmosfera inerte acima da composição líquida. Em uma modalidade, o líquido é sobreposto com um gás inerte. Em outra modalidade, o líquido é desgaseificado antes de sobrepô-lo com gás inerte, o que significa que o oxigênio residual na atmosfera pode variar. No contexto da presente invenção, quando uma composição de imunoglobulina é armazenada em um recipiente no qual o ar no volume livre foi substituído por um gás inerte, a composição foi sobreposta com gás inerte, ou a composição é desgaseificada antes da sobreposição com gás inerte, a composição é dita como sendo "armazenada sob gás inerte." Exemplos não limitantes de gases inertes que podem ser utilizados em conjunção com a presente invenção incluem nitrogênio, argônio, dióxido de carbono, hélio, criptônio e xenônio. Em uma modalidade particular, o gás inerte é nitrogênio. Em outra modalidade particular, o gás inerte é argônio.
A. Formulações de Imunoglobulina Gerais
[0128] Em uma modalidade, a presente invenção provê composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0129] Em uma modalidade particular, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreende: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0130] Vantajosamente, verificou-se que a formulação de imunoglobulinas com concentrações de histidina moderadas (por exemplo, 50 mM a 500 mM) em pH de neutro a levemente ácido estabiliza a composição de imunoglobulina na ausência de estabilização tradicional e agentes de volume, tais como surfactantes (por exemplo, surfactantes não iônicos), açúcares e açúcares alcoólicos.
[0131] Consequentemente, em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino; não mais que 0,01% de um surfactante; não mais que 1 mM de um açúcar; não mais que 1 mM de um açúcar alcoólico; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0132] Em outra modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0133] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino; não mais que 0,01% de um surfactante; não mais que 1 mM de um açúcar; não mais que 1 mM de um açúcar alcoólico; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0134] As formulações de histidina providas pela presente invenção podem ser utilizadas para estabilizar qualquer composição de imunoglobulina, incluindo, mas não se limitando a: composições de imunoglobulina isoladas a partir de pool de plasma (por exemplo, pool de plasma humano); composições de imunoglobulina isoladas a partir de secreções mamárias; composições de imunoglobulina isoladas a partir de fontes aviárias (por exemplo, IgY contendo composições isoladas a partir da gema de ovos de galinha); e imunoglobulina recombinantes (por exemplo, anticorpos monoclonais e policlonais). Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0135] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção provê uma composição estável ao armazenamento de imunoglobulinas isoladas a partir de pool de plasma (por exemplo, pool de plasma humano). Em uma modalidade particular, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 90% de imunoglobulinas IgG. Em uma modalidade específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 95% de imunoglobulinas IgG. Em uma modalidade mais específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 98% de imunoglobulinas IgG. Em certas modalidades, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende imunoglobulinas IgA e/ou IgM. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
1. Histidina
[0136] Em uma modalidade, a concentração de histidina em uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento provida aqui é entre 50 mM e 500 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 100 mM e 400 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 200 mM e 300 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 225 mM e 275 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 240 mM e 260 mM. Em uma modalidade particular, a concentração de histidina será 250 mM. Em certas outras modalidades, a concentração de histidina na formulação será 510,5 mM, 10±1 mM, 15±1,5 mM, 20±2 mM, 25±2,5 mM, 50±5 mM, 75±7,5 mM, 100±10 mM, 125±12,5 mM, 150±15 mM, 175±17,5 mM, 200±20 mM, 225±22,5 mM, 250±25 mM, 275±27,5 mM, 300±30 mM, 325±32,5 mM, 350±35 mM, 375±37,5 mM, 400±40 mM, 425±42,5 mM, 450±45 mM, 475±47,5 mM, 500±50 mM ou maior. Em ainda outra modalidades, a concentração de histidina na formulação será 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 50 mM, 75 mM, 100 mM, 125 mM, 150 mM, 175 mM, 200 mM, 225 mM, 250 mM, 275 mM, 300 mM, 325 mM, 350 mM, 375 mM, 400 mM, 425 mM, 450 mM, 475 mM, 500 mM ou maior.
[0137] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 100 mM e 400 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0138] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 100 mM e 400 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0139] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 100 mM e 400 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0140] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0141] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0142] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0143] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 225 mM e 275 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0144] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 225 mM e 275 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0145] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 225 mM e 275 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0146] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 240 mM e 260 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0147] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 240 mM e 260 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0148] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 240 mM e 260 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0149] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; 250 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0150] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; 250 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0151] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; 250 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
2. pH
[0152] As composições estáveis ao armazenamento de imunoglobulina providas pela presente invenção são formuladas em pH de neutro a levemente ácido. Geralmente, isso inclui valores de pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade preferencial, o valor de pH é entre 5,5 e 6,5. No entanto, a faixa de valores de pH na qual qualquer composição de imunoglobulina individual é estabilizada pela inclusão de histidina na formulação pode variar, dependendo das propriedades da imunoglobulina particular.
[0153] Por exemplo, em uma modalidade, uma formulação estável ao armazenamento terá um pH entre 5,5 e 7,0. Em outra modalidade, uma formulação estável ao armazenamento terá um pH entre 5,5 e 6,5. Em outras modalidades, o pH da formulação de estabilização será entre 6,0 e 7,0. Em outra modalidade, o pH da formulação de estabilização será entre 5,5 e 6,0. Em uma modalidade, o pH da formulação de estabilização será entre 6,0 e 6,5. Em outra modalidade, o pH da formulação de estabilização será entre 6,5 e 7,0. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,0±0,4. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,0±0,3. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,0±0,2. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,0±0,1. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,1±0,5. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,1±0,4. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,1±0,3. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,1±0,2. Em outra modalidade, a formulação de estabilização terá um pH de 6,1±0,1. Em outras modalidades, o pH da formulação de estabilização pode ser 5,5±0,2, ou 5,6±0,2, 5,7±0,2, 5,8±0,2, 5,9±0,2, 6,0±0,2, 6,1±0,2, 6,2±0,2, 6,3±0,2, 6,4±0,2, 6,5±0,2, 6,6±0,2, 6,7±0,2, 6,8±0,2, 6,9±0,2, ou 7,0±0,2. Em outras modalidades, o pH da formulação de estabilização pode ser 5,5±0,1, ou 5,6±0,1, 5,7±0,1, 5,8±0,1, 5,9±0,1, 6,0±0,1, 6,1±0,1, 6,2±0,1, 6,3±0,1, 6,4±0,1, 6,5±0,1, 6,6±0,1, 6,7±0,1, 6,8±0,1, 6,9±0,1, ou 7,0±0,1. Em ainda outra modalidades, o pH da formulação de estabilização pode ser 5,5, ou 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, ou 7,0.
[0154] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0155] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0156] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0157] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0158] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0159] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0160] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,4. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0161] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,4. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0162] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,4. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0163] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,3. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0164] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,3. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0165] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,3. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0166] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0167] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,2. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0168] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0169] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0170] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,1. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0171] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0172] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0173] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0174] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0175] Em certas modalidades, a combinação da concentração de histidina e pH da formulação será selecionada a partir de qualquer uma das variações (Var.) de 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2.
[0176] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo em variações de 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0177] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente em: uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo em variações de 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0178] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo em: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo em variações de 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar. Tabela 1. Combinações particulares de concentração de histidina e pH úteis para a formulação de imunoglobulinas. Histidina (mM)
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Tabela 2. Combinações particulares de concentração de histidina e pH úteis para a formulação de imunoglobulinas. Histidina [mM]
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3. Contraíons
[0179] Geralmente, as composições de imunoglobulina estáveis ao armazenamento providas aqui irão conter também contraíons, tanto ânions quanto cátions, contribuídos a partir de reagentes modificadores de pH tais como ácido clorídrico, ácido acético glacial e hidróxido de sódio. Consequentemente, em certas modalidades, as composições de imunoglobulina estáveis ao armazenamento providas aqui irão compreender adicionalmente ânions cloreto ou acetato contribuídos a partir de seus ácidos respectivos usados para o pH da solução. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina irá compreender entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto.
[0180] A quantidade de contraíons presente em uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento provida aqui irá depender da quantidade de agente modificador de pH (por exemplo, ácido clorídrico (HCI), ácido acético, hidróxido de sódio, etc.) usada para formular a composição de imunoglobulina em um pH desejado. Fatores que podem contribuir para a variabilidade na quantidade de um agente modificador de pH usado para esse propósito incluem a identidade e a concentração das imunoglobulinas sendo formuladas, o pH desejado (isto é, quanto menor o pH desejado, mais ácido será necessário para formulação) e a concentração de histidina na formulação. Por exemplo, verificou-se que a quantidade de HCI necessária para formular a composições de imunoglobulina IgG a 20% descrita nos Exemplos abaixo com 250 mM de histidina um pH 6,1 resultou em uma composição de imunoglobulina final contendo cerca de 155 mM de íons cloreto. Em certos casos em que o pH da composição está sendo ajustado com um ácido, o uso de hidróxido de sódio pode ser necessário se o pH cair abaixo do pH desejado (isto é, titulação de retorno de pH usando hidróxido de sódio).
[0181] Consequentemente, em uma modalidade, a composição de imunoglobulina estável ao armazenamento irá conter não mais que 500 mM de íons cloreto. Em outra modalidade, a composição irá conter não mais que 400 mM de íons cloreto. Em outra modalidade, a composição irá conter não mais que 300 mM de íons cloreto. Em outra modalidade, a composição irá conter não mais que 200 mM de íons cloreto. Em ainda outra modalidade, a composição irá conter não mais que 100 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a concentração de íons cloreto em uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento provida aqui é entre 1 mM e 400 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 10 mM e 400 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 10 mM e 300 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 10 mM e 200 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 10 mM e 100 mM. Em uma modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 50 mM e 400 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 50 mM e 300 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 50 mM e 200 mM. Em uma modalidade, a concentração de íons cloreto é entre 100 mM e 400 mM. Em outra modalidade, a concentração de íons cloreto é 10±1 mM, 20±2 mM, 30±3 mM, 40±4 mM, 50±5 mM, 60±6 mM, 70±7 mM, 80±8 mM, 90±9 mM, 100±10 mM, I25±12,5 mM, 150±15 mM, 175±17,5 mM, 200±20 mM, 225±22,5 mM, 250±25 mM, 300±30 mM, 350±35 mM, 400±40 mM, 450±45 mM ou 500±50 mM.
[0182] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0183] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0184] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar:
[0185] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0186] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0187] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0188] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0189] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0190] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0191] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0192] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0193] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
4. Concentração de imunoglobulina
[0194] Geralmente, as formulações de histidina providas aqui são úteis para estabilizar composições de imunoglobulina tendo uma ampla faixa de concentrações de proteína. Por exemplo, as formulações de histidina providas aqui são bem adequadas para estabilizar: baixas concentrações de imunoglobulina que são usadas na formulação farmacêutica de anticorpos monoclonais (por exemplo, 10-40 g/L ou menos); concentrações de imunoglobulina moderadas que são usadas na formulação farmacêutica de imunoglobulinas intravenosas (por exemplo, 40-150 g/L); e altas concentrações de imunoglobulina que são usadas na formulação farmacêutica de imunoglobulinas administradas de forma subcutânea ou intramuscular (por exemplo, 150-250 g/L ou maior). Geralmente, o limite superior de concentrações de imunoglobulina que pode ser estabilizado por meio dos métodos e formulações providos aqui é limitado somente pelo limite de solubilidade das imunoglobulinas sendo formuladas ou a concentração máxima que pode ser atingida por meio do processo de fabricação particular sendo empregado. Consequentemente, em uma modalidade, a concentração de imunoglobulina de uma solução aquosa estável ao armazenamento provida aqui é entre 1 g/L e 250 g/L.
a. Baixa Concentração de Imunoglobulina
[0195] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento compreendendo: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0196] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento compreendendo: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0197] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0198] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento consistindo de: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0199] Em uma modalidade específica, a concentração da imunoglobulina na composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento é entre 10 g/L e 40 g/L. Em outra modalidade, a concentração da imunoglobulina é entre 20 g/L e 30 g/L. Em uma modalidade, a concentração da imunoglobulina é menos que 40 g/L. Em uma modalidade, a concentração da imunoglobulina é não mais que 40 g/L. Em outra modalidade, a concentração da imunoglobulina é não mais que 30 g/L. Em outra modalidade, a concentração da imunoglobulina é não mais que 20 g/L. Em outra modalidade, a concentração da imunoglobulina é não mais que 10 g/L. Em uma modalidade específica, a concentração da imunoglobulina é 10±1 g/L, 15±1,5 g/L, 20±2 g/L, 25±2,5 g/L, 30±3 g/L, 35±3,5 g/L ou 40±4 g/L. Em ainda outras modalidades, a concentração da imunoglobulina é 1 g/L, 2 g/L, 3 g/L, 4 g/L, 5 g/L, 6 g/L, 7 g/L, 8 g/L, 9 g/L, 10 g/L. 11 g/L. 12 g/L. 13 g/L. 14 g/L. 15 g/L. 16 g/L. 17 g/L. 18 g/L. 19 g/L. 20 g/L. 21 g/L. 22 g/L. 23 g/L. 24 g/L. 25 g/L. 26 g/L. 27 g/L. 28 g/L. 29 g/L. 30 g/L, 31 g/L, 32 g/L, 33 g/L, 34 g/L, 35 g/L, 36 g/L, 37 g/L, 38 g/L, 39 g/L ou 40 g/L.
b. Concentração de Imunoglobulina Moderada
[0200] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0201] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0202] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0203] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0204] Em uma modalidade específica, a concentração da imunoglobulina na composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento é entre 40 g/L e 60 g/L. Em outra modalidade específica, a concentração da imunoglobulina é entre 90 g/L e 110 g/L. Em certas modalidades, a concentração da imunoglobulina é 45±4,5 g/L, 50±5 g/L, 55±5,5 g/L, 60±6 g/L, 65±6,5 g/L, 70±7 g/L, 75±7,5 g/L, 80±8 g/L, 85±8,5 g/L, 90±9 g/L, 95±9,5 g/L, 100±10 g/L, 110±11 g/L, 120±12 g/L, 130±13 g/L, 140±14 g/L, ou 150±15 g/L. Em ainda outras modalidades, a concentração da imunoglobulina é 40 g/L, 45 g/L, 50 g/L, 55 g/L, 60 g/L, 65 g/L, 70 g/L, 75 g/L, 80 g/L, 85 g/L, 90 g/L, 95 g/L, 100 g/L, 105 g/L, 110 g/L, 115 g/L, 120 g/L, 125 g/L, 130 g/L, 135 g/L, 140 g/L, 145 g/L, ou 150 g/L.
c. Alta Concentração de Imunoglobulina
[0205] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de alta concentração estável ao armazenamento compreendendo: mais que 150 g/L de uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0206] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de alta concentração estável ao armazenamento compreendendo: mais que 150 g/L de uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0207] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de alta concentração estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: mais que 150 g/L de uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0208] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de alta concentração estável ao armazenamento consistindo de: mais que 150 g/L de uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0209] Em uma modalidade, a concentração da imunoglobulina na composição aquosa de imunoglobulina de alta concentração estável ao armazenamento é pelo menos 150 g/L. Em uma modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é pelo menos 175 g/L. Em outra modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é pelo menos 200 g/L. Em outra modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é pelo menos 225 g/L. Em uma modalidade, a concentração da imunoglobulina é entre 150 g/L e 250 g/L. Em outra modalidade, a concentração da imunoglobulina é entre 175 g/L e 225 g/L Em certas modalidades, a concentração da imunoglobulina é 150±15 g/L, 160±16 g/L, 170±17 g/L, 180±18 g/L, 190±19 g/L, 200±20 g/L, 210±21 g/L, 220±22 g/L, 230±23 g/L, 240±24 g/L, ou 250±25 g/L. Em ainda outras modalidades, a concentração da imunoglobulina é 150 g/L, 160 g/L, 170 g/L, 180 g/L, 190 g/L, 200 g/L, 210 g/L, 220 g/L, 230 g/L, 240 g/L, 250 g/L, ou maior.
5. Administração
[0210] Em certas modalidades, as composições estáveis ao armazenamento providas aqui serão formuladas para administração parenteral, incluindo, mas não limitadas a, administração intradérmica, subcutânea, transdérmica implante, intracavernosa, intravítrea, transescleral, intracerebral, intratecal, epidural, intravenosa, intracardíaca, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal e por injeção nanocelular. Em uma modalidade preferencial, as composições providas aqui serão formuladas para administração intravenosa. Em outra modalidade preferencial, as composições providas aqui serão formuladas para administração subcutânea. Em ainda outra modalidade preferencial, as composições providas aqui serão formuladas para administração intramuscular. Em ainda outra modalidade, a formulação é adequada para administração intravenosa assim como qualquer uma ou ambas administrações subcutânea e intramuscular.
6. Excipientes
[0211] Em certas modalidades, as composições aquosas de imunoglobulina estáveis ao armazenamento providas aqui compreendem adicionalmente um ou mais excipientes. Exemplos não limitantes de excipientes que podem ser incluídos nas formulações providas aqui incluem surfactantes não iônicos, agentes de volume (por exemplo, açúcares e alcoóis de açúcar), antioxidantes, polissacarídeos e polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, poli(ácido acrílico), poli(óxido de etileno), poli(etilenoglicol), poli(vinilpirrolidona), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e amido).
[0212] Em uma modalidade, o excipiente é um agente para ajustar a osmolaridade da composição. Exemplos não limitantes de agentes de osmolaridade incluem manitol, sorbitol, glicerol, sacarose, glicose, dextrose, levulose, frutose, lactose, polietilenoglicóis, fosfates, cloreto de cálcio, glucono glucoheptonato de cálcio, dimetil sulfona e similares.
[0213] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; um antioxidante; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0214] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; um antioxidante; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0215] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina; um antioxidante; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0216] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; um antioxidante; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0217] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; um açúcar e/ou álcool de açúcar e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono.
[0218] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; um açúcar e/ou álcool de açúcar; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono.
[0219] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina; um açúcar e/ou álcool de açúcar; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono.
[0220] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; um açúcar e/ou álcool de açúcar; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono.
B. Imunoglobulinas Derivadas de Plasma
[0221] Preparações de imunoglobulinas concentradas (especialmente IgG) isoladas a partir de pool de plasma humano são usadas para tratar uma variedade de condições médicas, incluindo deficiências imunes, doenças inflamatórias e autoimunes e infecções agudas. Um produto de IgG, imunoglobulina intravenosa ou IVIG, é formulado para administração intravenosa, por exemplo, a uma concentração de IgG a cerca de ou a 10%. Imunoglobulinas concentradas também podem ser formuladas para administração subcutânea ou intramuscular, por exemplo, a uma concentração de IgG a cerca de ou a 20%.
[0222] Geralmente, preparações de imunoglobulina derivada de plasma formuladas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas a partir de quaisquer materiais iniciais adequados, por exemplo, plasma recuperado ou plasma de fonte. Em um exemplo típico, sangue ou plasma é coletado de doadores saudáveis. Imunoglobulinas são isoladas do sangue ou plasma por meio de procedimentos adequados, tais como, por exemplo, precipitação (fracionamento de álcool ou fracionamento de polietilenoglicol), métodos cromatográficos (cromatografia de troca iônica, cromatografia de afinidade, imunocromatografia de afinidade, etc.) ultracentrifugação e preparação eletroforética e similares. (Vide, por exemplo, Cohn et al., J. Am. Chem. Soc. 68:459-75 (1946); Oncley et al., J. Am. Chem. Soc. 71:541-50 (1949); Barandun et al., Vox Sang. 7:157-74 (1962); Koblet et al., Vox Sang. 13:93-102 (1967); Patentes dos EUA Números 5.122.373 e 5.177.194; PCT/US 10/36470; e WO 2010/138736 as revelações das quais são incorporadas aqui por referência em suas totalidades para todos os fins).
[0223] Em muitos casos, imunoglobulinas são preparadas a partir de composições contendo gama globulinas produzidas por meio de fracionamento de álcool e/ou métodos de troca iônica e cromatografia de afinidade bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, a Fração II de Cohn purificada é comumente usada como um ponto de partida para a purificação adicional de imunoglobulinas. A pasta de Fração II de Cohn inicial tem tipicamente cerca de 95 por cento de IgG e é compreendida pelos quatro subtipos de IgG. Os diferentes subtipos estão presentes em Fração II aproximadamente na mesma razão em que eles são verificados no pool de plasma humano a partir do qual eles são obtidos. A Fração II é purificada adicionalmente antes da formulação em um produto administrável. Por exemplo, a pasta de Fração II pode ser dissolvida em uma solução de álcool aquosa purificada fria e as impurezas removidas por meio de precipitação e filtração. Após a filtração final, a suspensão de imunoglobulina pode ser dialisada ou diafiltrada (por exemplo, usando membranas de ultrafiltração tendo um limite de peso molecular nominal menor ou igual a 100.000 daltons) para remover o álcool. A solução pode ser concentrada ou diluída para obter a concentração de proteína desejada e pode ser purificada adicionalmente por meio de técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0224] Ademais, etapas preparatórias adicionais podem ser usadas para enriquecer um tipo ou subtipo particular de imunoglobulina. Por exemplo, cromatografia em sepharose de proteína A, proteína G ou proteína H pode ser usada para enriquecer uma mistura de imunoglobulinas para IgG ou para subtipos específicos de IgG. Vide geralmente, Harlow e Lane, Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1999); Harlow e Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988); e Patente dos EUA Número 5.180.810, as revelações da qual são incorporadas aqui por referência em sua totalidade para todos os fins.
[0225] Como será reconhecido por alguém versado na técnica, composições de imunoglobulina isoladas a partir de pool de plasma contêm impurezas carregadas a partir do plasma inicial. Tipicamente, composições de imunoglobulina derivadas de plasma farmaceuticamente aceitáveis irão conter pelo menos 90% de imunoglobulinas, preferencialmente pelo menos 95% de imunoglobulinas, mais preferencialmente pelo menos 98% de imunoglobulinas; principalmente preferencialmente pelo menos 99% de imunoglobulinas, expressas como uma função do conteúdo de proteína total. Por exemplo, GAMMAGARD® LIQUID (Baxter International; Deerfield, IL) é uma composição de imunoglobulina derivada de plasma formulada a 100 g/L de proteína. De acordo com as especificações, pelo menos 98% da proteína é globulina imune, a concentração de imunoglobulina A (IgA) média é de 37 μg/mL e traços de imunoglobulina M estão presentes (Informação Prescritiva de GAMMAGARD® LIQUID). Consequentemente, a menos que especificado de outra forma, uma composição de imunoglobulina provida aqui compreendendo; consistindo essencialmente de; ou consistindo de "uma imunoglobulina derivada de plasma" pode conter até 10% de impurezas de proteína plasmática carregadas durante o processo de fabricação.
[0226] Em uma modalidade particular, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 90% de imunoglobulinas IgG. Em uma modalidade específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 95% de imunoglobulinas IgG. Em uma modalidade mais específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 98% de imunoglobulinas IgG. Em uma modalidade ainda mais específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 99% de imunoglobulinas IgG. Em certas modalidades, a composição de imunoglobulina IgG isolada a partir de pool de plasma compreende adicionalmente imunoglobulinas IgA e/ou IgM.
[0227] Em outra modalidade, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 10% de IgA. Em uma modalidade específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 25% de IgA. Em uma modalidade mais específica, composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 50% de IgA. Em ainda outras modalidades, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais IgA. Em certas modalidades, a IgA composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende adicionalmente IgG e/ou IgM imunoglobulinas.
[0228] Em outra modalidade, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 10% IgM. Em uma modalidade específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 25% IgM. Em uma modalidade mais específica, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 50% IgM. Em ainda outras modalidades, a composição de imunoglobulina isolada a partir de pool de plasma compreende pelo menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais IgM. Em certas modalidades, a composição de imunoglobulina IgM isolada a partir de pool de plasma compreende adicionalmente imunoglobulinas IgG e/ou IgA.
[0229] Em outra modalidade, a composição de imunoglobulina derivada de plasma estável ao armazenamento é uma preparação de imunoglobulina hiperimune. Por exemplo, em certas modalidades, a preparação hiperimune pode ser uma preparação de imunoglobulina antitetânica, anti-D, antivaricela, antirrábica, anti-CMV, antihepatite A ou anti-hepatite B.
[0230] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção provê composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma Composição de imunoglobulina contendo IgG.
[0231] Em uma modalidade particular, a composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreende: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0232] Vantajosamente, verificou-se que a formulação de imunoglobulinas derivadas de plasma com concentrações de histidina moderadas (por exemplo, 50 mM a 500 mM) em pH de neutro a levemente ácido estabiliza a composição de imunoglobulina na ausência de agentes estabilizantes e de volume tradicionais, tais como surfactantes (por exemplo, surfactantes não iônicos), açúcares, e alcoóis de açúcar.
[0233] Consequentemente, em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino; não mais que 0.01% de um surfactante; não mais que 1 mM de um açúcar; não mais que 1 mM de um álcool de açúcar; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0234] Em outra modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0235] As composições aquosas de IgG derivadas de plasma estáveis ao armazenamento providas aqui são estáveis em temperatura ambiente (isto é, 20°C a 25°C) por um período de tempo estendido. Por exemplo, em uma modalidade, a composição de IgG aquosa estável ao armazenamento é estável por pelo menos cerca de 2 meses. Em outra modalidade, a composição será estável por pelo menos cerca de 3 meses. Em ainda outra modalidade, a composição será estável por pelo menos cerca de 1 mês ou pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, ou mais meses. Em uma modalidade preferencial, a composição será estável por pelo menos cerca de 6 meses. Em uma modalidade mais preferencial, a composição será estável por pelo menos cerca de 1 ano. Em uma modalidade mais preferencial, a composição será estável por pelo menos cerca de 2 anos.
1. Histidina
[0236] Em uma modalidade, a concentração de histidina em uma composição de imunoglobulina derivada de plasma estável ao armazenamento provida aqui é entre 50 mM e 500 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 100 mM e 400 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 200 mM e 300 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 225 mM e 275 mM. Em outra modalidade, a concentração de histidina na formulação será entre 240 mM e 260 mM. Em uma modalidade particular, a concentração de histidina será 250 mM. Em certas outras modalidades, a concentração de histidina na formulação será 50±5 mM, 75±7,5 mM, 100±10 mM, 125±12,5 mM, 150±15 mM, 175±17,5 mM, 200±20 mM, 225±22,5 mM, 250±25 mM, 275±27,5 mM, 300±30 mM, 325±32,5 mM, 350±35 mM, 375±37,5 mM, 400±40 mM,425±42,5 mM, 450±45 mM, 475±47,5 mM, 500±50 mM ou maior. Em ainda outras modalidades, a concentração de histidina na formulação será 50 mM, 75 mM, 100 mM, 125 mM, 150 mM, 175 mM, 200 mM, 225 mM, 250 mM, 275 mM, 300 mM, 325 mM, 350 mM, 375 mM, 400 mM, 425 mM, 450 mM, 475 mM, 500 mM ou maior.
[0237] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 100 mM e 400 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0238] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 100 mM e 400 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0239] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 100 mM e 400 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0240] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0241] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0242] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0243] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 225 mM e 275 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0244] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 225 mM e 275 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0245] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 225 mM e 275 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono.' Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0246] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 240 mM e 260 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0247] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 240 mM e 260 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0248] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 240 mM e 260 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0249] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; 250 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0250] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; 250 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0251] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; 250 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
2. pH
[0252] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0253] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0254] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0255] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0256] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0257] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0258] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,4. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0259] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,4. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono: Em uma modalidade particular imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0260] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,4. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0261] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,3. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0262] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,3. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0263] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,3. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0264] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0265] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,2. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0266] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0267] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0268] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1±0,1. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0269] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1±0,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0270] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0271] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; e um pH de 6,1. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0272] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH de 6,1. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0273] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0274] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0275] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
3. Contra-ânions
[0276] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0277] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0278] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0279] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0280] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0281] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0282] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0283] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0284] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0285] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0286] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina derivada de plasma; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto. Em uma modalidade particular, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0287] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2; e entre 100 mM e 200 mM de íons cloreto. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
4. Concentração de imunoglobulina
[0288] Geralmente, as formulações de histidina providas aqui são úteis para estabilizar composições de imunoglobulina derivadas de plasma tendo uma ampla faixa de concentrações de proteína. Por exemplo, as formulações de histidina providas aqui são bem adequadas para estabilizar: baixas concentrações de imunoglobulina (por exemplo, 10-40 g/L ou menor); concentrações de imunoglobulina moderadas que são usadas na formulação farmacêutica de imunoglobulinas intravenosas (por exemplo, 40-150 g/L); e altas concentrações de imunoglobulina que são usadas na formulação farmacêutica de imunoglobulinas administradas de forma subcutânea ou intramuscular (por exemplo, 150-250 g/L ou maior). Geralmente, o limite superior de concentrações de imunoglobulina que pode ser estabilizado pelos métodos e formulações providas aqui é limitado somente pelo limite de solubilidade das imunoglobulinas sendo formuladas ou pela concentração máxima que pode ser atingida pelo processo de fabricação particular sendo empregado. Consequentemente, em uma modalidade, a concentração de imunoglobulina de uma solução aquosa estável ao armazenamento provida aqui é entre 1 g/L e 250 g/L. Pode-se referir a concentrações de imunoglobulina em termos de g/L ou porcentagem, com uma concentração de imunoglobulina de 10 g/L correspondente a uma concentração de proteína de 1%.
5. Baixa Concentração de Imunoglobulina
[0289] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento compreendendo: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0290] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento compreendendo: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0291] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0292] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina de baixa concentração estável ao armazenamento consistindo de: menos que 40 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
6. Concentração de Imunoglobulina Moderada
[0293] Em outra modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: entre 40 g/L, e 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0294] Em uma modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0295] Em uma modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: entre 40 g/L e 150 g/L, de uma imunoglobulina derivada de plasma e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade, a composição contém não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0296] Em uma modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de variações de 1 a 952, como provido na Tabela 1 e Tabela 2. Em uma modalidade específica, a composição contém não mais que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Em outra modalidade específica, a composição compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM de íons cloreto. Em uma modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção hermético sob gás inerte. Em uma modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Em outra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Em ainda outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em uma modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Em uma modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
7. Alta Concentração de Imunoglobulina
[0297] Numa modalidade, a presente invenção provê uma composição aquosa de alta concentração de imunoglobulina estável ao armazenamento, compreendendo: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; entre 50 mM e 500 mM de histidina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a composição contém não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade específica, a composição compreende, adicionalmente, entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina é contida num recipiente de contenção estanque ao ar sob gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Noutra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda noutra modalidade, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Numa modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0298] Numa modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de alta concentração de imunoglobulina estável ao armazenamento, compreendendo: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de pH/histidina selecionada a partir do grupo consistindo de variações 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a composição contém não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade específica, a composição compreende, adicionalmente, entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina é contida num recipiente de contenção estanque ao ar sob gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Noutra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda noutra modalidade, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Numa modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0299] Numa modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de alta concentração de imunoglobulina estável ao armazenamento, compreendendo essencialmente: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma e uma combinação de pH/histidina selecionada a partir do grupo consistindo de variações 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade, a composição contém não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a composição compreende não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade específica, a composição compreende, adicionalmente, entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina é contida num recipiente de contenção estanque ao ar sob gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Noutra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda noutra modalidade, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Numa modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
[0300] Numa modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de alta concentração de imunoglobulina estável ao armazenamento, consistindo de: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina derivada de plasma; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e uma combinação de pH/histidina selecionada a partir do grupo consistindo de variações 1 a 952, conforme provido na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a composição contém não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade específica, a composição compreende, adicionalmente, entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina é contida num recipiente de contenção estanque ao ar sob gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob nitrogênio. Noutra modalidade específica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda noutra modalidade, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, a imunoglobulina derivada de plasma é uma composição de imunoglobulina contendo IgG. Numa modalidade específica, a composição final não contém um surfactante ou açúcar.
C. Imunoglobulinas Recombinantes
[0301] Num aspecto, a presente invenção provê preparações de imunoglobulina recombinante estável ao armazenamento. Métodos para obter anticorpos recombinantes, tais como anticorpos humanos recombinantes são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um anticorpo humano desejado possuindo uma atividade de ligação para um antígeno desejado pode ser obtido por meio da imunização in vitro de linfócitos humanos com o antígeno desejado ou por meio de uma célula que expressa o antígeno desejado e ao fundir os linfócitos imunizados para células de mieloma humanas. Um anticorpo humano desejado também pode ser obtido ao se imunizar um animal transgênico que possui todo o repertório de genes de anticorpos humanos com um antígeno (vide, Publicações Internacionais Nos. WO 93/12227, WO 92/03918, WO 94/02602, WO 94/25585, WO 96/34096, WO 96/33735). Métodos para obter um anticorpo humano ao se filtrar usando-se uma biblioteca de anticorpos humanos também são conhecidos. Por exemplo, fagos ligando-se a um antígeno podem ser selecionados ao se expressar as regiões variáveis de um anticorpo humano como fragmentos de anticorpo de cadeia única (scFv) em superfícies de fagos por meio de um método de exposição de fagos. As sequências de DNA que codificam as regiões variáveis do anticorpo humano ligando-se ao antígeno podem ser determinadas ao se analisar os genes dos fagos selecionados. Um anticorpo humano completo pode ser obtido ao se preparar um vetor de expressão adequado contendo as sequências de DNA determinadas dos fragmentos de scFv que se ligam ao antígeno. Esses métodos já são bem conhecidos a partir da WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438 e WO 95/15388.
[0302] Métodos para a expressão de imunoglobulinas recombinantes também são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, anticorpos recombinantes podem ser expressos no tecido ou em cultura celular após transformação de um gene recombinante para a construção num hospedeiro adequado. Células eucarióticas adequadas para uso como hospedeiros incluem células de animais, de plantas e de fungos. Células animais conhecidas incluem (I) células de mamíferos, tais como CHO, COS, mieloma, BHK (rim de filhote de hamster), células HeLa e Vero; (2) células de anfíbios, tais como Xenopus oocytes; ou (3) células de insetos, tais como sf9, sf21 e TnS. Células conhecidas de plantas incluem células de Nicotiana, tais como Nicotiana tabacum, as quais podem ser usadas como culturas de calos. Células conhecidas de fungos incluem leveduras, tais como Saccharomyces spp., por exemplo, Saccharomyces serevisiae e podem ser usadas como sistemas de produção que usam células de bactérias. Células conhecidas de bactérias incluem E. coli e Bacillus subtilis. Anticorpos podem ser obtidos ao se transformar essas células com um gene de anticorpo de interesse e cultivar in vitro as células transformadas.
[0303] Numa modalidade da presente invenção, o meio usado para expressar uma proteína recombinante pode ser proteína animal livre e quimicamente definida. Métodos para preparar proteína animal livre e meios de cultura quimicamente definidos são conhecidos na técnica, por exemplo, na EUA 2008/0009040 e na EUA 2007/0212770, as quais são incorporadas aqui para todos os propósitos. “Livre de proteína” e termos relacionados referem-se à proteína que é oriunda de uma fonte exógena às ou diferente das células na cultura, a qual derrama proteínas naturalmente durante crescimento. Noutra modalidade, o meio de cultura é livre de polipeptídeo. Noutra modalidade, o meio de cultura é livre de soro. Noutra modalidade o meio de cultura é livre de proteína animal. Noutra modalidade o meio de cultura é livre de componente animal. Noutra modalidade, o meio de cultura contém proteína, por exemplo, proteína animal de soro, tal como soro de fetal de novilho. Noutra modalidade, a cultura possui proteínas recombinantes adicionadas exogenamente. Noutra modalidade, as proteínas são oriundas de animal certificado livre de patógeno. O termo “quimicamente definido”, conforme usado aqui, deve significar que o meio não compreende quaisquer suplementos indefinidos, tais como, por exemplo, extratos de componentes animais, órgãos, glândulas, plantas ou leveduras. Por conseguinte, cada componente de um meio quimicamente definido é definido precisamente. Numa modalidade preferencial, os meios são livres de componente animal e livres de proteína.
[0304] Normalmente, um anticorpo recombinante formulado conforme provido aqui é específico para um polipeptídeo associado com uma doença ou desordem. Exemplos não limitantes de tais polipeptídeos incluem fator inibitório da migração de macrófago (MIF), inibidor da via do fator tecidual (TFPI), alfa-1-antitripsina, cadeia A da insulina, cadeia B da insulina; proinsulina; hormônio folículo-estimulante; calcitonina; hormônio luteinizante, glucagon, fatores de coagulação, como fator II (protrombina), fator III (fator de tecido de plaquetas), fator V, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X, fator XI, fator XII, fator XIII e fator de von Willebrand; fatores anticoagulantes como antitrombina III (ATIII), proteína C; fator natriurético atrial; surfactante de pulmão, um ativador de plasminogênio, tal como uroquinase ou urina humana ou de tipo tecidular do plasminogênio (t-PA); bombesina; trombina; fator de crescimento hematopoiético; fator de necrose tumoral alfa e beta; encefalinase; RANTES (regulada na ativação de células T normalmente expressas e segregadas); proteína inflamatória de macrófago humano (MIP-1-alfa); uma albumina de soro, tal como albumina do soro humano; substância inibidora de Muellerian; cadeia A da relaxina; cadeia B da relaxina; prorelaxina; peptídeo associado à gonadotropina de rato; uma proteína microbiana, tal como beta-lactamase; DNase; IgE, um antígenio associado a linfócito T citotóxico (CTLA), tal como CTLA-4; inibina; ativina; fator de crescimento vascular endotelial (VEGF); receptores para hormônios ou fatores de crescimento, proteína A ou D, fatores reumatóides; um fator neurotrófico, tal como fator neurotrófico derivado do osso (BDNF), neurotrofina-3,-4,-5, ou -6 (NT-3, NT-4, NT-5, ou NT-6), ou um fator de crescimento dos nervos, tal como NGF-b; fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); fator de crescimento de fibroblastos, tais como aFGF e bFGF; fator de crescimento epidérmico (EGF); fator de crescimento de transformação (TGF), tal como TGF-alfa e TGF-beta, incluindo TGF-bl, TGF-b2, TGF-b3, TGF-b4 ou TGF-b5, um fator de necrose tumoral (TNF), tal como TNF-alfa ou TNF-beta; fator de crescimento insulina símile I e II (IGF-I e IGF-II); des(1-3)-IGF-I(IGF-I cerebral), proteínas de ligação do fator de crescimento insulina símile; proteínas CD, tais como CD3, CD4, CD8, CD 19, CD20, CD22 e CD40; eritropoietina, fatores osteoindutores; imunotoxinas; uma proteína morfogenética óssea (BMP), um interferão, tal como interferão-alfa, -beta e - gama, fatores estimuladores de colônias (CSF), por exemplo, M-CSF, GM- CSF e G-CSF; interleucinas (ILs), por exemplo, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9 e IL-10; superóxido dismutase, receptores de célula T; proteínas de membrana de superfície; fator de aceleração de decaimento; antígeno viral, tal como, por exemplo, uma porção do envelope AIDS; proteínas de transporte; receptores homing; adressinas; proteínas reguladoras; integrinas, tais como CD1 1a, CDI 1b, CDI 1c, CD18, uma ICAM, VLA-4 e VCAM; um antígeno associado ao tumor, tais como receptores HER2, HER3 ou HER4; e fragmentos de quaisquer um dos polipeptídeos listados acima.
[0305] Numa modalidade, a presente invenção fornece uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina recombinante; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, o anticorpo é um anticorpo anti- MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0306] Numa modalidade particular, a composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreende: a imunoglobulina recombinante; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, o anticorpo é um anticorpo anti-MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0307] Numa modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo uma imunoglobulina recombinante; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino, e não mais do que 0,01% de um surfactante, não mais do que 1 mM de um açúcar, e não mais do que 1 mM de um álcool de açúcar, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, o anticorpo é um anticorpo anti-MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0308] Em outra modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina recombinante; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a composição não contém mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade particular, a composição não contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, o anticorpo é um anticorpo anti-MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0309] Numa modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de uma imunoglobulina recombinante; entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino; não mais do que 0,01% de um surfactante, não mais do que 1 mM de um açúcar, e não mais do que 1 mM de um álcool de açúcar, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Em particular, uma modalidade, o anticorpo é um anticorpo anti- MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0310] Numa modalidade particular, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento compreendendo: uma imunoglobulina recombinante, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo consistindo de 1 a 952 variações, tal como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a composição não contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a composição compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, o anticorpo é um anticorpo anti-MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0311] Numa modalidade específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento consistindo essencialmente de: uma imunoglobulina recombinante e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste de 1 a 952 variações, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade, a composição não contém mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a composição não contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a composição compreende ainda entre 10 mm e 400 íons decloreto mM. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, que o anticorpo é um anticorpo anti- MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0312] Numa modalidade mais específica, a presente invenção provê uma composição aquosa de imunoglobulina estável ao armazenamento consistindo de: uma imunoglobulina recombinante, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada entre o grupo constituído de 1 a 952 variações, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a composição não contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a composição compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade, a composição de imunoglobulina está contida em um recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, a composição é armazenada sob azoto. Numa outra modalidade especifica, a composição é armazenada sob argônio. Ainda numa outra modalidade específica, a composição é armazenada sob dióxido de carbono. Numa modalidade particular, do anticorpo é um anticorpo anti-MIF recombinante. Numa modalidade específica, a composição final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
IV. Métodos para estabilização de composições de imunoglobulina
[0313] Entre outros aspectos, a presente invenção provê métodos para a estabilização de composições de imunoglobulina para administração terapêutica. As modalidades que se seguem são baseadas, em parte, na descoberta de que a formulação de imunoglobulinas com histidina de pH ligeiramente ácido a neutro estabiliza as imunoglobulinas, que são, de outra, forma lábeis a estes valores de pH, e/ou lábeis quando formuladas com histidina a um pH ácido, e/ou lábeis quando formuladas na presença de cátions de metais alcalinos.
[0314] Qualquer imunoglobulina pode ser estabilizada pelos métodos aqui fornecidos. Exemplos não-limitativos de preparações de imunoglobulina que podem ser estabilizadas incluem preparações de imunoglobulina derivadas de plasma, preparações recombinantes policlonais ou monoclonais, minicorpos, diacorpos, triacorpos, fragmentos de anticorpos, tais como Fv, Fab e F(ab)2 ou anticorpos fragmentados, tais como Fvs monovalentes ou multivalentes de cadeia única (scFv, sc(Fv)2, minicorpos, diacorpos e triacorpos tais como dímeros scFv), em que as regiões variáveis de um anticorpo são unidas entre si através de um ligante, tal como um ligante peptídico e semelhantes. Anticorpos recombinantes incluem os anticorpos de murino, anticorpos de roedores, anticorpos humanos, anticorpos quiméricos humanos (por exemplo, quimeras humano/murino), anticorpos humanizados (por exemplo, anticorpos humanizados de murino) e semelhantes. Em modalidades preferenciais, o anticorpo recombinante é um anticorpo humano, humano quimérico ou humanizado adequado para administração a um ser humano. Numa modalidade preferencial, a imunoglobulina de comprimento total, ou imunoglobulina de comprimento quase total será geralmente mais lábil e então terá seus fragmentos modificados.
[0315] Em geral, os métodos aqui providos estabilizam formulações de imunoglobulina à temperatura ambiente (isto é, entre 20°C e 25°C) por um período de tempo prolongado. Por exemplo, numa modalidade os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina armazenada à temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 2 meses. Noutra modalidade, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina armazenada à temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 3 meses. E ainda noutra modalidade, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina armazenada à temperatura ambiente durante pelo menos um mês, ou, pelo menos, por cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ou mais meses. Numa modalidade preferencial, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina armazenada à temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 6 meses. Numa modalidade mais preferencial, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina armazenada à temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 1 ano. Numa modalidade mais preferencial, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina armazenada à temperatura ambiente durante pelo menos cerca de 2 anos.
[0316] Numa modalidade, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina por pelo menos seis meses quando armazenadas a uma temperatura entre cerca de 28°C e cerca de 32°C. Numa modalidade específica, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina por pelo menos um ano quando armazenada a uma temperatura entre cerca de 28°C e cerca de 32°C. Numa modalidade mais específica, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina por pelo menos dois anos quando armazenadas a uma temperatura entre cerca de 28°C e cerca de 32°C. Noutra modalidade, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina por pelo menos seis meses quando armazenadas a uma temperatura entre cerca de 38°C e cerca de 42°C. Numa modalidade específica, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina por pelo menos um ano quando armazenada a uma temperatura entre cerca de 38°C e cerca de 42°C. Numa modalidade mais específica, os métodos estabilizam uma composição de imunoglobulina por pelo menos dois anos quando armazenadas a uma temperatura entre cerca de 38°C e cerca de 42°C.
[0317] Em certas modalidades, os métodos aqui providos compreendem ainda a distribuição da composição dentro de um recipiente de contenção estéril e o selamento do recipiente estanque ao ar, por exemplo, utilizando uma rolha de borracha. As composições de imunoglobulina nos recipientes herméticos são preferencialmente protegidas da luz ambiente por armazenagem num local escuro, a utilização de um material de recipiente colorido (tipicamente de vidro ou plástico), e/ou que cobre a superfície do recipiente com uma substância opaca.
[0318] Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda encher o espaço superior no recipiente de contenção com um gás inerte (ou seja, a substituição do ar na câmara de expansão do recipiente de contenção de um gás inerte). O gás inerte ajuda a manter uma atmosfera inerte por cima da composição líquida. Quando uma composição de imunoglobulina é armazenada num recipiente no qual o ar do topo foi substituído por um gás inerte, a composição é dita ser "armazenada sob gás inerte." Deste modo, numa modalidade, os métodos aqui providos compreendem uma etapa de armazenar a composição de imunoglobulina estável ao armazenamento sob gás inerte. Exemplos não limitativos de gases inertes que podem ser utilizados em conjunção com os métodos da presente invenção incluem, azoto, argônio e dióxido de carbono. Numa modalidade particular, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade particular, o gás inerte é argônio. E ainda noutra modalidade particular, o gás inerte é o dióxido de carbono.
A. Formulações gerais de imunoglobulina
[0319] Numa modalidade, a presente invenção provê um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo formulação de uma composição de imunoglobulina com entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0320] Numa modalidade particular, a presente invenção provê um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0321] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino, e não mais de 0,01% de um agente surfactante, e não mais do que 1 mM de um açúcar, e não mais do que 1 mM de um álcool de açúcar, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0322] Em outra modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 50 mM e 500 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a composição não contém mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade particular, a formulação não contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0323] Numa modalidade mais específica, a presente invenção provê um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina; não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino; não mais de 0,01% de um agente surfactante, e não mais do que 1 mM de um açúcar, e não mais do que 1 mM de um álcool de açúcar, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0324] Os métodos providos pela presente invenção podem ser utilizados para estabilizar a composição de qualquer imunoglobulina, incluindo, mas não limitado a: composições de imunoglobulinas isoladas a partir de um pool de plasma (por exemplo, um pool de plasma humano), as composições de imunoglobulina isolada a partir de secreções mamarias; composições de imunoglobulina isolada a partir de fontes de aves (por exemplo, composições contendo IgY isoladas a partir da gema de ovo de galinha), e as imunoglobulinas (anticorpos recombinantes, por exemplo, anticorpo monoclonal ou policlonal).
1. Histidina
[0325] Consequentemente, numa modalidade, a presente invenção fornece um método para estabilizar uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 100 mM e 400 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0326] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 100 mM e 400 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0327] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 100 mM e 400 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0328] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0329] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0330] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 225 mM e 275 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0331] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 225 mM e 275 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0332] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 225 mM e 275 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0333] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 240 mM e 260 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino.
[0334] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 240 mM e 260 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0335] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 240 mM e 260 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0336] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, 250 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0337] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, 250 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0338] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, 250 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um metal alcalino. cação. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
2. pH
[0339] As composições de imunoglobulina estáveis ao armazenamento fornecidas pela presente invenção são formuladas em pH ligeiramente ácido a neutro. Geralmente, isto inclui os valores de pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade preferencial, o valor de pH situa-se entre 5,5 e 6,5. No entanto, a faixa de valores de pH a que qualquer composição de imunoglobulina individual é estabilizada pela inclusão de histidina na formulação pode variar, dependendo das propriedades da imunoglobulina particular.
[0340] Por exemplo, numa modalidade, os métodos compreendem a formulação de imunoglobulinas a um pH entre 5,5 e 7,0. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH entre 5,5 e 6,5. Noutras modalidades, os métodos compreendem a formulação de imunoglobulinas a um pH entre 6,0 e 7,0. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH entre 5,5 e 6,0. Numa modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH entre 6,0 e 6,5. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH entre 6,5 e 7,0. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,014. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,013. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,012. Numa outra modalidade, os métodos compreendem a formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,011. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,115. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,114. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,113. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,112. Numa outra modalidade, os métodos compreendem formulação de imunoglobulinas a um pH de 6,111. Noutras modalidades, os métodos compreendem a formulação de imunoglobulinas a um pH de 5.510.2, 5.610.2, 5.710.2, 5.810.2, 5.910.2, 6.010.2, 6.110.2, 6.210.2, 6.310.2, 6,4 ± 0,2, 6.510.2, 6.610.2, 6.710.2, 6.810.2, 6.910.2, ou 7.010.2. Noutras modalidades, os métodos compreendem a formulação de imunoglobulinas a um pH de 5.510.1, ou 5.610.1, 5.710.1, 5.810.1, 5,9 ± 0,1, 6.010.1, 6.110.1, 6.210.1, 6.310.1, 6.410.1, 6.510.1, 6.610.1, 6.710.1, 6.810.1, 6.910.1 ou 7.010.1. Ainda noutras modalidades, os métodos compreendem a formulação de imunoglobulinas a um pH de 5.5, ou 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, ou 7.0.
[0341] Assim, numa modalidade, a presente invenção provê um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino; e um pH entre 5,5 e 6,5. Numa modalidade específica, a formulação final contém não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0342] Numa modalidade específica, a formulação final consiste essencialmente de: uma imunoglobulina, entre 50 mM e 500 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 6,5. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0343] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 6,5. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0344] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 6,5. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0345] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH entre 5,5 e 6,5. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0346] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 6,5. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0347] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,4. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0348] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH de 6,1 ± 0,4. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0349] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,4. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0350] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,3. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0351] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH de 6,1 ± 0,3. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0352] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,3. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0353] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0354] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH de 6,1 ± 0,2. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0355] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0356] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,1. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0357] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH de 6,1 ± 0,1. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um composto alcalino cátion de metal. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0358] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1 ± 0,1. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0359] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0360] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina, e um pH de 6,1. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0361] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 200 mM e 300 mM de histidina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH de 6,1. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0362] Em certas modalidades, o método compreende a formulação de uma composição de imunoglobulina com uma combinação de histidina e concentração de pH selecionada a partir de qualquer uma das variantes (Var) 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2.
[0363] Assim, numa modalidade, a presente invenção provê um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com não mais que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0364] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo constituído por variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Noutra modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0365] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e na Tabela 2. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
3. Contraíons
[0366] Numa modalidade, a presente invenção provê um método para estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino; entre 10 mm e 400 mm de íons de cloreto, e pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0367] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 50 mM e 500 mM de histidina, entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a composição não contém mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0368] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto, e um pH entre 5.5 e 7.0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0369] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, entre 100 mM e 200 mM de íons de cloreto, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0370] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, entre 50 mM e 500 mM de histidina, entre 100 mM e 200 mM de íons de cloreto, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos de 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0371] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina; entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, entre 100 mM e 200 mM de íons de cloreto, e um pH entre 5.5 e 7.0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0372] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2, e entre 10 mM e 400 mM, íons cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0373] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2, e entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos de 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0374] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e na Tabela 2, e entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0375] Numa modalidade, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2, e entre 100 mM e 200 mM, íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0376] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2, e entre 100 mM e 200 mM íons de cloreto. Numa modalidade particular, a formulação final contém menos de 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0377] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e na Tabela 2, e entre 100 mM e 200 mM, íons cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
4. Concentração de Imunoglobulina
[0378] Em geral, os métodos aqui providos são úteis para a estabilização de composições de imunoglobulina que têm uma ampla faixa de concentrações de proteína. Por exemplo, os métodos aqui providos são bem adequados para estabilizar: baixas concentrações de imunoglobulina que são usadas na formulação farmacêutica de anticorpos monoclonais (por exemplo, 10-40 g/L ou menos); concentrações moderadas de imunoglobulinas que são usadas na formulação farmacêutica de imunoglobulina intravenosa (por exemplo, 40-150 g/L), e concentração de imunoglobulina elevada que são usadas na formulação farmacêutica de imunoglobulinas administradas por via subcutânea ou intramuscular (por exemplo, 150-250 g/L ou mais). Geralmente, o limite superior da concentração de imunoglobulinas que podem ser estabilizadas com os métodos e formulações aqui fornecidos só é limitado pelo limite de solubilidade das imunoglobulinas sendo formuladas ou a concentração máxima que pode ser alcançada através do processo de fabricação particular a ser empregado. Consequentemente, numa modalidade, a concentração de imunoglobulina de uma solução aquosa estável ao armazenamento aqui fornecida está entre 1 g/L e 250 g/L.
a. Baixa concentração de imunoglobulina
[0379] Numa modalidade, a presente invenção provê um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição que compreende menos de 40 de imunoglobulina g/L com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém não mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa forma de modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0380] Numa modalidade particular, a formulação final compreende: menos do que 40 g/L de uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa forma de modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa forma de modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0381] Numa forma de modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: menos de 40 g/L de uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade, a formulação final contém menos de 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto.
[0382] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: menos de 40 g/L de uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste de uma variação de 1 a 952, tal como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa forma de modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0383] Numa modalidade específica, o método compreende a formulação da imunoglobulina a uma concentração compreendida entre 10 g/L e 40 g/L. Numa outra modalidade, a concentração da imunoglobulina é de 20 g/L e 30 g/L. Numa modalidade, a concentração de imunoglobulina é inferior a 40 g/L. Numa modalidade, a concentração de imunoglobulina não é mais do que 40 g/L. Numa outra modalidade, a concentração de imunoglobulina não é superior a 30 g/L. Numa outra modalidade, a concentração de imunoglobulina não é mais de 20 g/L. Numa outra modalidade, a concentração de imunoglobulina não é superior a 10 g/L. Numa modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é de 10 ± 1 g/L, 15 ± 1,5 g/L, 2,012 g/L, 25 ± 2,5 g/L, 30 ± 3 g/L, 35 ± 3,5 g/L, ou 40 ± 4 g/L. Ainda noutras modalidades, a concentração de imunoglobulina é de 1 g/L, 2 g/L, 3 g/L, 4 g/L, 5 g/L, 6 g/L, 7 g/L, 8 g/L, 9 g/L, 10 g/L. 11 g/L. 12 g/L. 13 g/L. 14 g/L. 15 g/L. 16 g/L. 17 g/L. 18 g/L. 19 g/L. 20 g/L. 21 g/L. 22 g/L. 23 g/L. 24 g/L. 25 g/L. 26 g/L. 27 g/L. 28 g/L. 29 g/L. 30 g/L, 31 g/L, 32 g/L, 33 g/L, 34 g/L, 35 g/L, 36 g/L, 37 g/L, 38 g/L, 39 g/L ou 40 g/L.
b. Concentração moderada de imunoglobulina
[0384] Numa outra modalidade, a presente invenção fornece um método para estabilizar uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição compreendendo entre 40 g/L e 150 g/L de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0385] Numa modalidade particular, a formulação final compreende: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e na Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende adicionalmente entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0386] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e na Tabela 2. Numa modalidade, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM, íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0387] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: entre 40 g/L e 150 g/L de uma imunoglobulina; não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada entre o grupo constituído por variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém mais do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0388] Numa modalidade específica, o método compreende a formulação da imunoglobulina a uma concentração compreendida entre 40 g/L e 60 g/L. Noutra modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é entre 90 g/L e 110 g/L. Em certas modalidades, a concentração da imunoglobulina é de 45 ± 4,5 g/L, 50 ± 5 g/L, 55 ± 5,5 g/L, 60 ± 6 g/L, 65 ± 6,5 g/L, 70 ± 7 g/L, 75 ± 7,5 g/L, 80 ± 8 g/L, 85 ± 8,5 g/L, 90 ± 9 g/L, 95 ± 9,5 g/L, 100 ± 10 g/L, de 110 ± 11 g/L, 120 ± 12 g/L, 130 ± 13 g/L, 140 ± 14 g/L, ou 150 ± 15 g/L. Ainda noutras modalidades, a concentração da imunoglobulina é de 40 g/L, 45 g/L, 50 g/L, 55 g/L, 60 g/L, 65 g/L, 70 g/L, 75 g/L, 80 g/L, 85 g/L, 90 g/L, 95 g/L, 100 g/L, 105 g/L, 110 g/L, 115 g/L, 120 g/L, 125 g/L, 130 g/L, 135 g/L, 140 g/L, 145 g/L ou 150 g/L.
c. Alta concentração de imunoglobulina
[0389] Numa modalidade, a presente invenção fornece um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição que compreende mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0390] Numa modalidade particular, a formulação final compreende: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0391] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade, a formulação final contém menos de 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0392] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: mais do que 150 g/L de uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste de uma variação de 1 a 952, tal como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0393] Numa modalidade específica, o método compreende a formulação da imunoglobulina a uma concentração de pelo menos 150 g/L. Numa modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é de pelo menos 175 g/L. Numa outra modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é de pelo menos 200 g/L. Numa outra modalidade específica, a concentração de imunoglobulina é de pelo menos 225 g/L. Numa modalidade, a concentração de imunoglobulina é de 150 g/L e 250 g/L. Numa outra modalidade, a concentração de imunoglobulina é entre 175 g/L e 225 g/L Em certas modalidades, a concentração de imunoglobulina é de 150 ± 15 g/L, 160 ± 16 g/L, 170 ± 17 g/L, 180 ± 18 g/L, 190 ± 19 g/L, 200 ± 20 g/L, 210 ± 21 g/L, 220 ± 22 g/L, 230 ± 23 g/L, 240 ± 24 g/L, ou 250 ± 25 g/L. Ainda noutras modalidades, a concentração de imunoglobulina é de 150 g/L, 160 g/L, 170 g/L, 180 g/L, 190 g/L, 200 g/L, 210 g/L, 220 g/L, 230 g/L, 240 g/L, 250 g/L ou mais.
5. Administração
[0394] Em certas modalidades, as composições estáveis ao armazenamento aqui fornecidas serão formuladas para administração parentérica, incluindo, mas não limitada a, intradérmica, subcutânea, implante transdérmico, intracavernoso, intravítreo, transescleral, intracerebral, intratecal, epidural, intravenoso, intracardíaco, intramuscular, intraósseo, intraperitoneal e administração de injeção de nanocélula. Numa modalidade preferencial, as composições aqui providas serão formuladas para administração por via intravenosa. Numa outra modalidade preferencial, as composições aqui providas serão formuladas para administração por via subcutânea. Ainda noutra modalidade preferencial, as composições aqui providas serão formuladas para administração intramuscular. Ainda noutra modalidade, a formulação é adequada para administração intravenosa, bem como uma ou tanto a administração subcutânea como a intramuscular.
6. Excipientes
[0395] Em certas modalidades, os métodos aqui providos ainda compreendem uma etapa de formulação de adição de um ou mais excipientes para a composição de imunoglobulina. Os exemplos não limitativos de excipientes que podem ser incluídos nas formulações aqui proporcionadas incluem surfactantes não iônicos, agentes de volume (por exemplo, açúcares e alcoóis de açúcar), antioxidantes, polissacarídeos e polímeros farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água (por exemplo, ácido (poli acrílico), poli(óxido de etileno), poli(etileno glicol), poli(vinil- pirrolidona), hidroxietil-celulose, hidroxipropil-celulose e amido).
[0396] Numa modalidade, o excipiente é um agente para ajustar a osmolaridade da composição. Exemplos não limitativos de agentes de osmolaridade incluem manitol, sorbitol, glicerol, sacarose, glucose, dextrose, levulose, frutose, lactose, polietileno-glicóis, fosfatos, cloreto de cálcio, cálcio gluconoglucoheptonato, dimetil-sulfona e semelhantes.
[0397] Numa modalidade, a presente invenção proporciona um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, um antioxidante e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0398] Numa modalidade particular, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, um antioxidante, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0399] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, um antioxidante, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos de 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0400] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, um antioxidante, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, conforme apresentados na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade específica, a formulação final não contém um agente surfactante ou de açúcar.
[0401] Numa modalidade, a presente invenção proporciona um método para a estabilização de uma composição aquosa de imunoglobulina, com o método compreendendo a formulação de uma composição de imunoglobulina com: entre 50 mM e 500 mM de histidina, e não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, um açúcar e/ou álcool de açúcar, e um pH entre 5,5 e 7,0. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto. Numa modalidade, o método compreende ainda o armazenamento da composição de imunoglobulina num recipiente de contenção estanque ao ar sob um gás inerte. Numa modalidade específica, o gás inerte é o azoto. Noutra modalidade específica, o gás inerte é argônio. Ainda numa outra modalidade específica, o gás inerte é o dióxido de carbono.
[0402] Numa modalidade particular, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, um açúcar e/ou álcool de açúcar, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, tal como previsto na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto.
[0403] Numa modalidade específica, a formulação final é constituída essencialmente por: uma imunoglobulina, um açúcar e/ou álcool de açúcar, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 10 mM de um cátion de metal alcalino. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto.
[0404] Numa modalidade mais específica, a formulação final é constituída por: uma imunoglobulina, não mais do que 10 mM de um cátion de metal alcalino, um açúcar e/ou álcool de açúcar, e uma combinação de histidina/pH selecionada a partir do grupo que consiste em variações de 1 a 952, como apresentado na Tabela 1 e Tabela 2. Numa modalidade específica, a formulação final contém menos do que 1 mM de um cátion de metal alcalino. Numa outra modalidade específica, a formulação final compreende ainda entre 10 mM e 400 mM de íons de cloreto.
V. Exemplos Exemplo I
[0405] Para determinar o papel, pH e concentração de sal têm em uma composição derivada de plasma de 20% de IgG, um estudo de estabilidade de dois anos foi conduzido. Este estudo revelou que a inclusão de cloreto de sódio e/ou a formulação de pH neutro a levemente ácido transmitiu um efeito estabilizante sobre a composição de 20% de IgG.
[0406] Resumidamente, duas composições de IgG preparadas a partir de um pool de plasma de acordo com o processo de Líquido Gammagard descrito em Teschner et al. (Vox Sang 2007 Jan;. 92 (I):42-55) foram concentradas até uma concentração final de proteína de 20%. Estas preparações foram, então, divididas em várias amostras que foram diferencialmente formuladas a um pH de 6,5, 7,0, ou 7,5, com e sem cloreto de sódio a aproximadamente 50 mM. As formulações aquosas foram então armazenadas a entre 28°C e 32°C durante 24 meses. Após o período de incubação de dois anos, a distribuição do tamanho molecular da IgG nas várias formulações foi investigada por cromatografia de exclusão de tamanho de alto desempenho (HP-SEC), cujos resultados são apresentados na Tabela 3.Tabela 3. Distribuição de tamanho molecular de 20% de IgG (IGSC61 e IGSC63) de formulações após dois anos de armazenamento a 28°C a 32°C.
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[0407] Os resultados mostrados na Tabela 3 indicam que,dentro da faixa de pH de 6,5 a 7,5, aumentos no pH resultam em maior agregação da preparação de IgG, conforme mostrado pelo aumento de percentual de polímeros de IgG nas formulações a pH 7,0 e 7,5, comparados com as formulações a pH 6,5. Inclusão de 50 mM de cloreto de sódio em cada formulação estabiliza as espécies de IgG de menor peso molecular, resultando numa redução aproximada de 14% no nível de polímeros IgG nas amostras. Isso fica em contraste com as composições IgG formuladas como baixo pH (4,4 a 4,9), as quais são destabilizadas pela adição de cloreto de sódio.
Exemplo 2
[0408] Para caracterizar ainda mais o efeito de estabilização que tem o cloreto de sódio em composições IgG formuladas pH ligeiramente ácido a pH neutro, um estudo de estabilidade acelerada foi realizado. Para o estudo acelerado, as temperaturas elevadas (38°C a 42°C) foram utilizadas para simular períodos de tempo mais longos à temperatura ambiente (20°C a 25°C). Resumidamente, uma composição de 20% de IgG, preparada como no Exemplo 1, foi dividida em amostras que foram formuladas com concentrações de sal crescentes (0 mM, 50 mM, 100 mM e 150 mM) com pHs de ligeiramente ácido a neutro (pH 5.5, 6.0, 6.5, 7.0 e 7.5). As formulações aquosas foram então armazenadas entre 38°C e 42°C durante 6 meses. Após o período de incubação de 6 meses, a distribuição do tamanho molecular de IgG nas várias formulações foi investigada por cromatografia de exclusão de tamanho de alto desempenho (HP-SEC). O percentual de agregados de IgG presentes nas várias formulações é apresentada na Figura 1.
[0409] Como pode ser visto na Figura 1, a estabilidade da preparação de imunoglobulina é dependente tanto do pH e da concentração de sal da formulação. A adição de 100 mM ou 150 mM de cloreto de sódio na formulação forneceu uma maior estabilidade, em comparação com os efeitos protetores observados por 50 mM de cloreto de sódio no Exemplo 1, a pH entre 6,0 e 7,5. Significativamente, a inclusão de 150 mM de cloreto de sódio em composições de IgG formuladas a pHs de 6,0 e 7,5 reduziu a agregação de IgG em mais de 50%, em média. Estabilização ideal foi observada em formulações que contêm 150 mM de cloreto de sódio a pH 6,5, em que a formação de agregados foi reduzida em mais de 50%, em comparação com as formulações com 50 mM de cloreto de sódio e cerca de 60% em comparação com formulações sem cloreto de sódio. Consistente com as observações anteriores, a adição de cloreto de sódio, em formulações de IgG a um pH mais baixo (5,5) resulta em um efeito desestabilizador.
Exemplo 3 - Preparação de amostras para estudo IGSC73
[0410] Hizentra® (20% de Imunoglobulina subcutânea (Humana); CSL Behring) é uma preparação de imunoglobulina de 20% para a administração subcutânea. Esse produto é formulado a um pH baixo (pH 4,8), utilizando prolina como um estabilizador. Vários relatórios têm indicado que o uso de prolina como um estabilizador para soluções de imunoglobulina é superior ao uso de glicina ou histidina (Maeder et al, Biologicals 2011 Jan; 39 (1):43-9; Bolli et al, Biologicals. Jan. 2010, 38 (1):150-7).O objetivo deste estudo é comparar a estabilidade de formulações com 20% de imunoglobulina utilizando 0,25 M de glicina, 0,25 M de prolina, ou 0,25 M de histidina. As formulações líquidas foram incubadas a 28°C a 32°C e 38°C a 42°C durante até um ano em ar, azoto ou atmosfera de argônio.
[0411] Na primeira experiência (IGSC73), três recipientes finais de Líquido Gammagard (preparado a partir de um pool de plasma de acordo com o processo de Líquido Gammagard, descrito em Teschner et al. (Vox Sang 2007 Jan;. 92 (1):42-55)) com os números de lote P00809NG, P00909NG e P01009NG foram reunidos e o pH ajustado para 4,5 a 4,8. A composição dos lotes de material de partida é fornecida na Tabela 4. Os parâmetros do lote P00409NG também são apresentados nesta tabela, visto que este lote foi usado em outras experiências descritas a seguir. Tabela 4. Composições de lotes de imunoglobulina IgG de partida.
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[0412] O pool foi então dividido em três partes de 500 ml cada uma para a formulação da preparação a 20% de proteína em glicina, histidina ou prolina. Para a formulação contendo glicina, o pool de imunoglobulina foi concentrado apenas a 20% utilizando um dispositivo de ultra/diafiltragem equipado com uma membrana de 0,2 m2 de polietersulfona (Pellicon Mini 30K B-30V). Para preparar as formulações de prolina e histidina, as alíquotas do pool foram diafiltradas 10 vezes, com uma concentração de proteína de 5% contra ou 0,25 M de prolina (pH 4,8) ou contra 0,25 M de histidina (pH 6,0) antes de se concentrar as amostras a 20% de proteína usando um dispositivo equipado com ultra/diafiltragem com uma membrana de 0,2 m2 de polietersulfona (Pellicon Mini 30K B-30V). A distribuição do tamanho molecular (DPM) das formulações de 20% após ultra/diafiltragem é fornecida na Tabela 5. Os dados demonstram que as etapas de ultra/diafiltragem não alteram drasticamente a distribuição do tamanho molecular das preparações de imunoglobulina. A utilização de prolina como estabilizador parece ter um efeito de reforço da agregação. Todas as formulações foram esterilizadas por filtragem, em seguida, utilizando um Millipak 20 (Millipore), aliquotadas em frascos sob uma atmosfera de ar e fechados com rolhas apropriadas para liofilização. Um total de 18 frascos foi preparado, conforme descrito na Tabela 6 e Tabela 7.Tabela 5: Distribuição de tamanho molecular de três formulações de aminoácido (IGSC73) após troca de tampão e concentração a 20%.
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Tabela 6. Variação de aminoácido e pH em cada formulação
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Tabela 7. Variação da atmosfera usada para armazenamento
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*Amostras com os números de identificação 10F até 18F correspondem às formulações 1F à 9F, mas são armazenadas sob exposição de luz de 38°C a 42°C.
Exemplo 4 - Estudo IGSC73 - Atmosfera Normal; 28°C a 32°C
[0413] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido, as amostras de 1F, 2F e 3F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob ar, foram armazenadas entre 28°C e 32°C, protegidas da luz durante até um ano. A distribuição do tamanho molecular das amostras foi determinada após 1, 3, 6 e 12 meses. Como pode ser visto na Tabela 8, o nível de agregados de imunoglobulina em amostras formuladas com histidina a pH 6,1 foi significativamente reduzido em comparação com as formulações de prolina e glicina. Níveis ligeiramente mais baixos de fragmentação de imunoglobulina foram observados nas formulações de histidina, em comparação com as outras duas amostras.Tabela 8. Distribuição de tamanho de massa de formulações (IGSC73) armazenadas sob atmosfera normal a 28°C a 32°C.
Figure img0011
Exemplo 5 - Estudo 1GSC73 - atmosfera de nitrogênio, 28°C a 32°C
[0414] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido, as amostras 4F, 5F e 6F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de azoto, foram armazenadas entre 28°C a 32°C protegida da luz durante até um ano. A distribuição do tamanho molecular das amostras foi determinada após 1, 3, 6 e 12 meses. Como pode ser visto na Tabela 9, o armazenamento das amostras sob nitrogênio reduziu o nível de agregação de imunoglobulina nas amostras de prolina e glicina formuladas em 14% e 28%, respectivamente, em comparação com amostras de 1F e 3F armazenadas sob atmosfera normal, durante 12 meses. Notavelmente, a armazenagem da formulação de histidina sob nitrogênio reduziu o nível de agregação de imunoglobulina em cerca de 50% em relação à amostra 2F armazenada sob atmosfera normal, durante 12 meses. De forma significativa, o grau de agregação de imunoglobulina na amostra de histidina formulada armazenada sob nitrogênio (5F) foi menos de metade dos níveis de agregação para as formulações armazenadas de forma semelhante de prolina e glicina (4F e 6F, respectivamente). Ainda mais interessante, o nível de fragmentação de imunoglobulinas na formulação de histidina armazenada sob azoto foi reduzido, em comparação com a amostra armazenada de histidina formulado sob ar. Os níveis de fragmentação das formulações de prolina e glicina não foram afetados pelo armazenamento sob nitrogênio.Tabela 9. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC73) armazenado sob atmosfera de azoto a 28°C a 32°C.
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Exemplo 6 - Estudo IGSC73 - atmosfera de argônio; de 28°C a 32°C
[0415] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido, as amostras 7F, 8F, 9F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de argônio, foram armazenadas entre 28°C e 32°C, protegidas da luz durante até um ano. A distribuição do tamanho molecular das amostras foi determinada após 1, 3, 6 e 12 meses. Como pode ser visto para as formulações armazenadas sob azoto, a armazenagem das formulações de prolina e glicina sob argônio resultou numa redução de menos de 30% no nível de agregados de imunoglobulina, em comparação com amostras de 1F e 3F armazenadas sob atmosfera normal, durante 12 meses (Tabela 10). Da mesma maneira, a armazenagem da formulação de histidina, sob argônio, reduziu o nível de agregação de imunoglobulina em 50%, quando comparada à amostra 2F armazenada sob atmosfera normal, durante 12 meses. Mais uma vez, o grau de agregação de imunoglobulina na amostra histidina formulada armazenada sob atmosfera de argônio (8F) foi menos de metade dos níveis de agregação para as formulações armazenadas de forma semelhante de prolina e glicina (7F e 9F, respectivamente). Da mesma forma, o nível de fragmentação de imunoglobulinas na formulação de histidina armazenadas sob argônio foi novamente reduzido, em comparação com a amostra de formulação de histidina armazenada sob ar. Os níveis de fragmentação das formulações de prolina e glicina não foram novamente afetados pelo armazenamento sob argônio. Tabela 10. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC73) armazenadas sob atmosfera de argônio a 28°C a 32°C.
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Exemplo 7 - Estudo IGSC73 - Atmosfera Normal; de 38°C a 42°C
[0416] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido sob condições mais fatigantes, amostras 11F, 10F, e 12F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob ar, foram armazenadas entre 38°C a 42°C, protegidas da luz por até cinco semanas. A distribuição do tamanho molecular das amostras foi determinada após 1, 2 e 5 semanas. Como se vê na Tabela 11, o nível de agregados de imunoglobulina em amostras formuladas com histidina a pH 6,1 foi significativamente deprimido em comparação com as formulações de prolina e glicina. Níveis ligeiramente mais baixos de fragmentação de imunoglobulina foram observadas nas formulações de histidina, em comparação com as outras duas amostras.Tabela 11. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC73) armazenadas sob atmosfera normal a 38°C a 42°C. * MSD foi medida após cinco semanas de incubação para estas amostras.
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Exemplo 8 - Estudo IGSC73 - atmosfera de nitrogênio, 38°C a 42°C
[0417] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido sob condições de estresse, as amostras 13F, 14F, 15F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de azoto, foram armazenadas entre 38°C a 42°C, protegidas da luz por até quatro semanas. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 2 e 4 semanas. Como se vê na Tabela 12, a armazenagem das amostras em atmosfera de azoto reduziu o nível de agregação de imunoglobulina na prolina e histidina, mas não na amostra formulada de glicina, em comparação com as amostras armazenadas sob atmosfera normal (comparar Tabela 11 e Tabela 12 em 2 semanas). De forma significativa, o grau de agregação de imunoglobulina na amostra formulada de histidina armazenada sob atmosfera de azoto (14F) foi menor do que um terço dos níveis de agregação para as formulações armazenadas de forma semelhante de prolina e glicina (13F e 15F, respectivamente) Os níveis de fragmentação da prolina e as formulações de histidina não foram afetadas pela armazenagem em atmosfera de azoto, enquanto que um ligeiro aumento da quantidade de fragmentação de imunoglobulina foi observado na formulação de glicina.Tabela 12. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC73) armazenadas sob atmosfera de azoto a 38°C a 42°C.
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Exemplo 9 - Estudo IGSC73 - atmosfera de argônio, a 38°C a 42°C
[0418] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido sob condições de estresse, as amostras 16F, 17F, 18F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de argônio, foram armazenadas entre 38°C a 42°C, protegidas da luz por até quatro semanas. A distribuição do tamanho molecular das amostras foi determinada após 1, 2 e 4 semanas. Como se vê na Tabela 13, o armazenamento de todas as três formulações sob argônio resultou numa ligeira diminuição do nível de agregados de imunoglobulina, em comparação com as amostras armazenadas sob atmosfera normal, durante 12 meses. Como visto nas amostras armazenadas sob atmosfera de azoto, o nível de agregação de imunoglobulina na amostra histidina formulada armazenadas sob atmosfera de argônio (17F) foi menor do que um terço dos níveis de agregação para as formulações armazenadas de forma semelhante de prolina e glicina (16F e 18F, respectivamente,). O nível de fragmentação de imunoglobulinas na formulação de histidina armazenadas sob argônio foi novamente reduzido, em comparação com a amostra de histidina formulada armazenada sob ar. Os níveis de fragmentação das formulações de prolina e glicina foram ligeiramente aumentados em comparação com as armazenadas sob uma atmosfera normal.Tabela 13. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC73) armazenadas sob atmosfera de argônio a 38°C a 42°C
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Exemplo 10 - Estudo IGSC73 - Densidade Óptica, 38°C a 42°C
[0419] Para determinar o efeito de cada formulação de aminoácido sobre a descoloração da composição de imunoglobulina, a densidade óptica (DO) de cada amostra foi monitorizada a 350 nm para as amostras armazenadas sob atmosfera normal, azoto e argônio, a 28°C a 32°C, durante até 12 meses. Como descrito na literatura, os valores de DO para todas as leituras, exceto aquelas tomadas no tempo 0, foram corrigidos pelo OD a 500 nm, para levar em conta o ar retido na solução altamente concentrada.
[0420] Tal como demonstrado nas Figuras 2A, 2B e 2C, a formulação de histidina a pH 6,1 (a) começa a desenvolver uma forte descoloração ao fim de três meses, sob atmosfera normal. No entanto, a utilização de gás inerte protege significativamente a formulação de histidina a partir desta descoloração.
Exemplo 11 - Preparação de amostras para estudo IGSC74
[0421] Formulação de amostra para o estudo IGSC74 foi realizada como para estudo IGSC73, descrito no Exemplo 3, exceto para as seguintes alterações: i) quatro recipientes finais de líquidos Gammagard (preparados a partir de um pool de plasma de acordo com o processo de líquido Gammagard descrito em Teschner et. al (Vox Sang 2007 Jan;. 92 (I):42-55)) com os números de lote P00409NG, P00809NG, P00909NG e P01009NG foram reunidos e o pH ajustado para 4,5 a 4,8; e ii) a amostra estabilizada com histidina foi formulada a um pH de 4,8, em vez de 6.1. As amostras foram numeradas como para o estudo IGSC73 no Exemplo 3 (1F para 18F).
[0422] A distribuição do tamanho molecular (DPM) das formulações de 20% após ultra-/diafiltragem é apresentada na Tabela 14 O dados demonstram novamente que as etapas ultra-/diafiltragem não alteraram drasticamente a distribuição do tamanho molecular das preparações de imunoglobulina. Da mesma forma, a utilização de prolina como um estabilizador de novo pareceu ter um efeito de aumento da agregação.Tabela 14. Distribuição de tamanho molecular das três formulações de aminoácido (IGSC74) após troca de tampão e concentração a 20%.
Figure img0017
Exemplo 12 - Estudo IGSC74 - Atmosfera Normal; de 28°C a 32°C
[0423] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido, as amostras de 1F, 2F e 3F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob ar, foram armazenadas entre 28°C a 32°C, protegidas da luz durante até um ano. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 3, 6 e 12 meses. Como se vê na Tabela 15, a formulação de histidina a pH 4,8 tinha níveis significativamente mais elevados de agregados de imunoglobulinas e de fragmentos após armazenagem durante 12 meses, em comparação com as formulações de prolina e glicina. Isto está em contraste com as composições de imunoglobulina formuladas com histidina, a pH 6,1, que exibiram uma maior estabilidade ao longo do tempo, em comparação com as formulações de prolina e glicina. Notavelmente, o nível de agregação de imunoglobulina e a fragmentação das formulações de prolina e glicina foi praticamente idêntico para estudo IGSC73 e IGSC74.Tabela 15. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC74) armazenadas sob atmosfera normal a 28°C a 32°C.
Figure img0018
Exemplo 13 - Estudo IGSC74 - atmosfera de azoto, 28°C a 32°C
[0424] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido, as amostras 4F, 5F e 6F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de azoto, foram armazenadas entre 28°C a 32°C, protegidas da luz durante até um ano. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 3, 6 e 12 meses. Como para as formulações armazenadas sob atmosfera normal, a formulação de histidina a pH 4,8 tinha níveis significativamente mais elevados de agregados de imunoglobulinas e de fragmentos após armazenagem durante 12 meses, em comparação com as formulações de prolina e glicina (Tabela 16). O nível de agregação de imunoglobulina e fragmentação das formulações de prolina e glicina armazenadas sob atmosfera de azoto foi muito semelhante para o estudo IGSC73 e IGSC74.Tabela 16. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC74) armazenadas sob atmosfera de azoto a 28°C a 32°C.
Figure img0019
Exemplo 14 - Estudo IGSC74 - atmosfera de argônio, de 28°C a 32°C
[0425] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido, as amostras 7F, 8F, 9F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de argônio, foram armazenadas entre 28°C a 32°C, protegidas da luz durante até um ano. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 3, 6 e 12 meses. Como para as formulações armazenadas sob atmosfera normal e atmosfera de azoto, a formulação de histidina a pH 4,8 tinha níveis significativamente mais elevados de agregados de imunoglobulinas e de fragmentos após armazenagem durante 12 meses, em comparação com as formulações de prolina e glicina (Tabela 17). O nível de agregação de imunoglobulina e fragmentação das formulações de prolina e glicina armazenadas sob atmosfera de argônio foi semelhante para estudo IGSC73 e IGSC74.Tabela 17. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC74) armazenadas sob atmosfera de argônio a 28°C a 32°C.
Figure img0020
Exemplo 15 - Estudo IGSC74 - Atmosfera Normal; de 38°C a 42°C
[0426] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido sob condições mais fatigantes, amostras 11F, 10F, e 12F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob ar, foram armazenadas entre 38°C a 42°C, protegidas da luz por até quatro semanas. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 2 e 4 semanas. Como se vê na Tabela 18, a formulação de histidina a pH 4,8 não é estável a todos e a análise foi interrompida depois de duas semanas. Em comparação com o estudo IGSC73, as preparações estabilizadas com glicina e prolina mostram menos agregação. Especialmente a formulação com prolina tem apenas 3,8% de agregados no final do estudo, enquanto que em IGSC73 o teor de conteúdo de agregado aumentou para 4,8%. No entanto, a imunoglobulina estabilizada por prolina tende mais a agregação do que a IgG estabilizada com glicina. Conteúdo Oligo-/dímero é ligeiramente mais baixo na formulação de prolina.Tabela 18. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC73) armazenadas sob atmosfera normal a 38°C a 42°C
Figure img0021
Exemplo 16 - Estudo IGSC74 - atmosfera de nitrogênio; 38°C a 42°C
[0427] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido sob condições de estresse, as amostras 13F, 14F, 15F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de nitrogênio, foram armazenadas entre 38°C a 42°C, protegidas da luz por até quatro semanas. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 2 e 4 semanas. Como se vê na Tabela 19, a formulação de histidina mostra instabilidade em pH 4,8, mesmo sob um gás inerte. Quando é utilizado azoto como gás inerte, de novo IgG formulada com glicina é a mais estável. Em comparação com a IgG estabilizada com prolina, que agrega menos. Os conteúdos oligo-/dímeros são quase no mesmo nível.Tabela 19. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC74) armazenadas sob atmosfera de azoto a 38°C a 42°C.
Figure img0022
Exemplo 17 - Estudo IGSC74 - atmosfera de argônio, a 38°C a 42°C
[0428] Para determinar o efeito estabilizador de cada formulação de aminoácido sob condições de estresse, as amostras 16F, 17F, 18F, formuladas sem polissorbato 80 e armazenadas sob atmosfera de argônio, foram armazenadas entre 38°C a 42°C, protegida da luz por até quatro semanas. As distribuições de tamanhos moleculares das amostras foram determinadas após 1, 2 e 4 semanas. Como se vê na Tabela 20, a formulação de histidina mostra instabilidade em pH 4,8, mesmo sob um gás inerte. Com uma camada de argônio, com as formulações de glicina ou prolina dão os mesmos resultados de tamanho molecular de distribuição como sob atmosfera normal. Tabela 20. Distribuição de tamanho de massa das formulações (IGSC74) armazenadas sob atmosfera de argônio a 38°C a 42°C.
Figure img0023
Exemplo 18 - Estudo IGSC73 - Densidade Óptica, 38°C a 42°C
[0429] Para determinar o efeito de cada formulação de aminoácido sobre a descoloração da composição de imunoglobulina, a densidade óptica (DO) de cada amostra foi monitorizada a 350 nm para as amostras armazenadas sob atmosfera normal, azoto e argônio, a 28°C a 32°C, durante até 12 meses. Como descrito na literatura, os valores de DO para todas as leituras, exceto aqueles tomados no tempo 0, foram corrigidos pelo OD a 500 nm, para levar em conta o ar retido na solução altamente concentrada.
[0430] Tal como evidenciado nas Figuras 3A, 3B, e 3C, a formulação de histidina a pH 4,8 (■) começa a desenvolver uma coloração muito mais forte depois de três meses, sob atmosfera normal, mas em gás inerte a cor é apenas metade da intensidade. Em comparação com a formulação de histidina a pH 6,1, a descoloração é menos pronunciada em atmosfera normal e sobre o mesmo sob um gás inerte. Isto confirma a observação de que a descoloração não está correlacionada com o nível de agregação. Descoloração sob um gás inerte, especialmente sob atmosfera de azoto, também é menos pronunciada no caso das soluções formuladas de prolina e de glicina neste estudo, em comparação com as mesmas formulações, sob atmosfera normal.
[0431] Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações sob suas luzes serão sugeridas aos versados na técnica, devendo ser incluídas dentro do espírito e alcance deste pedido de patente e do âmbito das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados são aqui incorporados por referência na sua totalidade para todos os fins.

Claims (20)

1. Composição de imunoglobulina aquosa estável ao armazenamento, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma imunoglobulina (b) de 100 mM a 500 mM de histidina; (c) de 0 mM a 10 mM de um cátion de metal alcalino; e (d) um pH de 5,5 a 7,0, em que a composição não contém um açúcar ou tensoativo.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém de 150 mM a 350 mM de histidina.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que contém de 225 mM a 275 mM de histidina.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que contém de 0 mM a 1 mM de um cátion de metal alcalino.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição contém de 10 mM a 400 mM de íons de cloreto.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém de 100 mM a 200 mM de íons de cloreto.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o pH da composição é de 5,5 a 6,5.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o pH da composição é 6,1±0,2.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição adicionalmente compreende um antioxidante.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição é armazenada sob um gás inerte.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o gás inerte é selecionado a partir do grupo consistindo em nitrogênio, argônio, dióxido de carbono, hélio, criptônio e xenônio.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a imunoglobulina é selecionada de um grupo consistindo em uma imunoglobulina policlonal, imunoglobulina monoclonal e uma imunoglobulina IgG.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a imunoglobulina é enriquecida a partir de pool de plasma humano.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a imunoglobulina é uma imunoglobulina recombinante.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a concentração da imunoglobulina é 50±5 g/L.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a concentração da imunoglobulina é menor que 50 g/L.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a concentração da imunoglobulina é de pelo menos 50 g/L.
18. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a concentração da imunoglobulina é selecionada de 50 g/L a 150 g/L ou de 150 g/L a 250 g/L.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado permaneça abaixo de 2%.
20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a composição é considerada estável desde que a porcentagem de imunoglobulina no estado agregado seja de 0% a 2% e a porcentagem de imunoglobulina no estado monomérico seja de 85% a 100%.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
US9084743B2 (en) * 2009-09-17 2015-07-21 Baxter International Inc. Stable co-formulation of hyaluronidase and immunoglobulin, and methods of use thereof
AU2011301803A1 (en) * 2010-09-17 2013-03-21 Baxalta GmbH Stabilization of immunoglobulins and other proteins through aqueous formulations with sodium chloride at weak acidic to neutral pH
JP6463268B2 (ja) 2012-09-07 2019-01-30 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 安定水性アダリムマブ製剤
WO2014182631A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Baxter International Inc. Treatment of alzheimer's disease subpopulations with pooled immunoglobulin g
KR102192494B1 (ko) 2014-08-04 2020-12-18 시에스엘 리미티드 인자 viii 제형
CN107249622B (zh) * 2014-12-19 2021-08-03 普罗米蒂克生物治疗有限公司 包含纤溶酶原的药物组合物和其用途
CN104826117B (zh) * 2015-05-05 2017-11-14 广东卫伦生物制药有限公司 用于人体血清免疫球蛋白溶液制剂的储存稳定剂
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
EP3402465B1 (en) * 2016-01-13 2024-03-13 Genmab A/S Formulation for antibody and drug conjugate thereof
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
TW201827052A (zh) * 2016-10-26 2018-08-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 安定的醫藥組成物
EP3603669A4 (en) * 2017-03-31 2021-01-06 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Aqueous formulation, aqueous formulation in an injector, antibody protein disaggregation agent, and antibody protein disaggregation method
MA52204A (fr) * 2018-04-12 2021-02-17 Amgen Inc Procédés de préparation de compositions protéiques stables
AU2020300820A1 (en) 2019-07-04 2022-03-03 CSL Behring Lengnau AG A truncated von willebrand factor (vWF) for increasing the in vitro stability of coagulation factor VIII
US20240052020A1 (en) * 2020-09-27 2024-02-15 Emergent Biosolutions Canada Inc. Hyperimmune globulin formulations
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK166763B1 (da) 1983-03-16 1993-07-12 Immuno Ag Immunoglobulin-g-holdig fraktion
DE3310150A1 (de) 1983-03-21 1984-09-27 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur herstellung einer nebenwirkungsfreien igg-immunglobulinloesung fuer die intravenoese applikation
DE3422000A1 (de) 1984-06-14 1985-12-19 Albert Schrem Werkzeugfabrik GmbH, 7928 Giengen Druckmittelbetaetigte spannvorrichtung zum spannen von werkzeugen oder werkstuecken
US4597966A (en) 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
EP0218713B1 (en) 1985-04-22 1992-03-25 Genetics Institute, Inc. High yield production of active factor ix
US4786726A (en) 1986-01-06 1988-11-22 Blood Systems, Inc. Factor IX therapeutic blood product, means and methods of preparing same
CA1339946C (en) * 1987-03-31 1998-07-07 Michael J. Griffith Ultrapurification process for polypeptides
US5763394A (en) * 1988-04-15 1998-06-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
FR2638643B1 (fr) 1988-11-09 1991-04-12 Transgene Sa Sequence d'adn codant pour le facteur ix humain ou une proteine analogue, vecteur d'expression, cellules transformees, procede de preparation du facteur ix et produits obtenus correspondants
JP2871709B2 (ja) 1988-11-21 1999-03-17 住友製薬株式会社 免疫グロブリンｇ結合活性を有する新規な蛋白質プロテインｈ、該蛋白質をコードする遺伝子及び該蛋白質の製造法
EP0448605A4 (en) * 1988-12-15 1991-11-21 Invitron Corporation Use of basic amino acids to solubilize immunoglobulins
US5177194A (en) 1990-02-01 1993-01-05 Baxter International, Inc. Process for purifying immune serum globulins
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
AT402261B (de) 1991-01-25 1997-03-25 Immuno Ag Komplex enthaltend den gerinnungsfaktor ix
DE4111393A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
AU665025B2 (en) 1991-09-23 1995-12-14 Cambridge Antibody Technology Limited Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
DE69233745D1 (de) 1991-12-02 2008-10-23 Cambridge Antibody Tech Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JP3507073B2 (ja) 1992-03-24 2004-03-15 ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド 特異的結合対の成員の製造方法
NZ255101A (en) 1992-07-24 1997-08-22 Cell Genesys Inc A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
AU690171B2 (en) 1993-12-03 1998-04-23 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
ES2129076T5 (es) * 1993-12-27 2003-05-16 Zlb Bioplasma Ag Procedimiento para la preparacion de un concentrado de inmunoglobulina g anti-d y composicion farmaceutica que lo contiene.
GB9418092D0 (en) 1994-09-08 1994-10-26 Red Cross Found Cent Lab Blood Organic compounds
US7253262B2 (en) 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5925738A (en) * 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
GB9610992D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6475725B1 (en) 1997-06-20 2002-11-05 Baxter Aktiengesellschaft Recombinant cell clones having increased stability and methods of making and using the same
AT407255B (de) 1997-06-20 2001-02-26 Immuno Ag Rekombinanter zellklon mit erhöhter stabilität in serum- und proteinfreiem medium und verfahren zur gewinnung des stabilen zellklons
DE69837493T2 (de) * 1997-10-15 2007-12-13 Asahi Kasei Pharma Corp. Verfahren zur qualitätssicherstellung von wässrigen parenteralen lösungen mit thrombomodulin in der lagerung und verteilung
DE69902879T2 (de) 1998-01-30 2003-04-30 Rhinopharma As Oslo Pflanzliches antivirales mittel
DE19803453A1 (de) * 1998-01-30 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Int Vakzine
WO2000028021A1 (de) 1998-11-10 2000-05-18 Baxter Aktiengesellschaft Ein faktor viii-polypeptid mit faktor viii:c-aktivität
PT2130554E (pt) * 1999-02-22 2012-11-19 Univ Connecticut Formulações de factor viii isentas de albumina
KR20120091477A (ko) 1999-03-25 2012-08-17 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 사람 ｉｌ-12에 결합하는 사람 항체 및 이의 제조방법
EP2311492B1 (en) * 2000-08-11 2017-10-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing stabilized preparations
US6555391B1 (en) 2000-08-15 2003-04-29 Baxter International, Inc. Methods of conditioning an affinity resin after storage
CA2447791A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Neslihan Delacruz Methods of culturing animal cells and polypeptide production in animal cells
US20060024346A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Brody Richard S Stabilization of biologically active proteins with mixtures of polysaccharides and amino acid based compounds
US20030138417A1 (en) * 2001-11-08 2003-07-24 Kaisheva Elizabet A. Stable liquid pharmaceutical formulation of IgG antibodies
US20050118163A1 (en) 2002-02-14 2005-06-02 Hidefumi Mizushima Antibody-containing solution pharmaceuticals
AU2003251592A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Biogen Idec Inc. Buffered formulations for concentrating antibodies and methods of use thereof
WO2004007520A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Medarex, Inc. Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
US7857828B2 (en) 2003-01-30 2010-12-28 Integrated Vascular Systems, Inc. Clip applier and methods of use
NO346070B1 (no) * 2003-02-10 2022-01-31 Biogen Ma Inc Stabil, vandig, farmasøytisk formulering og fremgangsmåte for fremstilling derav.
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
WO2004110498A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Immunogen, Inc. Drug conjugate composition
ATE547114T1 (de) * 2003-06-25 2012-03-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Flüssige zusammensetzungen von factor vii polypeptiden
AU2004277466C1 (en) 2003-10-01 2022-06-23 Kyowa Kirin Co., Ltd. Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
CA2555791A1 (en) 2004-02-12 2005-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Highly concentrated liquid formulations of anti-egfr antibodies
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20060094104A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Leopold Grillberger Animal protein-free media for cultivation of cells
DK1841863T3 (da) 2005-01-14 2010-11-29 Bayer Healthcare Llc Fremgangsmåde til rensning af faktor VII
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
EP1917030A4 (en) * 2005-08-03 2011-03-09 Immunogen Inc IMMUNKONJUGATFORMULIERUNGEN
KR100667860B1 (ko) 2005-10-18 2007-01-11 주식회사 녹십자 고순도 사람 혈액응고 제9인자의 정제 방법
EP1962907A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-03 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Protein formulations with reduced viscosity and uses thereof
EP1977763A4 (en) * 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
RU2486236C2 (ru) 2006-01-04 2013-06-27 Бакстер Интернэшнл Инк. Способ экспрессии белка
EP1988922A4 (en) 2006-02-03 2010-06-02 Medimmune Llc PROTEIN FORMULATIONS
AU2007309616B2 (en) 2006-10-20 2011-10-06 Amgen Inc. Stable polypeptide formulations
CN101199845B (zh) * 2006-12-14 2012-05-23 上海国健生物技术研究院 一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂
JP2010513462A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 第ＶＩＩおよび第ＶＩＩａ因子組成物
DK2125866T3 (da) 2007-02-28 2013-07-29 Baxter Int Fremgangsmåde til rensning af rekombinant blodkoagulationsfaktor IX, som er beriget med sulfaterede og/eller phosphorylerede molekyler
UA96473C2 (ru) 2007-03-22 2011-11-10 Имклоун Ллк Жидкая стойкая композиция, которая содержит антитело imc-а12
US7598560B2 (en) 2007-03-30 2009-10-06 Kavalieros Jack T Hetero-bimos injection process for non-volatile flash memory
CA2682170A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Medimmune, Llc Antibodies with decreased deamidation profiles
US20090208492A1 (en) * 2007-06-14 2009-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation
JP2010532790A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗体処方
CA2742107A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Baxter International Inc. Method of producing serum-free insulin-free factor vii
JP2012510468A (ja) 2008-11-28 2012-05-10 アボット・ラボラトリーズ 安定な抗体組成物およびこれを安定させるための方法
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
AR076640A1 (es) 2009-03-06 2011-06-29 Genentech Inc Formulacion con anticuerpo. metodo para estabilizar anticuerpo. articulo de manufactura
WO2010138736A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Baxter International Inc. A method to produce a highly concentrated immunoglobulin preparation for subcutaneous use
US8821879B2 (en) * 2009-09-04 2014-09-02 Xoma Technology Ltd. Anti-botulism antibody coformulations
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
UY33280A (es) 2010-03-17 2011-10-31 Abbott Res Bv Composiciones de anticuerpos anti-factor de crecimiento nervioso (ngf)
AU2011301803A1 (en) 2010-09-17 2013-03-21 Baxalta GmbH Stabilization of immunoglobulins and other proteins through aqueous formulations with sodium chloride at weak acidic to neutral pH

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