KR20120133376A - 항―인터류킨―６ 수용체（ｉｌ―６ｒ） 항체를 함유하는 안정화된 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 상기 제형은 항-hIL-6R 항체에 추가하여 적어도 하나의 아미노산, 적어도 하나의 당 및/또는 적어도 하나의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형은 수개월간 저장 후 상당한 정도의 항체 안정성을 나타낸다.

Description

항―인터류킨―６ 수용체（ＩＬ―６Ｒ） 항체를 함유하는 안정화된 제형{STABILIZED FORMULATIONS CONTAINING ANTI-INTERLEUKIN-6 RECEPTOR (IL-6R) ANTIBODIES}
본 발명은 치료용 항체 제형의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 사람 인터류킨-6 수용체에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 포함하는 약제학적 제형의 분야에 관한 것이다.
서열목록
WIPO 표준 ST.25(1998)에 따른 텍스트 파일의 서열 목록을 본 명세서와 함께 동시에 제출한다. 상기 텍스트 파일의 내용은 본원에 참조로 인용된다. 서열목록을 포함하는 텍스트 파일은 "IL6RAbFormulationSeqList"로 명명하고, 2010년 1월 7일자로 생성되었으며, 37,387바이트 용량이다.
치료용 거대분자(예를 들면, 항체)는 이 분자를 환자에게 투여하기에 적합할 뿐만 아니라 저장 동안 이의 안정성을 유지하는 방식으로 제형화되어야 한다. 예를 들면, 액체 용액 중의 치료용 항체는 상기 액체 용액이 적절하게 제형화되지 않는 경우에는 분해, 응집 및/또는 바람직하지못한 화학 변형이 일어나기 쉽다. 액체 제형 중의 항체의 안정성은 제형에 사용된 부형제의 종류 뿐만 아니라 부형제 상호간의 양 및 비율에 의존한다. 또한, 액체 항체 제형을 제조하는 경우에는 안정성 이외의 기타 사항을 고려해야 한다. 이러한 추가 고려 사항의 예에는 용액의 점도 및 소정의 제형에 의해 수용될 수 있는 항체의 농도가 포함된다. 따라서, 치료용 항체를 제형화하는 경우, 안정한 상태를 유지하는 제형에 도달하는지, 적절한 농도의 항체를 함유하는지, 적합한 점도 뿐만 아니라 환자에게 제형을 간편하게 투여할 수 있는 기타 특성을 갖는지에 대하여 매우 주의해야 한다. 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 대한 항체는 적절한 제형을 필요로 하는 치료학적 관련 거대분자의 일례이다. 항-hIL-6R 항체는 류마티스 관절염, 강직 척수염 및 기타 병태와 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 임상적으로 유용하다. 항-hIL-6R 항체의 예는, 특히 미국 특허 제7,582,298호, 제6,410,691호, 제5,817,790호, 제5,795,695호 및 제6,670,373호에 기재되어 있다. 치료 가능성이 큰 특히 중요한 항-hIL-6R 항체는 미국 특허 제7,582,298호에서 VQ8F11-21(본원에서 "mAb1"이라고도 언급된다)로서 언급되는 항체이다.
항-hIL-6R 항체는 비록 공지되어 있지만, 충분히 안정하고 또한 환자에게 투여하기에 적합한 항-hIL-6R 항체를 포함하는 신규한 약제학적 제형에 대한 요구가 당업계에서는 여전하다.
본 발명은 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 포함하는 약제학적 제형을 제공함으로써 상기 요구를 충족시킨다. 본 발명의 제형은 항-hIL-6R 항체에 추가하여 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 상기 제형은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체(i), 적어도 하나의 아미노산(ii) 및 적어도 하나의 탄수화물(iii)을 포함할 수 있다. 상기 아미노산은, 예를 들면, 히스티딘 및/또는 아르기닌일 수 있다. 상기 탄수화물은 당, 예를 들면, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 락토스 또는 트레할로스일 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 상기 제형은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 상기 비이온성 계면활성제는, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 항체는 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 임의의 항체일 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형 내에 함유될 수 있는 항체의 예에는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 항체가 있으며, 상기 HCVR은 서열번호 20의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하고, 상기 LCVR은 서열번호 28의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 서열번호 30의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체이다.
본 발명의 항체 제형은 약제학적 제형을 저장하는데 유용한 임의의 적합한 용기 내에 함유될 수 있다. 이러한 적합한 용기의 예에는, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱 바이알, 주사기 및 카트리지가 포함된다. 상기 용기는 투명하거나 불투명(예를 들면, 호박색)할 수 있다.
본 발명의 특정 측면에 따르면, 상기 약제학적 제형은 소정의 온도에서 수일, 수개월 또는 수년 동안 저장한 후에 비교적 안정한 상태를 유지한다. 예를 들면, 본 발명의 특정 양태의 예에서, 항체의 고비율(예를 들면, 90%, 95%, 96% 또는 그 이상)이 적어도 3개월, 6개월, 9개월 또는 그 이상 저장한 후에 항체의 원형으로 유지된다. 항체 원형의 비율은, 예를 들면, SE-HPLC 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 방법에 의해 측정될 수 있다. 항체의 안정성이 유지되는 저장 온도는, 예를 들면, -80℃, -40℃, -20℃, 0℃, 5℃, 25℃, 45℃ 또는 그 이상일 수 있다.
본 발명의 기타 양태는 하기 상세한 설명을 검토하면 명백할 것이다.
도 1은 -20℃(흑색 삼각형), -30℃(흑색 사각형) 및 -80℃(흑색 마름모형)에서 다양한 저장 기간에 따라 저장한 후 SE-HPLC로 측정될 때 유지되는 본래 mAb1의 비율을 도시한다.
도 2는 -20℃(흑색 삼각형), -30℃(흑색 사각형) 및 -80℃(흑색 마름모형)에서 다양한 저장 기간에 따라 저장한 후 CEX-HPLC로 측정될 때 mAb1의 산성 종의 비율을 나타낸다.
도 3은 -30℃에서 다양한 저장 기간에 따라 저장한 후 SE-HPLC로 측정될 때 각종 최소 부형제 제형에서 유지되는 본래 mAb1의 비율을 도시한다. 흑색 마름모형은 제형 1(80mg/mL mAb1, 0.13% 폴리소르베이트 20, 6% 수크로스, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 흑색 사각형은 제형 2(80mg/mL mAb1, 0.13% 폴리소르베이트 20, 10mM 히스티딘)를 나타내고, 흑색 삼각형은 제형 3(80mg/mL mAb, 1% 수크로스, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 백색 사각형은 제형 4(80mg/mL mAb1, 2% 수크로스, 10mM 히스티딘)를 나타내고, 별표는 제형 5(80mg/mL mAb1, 4% 수크로스, 10mM 히스티딘)를 나타내고, 흑색 원은 제형 6(80mg/mL mAb1, 6% 수크로스, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 십자형은 제형 7(80mg/mL 항체, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 백색 원은 제형 8(65mg/mL 항체, 10mM 히스티딘)을 나타낸다. 모든 제형은 표 6에 정리되어 있다(하기 실시예 2 참조).
도 4는 -20℃에서 다양한 저장 기간에 따라 저장한 후 SE-HPLC로 측정될 때 각종 최소 부형제 제형에서 유지되는 본래 mAb1의 비율을 도시한다. 흑색 마름모형은 제형 1(80mg/mL mAb1, 0.13% 폴리소르베이트 20, 6% 수크로스, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 흑색 사각형은 제형 2(80mg/mL mAb1, 0.13% 폴리소르베이트 20, 10mM 히스티딘)를 나타내고, 흑색 삼각형은 제형 3(80mg/mL mAb, 1% 수크로스, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 백색 사각형은 제형 4(80mg/mL mAb1, 2% 수크로스, 10mM 히스티딘)를 나타내고, 별표는 제형 5(80mg/mL mAb1, 4% 수크로스, 10mM 히스티딘)를 나타내고, 흑색 원은 제형 6(80mg/mL mAb1, 6% 수크로스, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 십자형은 제형 7(80mg/mL 항체, 10mM 히스티딘)을 나타내고, 백색 원은 제형 8(65mg/mL 항체, 10mM 히스티딘)을 나타낸다. 모든 제형은 표 6에 정리되어 있다(하기 실시예 2 참조).
본 발명을 설명하기 전에, 설명된 특정 방법 및 실험 조건은 달라질 수 있기 때문에 본 발명은 이러한 방법 및 조건에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정되기 때문에 본원에 사용된 전문 용어는 특정 양태만을 설명하기 위한 목적이지 이에 한정되는 것으로 의도되지 않음을 이해해야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 구체적으로 인용된 수치를 참조하여 사용된 경우, 상기 수치가 인용된 수치로부터 1% 이하까지 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에 사용된 표현 "약 100"은 99 내지 101, 및 이 사이의 모든 수치(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)를 포함한다.
본원에 설명된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질을 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질을 이하에 설명한다. 본원에 언급한 모든 공보는 이의 전문을 설명하기 위해 본원에 참조로 인용된다.
약제학적 제형
본원에 사용된 표현 "약제학적 제형"이란 적어도 하나의 활성 성분(예를 들면, 사람 또는 사람을 제외한 동물에서 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 소분자, 거대분자, 화합물 등)과 적어도 하나의 불활성 성분의 배합물을 의미하며, 상기 불활성 성분은 상기 활성 성분 및/또는 하나 이상의 추가의 불활성 성분과 배합되는 경우, 사람 또는 사람을 제외한 동물에 대한 치료용 투여에 적합하다. 본원에 사용된 용어 "제형"이란 달리 특별히 나타내지 않는 한 "약제학적 제형"을 의미한다. 본 발명은 적어도 하나의 치료용 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 특정 양태에 따르면, 상기 치료용 폴리펩타이드는 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체(i), 히스티딘(ii) 및 탄수화물(iii)을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다. 본 발명의 제형은 추가의 성분, 예를 들면, 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 적어도 하나의 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 본 발명 내에 포함되는 특정 성분 및 제형의 예는 하기에 상세히 설명한다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 유체 제형일 수 있다. 본원에 사용된 표현 "유체 제형"이란 약 5℃ 내지 약 45℃에서 유체 상태로 주로 존재하는 적어도 2개의 성분의 혼합물을 의미한다. 유체 제형에는 특히 액체 제형이 포함된다. 유체 제형은 이의 특정 구성 성분에 따라 저점도, 중점도 또는 고점도일 수 있다.
hIL -6R에 특이적으로 결합하는 항체
본 발명의 약제학적 제형은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "hIL-6R"이란 인터류킨-6(IL-6)에 특이적으로 결합하는 사람 사이토카인 수용체를 의미한다. 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형 내에 함유되는 항체는 hIL-6R의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다. hIL-6R의 세포외 도메인은 서열번호 74의 아미노산 서열로 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "항체"란 통상적으로 이황화 결합에 의해 상호연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자 및 이의 다합체(예를 들면, IgM)를 의미하도록 의도된다. 그러나, 중쇄만(즉, 경쇄 결핍)으로 이루어진 면역글로불린 분자도 용어 "항체"의 정의 내에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 축약한다) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 축약한다) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 골격 영역(FR)으로 명명된, 보다 보존되는 영역들이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역들(CDRs)로 명명된 고가변성 영역들로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4의 순서로 아미노 말단에서부터 카복시 말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다.
달리 특별히 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "항체"란 완전한 항체 분자 및 이의 항원 결합 단편을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어인 항체의 "항원 결합 부위" 또는 "항원 결합 단편"(또는 "항체 부위" 또는 "항체 단편")이란 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항원의 하나 이상의 단편을 의미한다.
본원에 사용된 "분리된 항체"란 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 의미하도록 의도된다(예를 들면, hIL-6R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hIL-6R 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 함유하지 않는다).
본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합한다" 등이란 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적인 결합은 적어도 약 1x10-6 M 이상의 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 측정하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 그러나, hIL-6R에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종 유래의 IL-6R 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, hIL-6R 뿐만 아니라 하나 이상의 추가의 항원에 결합하는 다특이적(예를 들면, 이특이적) 항체는 hIL-6R에 "특이적으로 결합하는" 것으로 간주된다. 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형에 포함될 수 있는 항-hIL-6R 항체의 예는 전문이 참조로 인용되는 미국 특허 제7,582,298호에 설명되어 있다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 4, 20, 36 및 52로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1; 서열번호 6, 22, 38 및 54로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2; 및 서열번호 2, 18, 34 및 50으로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함한다. 특정 양태에서, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (i) 서열번호 4 - 6 - 8, (ii) 서열번호 20 - 22 - 24, (iii) 서열번호 36 - 38 - 40 및 (iv) 서열번호 52 - 54 - 56으로 이루어진 그룹에서 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3 도메인을 포함한다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 12, 28, 44 및 60으로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1; 서열번호 14, 30, 46 및 62로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2; 및 서열번호 16, 32, 48 및 64로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 특정 양태에서, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (i) 서열번호 12 - 14 - 16, (ii) 서열번호 28 - 30 - 32, (iii) 서열번호 44 - 46 - 48 또는 (iv) 서열번호 60 - 62 - 64로 이루어진 그룹에서 각각 선택된 LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (i) 서열번호 4 - 6 - 8 / 서열번호 12 - 14 - 16, (ii) 서열번호 20 - 22 - 24 / 서열번호 28 - 30 - 32, (iii) 서열번호 36 - 38 - 40 / 서열번호 44 - 46 - 48 및 (iv) 서열번호 52 - 54 - 56 / 서열번호 60 - 62 - 64로 이루어진 그룹에서 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3을 포함한다.
특정 양태에서, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 18, 34 및 50으로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 특정 양태에서, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 10, 26, 42 및 58로 이루어진 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 양태에서, 항-hIL-6R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 34/42 및 50/58로 이루어진 그룹에서 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
본원의 실시예에서 사용된 항체의 예는 "mAb1"로서 언급되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 항체는 또한 미국 특허 제7,582,298호에서 VQ8F11-21로서 언급된다. mAb1(VQ8F11-21)은 서열번호 18/26을 갖는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 및 서열번호 20 - 22 - 24 / 서열번호 28 - 30 - 32로 나타낸 HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양은 제형의 목적하는 특정 성질 뿐만 아니라 특정 상황 및 제형을 사용하고자 하는 목적에 따라 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 제형은 약 1mg/mL 내지 약 500mg/mL의 항체, 약 5mg/mL 내지 약 400mg/mL의 항체, 약 5mg/mL 내지 약 200mg/mL의 항체, 약 25mg/mL 내지 약 180mg/mL의 항체, 약 25mg/mL 내지 약 150mg/mL의 항체 또는 약 50mg/mL 내지 약 180mg/mL의 항체를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 약 1mg/mL, 약 2mg/mL, 약 5mg/mL, 약 10mg/mL, 약 15mg/mL, 약 20mg/mL, 약 25mg/mL, 약 30mg/mL, 약 35mg/mL, 약 40mg/mL, 약 45mg/mL, 약 50mg/mL, 약 55mg/mL, 약 60mg/mL, 약 65mg/mL, 약 70mg/mL, 약 75mg/mL, 약 80mg/mL, 약 85mg/mL, 약 86mg/mL, 약 87mg/mL, 약 88mg/mL, 약 89mg/mL, 약 90mg/mL, 약 95mg/mL, 약 100mg/mL, 약 105mg/mL, 약 110mg/mL, 약 115mg/mL, 약 120mg/mL, 약 125mg/mL, 약 130mg/mL, 약 131mg/mL, 약 132mg/mL, 약 133mg/mL, 약 134mg/mL, 약 135mg/mL, 약 140mg/mL, 약 145mg/mL, 약 150mg/mL, 약 155mg/mL, 약 160mg/mL, 약 165mg/mL, 약 170mg/mL, 약 175mg/mL, 약 180mg/mL, 약 185mg/mL, 약 190mg/mL, 약 195mg/mL 또는 약 200mg/mL의 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
부형제 및 pH
본 발명의 약제학적 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "부형제"란 제형에 첨가되어 목적하는 컨시스턴시(consistency), 점도 또는 안정 효과를 제공하는 임의의 비치료제를 의미한다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 아미노산의 예에는 특히 아르기닌 및/또는 히스티딘이 포함된다.
본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 아미노산의 양은 제형의 목적하는 특정 성질 뿐만 아니라 특정 상황 및 제형을 사용하고자 하는 목적에 따라 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 제형은 약 1mM 내지 약 200mM의 아미노산, 약 2mM 내지 약 100mM의 아미노산, 약 5mM 내지 약 50mM의 아미노산 또는 약 10mM 내지 약 25mM의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 약 1mM, 약 1.5mM, 약 2mM, 약 2.5mM, 약 3mM, 약 3.5mM, 약 4mM, 약 4.5mM, 약 5mM, 약 5.5mM, 약 6mM, 약 6.5mM, 약 7mM, 약 7.5mM, 약 8mM, 약 8.5mM, 약 9mM, 약 9.5mM, 약 10mM, 약 10.5mM, 약 11mM, 약 11.5mM, 약 12mM, 약 12.5mM, 약 13mM, 약 13.5mM, 약 14mM, 약 14.5mM, 약 15mM, 약 15.5mM, 16mM, 약 16.5mM, 약 17mM, 약 17.5mM, 약 18mM, 약 18.5mM, 약 19mM, 약 19.5mM, 약 20mM, 약 20.5mM, 약 21mM, 약 21.5mM, 약 22mM, 약 22.5mM, 약 23mM, 약 23.5mM, 약 24mM, 약 24.5mM, 약 25mM, 약 25.5mM, 약 26mM, 약 26.5mM, 약 27mM, 약 27.5mM, 약 28mM, 약 28.5mM, 약 29mM, 약 29.5mM, 약 30mM, 약 35mM, 약 40mM, 약 45mM 또는 약 50mM의 아미노산(예를 들면, 히스티딘 및/또는 아르기닌)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 하나 이상의 탄수화물, 예를 들면, 하나 이상의 당을 포함할 수 있다. 당은 환원당 또는 비환원당일 수 있다. "환원당"은, 예를 들면, 케톤기 또는 알데하이드기를 갖는 당을 포함하며 환원당은 당이 환원제로서 작용하게 하는 반응성 헤미아세탈기를 함유한다. 환원당의 특정 예에는 프럭토스, 글루코스, 글리세르알데하이드, 락토스, 아라비노스, 만노스, 자일로스, 리보스, 람노스, 갈락토스 및 말토스가 포함된다. 비환원당은 아세탈이고 메일라드 반응을 개시하기 위해 아미노산 또는 폴리펩타이드와 실질적으로 반응하지 않는 아노머탄소를 포함할 수 있다. 비환원당의 특정 예에는 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 수크랄로스, 멜레지토스 및 라피노스가 포함된다. 당산에는, 예를 들면, 사카린산, 글루코네이트, 기타 폴리하이드록시 당 및 이들의 염이 포함된다.
본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 당의 양은 특정 상황 및 제형을 사용하고자 하는 목적에 따라 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 제형은 약 0.1% 내지 약 20%의 당, 약 0.5% 내지 약 20%의 당, 약 1% 내지 약 20%의 당, 약 2% 내지 약 15%의 당, 약 3% 내지 약 10%의 당, 약 4% 내지 약 10%의 당 또는 약 5% 내지 약 10%의 당을 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 약 0.5%, 약 1.0%, 약 1.5%, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 약 10.0%, 약 10.5%, 약 11.0%, 약 11.5%, 약 12.0%, 약 12.5%, 약 13.0%, 약 13.5%, 약 14.0%, 약 14.5%, 약 15.0%, 약 15.5%, 약 16.0%, 약 16.5%, 약 17.0%, 약 17.5%, 약 18.0%, 약 18.5%, 약 19.0%, 약 19.5% 또는 약 20.0%의 당(예를 들면, 수크로스)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 또한 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "계면활성제"란 용해되는 유체의 표면 장력을 감소시키고/감소시키거나 오일과 물 사이의 계면 장력을 감소시키는 물질을 의미한다. 계면활성제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형에 포함될 수 있는 비이온성 계면활성제의 예에는, 예를 들면, 알킬 폴리(에틸렌 옥사이드), 알킬 폴리글루코사이드(예를 들면, 옥틸 글루코사이드 및 데실 말토사이드), 지방 알콜, 예를 들면, 세틸 알콜 및 올레일 알콜, 코카마이드 MEA, 코카마이드 DEA 및 코카마이드 TEA가 포함된다. 본 발명의 약제학적 제형에 포함될 수 있는 특정 비이온성 계면활성제에는, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 28, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81 및 폴리소르베이트 85와 같은 폴리소르베이트; 폴록사머 188 및 폴록사머 407과 같은 폴록사머; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜; 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 포함된다. 폴리소르베이트 20은 또한 TWEEN 20, 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트로서도 공지되어 있다.
본 발명의 약제학적 제형 내에 함유된 계면활성제의 양은 제형의 목적하는 특정 성질 뿐만 아니라 특정 상황 및 제형을 사용하고자 하는 목적에 따라 달라질 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 제형은 약 0.05% 내지 약 5%의 계면활성제 또는 약 0.1% 내지 약 0.2%의 계면활성제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.10%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.16%, 약 0.17%, 약 0.18%, 약 0.19%, 약 0.20%, 약 0.21%, 약 0.22%, 약 0.23%, 약 0.24%, 약 0.25%, 약 0.26%, 약 0.27%, 약 0.28%, 약 0.29% 또는 약 0.30%의 계면활성제(예를 들면, 폴리소르베이트 20)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 약 pH5.0 내지 약 pH8.0일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 pH 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8 또는 약 8.0일 수 있다.
제형의 예
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 약제학적 제형은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체(예를 들면, mAb1)(i), 아미노산(예를 들면, 히스티딘)(ii) 및 당(예를 들면, 수크로스)(iii)을 포함한다. 본 발명의 상기 측면에 포함되는 구체적이고, 비-제한적인 양태의 예는 표 1에 설명되어
Figure pct00001
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약제학적 제형은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체(예를 들면, mAb1)(i), 아미노산(예를 들면, 히스티딘)(ii), 당(예를 들면, 수크로스)(iii) 및 (iv) 계면활성제(예를 들면, 폴리세르베이트 20)를 포함한다. 본 발명의 상기 측면에 포함되는 구체적이고 비-제한적인 양태의 예는 표 2a 및 표 2b에 설명되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약제학적 제형은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체(예를 들면, mAb1)(i), 제1 아미노산(예를 들면, 히스티딘)(ii), 당(예를 들면, 수크로스)(iii), 계면활성제(예를 들면, 폴리세르베이트 20)(iv); 및 제2 아미노산(예를 들면, 아르기닌)(v)을 포함한다. 본 발명의 상기 측면에 포함되는 구체적이고 비-제한적인 양태의 예는 표 3a, 표 3b, 표 3c, 표 3d, 표 3e 및 표 3f에 설명되어
[표 2a]
Figure pct00002
[표 2b]
Figure pct00003
[표 3a]
Figure pct00004
[표 3b]
Figure pct00005
[표 3c]
Figure pct00006
[표 3d]
Figure pct00007
[표 3e]
Figure pct00008
[표 3f]
Figure pct00009
본 발명에 의해 포함되는 약제학적 제형의 추가 예는 하기에 제시되는 실시예를 포함한 본원의 다른 곳에 설명되어 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적 제형의 안정성 및 점도
본 발명의 약제학적 제형은 통상적으로 고수준의 안정성을 나타낸다. 약제학적 제형과 관련하여 본원에 사용된 용어 "안정한"이란 약학적 제형 내의 항체가 소정의 기간 동안 저장한 후 허용가능한 정도의 구조 및/또는 기능 및/또는 생물학적 활성을 보유함을 의미한다. 비록 제형에 함유된 항체가 소정의 기간 동안 저장한 후 항체의 구조 및/또는 기능 및/또는 생물학적 활성의 100%를 유지하지 않더라도, 제형은 안정할 수 있다. 특정 상황하에, 소정의 기간 동안 저장한 후 항체의 구조 및/또는 기능 및/또는 생물학적 활성의 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 유지는 "안정한" 것으로 간주될 수 있다.
안정성은 특히 소정의 온도에서 소정의 기간 동안 저장한 후 제형에서 유지되는 본래 항체의 비율을 결정함으로써 측정될 수 있다. 본래 항체의 비율은 특히 크기 배제 크로마토그래피(예를 들면, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피[SE-HPLC])에 의해 측정될 수 있다. 본원에 사용된 구절인 "허용가능한 정도의 안정성"이란 항체의 원형의 적어도 90%가 소정의 온도에서 소정의 기간 동안 저장한 후 제형에서 검출될 수 있음을 의미한다. 특정 양태에서, 항체의 원형의 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%가 소정의 온도에서 소정의 기간 동안 저장한 후 제형에서 검출될 수 있다. 안정성이 측정되는 소정의 기간은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 이상일 수 있다. 안정성을 평가할 때 약제학적 제형이 저장될 수 있는 온도는 약 -80℃ 내지 약 45℃의 임의의 온도, 예를 들면, 약 -30℃, 약 -20℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 25℃ 또는 약 45℃에서 저장할 수 있다. 예를 들면, 5℃에서 3개월간 저장한 후 본래 항체의 약 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과가 SE-HPLC로 검출되는 경우, 약제학적 제형은 안정한 것으로 간주될 수 있다. 5℃에서 6개월간 저장한 후 본래 항체의 약 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과가 SE-HPLC로 검출되는 경우, 약제학적 제형은 또한 안정한 것으로 간주될 수 있다. 5℃에서 9개월간 저장한 후 본래 항체의 약 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과가 SE-HPLC로 검출되는 경우, 약제학적 제형은 또한 안정한 것으로 간주될 수 있다. 25℃에서 3개월간 저장한 후 본래 항체의 약 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과가 SE-HPLC로 검출되는 경우, 약제학적 제형은 또한 안정한 것으로 간주될 수 있다. 25℃에서 6개월간 저장한 후 본래 항체의 약 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과가 SE-HPLC로 검출되는 경우, 약제학적 제형은 또한 안정한 것으로 간주될 수 있다. 25℃에서 9개월간 저장한 후 본래 항체의 약 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과가 SE-HPLC로 검출되는 경우, 약제학적 제형은 또한 안정한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 제형의 안정성을 평가하기 위해, 기타 방법, 예를 들면, 열 안정성을 측정하기 위한 시차 주사 열량측정법(DSC), 기계적 안정성을 측정하기 위한 조절 교반, 및 용액 탁도를 측정하기 위한 약 350nm 또는 약 405nm의 흡광도를 사용할 수 있다. 예를 들면, 약 5℃ 내지 약 25℃에서 6개월 이상 저장한 후 제형의 OD405에서의 변화가 t=0에서의 제형의 OD405로부터 약 0.05 미만(예를 들면, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01 또는 그 이하)인 경우, 본 발명의 제형은 안정한 것으로 간주될 수 있다.
안정성은 또한 표적에 대한 항체의 생물학적 활성 및/또는 결합 친화도를 측정하여 평가될 수도 있다. 예를 들면, 소정의 기간(예를 들면, 1개월 내지 12개월) 동안, 예를 들면, 5℃, 25℃, 45℃ 등에서 저장한 후 제형 내에 함유된 항 IL-6R 항체가 상기 저장 전의 항체의 결합 친화도의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상으로 IL-6R에 결합하는 경우, 본 발명의 제형은 안정한 것으로 간주될 수 있다. 제형 중에서 항체의 안정성을 평가하기 위한 추가의 방법은 하기에 제시된 실시예에서 설명된다.
유체 형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 특정 양태에서 저수준 내지 중간 수준의 점도를 나타낸다. 본원에 사용된 "점도"란 "동점도" 또는 "절대 점도"일 수 있다. "동점도"는 중력의 영향 하의 유체의 저항 유동의 척도이다. 동일 용적의 2개의 유체를 동일한 모세관 점도계에 배치하고 중력에 의해 유동시키는 경우, 점성 유체는 모세관을 통해 유동하는 덜 점성 유체보다 오래 걸린다. 예를 들면, 하나의 유체는 유동을 완료하는데 200초가 걸리고, 다른 유체는 400초가 걸리는 경우, 제2 유체는 동점도 눈금 상에서 제1 유체보다 2배 점성이다. "절대 점도"(종종 동적 점도 또는 간편 점도(simple viscosity)로도 명명된다)는 동점도와 유체 밀도의 곱이다(절대 점도 = 동점도 × 밀도). 동점도의 치수는 L2/T인데, 여기서 L은 길이이고 T는 시간이다. 일반적으로, 동점도는 센티스톡스(cSt)로 표현된다. 동점도의 SI 단위는 mm2/S이고, 이것은 1cSt이다. 절대 점도는 센티푸아즈(cP)의 단위로 표현된다. 절대 점도의 SI 단위는 밀리파스칼-초(mPa-s)인데, 1cP = 1mPa-s이다.
본 발명의 유체 제형과 관련하여 본원에 사용된 저수준의 점도는 약 20cPoise(cP) 미만의 절대 점도를 나타낼 것이다. 예를 들면, 표준 점도 측정 기술을 사용하여 측정할 때 본 발명의 유체 제형이 약 19cP, 약 18cP, 약 17cP, 약 16cP, 약 15cP, 약 14cP, 약 13cP, 약 12cP, 약 11cP, 약 10cP, 약 9cP, 약 8cP, 약 7cP, 약 6cP, 약 5cP, 약 4cP 또는 그 이하의 절대 점도를 나타내는 경우, 상기 유체 제형은 "저점도"를 갖는 것으로 간주될 것이다. 본 발명의 유체 제형과 관련하여 본원에 사용된 중간 수준의 점도는 약 30cP 내지 약 20cP의 절대 점도를 나타낼 것이다. 예를 들면, 표준 점도 측정 기술을 사용하여 측정했을 때, 본 발명의 유체 제형이 약 30cP, 약 29cP, 약 28cP, 약 27cP, 약 26cP, 약 25cP, 약 24cP, 약 23cP, 약 22cP, 약 21cP 또는 약 20cP의 절대 점도를 나타내는 경우, 상기 유체 제형은 "중점도"를 갖는 것으로 간주될 것이다.
하기 실시예 6에서 설명하는 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 고농도(예를 들면, 적어도 175mg/mL까지)의 항-hIL-6R 항체를 포함하는 저점도 내지 중점도의 유체 제형이 상기 항체를 히스티딘 25mM 내지 100mM 및 아르기닌 25mM 내지 50mM과 함께 제형화함으로써 수득될 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 상기 제형의 점도를 수크로스 함량을 10% 미만으로 조정하여 훨씬 큰 정도로 감소시킬 수 있음도 추가로 밝혀냈다.
약제학적 제형을 위한 용기 및 투여 방법
본 발명의 약제학적 제형은 약물 및 기타 치료용 조성물의 저장에 적합한 임의의 용기 내에 함유될 수 있다. 예를 들면, 약제학적 제형은 소정의 용량을 갖는 밀봉 및 멸균 플라스틱 또는 유리 용기, 예를 들면, 바이알, 앰풀, 주사기, 카트리지 또는 병 내에 함유될 수 있다. 예를 들면, 투명 및 불투명(예를 들면, 호박색) 유리 또는 플라스틱 바이알을 포함한 다양한 유형의 바이알이 본 발명의 제형을 함유하는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, 임의의 유형의 주사기가 본 발명의 약제학적 제형을 함유하고/하거나 투여하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 "통상의 텅스텐" 주사기 또는 "저 텅스텐" 주사기 내에 함유될 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 유리 주사기의 제조방법은 일반적으로 유리를 천공하는 기능을 하는 고온 텅스텐 막대를 사용하여 액체를 끌어당기고 주사기로부터 배출할 수 있는 구멍을 생성함을 포함한다. 이러한 공정은 주사기의 내부 표면상에 미량의 텅스텐의 퇴적을 야기한다. 후속적인 세척 및 기타 처리 단계를 사용하여 주사기 내의 텅스텐의 양을 감소시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "통상의 텅스텐"이란 주사기가 500ppb(parts per billion) 초과의 텅스텐을 함유함을 의미한다. 용어 "저 텅스텐"이란 주사기가 500ppb 미만의 텅스텐을 함유함을 의미한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 저 텅스텐 주사기는 약 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 또는 보다 적은 ppb 미만의 텅스텐을 함유할 수 있다.
주사기에 사용된 고무 플런저와 바이알의 개구부를 폐쇄하기 위해 사용된 고무 마개는 주사기 또는 바이알의 약물 내용물의 오염을 방지하고/하거나 이의 안정성을 보존하기 위해 피복될 수 있다. 따라서, 특정 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 제형은 피복된 플런저를 포함하는 주사기 내에 함유되거나 피복된 고무 마개로 밀봉된 바이알 내에 함유될 수 있다. 예를 들면, 상기 플런저 또는 마개는 플루오로카본 필름으로 피복될 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형을 함유하는 바이알 및 주사기에 사용하기에 적합한 피복된 마개 및/또는 플런저의 예는, 예를 들면, 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제4,997,423호, 제5,908,686호, 제6,286,699호, 제6,645,635호 및 제7,226,554호에 언급되어 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 특정의 피복된 고무 마개 및 플런저의 예는 상품명 "FluroTec?"(제조원: 미국 펜실베이니아주 라이언빌 소재의 West Pharmaceutical Services, Inc.)으로 시판중이다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 약제학적 제형은 플루오로카본 피복된 플런저를 포함하는 저 텅스텐 주사기 내에 함유될 수 있다. 하기 실시예 부분에서 논의되는 바와 같이, 저 텅스텐 주사기와 플루오로카본 피복된 플런저의 조합은 본 발명의 약제학적 제형과 관련하여 놀라운 안정성 특성을 부여하는 것으로 관찰되었다.
약제학적 제형은 주사(예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 등)와 같은 비경구 경로 또는 경피, 점막, 비강, 폐 및/또는 경구 투여에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 다수의 재사용가능한 펜 및/또는 자기 주사기 전달 장치를 사용하여 본 발명의 약제학적 제형을 피하 전달할 수 있다. 그 예에는 단지 몇 가지 예를 들면, AUTOPEN™(제조원: 영국 우드스톡 소재의 Owen Mumford, Inc.), DISETRONIC™ 펜(제조원: 스위스 버그도르프 소재의 Disetronic Medical Systems), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(제조원: 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 Eli Lilly and Co.), NOVOPEN™ I, II 및 III(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), NOVOPEN JUNIOR™(제조원: 덴마크 코펜하겐 소재의 Novo Nordisk), BD™ 펜(제조원: 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재의 Becton Dickinson), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(제조원: 독일 프랑크푸르트 소재의 sanofi-aventis)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 적용하는 1회용 펜 및/또는 자기 주사기 전달 장치의 예에는 단지 몇 가지 예를 들면, SOLOSTAR™ 펜(제조원: sanofi-aventis), FLEXPEN™(제조원: Novo Nordisk), KWIKPEN™(제조원: Eli Lilly), SURECLICK™ 자기 주사기(제조원: 미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 Amgen), PENLET™(제조원: 독일 슈트트가르트 소재의 Haselmeier), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(제조원: 미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 Abbott Labs)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물을 전달하기 위한 미세주입기(microinfusor)의 사용도 본원에 상정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "미세주입기"란 연장된 기간(예를 들면, 약 10, 15, 20, 25, 30분 또는 그 이상)에 걸쳐 치료용 제형의 대용량(예를 들면, 약 2.5mL 이상까지)을 서서히 투여하도록 설계된 피하 전달 장치를 의미한다[참조: 미국 특허 제6,629,949호, 제6,659,982호 및 문헌(Meehan et al., J. Controlled Release 46: 107-116 (1996))]. 미세주입기는 고농도(예를 들면, 약 100, 125, 150, 175, 200mg/mL 또는 그 이상) 및/또는 점성 용액 내에 함유된 대용량의 치료용 단백질을 전달하는데 특히 유용하다.
약제학적 제형의 치료 용도
본 발명의 약제학적 제형은 특히 IL-6 수용체의 활성화에 의해 매개된 질환 또는 장애를 포함하여 IL-6 활성과 관련된 임의의 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는데 유용하다. 본 발명의 약제학적 제형의 투여에 의해 치료되고/되거나 예방될 수 있는 질환 및 장애의 예로는, 예를 들면, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 소아 특발성 관절염, 혈관염, 가와사키병, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 스틸병, 캐슬만병, 다발성 경화증, 비정상 혈액 응고 또는 섬유소용해와 관련된 질환(예를 들면, 혈전증), 암(예를 들면, 유방암, 백혈병, 난소암, 흑색종, 전립선암, 췌장암, 림프종, 폐암, 신장세포암종, 대장암, 다발성 골수종 등), 악액질, 이식 장기 및 세포의 만성 거부반응, 심장병, 바이러스성 감염(예를 들면, HIV 감염, EBV 감염 등), 형질세포증가증, 과면역글로불린혈증, 빈혈, 신장염, 중피종 및 청력 소실 및 기타 내이 장애가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 IL-6 활성 또는 IL-6R 활성화와 관련된 임의의 질환 또는 장애(상기 언급된 임의의 질환, 장애 및 병태의 예를 포함한다)를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법을 포함한다. 본 발명의 치료 방법은 본원에 기재된 항-hIL-6R 항체를 포함하는 임의의 제형을 피험자에게 투여함을 포함한다. 약제학적 제형을 투여받는 피험자는, 예를 들면, 상기 치료, 예방 및/또는 개선을 필요로 하거나 IL-6 및/또는 IL-6R 매개된 활성의 억제 또는 약화로부터 혜택을 받을 수 있는 임의의 사람 또는 사람을 제외한 동물일 수 있다. 예를 들면, 피험자는 임의의 상기 질환 또는 장애로 진단받거나 임의의 상기 질환 또는 장애로 고통받을 위험이 존재하는 것으로 간주되는 개체일 수 있다. 본 발명은 IL-6 활성 또는 IL-6R 활성화와 관련된 임의의 질환 또는 장애(상기 언급된 임의의 질환, 장애 및 병태의 예를 포함한다)를 치료, 예방 및/또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 기재된 임의의 약제학적 제형의 용도를 추가로 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 설명 및 완전한 교시내용을 당업자에게 제공하기 위하여 기재되는 것이며, 본 발명자들 이 예상하는 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 수치(예를 들면, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1
저온에서 저장한 후 완전한 사람의 항 사람 인터류킨 -6 수용체( IL -6R) 항체(" mAb1 ")의 안정성
본 실시예에서, 항 사람 IL-6R 항체를 함유하고 부형제를 함유하지 않는 각종 제형을 제조했다. 하기에 설명되는 본 실시예 및 후속의 모든 실시예에 사용된 항체의 예는 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 항체이다. 상기 항체는 본원에서 "mAb1"로서 언급된다.
예비 실험으로서, -20℃, -30℃ 및 -80℃에서 다양한 동결 저장의 기간에 따라 액체 용액 중의 mAb1의 안정성을 측정했다. 본 실시예에 사용된 mAb1의 농도는 128mg/mL이었다. 다양한 시점에서, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC) 및 양이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피(CEX-HPLC)에 의해 mAb1의 안정성을 측정하였다. 샘플 중에 유지되는 본래 mAb1의 비율(SE-HPLC에 의함; 표 4)에 기초하여 샘플 중에 관찰되는 산성 종의 비율(CEX-HPLC에 의함; 표 5)(산성 종 비율의 증가는 항체의 탈아미드화와 일치하고, 따라서 본 발명의 약제학적 제형과 관련하여 바람직하지못한 현상으로 간주된다)에 의해 안정성을 평가했다.
Figure pct00010
Figure pct00011
표 3 및 표 4의 결과는 도 1 및 도 2에 각각 도시되어 있다. 이러한 결과는 mAb1이 -80℃에서 저장될 때 적어도 9개월 동안 128mg/mL의 농도에서 안정한 상태를 유지할 수 있음을 나타낸다.
실시예 2
최소 부형제를 함유하는 mAb1 제형의 안정성
표 6에 나타낸 바와 같이 mAb1 및 최소 부형제를 함유하는 8개의 상이한 제형들을 제조했다. -30℃ 및 -20℃에서 다양한 기간 동안 저장한 후 SE-HPLC에 의해 상기 제형의 안정성을 시험했다. 유지되는 본래 mAb1의 비율로 표현되는 결과를 표 7(-30℃ 저장) 및 표 8(-20℃ 저장)에 나타낸다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
표 7 및 표 8의 결과는 도 3 및 도 4에 각각 도시되어 있다. 본 실시예에서 나타낸 바와 같이, mAb1의 안정성은 -20℃ 및 -30℃에서 수개월간 저장한 후 제형 1, 4, 5 및 6에서 상당한 정도까지 유지되었다. 이러한 결과는 -20℃ 및 -30℃에서 mAb1의 안정성이 적어도 2%의 수크로스의 첨가에 의해 향상될 수 있음을 나타낸다.
실시예 3
mAb1 의 안정화된 제형
다양한 농도의 mAb1을 함유하는 안정화된 제형을 하기 실시예 4 및 5에서 사용하기 위해 제조하였다. "제형 A"로 표기된 상기 제형은 표 9에 나타낸다.
Figure pct00015
실시예 4
5℃에서 저장한 후 제형 A의 안정성
투명 바이알에서 5℃에서 수개월간 저장한 후 25, 50 또는 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A(실시예 3 참조)의 안정성을 시험했다. (a) 시각적 외관, (b) 탁도(OD 405nm), (c) pH, (d) 회수되는 전체 mAb1 비율(RP-HPLC에 의해 측정), (d) 회수되는 본래 mAb1 비율(SE-HPLC에 의해 측정), (e) 회수되는 주 피크 mAb1 비율(CEX-HPLC에 의해 측정) 및 (f) 회수되는 산성 종 mAb1 비율(CEX-HPLC에 의해 측정)의 파라미터에 의해 안정성을 평가했다. 25, 50 및 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A에 대한 안정성 결과는 표 10, 표 11 및 표 12에 각각 요약되어 있다.
Figure pct00016
[표 11a]
Figure pct00017
[표 11b]
Figure pct00018
[표 12a]
Figure pct00019
[표 12b]
Figure pct00020
본 실시예의 결과는 25, 50 또는 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A가 투명 바이알에서 5℃에서 9개월간 저장한 후 모든 샘플에서 본래 mAb1의 약 97% 이상이 유지되므로 이러한 조건 하에 적어도 9개월간 저장한 후 안정한 상태를 유지함을 나타낸다. 50 및 100mg/mL 제형의 경우, 5℃에서 24개월까지 저장한 후 본래 mAb1의 96.9% 및 96.5%가 각각 검출되었다. 추가로, 산성 종 비율은 분석된 모든 시점 동안 29% 이하로 유지되었고, 따라서 제형의 안정성이 확인된다.
또한, 75mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A를 사용하여 2 내지 8℃에서 저장에 따른 유사한 안정성 연구를 수행하였다. 2 내지 8℃에서 24시간 저장한 후 시험된 임의의 농도에 대하여 SE-HPLC 및 CEX-HPLC(데이터를 나타내지 않음)로 측정될 때 유의한 분해는 관찰되지 않았다.
Figure pct00021
실시예 5
투명 및 호박색 유리 바이알에서 제조된 제형 A의 안정성
호박색 유리 바이알에서 제조된 25 및 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A(실시예 3 참조)의 안정성을 투명 바이알에서 제조된 동일한 제형과 비교하기 위해 추가의 실험을 수행하였다. 2가지 유형의 호박색 바이알을 본 실시예에 사용하였다: 5mL 및 20mL 호박색 바이알. 실시예 4에서 사용된 동일 파라미터에 기초하여 5℃, 25℃ 또는 45℃에서의 저장에 따른 안정성을 평가하였다. 25mg/mL 및 100mg/mL의 제형에 대한 결과는 표 13 내지 표 21에 요약되어 있다.
Figure pct00022
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
본 실시예에서 나타낸 바와 같이, 25mg/mL 또는 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A는 투명 또는 호박색 바이알에서 저장될 때 동등한 안정성 프로파일을 나타냈다. 더욱이, 투명 바이알에서 저장 동안 실시예 4에서 설명된 바와 같이, 5℃에서 12개월까지 동안 투명 또는 호박색 바이알에서 저장될 때 제형 A에서 비교적 높은 mAb1의 안정성이 유지되었다.
실시예 6
150 mg / mL 의 mAb1 을 함유하는 제형의 점도 및 안정성에 대한 아르기닌, 히스티딘 및 수크로스 농도의 효과
150mg/mL, 175mg/mL 및 200mg/mL의 mAb1과 다양한 양의 히스티딘, 아르기닌 및 수크로스를 함유하는 각종 제형을 제조했다. 각각의 제형에 대하여 점도 및 삼투압을 측정했다. 추가로, 45℃에서 4주간 저장한 후 150mg/mL 제형의 안정성을 유지되는 본래 mAb1 비율(SE-HPLC로 측정) 및 유지되는 주 피크 비율(CEX-HPLC에 의해 측정)의 관점에서 평가했다. 결과는 표 22에 요약되어 있다.
Figure pct00030
표 16에서 제시된 결과는 히스티딘 농도를 25mM 또는 100mM로 증가시키고 제형에 아르기닌(25mM 또는 50mM)을 첨가시키면 제형의 점도가 10mM 히스티딘만 함유하고 아르기닌을 함유하지 않은 제형과 비교하여 상당히 감소함을 나타낸다. 더욱이, 수크로스 농도를 10%에서 5%로 감소시키고 히스티딘 및 아르기닌을 첨가하면 제형의 점도가 훨씬 큰 정도로 감소했다.
적어도 부분적으로 상기에 기초하여, 표 23에 설명된 다음 제형("제형 B" 및 "제형 C"로 표기)들을 제조했다.
Figure pct00031
실시예 7
바이알 및 주사기에서 제조될 때 150 mg / mL 의 mAb1 을 함유하는 제형 B의 안정성
150mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 B(표 23 참조)를 2mL 유리 바이알 및 2개의 상이한 주사기(통상의 텅스텐 및 저 텅스텐)에서 제조했다. 제제를 5, 25 및 45℃에서 다양한 기간 동안 저장했다. 저장에 따른 mAb1의 안정성을 SE-HPLC 및 CEX-HPLC로 측정했다. 결과를 표 24에 나타낸다(산성 종 비율의 증가는 항체의 탈아미드화와 일치하고, 따라서 본 발명의 약제학적 제형과 관련하여 바람직하지못한 현상으로 간주된다).
Figure pct00032
상기 표에서 나타난 바와 같이, 유리 바이알 또는 주사기에서 5℃에서 저장한 150mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 B는 적어도 3개월 동안 비교적 안정한 상태를 유지했다.
실시예 8
미리충전된 주사기에서 mAb1 제형의 안정성
미리충전된 주사기에서 상이한 mAb1 제형들의 안정성을 평가하기 위해 일련의 실험을 수행했다. 이러한 실험 동안, 다양한 루어(luer) 및 스테이크된(staked) 바늘, 통상의 텅스텐 및 저 텅스텐 주사기를 각종 유형의 플런저(피복 및 미피복) 및 팁 캡과 조합하여 사용했다. 45℃, 25℃ 및 5℃에서 다양한 기간 동안(14일 내지 12개월의 범위, 시험 조건에 따라 다름) 미리충전된 주사기에서 저장한 후 제형의 안정성을 시험했다.
본 실시예에서 미리충전된 주사기에서 mAb1의 6개의 상이한 제형들의 안정성을 시험했다: (1) 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A(표 9 참조), (2) 25mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A(표 9 참조), (3) 150mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 B(표 23 참조), (4) 25mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 B(표 23 참조), (5) 175mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 C(표 23 참조) 및 (6) 25mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 C(표 23 참조). (a) 시각적 분석, (b) 탁도(OD405nm), (c) 회수율(RP-HPLC에 의해 측정), (d) 본래 mAb1 비율(SE-HPLC에 의해 측정), (e) 주 피크 mAb1 비율(CEX-HPLC에 의해 측정) 및 (f) 산성 종 mAb1 비율(CEX-HPLC에 의해 측정)의 파라미터들에 의해 안정성을 평가했다.
2개의 상이한 주사기(주사기 #1 및 주사기 #2)들에 100mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 A의 안정성을 평가하는 대표적인 실험 결과는 하기 표 25 및 표 26에 나타낸다.
Figure pct00033
Figure pct00034
2개의 상이한 주사기(주사기 #1 및 주사기 #3)에 175mg/mL의 mAb1을 함유하는 제형 C의 안정성을 평가하는 대표적인 다른 실험 결과는 하기 표 27 및 표 28에 나타낸다.
이러한 세트의 실험 결과는 상이한 제형들이 미리충전된 주사기에서 특히 25℃ 이하의 온도에서 1개월 이상 동안 저장될 때 비교적 안정한 상태를 유지함을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 각종 제형은 플루오로카본 피복된 플런저를 함유하는 저 텅스텐 주사기에 함유될 때 안정성이 향상되는 것으로 나타났다.
Figure pct00035
Figure pct00036
본 발명의 범위는 본원에서 설명하는 특정 양태들에 의해 제한되어서는 안된다. 실제로, 본원에 기재된 양태에 추가하여, 본 발명의 각종 변형은 상기 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> STABILIZED FORMULATIONS CONTAINING ANTI-INTERLEUKIN-6 RECEPTOR (IL-6R) ANTIBODIES <130> 6013A-WO <150> 61/293,227 <151> 2010-01-08 <150> 12/986,223 <151> 2011-01-07 <160> 74 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 379 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaaac ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt catctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatgga 300 ggcagcagct ggttaccgtt cgtctactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcgtcag 379 <210> 2 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Gly Ser Ser Trp Leu Pro Phe Val Tyr Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 ggattcatct ttgatgatta tgcc 24 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Phe Ile Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 attagttgga atagtggtag cata 24 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 7 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 gcaaaagatg gaggcagcag ctggttaccg ttcgtctact actacggtat ggacgtc 57 <210> 8 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Ala Lys Asp Gly Gly Ser Ser Trp Leu Pro Phe Val Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 9 <211> 325 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 9 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctcccgggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcaactttg cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tatagtagct ggcctccgta cacttttggc 300 caggggacca agctggagat caaac 325 <210> 10 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 10 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Trp Pro Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 cagagtatta gcagcaac 18 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 Gln Ser Ile Ser Ser Asn 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 ggtgcatcc 9 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 14 Gly Ala Ser 1 <210> 15 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 15 cagcagtata gtagctggcc tccgtacact 30 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 16 Gln Gln Tyr Ser Ser Trp Pro Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 17 <211> 349 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 17 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctagatt tacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag aataggttat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccgagaa ctccctcttt 240 ctgcaaatga acggtctgag agcagaggac acggccttgt attactgtgc aaaaggccga 300 gattcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcag 349 <210> 18 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 18 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 19 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 19 agatttacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 20 Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 21 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 21 attagttgga atagtggtag aata 24 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 22 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile 1 5 <210> 23 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 23 gcaaaaggcc gagattcttt tgatatc 27 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile 1 5 <210> 25 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 25 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caagttatta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322 <210> 26 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 26 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 27 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 27 cagggtatta gcagctgg 18 <210> 28 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 28 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 29 ggtgcatcc 9 <210> 30 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 30 Gly Ala Ser 1 <210> 31 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 31 caacaggcta acagtttccc gtacact 27 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 32 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 33 <211> 349 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 33 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgccc tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt gttagttgga atggtggtag aataggctat 180 gcggactctg tgaaaggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctcttt 240 ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggccttgt attattgtgc aaaaggccgg 300 gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca ttggtcaccg tctcttcag 349 <210> 34 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 34 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 35 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 35 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24 <210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 36 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 37 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 37 gttagttgga atggtggtag aata 24 <210> 38 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 38 Val Ser Trp Asn Gly Gly Arg Ile 1 5 <210> 39 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 39 gcaaaaggcc gggatgcttt tgatatc 27 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 40 Ala Lys Gly Arg Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 <210> 41 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 41 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacat gcttacagtt tcccgtacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322 <210> 42 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 42 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ala Tyr Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 43 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 43 cagggtatta gcagctgg 18 <210> 44 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 44 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 45 gctgcatcc 9 <210> 46 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 46 Ala Ala Ser 1 <210> 47 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 47 caacatgctt acagtttccc gtacact 27 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 48 Gln His Ala Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 49 <211> 361 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 49 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaaagagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc tcttatgata tcatctgggt gcgacaggcc 120 actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccaa acagtggtaa cacaggctat 180 acacagaacc tccagggcag agtcaccttg accaggaaca cctccataac tacagtctac 240 atggaactga gcagcctgag ctctgaggac acggccgttt attactgtgc gcgagactac 300 agtagccact actacggttt ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360 a 361 <210> 50 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 50 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Thr Gln Asn Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asn Thr Ser Ile Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Ser Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Ser Ser His Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 51 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 51 ggatacacct tcacctctta tgat 24 <210> 52 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 52 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp 1 5 <210> 53 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 53 atgaacccaa acagtggtaa caca 24 <210> 54 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 54 Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr 1 5 <210> 55 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 55 gcgcgagact acagtagcca ctactacggt ttggacgtc 39 <210> 56 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 56 Ala Arg Asp Tyr Ser Ser His Tyr Tyr Gly Leu Asp Val 1 5 10 <210> 57 <211> 322 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 57 gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctacat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgct gggccagtca ggacattagc aattatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttgtt gcatccactt tgcagagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagtag cctgcagcct 240 gaggattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 58 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 58 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 59 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 59 caggacatta gcaattat 18 <210> 60 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 60 Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 1 5 <210> 61 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 61 gttgcatcc 9 <210> 62 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 62 Val Ala Ser 1 <210> 63 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 63 caacagttta atagttaccc gctcactttc 30 <210> 64 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 64 Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe 1 5 10 <210> 65 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gly or Arg <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Phe or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ile or Thr <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Phe <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Asp or Thr <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Asp or Ser <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Tyr <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Ala or Asp <400> 65 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 66 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Ile, Val or Met <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Ser or Asn <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Thr or Pro <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Asn <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Ser or Gly <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Gly <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Ser, Arg or Asn <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Ile or Thr <400> 66 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 67 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Ala <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Lys or Arg <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Asp or Gly <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Gly, Arg or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Gly, Asp or Ser <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Ser or Ala <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Ser, Phe or His <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Trp, Asp or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = Leu, Ile or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Pro, Gly or absent <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = Phe, Leu or absent <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = Val, Asp or absent <220> <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = Tyr, Val or absent <220> <221> VARIANT <222> (14)...(14) <223> Xaa = Tyr or absent <220> <221> VARIANT <222> (15)...(15) <223> Xaa = Tyr or absent <220> <221> VARIANT <222> (16)...(16) <223> Xaa = Gly or absent <220> <221> VARIANT <222> (17)...(17) <223> Xaa = Met or absent <220> <221> VARIANT <222> (18)...(18) <223> Xaa = Asp or absent <220> <221> VARIANT <222> (19)...(19) <223> Xaa = Val or absent <400> 67 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa <210> 68 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gln <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Ser, Gly or Asp <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ile <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Ser <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Ser or Asn <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Asn, Trp or Tyr <400> 68 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 69 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Gly, Ala or Val <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Ala <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ser <400> 69 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 70 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> 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Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 72 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 72 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 73 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 73 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 74 <211> 358 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 74 Met Val Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro 1 5 10 15 Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg 20 25 30 Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro 35 40 45 Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys 50 55 60 Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg 65 70 75 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Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser 290 295 300 Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser 305 310 315 320 Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr 325 330 335 Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr 340 345 350 Ser Leu Pro Val Gln Asp 355

Claims (33)

  1. 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 사람 항체(i), 히스티딘(ii) 및 탄수화물(iii)을 포함하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 탄수화물이 수크로스, 글루코스, 만니톨, 락토스 및 트레할로스로 이루어진 그룹에서 선택되는 당인, 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 탄수화물이 수크로스인, 약제학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, hIL-6R에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체가 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하며, 상기 HCVR이, (i) 서열번호 4 - 6 - 8 / 서열번호 12 - 14 - 16, (ii) 서열번호 20 - 22 - 24 / 서열번호 28 - 30 - 32, (iii) 서열번호 36 - 38 - 40 / 서열번호 44 - 46 - 48 또는 (iv) 서열번호 52 - 54 - 56 / 서열번호 60 - 62 - 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3)을 포함하는, 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, hIL-6R에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체가, (i) 서열번호 2/10, (ii) 서열번호 18/26, (iii) 서열번호 34/42 및 (iv) 서열번호 50/58로 이루어진 그룹에서 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체가 약 5 내지 200mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 히스티딘이 약 5 내지 50mM의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 탄수화물이 약 1 내지 20%의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트로 이루어진 그룹에서 선택되는, 약제학적 제형.
  11. 제9항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 20인, 약제학적 제형.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 약 0.01 내지 1%의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  13. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, (i) hIL-6R에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체 약 25 내지 200mg/mL, (ii) 히스티딘 약 10 내지 25mM, (iii) 수크로스 약 5 내지 10% 및 (iv) 폴리소르베이트 20 약 0.1 내지 0.2% 를 포함하는, 약제학적 제형.
  14. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, (i) hIL-6R에 특이적으로 결합하는 사람 항체 약 100mg/mL, (ii) 히스티딘 약 10mM, (iii) 수크로스 약 10% 및 (iv) 폴리소르베이트 20 약 0.2% 를 포함하는, 약제학적 제형.
  15. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 아르기닌을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 상기 아르기닌이 약 5 내지 100mM의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  17. 제15항에 있어서, 상기 아르기닌이 약 25 내지 50mM의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  18. 제15항에 있어서, (i) hIL-6R에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체 약 150mg/mL, (ii) 히스티딘 약 25mM, (iii) 수크로스 약 5%, (iv) 폴리소르베이트 20 약 0.2% 및 (v) 아르기닌 약 25mM을 포함하는, 약제학적 제형.
  19. 제15항에 있어서, (i) hIL-6R에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체 약 175mg/mL, (ii) 히스티딘 약 25mM, (iii) 수크로스 약 5%, (iv) 폴리소르베이트 20 약 0.2% 및 (v) 아르기닌 약 50mM을 포함하는, 약제학적 제형.
  20. 제19항에 있어서, 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 상기 사람 항체가 서열번호 18/26의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 약제학적 제형.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)로 측정시, 5℃에서 9개월간 저장후 상기 항체의 원형(native form)의 적어도 90%가 회수되는, 약제학적 제형.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)로 측정시, 5℃에서 9개월간 저장후 상기 항체의 원형의 적어도 95%가 회수되는, 약제학적 제형.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC)로 측정시, 5℃에서 9개월간 저장후 상기 항체의 원형의 적어도 96%가 회수되는, 약제학적 제형.
  24. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 15cPoise 미만의 점도를 나타내는, 약제학적 제형.
  25. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 12cPoise 미만의 점도를 나타내는, 약제학적 제형.
  26. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 9cPoise 미만의 점도를 나타내는, 약제학적 제형.
  27. 제16항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 바이알에 함유되어 있는, 약제학적 제형.
  28. 제16항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 주사기에 함유되어 있는, 약제학적 제형.
  29. 제16항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 미세주입기(microinfusor)에 함유되어 있는, 약제학적 제형.
  30. 제28항에 있어서, 상기 주사기가 플루오로카본 피복된 플런저인, 약제학적 제형.
  31. 제28항에 있어서, 상기 주사기가 저(low) 텅스텐 주사기인, 약제학적 제형.
  32. (i) 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 사람 항체 약 5 내지 200mg/mL, (ii) 히스티딘 약 5 내지 50mM, (iii) 수크로스 약 1 내지 20% 및 (iv) 폴리소르베이트 20 약 0.01 내지 1%를 포함하는 약제학적 제형.
  33. (i) 사람 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 사람 항체 약 175mg/mL(여기서, 상기 항체는 서열번호 18/26의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 아미노산 서열 쌍을 포함한다), (ii) 히스티딘 약 25mM, (iii) 수크로스 약 5%, (iv) 폴리소르베이트 20 약 0.2% 및 (v) 아르기닌 약 50mM을 포함하는 약제학적 제형.
KR1020127020667A 2010-01-08 2011-01-07 항―인터류킨―６ 수용체（ｉｌ―６ｒ） 항체를 함유하는 안정화된 제형 KR101787351B1 (ko)

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